JP2003335733A - １，４−アミノナフトール誘導体の製造方法 - Google Patents
１，４−アミノナフトール誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １，４−アミノナフトール誘導体を、安価且
つ高収率で、安定して製造する方法を提供する。 【解決手段】 １，４−アミノナフトールを原料とする
１，４−アミノナフトール誘導体の製造方法であり、原
料である１，４−アミノナフトールは酸化され易い為に
不純物が多く、後の反応に悪影響を及ぼすので、アシル
化（好ましくはアセチル化）によってアミノ基と水酸基
を保護した状態で単離することで不純物と分離し、高収
率且つ安定して目的物の１，４−アミノナフトール誘導
体を製造することを可能とするものである。
つ高収率で、安定して製造する方法を提供する。 【解決手段】 １，４−アミノナフトールを原料とする
１，４−アミノナフトール誘導体の製造方法であり、原
料である１，４−アミノナフトールは酸化され易い為に
不純物が多く、後の反応に悪影響を及ぼすので、アシル
化（好ましくはアセチル化）によってアミノ基と水酸基
を保護した状態で単離することで不純物と分離し、高収
率且つ安定して目的物の１，４−アミノナフトール誘導
体を製造することを可能とするものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は１，４−アミノナフ
トール誘導体を製造する方法に関する。
トール誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の目的化合物である１，４−アミ
ノナフトール誘導体は医薬などの重要な中間体である。
その製造方法については公知で、例えばＷＯ２０００−
４３３８４公報では、１，４−アミノナフトールのアミ
ノ基をＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）化で保護し、
次いで前記式： で示される化合物でエーテル化した後、脱ＢＯＣ化によ
って１，４−アミノナフトール誘導体を製造している。
このＷＯ２０００−４３３８４公報に記載の方法では、
アミノ基の保護を目的に使用しているＢＯＣ化剤が高価
であること、エーテル化反応後まで精製を行わない為
に、酸化され易い原料である１，４−アミノナフトール
中に含まれる不純物の影響で満足のいく収率で目的物の
１，４−アミノナフトール誘導体が得られていないこと
などの問題点がある。
ノナフトール誘導体は医薬などの重要な中間体である。
その製造方法については公知で、例えばＷＯ２０００−
４３３８４公報では、１，４−アミノナフトールのアミ
ノ基をＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）化で保護し、
次いで前記式： で示される化合物でエーテル化した後、脱ＢＯＣ化によ
って１，４−アミノナフトール誘導体を製造している。
このＷＯ２０００−４３３８４公報に記載の方法では、
アミノ基の保護を目的に使用しているＢＯＣ化剤が高価
であること、エーテル化反応後まで精製を行わない為
に、酸化され易い原料である１，４−アミノナフトール
中に含まれる不純物の影響で満足のいく収率で目的物の
１，４−アミノナフトール誘導体が得られていないこと
などの問題点がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本来１，４アミノナフ
トールは不安定で酸化され易い化合物である為、タール
状物等の不純物の混入が避けられない。反応を進めてい
く間にも不純物が副生する為に品質及び収率の低下を招
く。発明者らはこれらの点に注目して鋭意検討した結
果、アミノ基及び水酸基をアシル化による保護を行った
後、一旦結晶として濾別、取り出すことにより単に不純
物を除去するだけでなく、同時に精製効果も高め、以降
のＯ−脱アシル化、エーテル化、Ｎ−脱アシル化の各反
応において不純物の影響による品質悪化と収率の低下を
同時に阻止することができることを見出した。また、上
記のアミノ基及び水酸基の保護において、アシル化剤に
安価な無水酢酸などのアセチル化剤を用いることで目的
物の１，４アミノナフトール誘導体を安価に製造するこ
とを可能にした。このように、本発明は、安価に高品質
の１，４−アミノナフトール誘導体を高収率で製造する
ことを可能にする極めて優れた方法を提供することを目
的とする。
トールは不安定で酸化され易い化合物である為、タール
状物等の不純物の混入が避けられない。反応を進めてい
く間にも不純物が副生する為に品質及び収率の低下を招
く。発明者らはこれらの点に注目して鋭意検討した結
果、アミノ基及び水酸基をアシル化による保護を行った
後、一旦結晶として濾別、取り出すことにより単に不純
物を除去するだけでなく、同時に精製効果も高め、以降
のＯ−脱アシル化、エーテル化、Ｎ−脱アシル化の各反
応において不純物の影響による品質悪化と収率の低下を
同時に阻止することができることを見出した。また、上
記のアミノ基及び水酸基の保護において、アシル化剤に
安価な無水酢酸などのアセチル化剤を用いることで目的
物の１，４アミノナフトール誘導体を安価に製造するこ
とを可能にした。このように、本発明は、安価に高品質
の１，４−アミノナフトール誘導体を高収率で製造する
ことを可能にする極めて優れた方法を提供することを目
的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記の問題を解決するた
めになされた本発明の要旨は、 (1)１，４−アミノナフトール又はその酸塩をアシル化
し１−アシルオキシ−４−アシルアミノナフタレンと
し、一旦分離した後、Ｏ−脱アシル化により４−アシル
アミノ−１−ナフトールとし、次いで下記式： （式中、Ｘはハロゲン；ｎは１〜１０の整数；Ｑは水
素、ハロゲン又は基： （式中、Ａは結合するＮと一緒になって窒素、酸素、硫
黄を含んでいてもよい５又は６員環の飽和複素環式基を
示す）で示される化合物でエーテル化し、上記式で示さ
れる化合物のＱがハロゲンである場合には上記エーテル
化後に下記式： （式中、Ａは結合するＮと一緒になって窒素、酸素、硫
黄を含んでいてもよい５又は６員環の飽和複素環を形成
する）で示される化合物と反応させてもよく、次いで、
Ｎ−脱アシル化することを特徴とする下記式： （式中、ｎ及びＱは上記と同定義）で示される１，４−
アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法； (2)アシル化が、無水酢酸、塩化アセチル又は酢酸によ
るアセチル化である上記(1)記載の１，４−アミノナフ
トール誘導体及びその酸塩の製造方法； (3)４−アシルアミノ−１−ナフトールを下記式： （式中、Ｘ、ｎ及びＱは上記と同定義）で示される化合
物でエーテル化し、下記式： （式中、ＲＣＯ−はアシル基、ｎ及びＱは上記と同定
義）で示される化合物を得ることを特徴とする１，４−
アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法；であ
る。
めになされた本発明の要旨は、 (1)１，４−アミノナフトール又はその酸塩をアシル化
し１−アシルオキシ−４−アシルアミノナフタレンと
し、一旦分離した後、Ｏ−脱アシル化により４−アシル
アミノ−１−ナフトールとし、次いで下記式： （式中、Ｘはハロゲン；ｎは１〜１０の整数；Ｑは水
素、ハロゲン又は基： （式中、Ａは結合するＮと一緒になって窒素、酸素、硫
黄を含んでいてもよい５又は６員環の飽和複素環式基を
示す）で示される化合物でエーテル化し、上記式で示さ
れる化合物のＱがハロゲンである場合には上記エーテル
化後に下記式： （式中、Ａは結合するＮと一緒になって窒素、酸素、硫
黄を含んでいてもよい５又は６員環の飽和複素環を形成
する）で示される化合物と反応させてもよく、次いで、
Ｎ−脱アシル化することを特徴とする下記式： （式中、ｎ及びＱは上記と同定義）で示される１，４−
アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法； (2)アシル化が、無水酢酸、塩化アセチル又は酢酸によ
るアセチル化である上記(1)記載の１，４−アミノナフ
トール誘導体及びその酸塩の製造方法； (3)４−アシルアミノ−１−ナフトールを下記式： （式中、Ｘ、ｎ及びＱは上記と同定義）で示される化合
物でエーテル化し、下記式： （式中、ＲＣＯ−はアシル基、ｎ及びＱは上記と同定
義）で示される化合物を得ることを特徴とする１，４−
アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法；であ
る。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の１，４−アミノナフトー
ル誘導体の製造方法は下記の反応式により示され、一般
式（１）で示される化合物を原料として一般式（２）、
（３）及び（５）で示される化合物を経て目的化合物で
ある一般式（６）で示される化合物を得る方法である。 （式中、ｎ、Ｘ、Ｑ及びＲＣＯ−は前記と同定義）
ル誘導体の製造方法は下記の反応式により示され、一般
式（１）で示される化合物を原料として一般式（２）、
（３）及び（５）で示される化合物を経て目的化合物で
ある一般式（６）で示される化合物を得る方法である。 （式中、ｎ、Ｘ、Ｑ及びＲＣＯ−は前記と同定義）
【０００６】本明細書において、酸塩とは、無機酸付加
塩（例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）及び
有機酸付加塩（例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等）が包含される。
塩（例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）及び
有機酸付加塩（例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等）が包含される。
【０００７】上記の反応工程式において、一般式
（２）、（３）及び（５）で表される化合物におけるＲ
ＣＯ−はアシル基であり、係るアシル基としては、例え
ば脂肪族アシル基、芳香族アシル基などが例示できる。
当該アシル基としては、脂肪族アシル基が好ましく、係
る脂肪族アシル基のＲとしては、炭素数１〜６の直鎖状
又は分岐鎖状のアルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル等）が好ましく、より好
ましくはメチルである。芳香族アシル基としては、例え
ばベンゾイル、トルオイルなどが例示できる。
（２）、（３）及び（５）で表される化合物におけるＲ
ＣＯ−はアシル基であり、係るアシル基としては、例え
ば脂肪族アシル基、芳香族アシル基などが例示できる。
当該アシル基としては、脂肪族アシル基が好ましく、係
る脂肪族アシル基のＲとしては、炭素数１〜６の直鎖状
又は分岐鎖状のアルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル等）が好ましく、より好
ましくはメチルである。芳香族アシル基としては、例え
ばベンゾイル、トルオイルなどが例示できる。
【０００８】また、Ｑにおいて、基：
（式中、Ａは前記と同定義）で示される複素環式基とし
ては、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、テトラヒドロチアゾリルなどが例示され
る。また、式： （式中、Ａは前記と同定義）で示される化合物として
は、上記の複素環式基に対応する複素環化合物が例示で
きる。
ては、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、テトラヒドロチアゾリルなどが例示され
る。また、式： （式中、Ａは前記と同定義）で示される化合物として
は、上記の複素環式基に対応する複素環化合物が例示で
きる。
【０００９】前記の工程式からなる本発明の方法の第１
工程は、４−アミノ−１−ナフトール（１）をアシル化
剤でＯ−、Ｎ−ジアシル化を行い、４−アシルアミノ−
１−アシルオキシナフタレン（２）を得る反応である。
この反応は、４−アミノ−１−ナフトール（１）の酸化
を防止するため、不活性ガス（例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス等）の雰囲気下で行うのが好ましい。アシル化剤
としては、慣用のアシル化剤を使用することができ、例
えばアルカンカルボン酸無水物（例えば無水酢酸等）、
アルカンカルボン酸ハライド（例えば酢酸クロリド、酢
酸ブロミド、プロピオン酸クロリド、ピバル酸クロリド
等）などが例示される。この反応は通常、溶媒中で行わ
れ、反応溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶
媒であれば特に限定されないが、芳香族炭化水素類（例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン
等）、脂肪酸エステル類（例えば酢酸エチル等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、塩化メチレン
等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、及
びこれらの混合溶媒などが例示でき、アシル化剤として
無水酢酸を用いる場合には無水酢酸を兼溶媒とすること
もできる。この反応は、好ましくは塩基性物質の存在下
に行われ、当該塩基性物質としては例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、アル
カンカルボン酸のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等）又は同アンモニウム塩などが例示で
きる。アシル化剤の使用量は、化合物（１）に対して
２．０〜４．０モル倍、好ましくは２．５〜３．０モル
倍の範囲である。２．０モル倍未満では化合物（１）中
の水酸基がアシル化されない化合物が増大し、後に結晶
として濾別する際に精製効果が低下する等の問題を生じ
る。４．０モル倍を越えるとアシル化剤の余剰分が多く
なるだけであり不経済である。反応温度及び反応時間は
特に限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の沸点、好ま
しくは５０〜８０℃で、０．５〜８時間程度反応させる
ことにより終了する。反応後は、反応液を必要に応じて
減圧濃縮した後、水中に注入し、析出した結晶を濾取す
ることにより化合物（２）を得ることができる。
工程は、４−アミノ−１−ナフトール（１）をアシル化
剤でＯ−、Ｎ−ジアシル化を行い、４−アシルアミノ−
１−アシルオキシナフタレン（２）を得る反応である。
この反応は、４−アミノ−１−ナフトール（１）の酸化
を防止するため、不活性ガス（例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス等）の雰囲気下で行うのが好ましい。アシル化剤
としては、慣用のアシル化剤を使用することができ、例
えばアルカンカルボン酸無水物（例えば無水酢酸等）、
アルカンカルボン酸ハライド（例えば酢酸クロリド、酢
酸ブロミド、プロピオン酸クロリド、ピバル酸クロリド
等）などが例示される。この反応は通常、溶媒中で行わ
れ、反応溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶
媒であれば特に限定されないが、芳香族炭化水素類（例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン
等）、脂肪酸エステル類（例えば酢酸エチル等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、塩化メチレン
等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、及
びこれらの混合溶媒などが例示でき、アシル化剤として
無水酢酸を用いる場合には無水酢酸を兼溶媒とすること
もできる。この反応は、好ましくは塩基性物質の存在下
に行われ、当該塩基性物質としては例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、アル
カンカルボン酸のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等）又は同アンモニウム塩などが例示で
きる。アシル化剤の使用量は、化合物（１）に対して
２．０〜４．０モル倍、好ましくは２．５〜３．０モル
倍の範囲である。２．０モル倍未満では化合物（１）中
の水酸基がアシル化されない化合物が増大し、後に結晶
として濾別する際に精製効果が低下する等の問題を生じ
る。４．０モル倍を越えるとアシル化剤の余剰分が多く
なるだけであり不経済である。反応温度及び反応時間は
特に限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の沸点、好ま
しくは５０〜８０℃で、０．５〜８時間程度反応させる
ことにより終了する。反応後は、反応液を必要に応じて
減圧濃縮した後、水中に注入し、析出した結晶を濾取す
ることにより化合物（２）を得ることができる。
【００１０】本発明の方法の第２工程は、上記のジアシ
ル化によって得られた４−アシルアミノ−１−アシルオ
キシナフタレン（２）を、水中で塩基性物質を用いてＯ
−脱アシル化するによって４−アシルアミノ−１−ナフ
トール（３）に導く反応である。この反応も不活性ガス
雰囲気下に行うのが好ましく、更には還元剤（例えばハ
イドロサルファイトナトリウム等）の存在下に行うのが
好ましい。反応温度及び反応時間は特に限定されない
が、通常、室温〜加温下で、２〜８時間程度反応させる
ことにより終了する。反応終了後、反応液を酸性にする
ことにより化合物（３）が析出し、これを濾取すること
により化合物（３）を得ることができる。当該Ｏ−脱ア
シル化反応において使用する塩基性物質としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなど
が例示されるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。
当該塩基性物質の使用量は化合物（２）に対して２．５
〜４．０モル倍、好ましくは２．８〜３．２モル倍の範
囲である。２．５モル倍未満では、Ｏ−脱アシル化反応
によって生成するカルボン酸により塩基が中和されて反
応が停止又は反応時間が延長される。４．０モル倍以上
では酸析時に使用する酸の量が増加し経済的負担が大き
くなる。酸析に使用する酸は酢酸，プロパン酸，ブタン
酸等の有機酸及び塩酸，臭化水素酸，硫酸等の無機酸の
いずれも使用が可能である。
ル化によって得られた４−アシルアミノ−１−アシルオ
キシナフタレン（２）を、水中で塩基性物質を用いてＯ
−脱アシル化するによって４−アシルアミノ−１−ナフ
トール（３）に導く反応である。この反応も不活性ガス
雰囲気下に行うのが好ましく、更には還元剤（例えばハ
イドロサルファイトナトリウム等）の存在下に行うのが
好ましい。反応温度及び反応時間は特に限定されない
が、通常、室温〜加温下で、２〜８時間程度反応させる
ことにより終了する。反応終了後、反応液を酸性にする
ことにより化合物（３）が析出し、これを濾取すること
により化合物（３）を得ることができる。当該Ｏ−脱ア
シル化反応において使用する塩基性物質としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなど
が例示されるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。
当該塩基性物質の使用量は化合物（２）に対して２．５
〜４．０モル倍、好ましくは２．８〜３．２モル倍の範
囲である。２．５モル倍未満では、Ｏ−脱アシル化反応
によって生成するカルボン酸により塩基が中和されて反
応が停止又は反応時間が延長される。４．０モル倍以上
では酸析時に使用する酸の量が増加し経済的負担が大き
くなる。酸析に使用する酸は酢酸，プロパン酸，ブタン
酸等の有機酸及び塩酸，臭化水素酸，硫酸等の無機酸の
いずれも使用が可能である。
【００１１】本発明の方法の第３工程は、上記のＯ−脱
アシル化反応によって得られた４−アシルアミノ−１−
ナフトール（３）を一般式（４）で示される化合物と反
応させてエーテル化することにより４−アシルアミノ−
１−アルキルオキシナフタレン誘導体（５）に導く反応
である。この反応も不活性ガス雰囲気下に行うのが好ま
しい。この反応は通常、溶媒中で行われ、反応溶媒とし
ては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限
定されないが、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロベンゼン等）、脂肪酸エス
テル類（例えば酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類
（例えばクロロホルム、塩化メチレン等）、脂肪族ケト
ン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等）、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、及びこれらの混合溶媒などが例示できる。この反
応は塩基性物質の存在下に行うのが好ましく、当該塩基
性物質としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム，炭酸ナト
リウム等の無機塩基が例示される。反応温度及び反応時
間は特に限定されないが、通常、加温下〜溶媒の沸点、
好ましくは５０〜１００℃で、５〜１２時間程度反応さ
せることにより終了する。反応終了後、常法に準じて４
−アシルアミノ−１−アルキルオキシナフタレン誘導体
（５）を単離することもできるが、反応液のまま次の工
程に使用することができる。
アシル化反応によって得られた４−アシルアミノ−１−
ナフトール（３）を一般式（４）で示される化合物と反
応させてエーテル化することにより４−アシルアミノ−
１−アルキルオキシナフタレン誘導体（５）に導く反応
である。この反応も不活性ガス雰囲気下に行うのが好ま
しい。この反応は通常、溶媒中で行われ、反応溶媒とし
ては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限
定されないが、芳香族炭化水素類（例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロベンゼン等）、脂肪酸エス
テル類（例えば酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類
（例えばクロロホルム、塩化メチレン等）、脂肪族ケト
ン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等）、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、及びこれらの混合溶媒などが例示できる。この反
応は塩基性物質の存在下に行うのが好ましく、当該塩基
性物質としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム，炭酸ナト
リウム等の無機塩基が例示される。反応温度及び反応時
間は特に限定されないが、通常、加温下〜溶媒の沸点、
好ましくは５０〜１００℃で、５〜１２時間程度反応さ
せることにより終了する。反応終了後、常法に準じて４
−アシルアミノ−１−アルキルオキシナフタレン誘導体
（５）を単離することもできるが、反応液のまま次の工
程に使用することができる。
【００１２】本発明の方法の第４工程は、上記のエーテ
ル化反応によって得られた４−アシルアミノ−１−アル
キルオキシナフタレン誘導体（５）を、水の存在下、有
機溶媒中又は水中で酸によりＮ−脱アシル化を行い、４
−アミノ−１−ナフトール誘導体（６）又はその酸塩を
得る反応である。この反応も不活性ガス雰囲気下に行う
のが好ましい。上記の有機溶媒としては、芳香族炭化水
素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロ
ベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン等）、脂肪族ケトン類（例えばメチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）などが例
示できる。上記の酸としては、無機酸（例えば塩酸、硝
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等）及び有機酸（例えば
酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）が
例示でき、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩
酸である。上記の酸の使用量は、化合物（５）に対して
１．０〜１０．０当量倍、好ましくは５．０〜９．０等
量倍の範囲である。１．０等量倍未満では、Ｎ−脱アシ
ル化反応が完結しないおそれがある。また、１０．０等
量倍以上では、後述する有機溶媒を用いて抽出する際に
用いる塩基性物質の使用量が増加し、経済的負担が大き
くなる。反応温度及び反応時間は特に限定されないが、
通常、加温下〜１００℃程度、好ましくは７０〜８０℃
で、１０〜２４時間程度反応させることにより終了す
る。反応終了後、反応液を塩基性物質を用いて塩基性と
し、有機溶媒で抽出することにより４−アミノ−１−ナ
フトール誘導体（６）を得ることができ、常法に準じて
結晶化することにより４−アミノ−１−ナフトール誘導
体（６）の結晶を得ることができる。また、必要に応じ
て、４−アミノ−１−ナフトール誘導体（６）に酸を作
用させることにより４−アミノ−１−ナフトール誘導体
（６）の酸塩とすることができる。上記の抽出溶媒とし
ては、４−アミノ−１−ナフトール誘導体（６）を水相
から抽出できる溶媒であれば特に限定されないが、例え
ばトルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン，酢酸エチ
ル等が例示される。反応液に添加される塩基性物質も特
に限定されず、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭
酸塩（例えば炭酸水素ナトリウム等）、アンモニア水な
どが例示される。かくして、本発明の方法の目的物質で
ある一般式（６）で示される化合物及びその酸塩を調製
することができる。
ル化反応によって得られた４−アシルアミノ−１−アル
キルオキシナフタレン誘導体（５）を、水の存在下、有
機溶媒中又は水中で酸によりＮ−脱アシル化を行い、４
−アミノ−１−ナフトール誘導体（６）又はその酸塩を
得る反応である。この反応も不活性ガス雰囲気下に行う
のが好ましい。上記の有機溶媒としては、芳香族炭化水
素類（例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロ
ベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン等）、脂肪族ケトン類（例えばメチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）などが例
示できる。上記の酸としては、無機酸（例えば塩酸、硝
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等）及び有機酸（例えば
酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）が
例示でき、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩
酸である。上記の酸の使用量は、化合物（５）に対して
１．０〜１０．０当量倍、好ましくは５．０〜９．０等
量倍の範囲である。１．０等量倍未満では、Ｎ−脱アシ
ル化反応が完結しないおそれがある。また、１０．０等
量倍以上では、後述する有機溶媒を用いて抽出する際に
用いる塩基性物質の使用量が増加し、経済的負担が大き
くなる。反応温度及び反応時間は特に限定されないが、
通常、加温下〜１００℃程度、好ましくは７０〜８０℃
で、１０〜２４時間程度反応させることにより終了す
る。反応終了後、反応液を塩基性物質を用いて塩基性と
し、有機溶媒で抽出することにより４−アミノ−１−ナ
フトール誘導体（６）を得ることができ、常法に準じて
結晶化することにより４−アミノ−１−ナフトール誘導
体（６）の結晶を得ることができる。また、必要に応じ
て、４−アミノ−１−ナフトール誘導体（６）に酸を作
用させることにより４−アミノ−１−ナフトール誘導体
（６）の酸塩とすることができる。上記の抽出溶媒とし
ては、４−アミノ−１−ナフトール誘導体（６）を水相
から抽出できる溶媒であれば特に限定されないが、例え
ばトルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン，酢酸エチ
ル等が例示される。反応液に添加される塩基性物質も特
に限定されず、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭
酸塩（例えば炭酸水素ナトリウム等）、アンモニア水な
どが例示される。かくして、本発明の方法の目的物質で
ある一般式（６）で示される化合物及びその酸塩を調製
することができる。
【００１３】
【発明の効果】前述のように、原料の１，４−アミノナ
フトールは酸化され易い為に不純物を多く含み純度が低
いが、本発明の方法によれば、アシル化（好ましくはア
セチル化）によってアミノ基と水酸基を保護し、当該化
合物を単離することにより原料中の不純物と分離でき、
精製されるため、その後の反応に不純物が影響を及ぼす
ことが無くなり高い収率で目的物が得られる。また、ア
シル化によってアミノ基と水酸基を保護した状態で単離
することで不純物と分離・精製される為、工業化に適さ
ない複雑な手法を用いることなく、高純度で目的物を得
ることができる。更に、アセチル化剤のような安価なア
シル化剤を用いることができるので、コストの低減を図
ることができる。従って、本発明によれば、安価で高収
率かつ安定して目的物である１，４−アミノナフトール
誘導体が得ることができる。
フトールは酸化され易い為に不純物を多く含み純度が低
いが、本発明の方法によれば、アシル化（好ましくはア
セチル化）によってアミノ基と水酸基を保護し、当該化
合物を単離することにより原料中の不純物と分離でき、
精製されるため、その後の反応に不純物が影響を及ぼす
ことが無くなり高い収率で目的物が得られる。また、ア
シル化によってアミノ基と水酸基を保護した状態で単離
することで不純物と分離・精製される為、工業化に適さ
ない複雑な手法を用いることなく、高純度で目的物を得
ることができる。更に、アセチル化剤のような安価なア
シル化剤を用いることができるので、コストの低減を図
ることができる。従って、本発明によれば、安価で高収
率かつ安定して目的物である１，４−アミノナフトール
誘導体が得ることができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
が、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００１５】実施例１
温度計、攪拌機、冷却管を備えた200mLの4つ口フラスコ
に窒素雰囲気下で4-アミノ-1-ナフトール18.9g（92.0mm
ol）と氷酢酸94.5g（1556.7mmol）、無水酢酸ナトリウ
ム0.8g（9.2mmol）、無水酢酸25.3g（240mmol）を入
れ、撹拌しながら約80℃で4時間反応させた。その後、
反応液を272.7gの水中に20℃以下で注入した。析出した
結晶を吸引濾過で取り出し更に43.3gの水で洗浄して4-
アセチルアミノ-1-アセトキシナフタレンを29.8g得た
（収率93%）。得られた4-アセチルアミノ-1-アセトキシ
ナフタレンは乾燥せずにそのまま次の反応に用いた。
に窒素雰囲気下で4-アミノ-1-ナフトール18.9g（92.0mm
ol）と氷酢酸94.5g（1556.7mmol）、無水酢酸ナトリウ
ム0.8g（9.2mmol）、無水酢酸25.3g（240mmol）を入
れ、撹拌しながら約80℃で4時間反応させた。その後、
反応液を272.7gの水中に20℃以下で注入した。析出した
結晶を吸引濾過で取り出し更に43.3gの水で洗浄して4-
アセチルアミノ-1-アセトキシナフタレンを29.8g得た
（収率93%）。得られた4-アセチルアミノ-1-アセトキシ
ナフタレンは乾燥せずにそのまま次の反応に用いた。
【００１６】実施例２
温度計、攪拌機、滴下ロートを備えた500mLの4つ口フラ
スコに窒素雰囲気下で4-アセチルアミノ-1-アセトキシ
ナフタレン29.8g（85.6mmol）と水207.2g、ハイドロサ
ルファイトナトリウム4.2gを入れ、撹拌しながら30%水
酸化ナトリウム水溶液34.2g（256.8mmol）を25〜30℃の
範囲で4時間かけて滴下した。その後、活性炭2.1gと濾
過助剤1.0gを入れて吸引濾過し更に41.1gの水で付着分
を洗い流した。得られた濾液に50%酢酸水18.5g（154.1m
mol）を撹拌しながら5℃付近で滴下し約30分後に結晶を
濾別、更に41.9gの水で洗浄した後70℃で減圧乾燥し、4
-アセチルアミノ-1-ナフトールを16.1g得た（収率95
%）。
スコに窒素雰囲気下で4-アセチルアミノ-1-アセトキシ
ナフタレン29.8g（85.6mmol）と水207.2g、ハイドロサ
ルファイトナトリウム4.2gを入れ、撹拌しながら30%水
酸化ナトリウム水溶液34.2g（256.8mmol）を25〜30℃の
範囲で4時間かけて滴下した。その後、活性炭2.1gと濾
過助剤1.0gを入れて吸引濾過し更に41.1gの水で付着分
を洗い流した。得られた濾液に50%酢酸水18.5g（154.1m
mol）を撹拌しながら5℃付近で滴下し約30分後に結晶を
濾別、更に41.9gの水で洗浄した後70℃で減圧乾燥し、4
-アセチルアミノ-1-ナフトールを16.1g得た（収率95
%）。
【００１７】実施例３
温度計、攪拌機、冷却管を備えた500mLの4つ口フラスコ
に窒素雰囲気下でメチルイソブチルケトン247.6gと炭酸
カリウム20.0g（144.0mmol）、1-(2-クロロエチル)ピペ
リジン塩酸塩10.9g（58.5mmol）を入れ、撹拌しながら3
0℃付近で1時間保温した。その後、沃化カリウム0.8g
（4.5mmol）と4-アセチルアミノ-1-ナフトール9.2g（4
5.0mmol）を入れて100℃付近で8時間反応させた。反応
液を水91.0g、3%水酸化ナトリウム水溶液91.0g、水91.0
gの順で洗浄し4-アセチルアミノ-1-(2-ピペリジン-1-イ
ル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケトン溶液
を268.1g得た（収率96%）。
に窒素雰囲気下でメチルイソブチルケトン247.6gと炭酸
カリウム20.0g（144.0mmol）、1-(2-クロロエチル)ピペ
リジン塩酸塩10.9g（58.5mmol）を入れ、撹拌しながら3
0℃付近で1時間保温した。その後、沃化カリウム0.8g
（4.5mmol）と4-アセチルアミノ-1-ナフトール9.2g（4
5.0mmol）を入れて100℃付近で8時間反応させた。反応
液を水91.0g、3%水酸化ナトリウム水溶液91.0g、水91.0
gの順で洗浄し4-アセチルアミノ-1-(2-ピペリジン-1-イ
ル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケトン溶液
を268.1g得た（収率96%）。
【００１８】実施例４〜６
実施例３において、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸
塩の替わりに、1-(2-クロロエチル)ピペラジン塩酸塩又
は、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩、4-(2-クロ
ロエチル)チオモルホリン塩酸塩を用いた以外は実施例
３と同様の操作により対応する4-アセチルアミノ-1-
（複素環式基置換）エトキシナフタレン誘導体のメチル
イソブチルケトン溶液を収率80〜95%で得た。
塩の替わりに、1-(2-クロロエチル)ピペラジン塩酸塩又
は、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩、4-(2-クロ
ロエチル)チオモルホリン塩酸塩を用いた以外は実施例
３と同様の操作により対応する4-アセチルアミノ-1-
（複素環式基置換）エトキシナフタレン誘導体のメチル
イソブチルケトン溶液を収率80〜95%で得た。
【００１９】実施例７〜９
実施例３において、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸
塩の替わりに、1-ブロモペンタン又は1-クロロヘキサ
ン、1-クロロヘプタンを使用し、炭酸カリウムの替わり
に炭酸ナトリウムを用いた以外は実施例３と同様の操作
により対応する4-アセチルアミノ-1-アルキルオキシナ
フタレンのメチルイソブチルケトン溶液を収率80〜90%
で得た。
塩の替わりに、1-ブロモペンタン又は1-クロロヘキサ
ン、1-クロロヘプタンを使用し、炭酸カリウムの替わり
に炭酸ナトリウムを用いた以外は実施例３と同様の操作
により対応する4-アセチルアミノ-1-アルキルオキシナ
フタレンのメチルイソブチルケトン溶液を収率80〜90%
で得た。
【００２０】実施例１０〜１２
実施例３において、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸
塩の替わりに、1,3-ジクロロプロパン又は1,3-ジブロモ
プロパン、1,4-ジクロロブタンを使用し、炭酸カリウム
の替わりに炭酸ナトリウムを用いた以外は実施例３と同
様の操作により対応する4-アセチルアミノ-1-(ハロゲ
ノ)アルキルオキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液を収率55〜70%で得た。
塩の替わりに、1,3-ジクロロプロパン又は1,3-ジブロモ
プロパン、1,4-ジクロロブタンを使用し、炭酸カリウム
の替わりに炭酸ナトリウムを用いた以外は実施例３と同
様の操作により対応する4-アセチルアミノ-1-(ハロゲ
ノ)アルキルオキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液を収率55〜70%で得た。
【００２１】実施例１３〜１５
実施例１０〜１２で得られた4-アセチルアミノ-1-(ハロ
ゲノ)アルキルオキシナフタレンのメチルイソブチルケ
トン溶液を共沸脱水により脱水した後、70℃付近にてピ
ペリジンを4-アセチルアミノ-1-(ハロゲノ)アルキルオ
キシナフタレンに対して1.2モル倍加えた。その後100℃
付近にて約3時間反応させることにより、対応する4-ア
セチルアミノ-1-(ピペリジン-1-イル)アルキルオキシナ
フタレンのメチルイソブチルケトン溶液を収率65〜80%
で得た。
ゲノ)アルキルオキシナフタレンのメチルイソブチルケ
トン溶液を共沸脱水により脱水した後、70℃付近にてピ
ペリジンを4-アセチルアミノ-1-(ハロゲノ)アルキルオ
キシナフタレンに対して1.2モル倍加えた。その後100℃
付近にて約3時間反応させることにより、対応する4-ア
セチルアミノ-1-(ピペリジン-1-イル)アルキルオキシナ
フタレンのメチルイソブチルケトン溶液を収率65〜80%
で得た。
【００２２】実施例１６
温度計、攪拌機、冷却管、滴下ロートを備えた500mLの
分液ロートに窒素雰囲気下で4-アセチルアミノ-1-(2-ピ
ペリジン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチ
ルケトン溶液268.1g（43.1mmol）と10%塩酸水135.2g（3
70.4mmol）を入れ、60℃付近で約30分撹拌した後分液し
て水層を得、得られた水層を約70℃で17時間反応させ
た。その後、活性炭2.4gと濾過助剤1.2gを入れて60℃付
近で吸引濾過し更に9.5gの水で付着分を洗い流した。次
に、濾液にトルエン45.2gと25%アンモニア水27.8g（40
9.2mmol）を加えて60℃付近で約30分撹拌した後分液し
てトルエン層を24.6gの水で洗浄した。トルエン層は約
半量になるまで減圧濃縮した後、40℃で10mgの種晶とメ
チルシクロヘキサン36.1gを入れて結晶を析出させた。
析出した結晶を15℃付近で吸引濾取し、50%メチルシク
ロヘキサンのトルエン溶液26.7gで洗浄後、減圧乾燥し
て4-アミノ-1-(2-ピペリジン-1-イル)エトキシナフタレ
ンを9.4g得た（収率80%）。
分液ロートに窒素雰囲気下で4-アセチルアミノ-1-(2-ピ
ペリジン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチ
ルケトン溶液268.1g（43.1mmol）と10%塩酸水135.2g（3
70.4mmol）を入れ、60℃付近で約30分撹拌した後分液し
て水層を得、得られた水層を約70℃で17時間反応させ
た。その後、活性炭2.4gと濾過助剤1.2gを入れて60℃付
近で吸引濾過し更に9.5gの水で付着分を洗い流した。次
に、濾液にトルエン45.2gと25%アンモニア水27.8g（40
9.2mmol）を加えて60℃付近で約30分撹拌した後分液し
てトルエン層を24.6gの水で洗浄した。トルエン層は約
半量になるまで減圧濃縮した後、40℃で10mgの種晶とメ
チルシクロヘキサン36.1gを入れて結晶を析出させた。
析出した結晶を15℃付近で吸引濾取し、50%メチルシク
ロヘキサンのトルエン溶液26.7gで洗浄後、減圧乾燥し
て4-アミノ-1-(2-ピペリジン-1-イル)エトキシナフタレ
ンを9.4g得た（収率80%）。
【００２３】実施例１７〜１９
実施例１６において、4-アセチルアミノ-1-(2-ピペリジ
ン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液の替わりに、実施例４〜６で得られた4-アセチル
アミノ-1-（複素環式基置換）エトキシナフタレン誘導
体のメチルイソブチルケトン溶液を用いた以外は実施例
１６と同様の操作により対応する4-アミノ-1-（複素環
式基置換）エトキシナフタレン誘導体を収率70〜80%で
得た。
ン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液の替わりに、実施例４〜６で得られた4-アセチル
アミノ-1-（複素環式基置換）エトキシナフタレン誘導
体のメチルイソブチルケトン溶液を用いた以外は実施例
１６と同様の操作により対応する4-アミノ-1-（複素環
式基置換）エトキシナフタレン誘導体を収率70〜80%で
得た。
【００２４】実施例２０〜２２
実施例１６において、4-アセチルアミノ-1-(2-ピペリジ
ン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液の替わりに、実施例７〜９で得られた4-アセチル
アミノ-1-アルキルオキシナフタレンのメチルイソブチ
ルケトン溶液を用いた以外は実施例１６と同様の操作に
より対応する4-アミノ-1-アルキルオキシナフタレンを
収率70〜80%で得た。
ン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液の替わりに、実施例７〜９で得られた4-アセチル
アミノ-1-アルキルオキシナフタレンのメチルイソブチ
ルケトン溶液を用いた以外は実施例１６と同様の操作に
より対応する4-アミノ-1-アルキルオキシナフタレンを
収率70〜80%で得た。
【００２５】実施例２３〜２５
実施例１６において、4-アセチルアミノ-1-(2-ピペリジ
ン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液の替わりに、実施例１３〜１５で得られた4-アセ
チルアミノ-1-(ピペリジン-1-イル)アルキルオキシナフ
タレンのメチルイソブチルケトン溶液を用いた以外は実
施例１６と同様の操作により対応する4-アミノ-1-(ピペ
リジン-1-イル)アルキルオキシナフタレンを収率70〜80
%で得た。
ン-1-イル)エトキシナフタレンのメチルイソブチルケト
ン溶液の替わりに、実施例１３〜１５で得られた4-アセ
チルアミノ-1-(ピペリジン-1-イル)アルキルオキシナフ
タレンのメチルイソブチルケトン溶液を用いた以外は実
施例１６と同様の操作により対応する4-アミノ-1-(ピペ
リジン-1-イル)アルキルオキシナフタレンを収率70〜80
%で得た。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC41 AC43 AC48 AC52
AC53 AC80 BA51 BB11 BB12
BB21 BB24 BB61 BC10 BC19
BC34 BJ50 BP30 BV25
Claims (3)
- 【請求項１】 １，４−アミノナフトール又はその酸塩
をアシル化し１−アシルオキシ−４−アシルアミノナフ
タレンとし、一旦分離した後、Ｏ−脱アシル化により４
−アシルアミノ−１−ナフトールとし、次いで下記式： （式中、Ｘはハロゲン；ｎは１〜１０の整数；Ｑは水
素、ハロゲン又は基： （式中、Ａは結合するＮと一緒になって窒素、酸素、硫
黄を含んでいてもよい５又は６員環の飽和複素環式基を
示す）で示される化合物でエーテル化し、上記式で示さ
れる化合物のＱがハロゲンである場合には上記エーテル
化後に下記式： （式中、Ａは結合するＮと一緒になって窒素、酸素、硫
黄を含んでいてもよい５又は６員環の飽和複素環を形成
する）で示される化合物と反応させてもよく、次いで、
Ｎ−脱アシル化することを特徴とする下記式： （式中、ｎ及びＱは上記と同定義）で示される１，４−
アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法。 - 【請求項２】 アシル化が、無水酢酸、塩化アセチ
ル又は酢酸によるアセチル化である請求項１記載の１，
４−アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法。 - 【請求項３】 ４−アシルアミノ−１−ナフトール
を下記式： （式中、Ｘ、ｎ及びＱは上記と同定義）で示される化合
物でエーテル化し、下記式： （式中、ＲＣＯ−はアシル基、ｎ及びＱは上記と同定
義）で示される化合物を得ることを特徴とする１，４−
アミノナフトール誘導体及びその酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002138798A JP2003335733A (ja) | 2002-05-14 | 2002-05-14 | １，４−アミノナフトール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002138798A JP2003335733A (ja) | 2002-05-14 | 2002-05-14 | １，４−アミノナフトール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003335733A true JP2003335733A (ja) | 2003-11-28 |
Family
ID=29700141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002138798A Pending JP2003335733A (ja) | 2002-05-14 | 2002-05-14 | １，４−アミノナフトール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003335733A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006257006A (ja) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Tosoh F-Tech Inc | 含フッ素アルキル基を有するアレンの製造方法 |
| US7749999B2 (en) | 2003-09-11 | 2010-07-06 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-ketoamides and derivatives thereof |
-
2002
- 2002-05-14 JP JP2002138798A patent/JP2003335733A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7749999B2 (en) | 2003-09-11 | 2010-07-06 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-ketoamides and derivatives thereof |
| US7897599B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-03-01 | iTherX Pharmaceuticals Inc. | Cytokine inhibitors |
| US7919617B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-04-05 | iTherX Pharmaceuticals Inc. | Cytokine inhibitors |
| JP2006257006A (ja) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Tosoh F-Tech Inc | 含フッ素アルキル基を有するアレンの製造方法 |
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