CN101282926A - S1p3受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物、特别是对S1P3受体具有拮抗作用的新型的芳基氨基腙衍生物及以它们作为有效成分的药物。提供通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐。[式中，R1表示可以被取代的C2－C8烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基、可以被取代的C2－C8烷氧基或－NR4R5(其中R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的低级烷基，或者R4和R5可以与邻接的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环)；R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基或低级烷基磺酰基；A表示苯环或杂环；D表示单键或亚甲基；m表示1～3的整数，n表示1～5的整数(但是，不包括R1为乙氧基，R2为2，4－二氯基，R3为氢原子，A为苯环，D为亚甲基的情况；R1为乙氧基，R2为2，4－二氯基，R3为氢原子、2－甲基、4－甲基、4－甲氧基或4－乙氧基，A为苯环，D为单键的情况)]。

Description

S1P3受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及药物、特别是对S1P3受体具有拮抗作用的新型的芳基氨基腙衍生物及以它们作为有效成分的药物。
背景技术
已弄清以鞘氨醇-1-磷酸(以下简写为“S1P”)为配体的S1P受体是G蛋白偶联型受体，在生物体内具有重要的作用，现在鉴别有5个亚型(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5)。
已知S1P3受体在心血管系统等中在血管内皮细胞或血管平滑肌细胞等中表达，接受来自细胞外的S1P刺激，与Gi偶联使ERK(extracellularsignal-regulated kinase)等的MAPK(Mitogen-activated protein kinase)活化，或者与Gq/G12偶联使Rho(Ras homologue)活化，提示了与动脉硬化症或血管内膜肥厚、血管增殖性的疾病(固体肿瘤、糖尿病性视网膜病等)的发展有关。事实上，特异性地阻断S1P3受体的舒拉明在动脉硬化病态模型中显示出在治愈方面有效，提示S1P3受体的特异性拮抗剂作为上述疾病的预防或治疗剂是有用的(参照非专利文献1～8)。
此外，已确认S1P3受体也在人的心肌细胞中表达。S1P3受体通过Gq诱导肌醇-3-磷酸(IP3)的生成，认为在心肌细胞中被血管紧张素II受体刺激诱导的IP3对心肌肥大的形成和发展有作用，S1P3受体也可能参与其中。此外，指出S1P在由急性心肌梗塞时的缺血引起的低氧应激下产生亢进，由于介由S1P3受体的Ca2+超载，成为缺血再灌流障碍的原因。因此，认为S1P3受体的拮抗剂可用作心肌肥大或急性心肌梗塞中缺血再灌流障碍的预防或治疗剂(参照非专利文献9、10)。
另一方面，在大鼠脑底动脉或人冠状血管的平滑肌细胞中，S1P3受体特异性地表达，因此S1P3受体在这些器官中的作用也受到关注。在狗的颅底动脉或冠状动脉的实验中，S1P显示出介由Rho的用量依赖性血管收缩作用，因此提示S1P可能是介由S1P3受体发挥作用的新型的血管收缩物质或痉挛诱发物质。事实上，狗颅底动脉中S1P的血管收缩作用受到舒拉明或S1P3受体反义物(antisense)的阻断，认为S1P3受体拮抗剂可以用作蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞的预防或治疗剂或血管扩张剂(参照非专利文献10-14)。
此外，还指出S1P3受体可能参与大鼠肾毛细血管中鞘氨醇磷酸胆碱的用量依赖性血管收缩作用和肾小球膜细胞增殖，还认为可能在肾小球肾炎等肾病中具有重要作用。因此，认为S1P3受体拮抗剂对于阻止进行性肾障碍的发展也有用(参照非专利文献15-18)。
已报告在内皮细胞中S1P通过ERK促进组织凝固因子(Tissue factor，TF)表达，S1P还与凝血酶一起诱导S1P3受体的表达，提示S1P和S1P3受体对于促进TF表达作为正的反馈机构发挥作用。由此，认为在血栓症中的血栓形成中，S1P3受体也有可能参与其中(参照非专利文献19)。
此外，S1P3受体与肺病、心房纤颤、心动徐缓的关系也已清楚。例如，由于炎症性细胞因子，S1P在气管中的生成亢进，在小鼠中由呼吸道给药的S1P与TNF协同地产生肺浮肿。这是由介由S1P3受体的tight junction的急速开口而引起的，这点已由使用了昏迷小鼠的S1P3受体实验弄清。因此，提示S1P3受体拮抗剂可以用作以肺浮肿为原因的肺病(成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等)的预防或治疗剂(参照非专利文献20)。
此外，同样通过使用了昏迷小鼠的S1P3受体实验提示，S1P可能介由S1P3受体使乙酰基胆碱敏感性K+电流(IK，ACh)活化，引起窦房结起搏的延迟，从而成为心动徐缓的原因。此外，IK，ACh的活化成为了副交感神经型心房纤颤的原因，认为S1P3受体拮抗剂可用作心动徐缓或副交感神经型心房纤颤的预防或治疗剂(参照非专利文献21)。
由以上可知，S1P3受体拮抗剂可用作动脉硬化症或血管内膜肥厚、血管增殖性疾病(固体肿瘤、糖尿病性视网膜病等)、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎等进行性肾障碍、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(ARDS等)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤等的预防或治疗剂或血管扩张剂。
作为S1P3受体拮抗剂，可以列举上述的舒拉明或S1P3反义物。
但是，舒拉明的分子量超过1200，不利于良好的口服吸收。反义物在大量供给上存在问题，此外用作药品使用时其高效的导入成为问题。作为低分子的S1P3受体拮抗剂，公开了苯基喹啉羧酰胺衍生物(参照专利文献1)和氨基苯基丙酸衍生物(参照专利文献2)，作为对S1P1和S1P3受体具有拮抗作用的化合物，公开了噻唑烷衍生物和噻嗪烷衍生物(参照专利文献3)和芳基酰胺衍生物(参照专利文献12)。但是，这些化合物至今仍未在临床上使用。还公开了其他对S1P受体显示非选择性拮抗作用的化合物(参照专利文献4-7)，但对于这些化合物对S1P3受体的效果尚属未知。如上所述，目前为止，希望开发出可在临床应用的S1P3受体的选择性拮抗剂。
另一方面，作为如本申请发明这样具有芳基氨基腙骨架的化合物，例如，专利文献8中公开了下述式(A)
Figure A20068003749200091
[式中，R1和R2不同，表示氢原子或甲基等；R3表示氢原子或卤素原子等；R4表示氢原子、卤素原子或硝基等；X表示烷氧基或氨基等]所示的化合物。此外，专利文献9中公开了下述式(B)
[式中，R1表示氢原子或烷基等；R2表示氢原子或硝基等；R3表示氢原子或卤素原子等；X表示甲基、烷氧基或氨基等]所示的化合物。此外，非专利文献22中公开了下述式(C)
Figure A20068003749200101
[式中，R1表示卤素原子或甲基等；R2表示氢原子或卤素原子等]所示的化合物。但是，任何文献中都完全没有象本申请这样公开出对S1P3受体显示特异性拮抗作用的数据。此外，非专利文献23中公开了下述式(D)
Figure A20068003749200102
[式中，l表示0或1的整数；l为0时，R1表示氢原子、2-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-乙氧基；l为1时，R1表示氢原子]所示的化合物，但该文献涉及由乙酰乙酸乙酯合成肼定(hydrazidine)衍生物的方法，只不过是作为制造例而记载了化合物(D)，对于对S1P3受体产生何种作用完全没有记载。
此外，专利文献10和11中公开了具有芳基氨基腙骨架的化合物作为用于得到目标物的中间体，但完全没有象本申请这样公开出对S1P3受体显示特异性拮抗作用的数据。
专利文献1：特开2002-332278号公报
专利文献2：特开2005-247691号公报
专利文献3：国际公开第03/062392号小册子
专利文献4：特开2002-212070号公报
专利文献5：特开2003-137894号公报
专利文献6：国际公开第03/040097号小册子
专利文献7：国际公开第02/064616号小册子
专利文献8：国际公开第92/19588号小册子
专利文献9：特开昭62-45568号公报
专利文献10：特开昭54-3071号公报
专利文献11：德国专利公开第2724819号
专利文献12：国际公开第2006/063033号小册子
非专利文献1：Cell，Cell Press，1999年，99卷，第301-312页
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发明内容
本发明的目的在于提供对于S1P3受体具有拮抗作用，作为药品有用的低分子化合物。
本发明人鉴于该现状，以作为S1P3受体拮抗剂的药品的开发为目标，为探索对S1P3受体具有拮抗作用的低分子化合物而认真研究。其结果发现，下述通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐对S1P3受体具有优异的拮抗作用。
即，本发明提供下述通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐。
Figure A20068003749200121
[式中，R1表示可以被取代的C2-C8烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基、可以被取代的C2-C8烷氧基或-NR4R5(其中R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的低级烷基，或者R4和R5可以与邻接的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环)；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基或低级烷基磺酰基；
A表示苯环或杂环；
D表示单键或亚甲基；
m表示1～3的整数，n表示1～5的整数(但是，不包括R1为乙氧基、R2为2，4-二氯基、R3为氢原子、A为苯环、D为亚甲基的情况；R1为乙氧基、R2为2，4-二氯基、R3为氢原子、2-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-乙氧基，A为苯环、D为单键的情况)]
此外，本发明提供药物，其以上述通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
此外，本发明提供药物组合物，其含有上述通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐和药学上容许的载体。
此外，本发明提供上述通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐在药物制造中的应用。
此外，本发明提供动脉硬化症、血管内膜肥厚、固体肿瘤、糖尿病性视网膜病、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(ARDS)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤的处置方法，其特征在于：给予上述通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐。
本发明的通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐对于S1P3受体具有拮抗作用，作为S1P3受体受到刺激而引起的各种疾病，例如动脉硬化症或血管内膜肥厚、血管增殖性的疾病(固体肿瘤、糖尿病性视网膜病等)、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎等进行性肾障碍、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(ARDS等)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤等的预防或治疗剂或者作为血管扩张剂有用。
具体实施方式
在通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物中，R1表示可以被取代的C2-C8烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基、可以被取代的C2-C8烷氧基或-NR4R5。
作为R1所示的可以被取代的C2-C8烷基，可以列举碳原子数2～8的直链状或支链状的烷基、或碳原子数3～7的环状烷基，可以列举例如乙基、正丙基、异丙基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-丙基戊基、正己基、环戊基或环己基等。其中优选碳原子数2～6的直链状或支链状的烷基，更优选碳原子数2～4的直链状或支链状的烷基，特别优选正丁基、叔丁基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基。
其中，作为能够在C2-C8烷基上取代的基团，可以列举卤素原子或低级烷氧基等。
所谓R1所示的可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基，可以列举无取代或在任意位置上具有1～3个取代基的苯基和芳香族杂环基。其中，作为芳香族杂环基，表示含有1或2个氧、氮或硫原子等的5～7元的芳香环，具体可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基等，其中优选呋喃基、噻吩基、吡啶基。作为可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基，特别优选可以被取代的呋喃基。其中，作为能够在苯基或芳香族杂环基上取代的基团，可以列举卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基等。取代基为2个以上时，可以是不同的基团的组合。作为具体例，在具有取代基的苯基的情况下，可以列举甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基等，在芳香族杂环基、特别是呋喃基的情况下，可以列举氯代呋喃基(例如5-氯-2-呋喃基)、溴代呋喃基(例如3-溴-2-呋喃基)、甲基呋喃基(例如2-甲基-3-呋喃基)、乙基呋喃基(例如2-乙基-3-呋喃基)、甲氧基呋喃基(例如3-甲氧基-2-呋喃基)或乙氧基呋喃基(例如3-乙氧基-2-呋喃基)等。
作为R1所示的可以被取代的C2-C8烷氧基，可以列举碳原子数2～8的直链状或支链状的烷氧基、或碳原子数3～6的环状烷氧基，可以列举例如乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-丙基戊氧基、正己氧基、环戊氧基或环己氧基等。其中优选碳原子数2～6的烷氧基，更优选碳原子数2～4的烷氧基，特别优选乙氧基。其中，作为能够在C2-C8烷氧基上取代的基团，可以列举卤素原子或低级烷氧基等。
再者，能够在R1所示的基团上取代的卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基，与下述R2和R3所示的各个基团含义相同。
取代基R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基或低级烷基磺酰基。R2和R3的取代位置并无特别限定，优选间位或对位，特别优选对位。此外，作为取代基的数目，对于R2(即n)为1～5，对于R3(即m)为1～3，但各自特别优选1或2。
作为R2和R3所示的卤素原子，可以列举氟、氯、溴或碘，其中优选氟、氯或溴，特别优选氯。
作为R2和R3所示的低级烷基，可以列举碳原子数1～8的烷基(C1-C8烷基)。该C1-C8烷基中包括碳原子数1～8的直链状或支链状的烷基、或者碳原子数3～7的环状烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-丙基戊基、正己基、环戊基或环己基等。其中优选直链状的C1-C8烷基，更优选直链状的碳原子数1～4的烷基(C1-C4烷基)，特别优选甲基。
作为R2和R3所示的卤代低级烷基，是指被上述卤素原子取代的上述低级烷基，具体可以列举卤代C1-C8烷基。作为卤代低级烷基，可以列举例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯-1，1-二甲基乙基等。其中，优选卤代C1-C6烷基，更优选卤代C1-C4烷基，特别优选三氟甲基。
作为R2和R3所示的低级炔基，可以列举具有不饱和三键的碳原子数2～6的直链状、支链状或环状的烃基(C2-C6炔基)，可以列举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基或4-甲基-1-戊炔基等。其中，优选碳原子数2～4的炔基(C2-C4炔基)，特别优选乙炔基。
作为R2和R3所示的低级烷氧基，可以列举碳原子数1～8的烷氧基(C1-C8烷氧基)。该C1-C8烷氧基中包括碳原子数1～8的直链状或支链状的烷氧基、或者碳原子数3～6的环状烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-丙基戊氧基、正己氧基、环戊氧基或环己氧基等。其中优选碳原子数1～6的烷氧基(C1-C6烷氧基)，更优选碳原子数1～4的烷氧基(C1-C4烷氧基)，特别优选甲氧基。
作为R2和R3所示的烷酰基，可以列举碳原子数2～6的直链状或支链状的烷酰基(C2-C6烷酰基)，可以列举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等。其中优选碳原子数2～4的烷酰基(C2-C4烷酰基)，特别优选乙酰基。
所谓R2和R3所示的低级烷基磺酰基，是指被上述低级烷基取代的磺酰基，具体可以列举C1-C8烷基磺酰基。作为低级烷基磺酰基，可以列举例如甲磺酰基、乙磺酰基等。其中优选C1-C6烷基磺酰基，更优选C1-C4烷基磺酰基，特别优选甲磺酰基。
作为R2和R3，优选氢原子、卤素原子、直链状的C1-C8烷基或C2-C6炔基。此外，R2和R3的取代位置优选间位或对位。
上述R4和R5所示的可以被取代的低级烷基中，低级烷基与上述R2和R3所示的低级烷基含义相同，作为可以被取代的低级烷基，可以具有1～3个取代基。其中，作为能够在低级烷基上取代的基团，可以列举上述的卤素原子或低级烷氧基。
作为R4和R5，优选氢原子或叔丁基。
此外，当R4和R5与邻接的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环时，作为含氮杂环，可以列举5～7元的饱和杂环或不饱和杂环。可以列举例如吡咯环、吡咯烷环、吡唑环、三唑环、哌嗪环、哌啶环等，其中优选哌啶环。此外，它们可以在任意位置上具有1～4个取代基。其中，作为能够在含氮杂环上取代的基团，可以列举上述的卤素原子、低级烷基、苯基或低级烷氧基等。
A表示苯环或杂环。作为A所示的杂环，可以列举环内含有至少1个以上的氮、氧或硫原子，可以与芳香环稠合的脂环族或芳香族的杂环。可以列举例如吡咯环、吡唑环、咪唑环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、吲哚环、苯并呋喃环、喹啉环、异喹啉环、苯并噻唑环、苯并噁唑环等，其中优选吡啶环、喹啉环或异喹啉环。作为A，优选苯环、2-吡啶环、3-吡啶环、4-吡啶环、5-喹啉环、8-喹啉环、5-异喹啉环或8-异喹啉环，特别优选苯环。
D表示单键或亚甲基，特别优选为单键。
D为单键时，通式(1)的化合物由以下的通式(1a)表示。
Figure A20068003749200171
[式中，R1表示可以被取代的C2-C8烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基、可以被取代的C2-C8烷氧基或-NR4R5(其中R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的低级烷基，或者R4和R5可以与邻接的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环)；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基或低级烷基磺酰基；
A表示苯环或杂环；
m表示1～3的整数，n表示1～5的整数(但是，不包括R1为乙氧基、R2为2，4-二氯基、R3为氢原子、2-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-乙氧基、A为苯环的情况)]
本发明化合物(1)中，从对S1P3受体的高选择性方面出发，作为通式(1)中的各取代基，优选以下的基团。即，作为R1，优选可以被卤素原子或C1-C8烷基取代的C2-C8的直链状或支链状的烷基或者可以被卤素原子、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的呋喃基，特别优选C2-C8的直链状或支链状的烷基。作为R2和R3，优选氢原子、卤素原子、直链状的C1-C8烷基或C2-C6炔基。此外，R2和R3的取代位置优选间位或对位。m和n分别优选1或2。此外，A优选苯环，D优选单键。
本发明也包括通式(1)的化合物的药学上容许的盐。作为该盐的具体例，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等与无机酸的盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等与有机酸的盐等，可以按照常规方法得到通式(1)的盐。
此外，本发明化合物(1)中包括水合物、各种溶剂合物。此外，本发明的化合物中还包括它们所有的晶形。
作为本发明化合物(1)的具体例，可以列举
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(3-氟苯基氨基)苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(3-三氟甲基苯基氨基)苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2，3-二氟苯基氨基)苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2，6-二氯吡啶-4-基氨基)苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-[(4-氟苯基)甲基氨基]苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-[(2，5-二氟苯基)甲基氨基]苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-[(3-三氟甲基苯基)甲基氨基]苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-氟苯基氨基)苯乙酮、
2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(4-氟苯基氨基)苯乙酮、
2-(2-氯苯基氨基)-2-(4-氯苯基亚肼基)苯乙酮、
2-(3-氯苯基氨基)-2-(4-氯苯基亚肼基)苯乙酮、
2-(4-氯苯基氨基)-2-(4-氯苯基亚肼基)苯乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-[(2，5-二氟苯基)甲基氨基]乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-三氟甲基苯基氨基)乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氟苯基氨基)乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(苯基氨基)乙酸乙酯、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯、
[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)乙酰基]哌啶、
[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)乙酰基]哌啶、
[1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)乙酰基]哌啶、
[1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)乙酰基]哌啶、
[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氟苯基氨基)乙酰基]哌啶、
[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)乙酰基]哌啶、
[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氰基苯基氨基)乙酰基]哌啶、
N-叔丁基-[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)]乙酰胺、
N-叔丁基-[1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)]乙酰胺、
N-叔丁基-[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)]乙酰胺、
N-叔丁基-[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)]乙酰胺、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-[(3，5-二氯苯基)甲基氨基]-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(2，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(3-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(2-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(2-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(2-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(2-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基亚肼基)-1-(4-甲氧基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基亚肼基)-1-(4-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-甲基苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-三氟甲基苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-三氟甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-溴苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氰基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基氨基)-1-(4-氰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基亚肼基)-1-(4-甲氧基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氰基苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-甲氧基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基亚肼基)-1-(4-氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基亚肼基)-1-(4-溴苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基亚肼基)-1-(4-甲氧基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙炔基苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-乙酰基苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-异丙基苯基氨基)-1-(4-甲磺酰基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氯-3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(3-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-三氟甲基苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
4-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
4-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-噻吩基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(异喹啉-5-基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(喹啉-8-基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(吡啶-3-基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(5-氯吡啶-2-基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-乙酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯-3-氟苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-乙炔基苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮或它们的药学上容许的盐。
其中，特别优选
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(3-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-甲基苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-溴苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氯-3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(3-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
4-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯-3-氟苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-乙炔基苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮或它们药学上容许的盐。
作为本发明的通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物的制造方法，可以列举例如以下的方法，但本发明化合物的制造方法并不限于此。
[式中，R1、R2、R3、A、D、m和n与上述的含义相同，X表示卤素原子]。
[工序1]
通过使化合物(2)和化合物(3)反应，得到本发明的芳基氨基腙衍生物(1)。化合物(2)和化合物(3)的反应如下进行：在有机碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下，在醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)或醇类(甲醇、乙醇等)溶剂中或者这些溶剂的混合溶剂中，在0～60℃的反应温度下反应1～24小时。
接下来对作为本发明化合物的合成中间体的化合物(2)的制造方法进行说明。
Figure A20068003749200252
[式中，R1、R2、n和X的含义与上述相同]。
[工序2]
采用与文献(J.Med.Chem.45，2123(2002))相同的方法，通过使化合物(4)所示的重氮盐衍生物与化合物(5)反应，从而得到化合物(6)。
重氮盐衍生物(4)与化合物(5)的反应如下进行：在碱(例如乙酸钠等碱金属羧酸盐、吡啶等芳香族碱等)存在下，在水与醇类(例如甲醇、乙醇等)和/或醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)的混合溶剂中，在0～40℃的反应温度下反应1～24小时。再者，重氮盐衍生物(4)可以通过向对应的苯胺衍生物的盐酸溶液中滴入亚硝酸钠等亚硝酸盐的溶液而得到。
[工序3]
然后，在碱(例如乙酸钠等碱金属羧酸盐)的存在下，在乙酸/乙酸酐的混合溶剂中，在0～40℃的反应温度下使化合物(6)与卤代乙酸溶液反应1～24小时，从而能够得到化合物(2)。
[工序4]
此外，化合物(2)也可以采用以下的方法得到。在碱(例如乙酸钠等碱金属羧酸盐、吡啶等芳香族碱等)的存在下，在水与醇类(例如甲醇、乙醇等)的混合溶剂中，在0～40℃的温度下使重氮盐衍生物(4)与化合物(7)反应1～24小时，从而能够得到化合物(2)。
再者，当R1为氨基时，化合物(7)可以按照文献(J.Org.Chem.43，3821(1978))中记载的方法合成，当R1为叔丁基等低级烷基时，化合物(7)可以按照文献(J.Am.Chem.Soc.66，1222(1944)；Tetrahedron Lett.46，623(2005)和美国专利第4053594号)中记载的方法合成。
这样制造的通式(1)的化合物，可以采用重结晶、柱色谱等惯用的方法进行分离纯化。
通式(1)的化合物，如后述的试验例所示，选择性地拮抗S1P3受体，因此含有该化合物的药物可以用作例如动脉硬化症或血管内膜肥厚、血管增殖性的疾病(固体肿瘤、糖尿病性视网膜病等)、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎等进行性肾障碍、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(ARDS等)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤的治疗剂或预防剂、或血管扩张剂。
本发明的通式(1)的化合物或其药学上可容许的盐，可以口服或非口服给药。用于给药的剂形，作为药学上容许的添加剂，可以添加赋形剂、粘合剂、缓冲剂、增粘剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等，可以采用通常的方法使其成为制剂。
作为口服给药用制剂，可以列举例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。该口服给药用制剂可以通过配合制剂领域中通常使用的添加剂，采用公知的方法制造。作为该添加剂，可以列举例如乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙等赋形剂；羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；淀粉、羧甲基纤维素等崩解剂；硬脂酸镁、滑石等润滑剂等。
非口服方面，可以作为注射剂、直肠给药制剂、局部给药剂等给药。作为注射剂，可以列举例如无菌的溶液或悬浮液等。这些注射剂通过例如将通式(1)的化合物或其药剂学上可容许的盐溶解或悬浮在日本药典注射用水中而制造。根据需要可以配合氯化钠等等张化剂；磷酸氢钠、磷酸氢二钠等缓冲剂；溶解辅助剂等。此外，也可以制成用时溶解型(粉末填充、冷冻干燥)的注射剂，在这种情况下，可以添加甘露醇、乳糖等赋形剂，采用通常的方法制造。
作为直肠给药制剂，可以列举栓剂等。栓剂通过例如将通式(1)的化合物或其药剂学上可容许的盐溶解或悬浮于可可脂、聚乙二醇等基剂中后，注入铸模中进行成型而制造。此外，也可以将液体或乳装入注入用的容器，制成直肠给药制剂。
局部给药制剂可以列举液剂、滴眼剂、乳膏、软膏、凝胶制剂、喷雾剂、粉剂等。液剂可以通过将通式(1)的化合物或其药剂学上可容许的盐加入水中，根据需要加入稳定剂、溶解剂、增粘剂、分散剂、悬浮剂等而制造。作为该增粘剂，可以使用明胶、透明质酸钠、高分子葡聚糖、藻酸钠、硫酸软骨素钠等。滴眼剂可以通过除了缓冲剂、pH调节剂、等张化剂以外再加入防腐剂而制造。乳膏和软膏可以通过使用水性或油性的基剂，例如水、液体石蜡、植物油(花生油、蓖麻油等)、聚乙二醇等而制造。凝胶制剂可以采用公知的方法使用明胶、果胶、卡拉胶、琼脂、西黄蓍胶、藻酸盐、纤维素醚(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、果胶衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮等而制造。喷雾剂可以通过将通式(1)的化合物或其药剂学上可容许的盐溶解或悬浮于水等后，装入喷雾容器中而制造。制成粉剂时，可以直接使用通式(1)的化合物或其药剂学上可容许的盐，也可以与适当的赋形剂混合而制造。
通式(1)的化合物的成人每1天的给药量，可根据患者的症状或体重、年龄、化合物的种类、给药途径等而变化，在口服给药的情况下，适当的给药量为约0.01～1,000mg，优选约0.1～300mg。在非口服给药的情况下，可以给予口服给药时的1/10～1/2的量。这些给药量可以根据患者的症状或体重、年龄等而适当增减。
实施例
以下列举实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
[参考例1]2-溴-2-(4-氯苯基亚肼基)-苯乙酮(参考化合物1)
将4-氯苯胺(3.2g)溶解在浓盐酸(5.8mL)和水(11.6mL)中搅拌15分钟后，加入冰(30g)，在冰冷下滴入亚硝酸钠(1.8g)的水溶液(4mL)，搅拌30分钟。使反应液返回到室温，加入乙酸钠(6.2g)的水溶液(60mL)和二苯甲酰基甲烷(5.7g)的乙醚(20mL)-乙醇(25mL)的混合溶液，剧烈搅拌3小时。滤取析出的黄色粗结晶，用水洗涤后，进行减压干燥，从而得到黄色结晶的(4-氯苯基亚肼基)二苯甲酰基甲烷(9.5g)。在冰冷下向该粗结晶(9.5g)和乙酸钠(5.1g)的乙酸(60mL)-乙酸酐(15mL)的混合溶液中慢慢滴入溴(1.3mL)的乙酸(8.0mL)溶液，搅拌30分钟后，在室温下搅拌16小时。将反应液注入冰水(200mL)，搅拌1小时，滤取析出的粗结晶，用含水乙醇和乙醚洗涤，进行减压干燥，从而得到淡黄色结晶的标题化合物(4.4g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(dd，J＝7.3，7.5Hz，2H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61(s，1H)；
熔点：190-192℃
[参考例2]溴-(4-氯苯基亚肼基)乙酸乙酯(参考化合物2)
由4-氯苯胺(3.2g)和苯甲酰基乙酸乙酯(5.3g)，采用与参考例1同样的方法得到黄色结晶的标题化合物(3.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(s，1H)；
熔点：129-131℃
[参考例3][2-氯-2-(4-氯苯基亚肼基)乙酰基]哌啶(参考化合物3)
在4-氯苯胺(3.2g)加入6N盐酸(18mL)和水(15mL)并搅拌15分钟后，在冰冷下滴入亚硝酸钠(1.8g)的水溶液(10mL)，搅拌30分钟，制备重氮盐的溶液。
将2-氯-1-(哌啶-1-基)丁烷-1，3-二酮(6)溶解于乙醇(200mL)中，加入乙酸钠(6.2g)的水溶液(60mL)，在冰冷下滴入前面制备的重氮盐的溶液，剧烈搅拌4小时。向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥后，减压下将溶剂蒸馏掉。用乙醇(60mL)对得到的粗生成物进行稀释，加热回流1小时。放冷后，在冰浴下进行搅拌，滤取析出的粗结晶，用石油醚洗涤后，进行减压干燥，从而得到乳白色结晶的[2-氯-2-(4-氯苯基亚肼基)乙酰基]哌啶(5)(5.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.63-1.77(m，6H)，3.63-3.70(m，4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(s，1H)；
熔点：154-155℃
[参考例4]N-叔丁基-[2-氯-2-(4-氯苯基亚肼基)]乙酰胺(参考化合物4)
由4-氯苯胺(3.2g)和N-叔丁基-(2-乙酰基-2-氯)乙酰胺(4.8g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色结晶的标题化合物(5.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，6.57(brs，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(s，1H)；
熔点：168-170℃
[参考例5][1-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)]-3，3-二甲基-2-丁酮(参考化合物5)
由4-氯苯胺(0.6g)和3-氯-5，5-二甲基己烷-2，4-二酮(0.8g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色结晶的标题化合物(0.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(s，9H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，8.34(s，1H)；
熔点：129-131℃
[参考例6]1-氯(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮(参考化合物6)
由4-氯苯胺(1.3g)和3-氯-2，4-辛二酮(1.9g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色粉末的标题化合物(1.4g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.41(qt，J＝7.3，7.5Hz，2H)，1.70(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，8.39(s，1H)；
熔点：117-119℃
[参考例7]1-氯-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮(参考化合物7)
由4-氯苯胺(2.9g)和3-氯-5-乙基-2，4-庚二酮(4.3g)，采用与参考例3同样的方法得到乳白色粉末的标题化合物(2.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52-1.83(m，4H)，3.44-3.52(m，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，8.43(s，1H).
[参考例8]1-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮(参考化合物8)
由4-氯苯胺(1.8g)和3，6-二氯-5，5-二甲基-2，4-己二酮(2.6g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色粉末的标题化合物(2.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.06(s，9H)，2.88(s，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，8.39(s，1H)
[参考例9]2-(4-氯苯基亚肼基)-2-氯-1-(2-呋喃基)乙酮(参考化合物9)
由4-氯苯胺(3.0g)和2-氯-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮(4.4g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色粉末的标题化合物(3.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.63-6.64(m，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60-7.62(m，1H)，7.74-7.75(m，1H)，8.56(s，1H).
[参考例10]1-(4-氯苯基亚肼基)-1，4-二氯-3，3-二甲基-2-丁酮(参考化合物10)
由4-氯苯胺(1.3g)和3，6-二氯-5，5-二甲基-2，4-己二酮(2.2g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色粉末的标题化合物(1.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50(s，6H)，3.99(s，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，8.41(s，1H)
[参考例11]1-氯-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮(参考化合物11)
由3，4-二氯苯胺(2.6g)和3-氯-5，5-二甲基己烷-2，4-二酮(1.8g)，采用与参考例3同样的方法得到橙色粉末的标题化合物(1.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(s，9H)，7.02(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(s，1H)；
MS(APCI)m/z303(M-Cl+MeOH)+
熔点：134-136℃
[参考例12]1-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-噻吩基)-2-乙酮(参考化合物12)
由4-氯苯胺(1.5g)和2-氯-1-(2-噻吩基)-1，3-丁二酮(2.4g)，采用与参考例3同样的方法得到黄色粉末的标题化合物(0.9g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.20-7.26(m，3H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.19(s，1H)，8.55(s，1H)
[实施例1]2-(4-氯苯基亚肼基)-2-(3-氟苯基氨基)苯乙酮(化合物1)
将参考化合物1(169mg)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(69μL)和3-氟苯胺(58μL)，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和水进行稀释，进行分液。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)对得到的粗生成物进行分离纯化，从而得到橙色无定形物的标题化合物(126mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.45(d，J＝10.1Hz，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.9，10.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.49-7.63(m，4H)，8.15(d，J＝7.0Hz，2H)；
MS(ESI)m/z366(M-H)-
[实施例2-20]
与实施例1同样地得到了实施例2-20的化合物。将得到的化合物示于表1-3。其中，关于实施例13-20，使用参考化合物2代替参考化合物1来合成化合物。
[表1]
*)使用DMSO-d6作为测定溶剂
[表2]
Figure A20068003749200341
[表3]
Figure A20068003749200351
[实施例21]
[1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)乙酰基]哌啶(化合物21)
将参考化合物3(150mg)溶解在乙醇(5mL)中，加入三乙胺(84μL)和3-氟苯胺(53μL)，在50℃下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和水进行稀释，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂(20∶1)对得到的粗结晶进行洗涤，进行减压干燥后，从而得到橙色结晶的目标化合物(123mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.65-1.78(m，6H)，3.67(brs，2H)，4.02(brs，2H)，6.34-6.38(m，1H)，6.44-6.47(m，1H)，6.61-6.68(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07-7.08(m，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)；
MS(ESI)m/z373(M-H)-.
[实施例22-129]
与实施例21同样地，使用参考化合物3-12或与参考例3同样得到的化合物以及对应的苯胺，得到实施例22-141的化合物。将得到的化合物示于表4-17。
[表4]
Figure A20068003749200361
[表5]
Figure A20068003749200371
[表6]
Figure A20068003749200381
[表7]
Figure A20068003749200391
[表8]
Figure A20068003749200401
[表9]
Figure A20068003749200411
[表10]
Figure A20068003749200421
[表11]
[表12]
Figure A20068003749200441
[表13]
Figure A20068003749200451
[表14]
Figure A20068003749200461
[表15]
Figure A20068003749200471
[表16]
Figure A20068003749200481
[表17]
Figure A20068003749200491
对于本发明的代表性化合物，通过下述的试验例，对于对S1P3受体的拮抗作用进行试验。
[试验例1]对于细胞内钙离子浓度([Ca2+]i)上升的抑制效果
由S1P刺激引起的[Ca2+]i变化采用下述方法测定。
将表达S1P3受体亚型的CHO-K1细胞悬浮到添加有10v/v％胎牛血清(fetal bovine serum、FBS、SIGMA)的Nutrient mixture F-12HAM(HAM、SIGMA)中，播种到96孔板中后，培养24小时。将培养液除去，用添加了1％FBS的HAM洗涤1次后，使用相同的培养液培养24小时。再次除去培养液，用HBSS(+)缓冲液洗涤1次后，添加相同的缓冲液，该缓冲液的制备中使荧光Ca2+指示剂Fura2-AM(Molecular Probe)达到5μmol/L，在37℃下培养60分钟。使用含有20mM HEPES的Hanks缓冲液(以下称为HBSS(+)缓冲液)洗涤1次后，添加试验化合物溶液200μL，在37℃下培养20分钟。将板安装在荧光测定装置(Flex StationII、Molecular Devices)中，测定基线后，测定添加S1P溶液(50nmol/L)50μL而诱发的[Ca2+]i上升(335nm、362nm激发，505nm、512nm检测)，测定以3.33秒间隔进行30秒钟。
此外，S1P受体亚型选择性如下所述进行研究。首先，将稳定表达S1P1、S1P2和S1P3各受体亚型的CHO-K1细胞悬浮到添加有10v/v％FBS的HAM中，播种到96孔板中后，培养24小时。将培养液除去，用添加了1％FBS的HAM洗涤1次后，使用相同的培养液50μL培养24小时。再添加用HBSS(+)缓冲液调制的荧光Ca2+指示剂Calcium3(MolecularDevices)溶液，在37℃下培养60分钟。再添加调制为2×10μmol/L的试验化合物溶液100μL，在37℃下培养20分钟。将板安装在荧光测定装置(Flex StationII、Molecular Devices)中，测定基线后，测定添加S1P溶液(对于S1P3受体为50nmol/L，其他为100nmol/L)50μL而诱发的[Ca2+]i上升(485nm激发，525nm检测)，测定以2秒间隔进行30秒钟。指示剂按照使用说明书进行调制和使用。
再者，试验化合物溶液通过将各试验化合物溶解于DMSO中达到10mmol/L后，用HBSS(+)缓冲液进行稀释以达到设定浓度而调制。代替试验化合物溶液而使用含有0.1％DMSO的HBSS(+)缓冲液作为对照，代替S1P溶液而使用含有0.025％DMSO的HBSS(+)缓冲液作为空白。将由对照和各试验化合物的测定中的最大RFU值减去空白的最大RFU值所得的值作为各个测定值。将添加了试验化合物时的测定值相对于对照的减少表示为抑制率(％)，并且由其算出IC50。将这些试验结果示于表18和表19。
[表18]
Figure A20068003749200511
[表19]
Figure A20068003749200521
作为S1P诱发的细胞变化之一，[Ca2+]i的上升是公知的，如上所示，在稳定表达S1P3受体的CHO-K1细胞中，本发明的芳基氨基腙衍生物抑制了S1P刺激诱发的[Ca2+]i上升。另一方面，在稳定表达S1P1或S1P2受体的CHO-K1细胞中，本发明的代表性化合物完全没有抑制S1P刺激诱发的[Ca2+]i上升，或者只显示相当弱的抑制率，表明对S1P诱发的[Ca2+]i上升进行S1P3受体亚型选择性地抑制。
[试验例2]对大鼠摘出心脏的冠脉血流量的效果
用戊巴比妥钠(50mg/kg)将体重约350g的SD系雄性大鼠麻醉，从下肢静脉给予肝素(1000U/kg)。迅速摘出心脏，安装到LANGENDORF灌流装置中。灌流中使用Krebs-Henseleit溶液(NaCl：113.8mmol/L、NaHCO3：22.0mmol/L、KCl：4.7mmol/L、KH2PO4：1.2mmol/L、MgSO4：1.1mmol/L、CaCl2：2.5mmol/L、葡萄糖：11.0mmol/L、丙酮酸钠：2.0mmol/L)，在70±5mmHg下进行恒压灌流。使灌流液温为37±0.2℃，用混合气体(95％O2、5％CO2)通气，使氧分压为550mmHg以上。冠脉灌流量通过安装在循环体系中途的电磁血流探针用电磁血流计进行测定。此外，以左心室发展压(LVDP)、左心室一次微分值(LV±dp/dt)和心率(HR)作为指标，研究对心功能的影响。LVDP由插入左心室内的乳胶球通过压力传感器用压力形变计测定的左心室收缩压(LVSP)，减去左心室扩张末期压(LVEDP)而求出。LVEDP通过乳胶球容积的调节而使其初期值为5-10mmHg。此外，将信号由压力形变计诱导到微分计和心率计，测定左心室一次微分值(LV±dp/dt)和心率(HR)。
S1P对冠脉血流量和心功能的影响，在灌流液中的浓度为10-9M到10-7M下进行评价。经约20分钟的通常灌流而稳定化后，将药剂或溶剂持续注入循环体系5分钟。此外，对于本发明化合物对S1P诱发的冠脉血流量变化的效果，通过在灌流液中的浓度为10-7M下从S1P给药5分钟前持续注入试验化合物(实施例化合物33)而进行评价。
S1P在从10-9M到10-7M的浓度下，使标本冠脉血流量显著降低，但通过预先给予本发明化合物，显著抑制了其降低。此外，通过给予本发明化合物，标本冠脉血流量显著增加。
[试验例3]对大鼠中血流动力学的影响
大鼠血压和心率采用大鼠-小鼠用无加热型非手术式血压计测定收缩压(SBP)和心率(HR)。在1个测定时刻进行5次测定，将5个数据中除SBP最高的数据和最低的数据之外的3个数据的平均值的整数作为测定时刻的血压和心率。
血压和心率在给予化合物前1小时、给予化合物前0小时、给予化合物后1、2、3、4、5、6和24小时进行经时测定。每组使用5只大鼠。口服给予试验化合物(实施例化合物33、10和30mg/kg)，对照组口服给予溶剂。
其结果，本发明化合物对大鼠血压和心率未显示明确的作用。
[实施例4]本发明化合物对FTY720产生的血流动力学变化的作用
已报告作为免疫抑制剂已知的FTY720会引起无症状性心动徐缓，指出该心动徐缓是基于FTY720的S1P3受体激动剂作用(Journal of theAmerican Society of Nephrology，13(4)，1073-1082(2002)，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，14，3501-3505(2004))。因此，对本发明化合物对于FTY720诱导的心动徐缓的效果进行了研究。
用戊巴比妥(50mg/kg，腹腔内给药)将大鼠麻醉后，分别在下肢静脉和颈动脉插入用于给药和血压测定的套管。血压通过压力传感器用形变压力放大器进行测定。心率通过心电波用Tachometer测定。FTY720使用由Caymanchem社购买的产品。
将FTY720(1mg/kg)进行静脉内给药，通过在给药前0分、静脉内给药后10、20和30分测定血压和心率，考察对血流动力学的影响。关于试验化合物(化合物33、10和30mg/kg)对静脉内给药FTY720(1mg/kg)产生的血流动力学变化的作用，由于试验化合物的口服给药(1mg/kg)的最高血中浓度的到达时间为给药后4小时，因此在静脉内给药FTY720(1mg/kg)前4小时口服给药本试验化合物(10和30mg/kg)进行评价。
其结果，FTY720在大鼠中使心率减少并诱发心动徐缓，但本发明化合物的给药组抑制了其产生。
[制剂例1]片剂的制造
将5g化合物33、125g乳糖、40g玉米淀粉和20g结晶纤维素混合，将6g羟丙基纤维素制成10％乙醇溶液后加入，进行混炼造粒，通过直径8mm的丝网进行挤出而制造颗粒，干燥后加入硬脂酸镁4g进行压缩成型，制造在1片中含有5mg化合物33的重量200mg的片剂。
[制剂例2]注射剂或液剂的制造
使用注射用水90mL将50mg化合物33和900mg氯化钠溶解后，用0.1mmol/L氢氧化钠调节为pH7.0，再使用注射用水使总量为100mL。将该液体无菌过滤后，向玻璃制安瓿瓶中每个填充2mL，制造在1管中含有1mg化合物33的注射剂(液剂)。
[制剂例3]栓剂的制造
将Witepsol H-15加热熔解，向其加入化合物33使其达到10mg/mL，均匀地进行混合。以每个2mL将其注入栓剂用塑料容器中，进行冷却，制造1个中含有20mg化合物33的栓剂。
[制剂例4]滴眼剂的制造
将50mg化合物33、0.1g磷酸二氢钠·2水合物、0.9g氯化钠和5mg氯化苄烷铵溶解于纯化水80mL中，加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液调节为pH7.0，加入纯化水，使总量为100mL。将该液体进行无菌过滤后，每个5mL填充到聚丙烯制的滴眼容器中，制造化合物33的浓度为0.05％的滴眼剂。

Claims (18)

1.以下通式(1)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐：
Figure A20068003749200021
式中，R1表示可以被取代的C2-C8烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基、可以被取代的C2-C8烷氧基或-NR4R5，其中R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的低级烷基，或者R4和R5可以与邻接的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基或低级烷基磺酰基；
A表示苯环或杂环；
D表示单键或亚甲基；
m表示1～3的整数，n表示1～5的整数，但是，不包括R1为乙氧基、R2为2，4-二氯基、R3为氢原子、A为苯环、D为亚甲基的情况；R1为乙氧基、R2为2，4-二氯基、R3为氢原子、2-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-乙氧基、A为苯环、D为单键的情况。
2.以下通式(1a)所示的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐：
Figure A20068003749200022
式中，R1表示可以被取代的C2-C8烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的芳香族杂环基、可以被取代的C2-C8烷氧基或-NR4R5，其中R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的低级烷基，或者R4和R5可以与邻接的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、氰基、低级烷酰基或低级烷基磺酰基；
A表示苯环或杂环；
m表示1～3的整数，n表示1～5的整数，但是，不包括R1为乙氧基、R2为2，4-二氯基、R3为氢原子、2-甲基、4-甲基、4-甲氧基或4-乙氧基、A为苯环的情况。
3.根据权利要求1或2所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐，其中，R1为可以被卤素原子或C1-C8烷氧基取代的C2-C8烷基；可以被卤素原子、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的苯基；可以被卤素原子、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基取代的芳香族杂环基；可以被卤素原子或C1-C8烷氧基取代的C2-C8烷氧基或-NR4R5，其中R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被卤素原子或C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基，或者R4和R5可以与邻接的氮原子一起形成可以被卤素原子、C1-C8烷基、苯基或C1-C8烷氧基取代的含氮杂环；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、氰基、C2-C6烷酰基或C1-C8烷基磺酰基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐，其中，R1为直链状或支链状的C2-C6烷基或芳香族杂环基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐，其中，R1为正丁基、叔丁基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基或呋喃基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐，其中，R2和R3相同或不同，为氢原子、卤素原子、直链状的C1-C8烷基或C2-C6炔基，其取代位置为间位或对位。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐，其中，R2和R3相同或不同，为氢原子、卤素原子、甲基或乙炔基，其取代位置为间位或对位。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐，其中，A为苯环、吡啶环、喹啉环或异喹啉环。
9.选自下述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐：
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(3-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氟苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-氟苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-甲基苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，5-二氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基氨基)-1-(4-甲基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-溴苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3，5-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基亚肼基)-1-(4-氯-3-氟苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(3-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3，4-二氯苯基氨基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(3-氟苯基氨基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-(2-呋喃基)-2-乙酮、
4-氯-1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氟苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3，4-二氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-溴苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯-3-氟苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基亚肼基)-1-(4-乙炔基苯基氨基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-3-乙基-2-戊酮、
1-(4-乙炔基苯基氨基)-1-(4-乙炔基苯基亚肼基)-3，3-二甲基-2-丁酮、
1-(4-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-4，4-二甲基-2-戊酮、
1-(3-氯苯基氨基)-1-(4-氯苯基亚肼基)-2-己酮。
10.药物，其中，以权利要求1～9中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
11.动脉硬化症、血管内膜肥厚、固体肿瘤、糖尿病性视网膜病、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(成人呼吸窘迫综合征)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤的治疗剂或预防剂，其中，以权利要求1～9中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
12.血管扩张剂，以权利要求1～9中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
13.S1P3受体的拮抗剂，以权利要求1～9中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐作为有效成分。
14.药物组合物，含有权利要求1～9中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐和药学上容许的载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，是用于治疗和/或预防动脉硬化症、血管内膜肥厚、固体肿瘤、糖尿病性视网膜病、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(成人呼吸窘迫综合征)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤的药物组合物。
16.权利要求1～9中任一项所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐在药物制造中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其中药物是动脉硬化症、血管内膜肥厚、固体肿瘤、糖尿病性视网膜病、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(成人呼吸窘迫综合征)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤的治疗和/或预防药。
18.动脉硬化症、血管内膜肥厚、固体肿瘤、糖尿病性视网膜病、心力衰竭、缺血再灌流障碍、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、以冠状血管痉挛为原因的心绞痛或心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓症、以肺浮肿为原因的肺病(成人呼吸窘迫综合征)、心动徐缓、副交感神经型心房纤颤的处置方法，其特征在于：给予权利要求1～9任一项中所述的芳基氨基腙衍生物或其药学上可容许的盐。
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