JP2011148808A - キナーゼ阻害剤としての二環式アミド - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての二環式アミド Download PDF

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Abstract

【課題】多くのプロテインキナーゼならびに多数の増殖性およびその他のＰＫ関連疾患を背景に、ＰＫ阻害剤として、したがってこれらのＰＫ関連疾患の処置において有用である化合物を提供する必要に対処することが本発明の課題である。
【解決手段】式Ｉ
Figure 2011148808

の化合物および動物またはヒトの処置におけるそれらの使用、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、並びにプロテインキナーゼ依存性疾患の、とりわけ増殖性疾患、例えばとりわけ腫瘍疾患の処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供することにより、上記課題を解決する。
【選択図】なし

Description

本発明は、式Ｉの化合物および動物またはヒトの処置におけるそれらの使用、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、並びにプロテインキナーゼ依存性疾患の、とりわけ増殖性疾患、例えばとりわけ腫瘍疾患の処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は細胞タンパク質の特定のセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を調節する分子スイッチとして作用する。異常もしくは過剰の野生型または変異型ＰＫ活性が良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において観察される。多くの場合、ＰＫ阻害剤の使用により増殖性障害のような疾患を処置することができる。
多くのプロテインキナーゼならびに多数の増殖性およびその他のＰＫ関連疾患を背景に、ＰＫ阻害剤として、したがってこれらのＰＫ関連疾患の処置において有用である化合物を提供する必要性はなおも存在している。
本発明において、式Ｉの化合物が多くのプロテインキナーゼを阻害することが示される。後で詳細に説明する式Ｉの化合物は、とりわけ次のプロテインキナーゼ：ＥｐｈＢ４、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆキナーゼ、例えばとりわけＢ−Ｒａｆ、トランスフェクション中に再配列された（rearranged during transfection）（ＲＥＴ）プロトオンコジーン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）および特にとりわけ血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒｓ）、例えばとりわけＶＥＧＦ−Ｒ２の１種以上を阻害する。式Ｉの化合物は、さらに前記キナーゼの変異体も阻害する。これらの作用のため、式Ｉの化合物は、とりわけ上記のキナーゼのタイプの異常または過剰活性と関連する疾患の処置に使用することができる。
本発明はとりわけ、式Ｉ
Figure 2011148808
 〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；シアノ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２は置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３はＨまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル；および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６はＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸは＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから独立して選択され；
Ｅ、ＧおよびＴは＝Ｃ（Ｒ８）−またはＮから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８はＨ、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり、ＱはＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンであり、ここでＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレン鎖の１個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；点線で示されるＱとＺの結合は単結合であるか（但し、ＺがＮである場合、Ｑは非置換非分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンではない）；
または
ＺはＣであり、Ｑは上記定義の通りであり、点線で示されるＱとＺの結合は二重結合であり；そして
Ｗは存在しないかまたはＣ１−Ｃ３−アルキレンである〕
の化合物またはその互変異性体、あるいはその塩に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含むキナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置法、およびとりわけキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた、とりわけキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Ｉの化合物を含む医薬製剤、式Ｉの化合物の製造法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
本明細書において使用した一般的な用語は、好ましくは他に指示がない限り、本明細書において下記の意味を有する：
“低級”なる用語は、最大７個まで、とりわけ最大４個までの炭素原子を含む、分枝鎖状または直鎖状の基を意味する。例えば低級アルキルは、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、または好ましくはとりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４−アルキルである。
“Ｃ０−Ｃ７−”なる用語は、上記“低級”に定義のとおりであるが、“Ｃ０−”の場合には炭素原子が存在しない点で異なる。
置換低級アルキルまたは置換低級アルキル基は、例えばアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって置換されている低級アルキル基／部分である。
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンおよびＣ２−Ｃ４−アルケニレンは分枝状または非分枝状であってもよく、それぞれとりわけＣ２−Ｃ３−アルキレンおよびＣ２−Ｃ３−アルケニレンである。所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンにおいて、置換基は例えばアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト，低級アルキルチオおよびハロ、または上記置換基の１個以上、好ましくは２個によって置換された低級アルキルから選択される。
モノ−もしくはジ−置換アミノは、例えば置換およびとりわけ非置換低級アルキルから互いに独立して選択される１個または２個の基によって置換されたアミノである。
置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、好ましくは置換アリールについて記載の通りに置換されている。
置換アリールは好ましくは４〜８個の炭素原子を有する芳香族性基、とりわけフェニルであり、ここで当該基は、例えば置換もしくは非置換低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト，低級アルキルチオ、ハロ、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルのような１個以上、好ましくは１個または２個の基によって置換されている。
置換もしくは非置換ヘテロシクリルは、４〜８個の環員および１〜３個の好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する好ましくは飽和、部分飽和または不飽和一−もしくは二環式基であり、当該基は置換もしくは非置換、好ましくは置換アリールについて記載の通りに置換されている。
ハロ（ゲン）は、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
Ｒ１は好ましくはアミノ；ハロ、例えばとりわけクロロ；シアノ；低級アルキル−アミノ、例えばとりわけメチルアミノ；アミノ−低級アルキル、例えばとりわけアミノ−メチル；モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、例えばとりわけメチルアミノ−メチルまたはジメチルアミノ−メチル；低級アルコキシ−カルボニル、例えばとりわけメトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニルまたはブトキシ−カルボニル；モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ−カルボニル、例えばとりわけメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニルまたはイソプロピルアミノ−カルボニル；（２）−ジメチルアミノ−エチル−（１）−アミノ−カルボニル；低級アルキル−カルボニル−アミノ、例えばとりわけメチルカルボニル−アミノ；低級アルコキシ−カルボニル−アミノ、例えばとりわけメトキシカルボニル−アミノまたはブトキシカルボニル−アミノ；カルボキシル；ヒドロキシ−メチル；クロロ−メチルまたはメトキシ−カルボニル−アミノ−メチルである。
Ｒ１は、最も好ましくはアミノ；またはメチルカルボニル−アミノである。
Ｒ２は、好ましくはシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル、とりわけフェニル基であり、ここで当該基は低級アルキル；シクロプロピル；メトキシ；ハロ；ハロ−低級アルキル、例えばとりわけトリフルオロメチルまたはジフルオロエチル；トリフルオロメトキシ；モルホリニル、例えばとりわけモルホリン−４−イル；モルホリニル−低級アルキル、例えばとりわけモルホリン−４−イルメチル；ピペラジニル−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、例えばとりわけ４−メチルピペラジン−１−イルメチルからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個または２個の置換基によって置換されている。
Ｒ２は、最も好ましくはフルオロ、トリフルオロメチルおよび４−メチルピペラジン−１−イルメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の基によって置換されているフェニルである。
好ましくはＸは＝Ｃ（Ｒ７）−であり、ＡおよびＢの一方がＮであり、他方が＝Ｃ（Ｒ７）−であり；最も好ましくはＸおよびＡは両方が＝ＣＨ−であり、ＢはＮである。
好ましくはＥ、ＧおよびＴは＝Ｃ（Ｒ７）−であり；最も好ましくはＥ、ＧおよびＴは全て＝ＣＨ−である。
Ｒ７およびＲ８は好ましくはＨまたはハロであり；最も好ましくはＲ７およびＲ８はＨである。
Ｙは好ましくは−Ｏ−である。
Ｚは好ましくはＮまたはＣ、最も好ましくはＣである。
Ｑは好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニレン、またはＣ１−Ｃ４−アルキレンの１個以上、とりわけ１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。Ｑはとりわけ−Ｏ−ＣＨ２−［Ｚ］、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−［Ｚ］、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝から選択され、“−［Ｚ］”は２種の可能性がある場合に、該二価基が式ＩのＺと結合している位置を示しており；最も好ましくはＱは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝である。
Ｗは好ましくは存在しない。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形を使用するとき、これは１種の化合物、塩等も意味する。
遊離形と例えば式Ｉの化合物、互変異性体もしくは互変異性体の混合物およびそれらの塩の精製または同定における中間体として使用することができる塩を含むそれらの塩形の式Ｉの化合物の密接な関係を考慮すれば、これらの化合物についての本明細書のあらゆる記載は、適切かつ便宜的であり、そして他に指示がないとき、これらの化合物の対応する互変異性体、これらの化合物の互変異性体の混合物これらの化合物のＮ−オキシドまたはこれらのいずれかの塩についても言及していると理解するべきである。例えば、互変異性体はアミノまたはヒドロキシが隣接する原子と二重結合によって結合している炭素原子と結合している場合に存在することができる（例えばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性体）。
“化合物．．．、その互変異性体；またはその塩”等が記載されているとき、これは“化合物．．．、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩”を意味している。
所望により存在する式Ｉの化合物の不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。二重結合または環の置換基がシス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として存在し得る。
塩は好ましくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
塩形成基は塩基性または酸性特性を有する基または部分である。少なくとも１個の塩基性基、例えばアミノ、ペプチド結合を形成しない２級アミノ基またはピリジル基を有する化合物は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無機酸と、または好適な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはオキサル酸のような脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸、またはアルギニンもしくはリシンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸のような芳香族性カルボン酸、マンデル酸もしくは桂皮酸のような芳香族性−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族性カルボン酸、メタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸のような芳香族性スルホン酸との酸付加塩を形成することができる。複数の塩基性基が存在するとき、モノ−またはポリ−酸付加塩を形成することができる。
酸性基、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩を、あるいはアンモニアまたは好適な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成することができる。塩の混合物が可能である。
酸性基と塩基性基の両方を有する化合物は分子内塩を形成することができる。
単離または精製の目的で、並びにさらに中間体として使用される化合物の場合に、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩も使用することができる。薬学的に許容される、無毒の塩のみが治療の目的で使用することができるが、したがってそれらの塩が好ましい。
“処置”または“治療”なる用語は、前記疾患、とりわけ下記疾患の予防的または好ましくは治療的（限定されないが、緩和、治癒、症状軽減、症状低減、キナーゼ制御および／またはキナーゼ阻害を含む）処置を意味する。
本明細書において“使用”なる用語が（動詞または名詞として）記載されているとき（式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関して）、適切かつ便宜的であり、他に指示がない限り、これはそれぞれ本発明の下記態様のいずれか１個以上を含む：プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬の製造のための使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物の使用法、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置のための１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤の使用、およびプロテインキナーゼ依存性疾患の処置に使用するための１種以上の式Ｉの化合物。とりわけ、処置される、したがって式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、本明細書に記載のプロテインキナーゼ依存性（“依存”とは、“単独で依存している”ことだけでなく、“支持している”ことも意味する）疾患、とりわけ本明細書に記載の増殖性疾患、よりとりわけこれらの疾患またはｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆキナーゼ、例えばとりわけＢ−Ｒａｆ、トランスフェクション中に再配列された（rearranged during transfection）（ＲＥＴ）プロトオンコジーン、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）および最もとりわけ血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）、例えばとりわけＶＥＧＦ−Ｒ２、またはこれらの１種以上のいずれかの変異体の１種以上に依存している他の疾患の１種以上のいずれかから選択され、したがって（とりわけ異常に高レベルで発現している、構成的に活性化されているおよび／または変異キナーゼの場合）当該キナーゼ依存性疾患が当該キナーゼの１種以上またはそれらが関与している経路の活性に依存している場合、式Ｉの化合物をキナーゼ依存性疾患、とりわけ本明細書に記載のキナーゼの１種以上に依存する疾患の処置に使用することができる。
式Ｉの化合物は有用な薬理学的特性を有し、例えば増殖性疾患の処置用薬剤としてプロテインキナーゼ依存性疾患の処置に有用である。
ｃ−Ａｂｌプロテインチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Ｉの化合物の効果を下記の通りに示すことができる：
インビトロ酵素アッセイを、Geissler et al.によるCancer Res. 1992; 52: 4492-4498に記載のフィルター結合アッセイとして、９６ウェルプレート中で以下の変更を加えて行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス／Ｓｆ９系において、Bhat et al.によるJ.Biol. Chem. 1997; 272: 16170-16175に記載の通りに発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）をコバルト金属キレートカラムで、続いて陰イオン交換カラムでの２工程法で精製して、１〜２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞を得る（Bhat et al.、上記文献）。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後にＳＤＳ−ＰＡＧＥで判定すると、＞９０％である。アッセイは（全量３０μＬ）：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／アッセイの［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭのＡＴＰ）を含み、１％ＤＭＳＯの存在下で３０μｇ／ｍｌのポリ−Ａｌａ，Ｇｌｕ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ−６：２：５：１（Poly-AEKY, Sigma P1152）を使用する。反応を１０μＬの２５０ｍＭのＥＤＴＡを加えて終了させ、３０μＬの反応混合物をＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に移し、その後メタノールに５分間浸漬し、水でリンスし、０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸漬し、真空源を取り外した真空多岐管に設置する。全サンプルをスポットした後、真空源を接続し、各ウェルを２００μＬの０．５％Ｈ３ＰＯ４でリンスする。膜を除去し、シェイカー上で０．５％Ｈ３ＰＯ４で（４回）、そしてエタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥した後、膜を数え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ９６ウェルフレームに乗せ、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ＴＭ（Packard）を加える。この試験系を使用すると、式Ｉの化合物は０．００１〜１００μＭ、通常０．０５〜５μＭの阻害ＩＣ５０値を示す。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害を、捕捉ＥＬＩＳＡによって下記の通りに測定することができる：
ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ（３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ）でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞株３２Ｄｃｌ３をＪ Ｇｒｉｆｆｉｎ（Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)）から得る。細胞は構成的に活性で増殖性成長因子非依存的なａｂｌキナーゼの融合ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を発現する。細胞をＲＰＭＩ １６４０（AMIMED; カタログ番号 1-41F01）、１０％胎児ウシ血清、２ｍＭグルタミン（Gibco）（“完全培地”）中に展開し、試験原液（working stock）をバイアルあたり２×１０６細胞の凍結アリコートによって、凍結培地（９５％胎児ウシ血清、５％ジメチルスルホキシド（SIGMA, D-2650）中で製造する。解凍後、細胞を最大１０〜１２代の間、実験のために使用する。Upstate Biotechnology社製抗体、抗−ａｂｌ ＳＨ３ドメイン、カタログ番号０６−４６６をＥＬＩＳＡのために使用する。ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の検出のために、ZYMED社製（カタログ番号０３−７７２２）カルカリホスファターゼ（ＰＹ１０（ＡＰ））で標識した抗−ホスホチロシン抗体Ａｂ ＰＹ２０を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸塩（モノメシル酸塩）の形態の（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジンｏ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）（ＮｏｖａｒｔｉｓからＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）またはＧｌｉｖｅｃ（登録商標）として市販）を使用する。１０ｍＭの原液をＤＭＳＯ中で製造し、−２０℃で保存する。
細胞アッセイのため、原液を完全培地で、２段階（１：１００および１：１０）で希釈して、１０μＭの出発濃度を得て、次いで完全培地で連続３倍希釈を行う。この方法を用いると、溶解性の問題には遭遇しない。式Ｉの試験化合物を同様に処理する。アッセイのため、５０μｌ中２００’０００個の３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞を９６ウェル丸底組織培養プレート中に播種する。ウェルあたり５０μｌの連続３倍希釈物を３連で細胞に加える。試験化合物の最終濃度範囲は、例えば５μＭ〜０．０１μＭである。非処理細胞を対照として使用する。化合物を細胞と共に９０分間３７℃、５％のＣＯ２下でインキュベートし、次いで組織培養プレートを１３００ｒｐｍ（Beckman GPR遠心分離器）で遠心分離し、細胞ペレットを除去しないように気をつけながら上清を注意深く吸引して除去する。細胞ペレットを、１５０μｌの溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、５ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０（非イオン性洗浄剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）、２ｍＭのナトリウムオルト−バナジウム酸塩、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、５０μｇ／ｍｌのアプロチニンおよび８０μｇ／ｍｌのロイペプチン）を加えて溶解し、ＥＬＩＳＡのために速やかに使用するか、または使用するまで−２０℃で凍結保存する。抗−ａｂｌ ＳＨ３ドメイン抗体をウェルあたり５０μｌのＰＢＳ中２００ｎｇで、ブラックＥＬＩＳＡプレート（Packard HTRF-96 black plates; 6005207）に、一晩、４℃で被覆する。０．０５％ ツイーン２０（PBST）および０．５％ ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Juro, カタログ番号 TB 232010）を含有する２００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した後、残余のタンパク質結合部位を２００μｌ／ウェルのＰＢＳＴ、３％ ＴｏｐＢｌｏｃｋで、４時間、室温でブロックし、次いで５０μｌの非処理細胞または試験化合物処理細胞の溶解液（ウェルあたり２０μｇの全タンパク質）で、３〜４時間、４℃でインキュベーションする。３回洗浄した後、ブロックバッファーで０．５μｇ／ｍｌに希釈した５０μｌ／ウェルのＰＹ２０（ＡＰ）（Zymed）を加え、一晩インキュベートする（４℃）。
全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラー（Costar、カタログ番号3095）で封をする。最後に、プレートをさらに３回洗浄バッファーで、そして１回脱イオン水で洗浄し、その後９０μｌ／ウェルのＡＰ基質CPDStar RTUをEmerald IIで添加する。プレートをPackard Top Seal（商標）−Ａプレートシーラー（カタログ番号6005185）で密封し、４５分間、室温で、暗所でインキュベートし、蛍光を１秒あたりの数（ＣＰＳ）をPackard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）で測定して定量する。ＥＬＩＳＡの最終最適形態のために、９６ウェル組織培養プレート中で増殖、処理および溶解した５０μｌの細胞溶液を、これらのプレートから５０ｎｇ／ウェルのUpstate社製ウサギポリクローナル抗−ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ ０６−４６６で予め被覆したＥＬＩＳＡプレートに直接移動する。抗−ホスホチロシンＡＢ ＰＹ２０（ＡＰ）の濃度を０．２μｇ／ｍｌに減少することができる。
洗浄、ブロックおよび蛍光基質でのインキュベーションは上記のとおりである。定量を下記の通りに行う：
非処理３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞の溶液で得られたＥＬＩＳＡ計測値（ＣＰＳ）と、アッセイバックグラウンド（細胞溶液以外の全成分）での計測値の差を計算し、これらの細胞中に存在する構成的にリン酸化したｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を１００％応答とする。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ活性における化合物の活性を、ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の％減少として表現する。ＩＣ５０値をグラフの内挿または外挿による用量応答曲線から決定する。ここで、式Ｉの化合物は、２０ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
式Ｉの化合物のｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通りに示すことが出来る：
ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲベータおよびＢａＦ３−ＫｉｔＤ８１６Ｖは、それぞれＴｅｌ融合活性化ＰＤＧＦβ−Ｒ野生型（Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994）またはＤ８１６Ｖ変異活性化ｃ−ｋｉｔでの安定形質導入によってＩＬ−３に無関係であると考えられているＢａＦ３マウスｐｒｏＢ−細胞リンパ腫細胞誘導体［ＢａＦ３細胞株はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから入手可能である］である。細胞を２％Ｌ−グルタミン（Animed # 5-10K50-H）および１０％胎児ウシ血清（FCS, Animed # 2-01F16-I）を加えたＲＰＭＩ−１６４０（Animed # 1-14F01-I）中で培養する。野生型、非トランスフェクト型のＢａＦ３細胞を１０Ｕ／ｍｌのＩＬ−３（マウスインターロイキン−３、Roche # 1380745）を加えた上記培地中で維持する。
細胞を新鮮な培地で、３×１０５個の１ｍｌあたりの細胞数の最終密度に希釈し、５０μｌのアリコートを９６ウェルプレートに播種する（１．５×１０４個のウェルあたりの細胞数）。５０μｌの２倍化合物溶液を加える。内部対照として、キナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２を常套通りに使用する。ＤＭＳＯ（０．１％の最終濃度）で処理した対照細胞を増殖参照（growth reference）として使用する（１００％増殖とする）。さらに、プレートブランク値を常套通りに、１００μｌの培地のみを含み、細胞を含まないウェルで測定する。ＩＣ５０測定を、１０μＭから開始する試験化合物の８個の３倍連続希釈に基づき行う。細胞を４８時間、３７℃で、そして５％ＣＯ２でインキュベーションした後、細胞生存率に対する阻害剤の効果をレザズリンナトリウム塩染色還元アッセイ（商業的には、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイとして知られている）によって、基本的に既出の通りに評価する（O’Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000）。ウェルあたり１０μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅを加え、プレートを６時間３７℃で、５％ＣＯ２でインキュベートする。その後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ ９６ウェルプレートリーダー（Molecular Devices）を使用して、下記の設定：励起波長５４４ｎｍおよび放射波長５９０ｎｍで測定する。
得られた生データをＥｘｃｅｌファイル形式に出力する。データ分析のため、プレートブランク値を全てのデータ値から減ずる。次いで、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ計測値による化合物の抗−増殖性効果を、対照細胞の値（１００％とする）のパーセンテージとして計算した。ＩＣ５０値をＸＬｆｉｔソフトウェアプログラムを使用して決定する。式Ｉの化合物は、０．０００３〜２０μＭ、とりわけ０．００１〜０．１μＭの範囲のｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦβ−Ｒに対するＩＣ５０を示す。
ヒト配列の活性なＲａｆキナーゼ、例えば活性なＢ−Ｒａｆタンパク質を、昆虫細胞からバキュロウイルス発現系使用して精製する。Ｒａｆ阻害をＩκＢ−αで被覆し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋでブロックした９６ウェルマイクロプレート中で試験する。セリン３６でのＩκＢ−αリン酸化を、ホスホＩκＢ−α特異的抗体（Cell Signaling #9246）、抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ結合二次抗体（Pierce # 31320）、およびアルカリホスファターゼ基質、ＡＴＴＯＰＨＯＳ（Promega, #S101）を使用して検出する。
ＲＥＴキナーゼ阻害を下記の通りに測定する：
クローニングおよび発現：バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を使用して、アクチベーションループＭ９１８Ｔにおける活性化変異において異なるＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの野生型キナーゼドメインに対応するヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８〜１０７２（Swiss prot No. Q9BTB0）を発現する組み換えバキュロウイルスを発生させる。ｗｔＲＥＴの細胞質ドメインのコード配列をｃＤＮＡライブラリーから特定のプライマーを使用してＰＣＲで増幅する。ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＢをＭ９１８Ｔ変異をもたらす部位特異的突然変異生成によって発生させる。増幅ＤＮＡフラグメントおよびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターをＳａｌＩおよびＫｐｎＩで分解してライゲーションに適合させる。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションによってバキュロウイルスドナープラスミドｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂを、それぞれ得る。
ウイルスの生産：キナーゼドメインを含むバキュロウイルスドナープラスミドをＤＨ１０Ｂａｃ細胞株（GIBCO）にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を選択アガープレートに置く。ウイルス性ゲノムへの融合配列の挿入（バクテリアが輸送する）がないコロニーは青い。単独の、白いコロニーを取り出し、ウイルス性ＤＮＡ（bacmid）を標準的なプラスミド精製法によってバクテリアから単離する。次いで、Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞（American Type Culture Collection）を２５ｃｍ２のフラスコ中で、ウイルス性ＤＮＡで、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を使用してトランスフェクトする。
Ｓｆ９細胞のタンパク質発現：ウイルス−含有培地をトランスフェクト細胞培地から回収し、力価を増強する感染のために使用する。２ラウンドの感染後のウイルス含有培地を大規模タンパク質発現のために使用する。大規模タンパク質発現のために、１００ｃｍ２円形組織培養プレートに５×１０７個の細胞／プレートを播種し、１ｍｌのウイルス含有培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日後、細胞をプレートからこすり取り、５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。１０〜２０個の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを５０ｍｌの氷冷溶解バッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭのＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ）に再懸濁する。細胞を氷上で１５分撹拌し、次いで５，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。
ＧＳＴタグ化タンパク質の精製：遠心分離した細胞溶液を２ｍｌのグルタチオンセファロースカラム（Pharmacia）にロードし、１０ｍｌの２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、２００ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄する。次いでＧＳＴタグ化タンパク質を２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭの還元グルタチオン、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（各１ｍｌ）適用して溶出し、−７０℃で貯蔵する。
酵素活性の測定：精製ＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質でのチロシンプロテインキナーゼアッセイを、ＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１％のＤＭＳＯ、２．０μＭのＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）を含む最終体積３０μＬで行う。活性を阻害剤の存在下または非存在下で、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１への３３Ｐの取り込みを測定することによってアッセイする。アッセイを９６ウェルプレート中で、周囲温度で１５分間、上記条件下で行い、２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡを加えて終了する。その後、４０μＬの反応混合物を予め５分間メタノールで浸漬したイモビロンＰＶＤＦ膜（Millipore）に移し、水でリンスし、次いで０．５％Ｈ３ＰＯ４で５分間浸漬し、そして真空源を取り外した真空多岐管に設置する。全サンプルをスポットした後、真空源を接続し、各ウェルを２００μＬの０．５％Ｈ３ＰＯ４でリンスする。膜を除去し、シェイカー上で１％Ｈ３ＰＯ４で（４回）、そしてエタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥した後、膜を数え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ９６ウェルフレームに乗せ、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ＴＭ（Packard）を加える。ＩＣ５０値を２連、４種の濃度で（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）各化合物の阻害率の線形回帰分析によって計算する。１ユニットのプロテインキナーゼ活性を、３７℃で［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質へと移動した３３Ｐの１ｎｍｏｌタンパク質／分／ｍｇタンパク質と定義する。本発明において、式Ｉの化合物は０．００５〜２０μＭ、とりわけ０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
ＶＥＧＦ−Ｒ１阻害を以下のとおりに示すことが出来る：Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを使用して試験を行う。詳細な方法は下記の通りである：２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５中の３０μｌのキナーゼ溶液（Ｆｌｔ−１のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]、阻害剤の非存在下での試料において、４０００〜６０００の１分あたりの数［ｃｐｍ］の活性を得るための非活性を有する）を３ｍＭの２塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）および３μｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, Switzerland）、８μＭの［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０．２μＣｉ／バッチ）、１％ジメチルスルホキシド、および０〜５０μＭの試験化合物と共に１０分間室温でインキュベートする。次いで、１０μｌの０．２５Ｍのエチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７を加えて反応を終了する。マルチチャンネルディスペンサー（LAB系S, USA）を使用して、アリコート２０μｌをＰＶＤＦ（＝ポリビニルジフルオリド）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマイクロタイターフィルターマニフォールドに組み込み、真空源と接続したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ Ｐ膜（Millipore, USA）に適用する。液体を完全に除去した後、膜を連続して４回、０．５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含む槽中で洗浄し、撹拌しながら、各回１０分間インキュベートし、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldに乗せ、１０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）（β−シンチレーションカウンター液；Packard USA）を加えた後に放射性活性を測定する。ＩＣ５０値を３種の濃度で（一般的に０．０１、０．１、および１μＭ）各化合物の阻害率の線形回帰分析によって測定する。式Ｉの化合物において見出すことができるＩＣ５０値は、０．０１〜１００μＭの範囲、とりわけ０．０１〜２０μＭの範囲である。
上記試験と同様に、本発明の化合物のＶＥＧＦ−Ｒ２チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼＫＤＲを使用して試験することができる。この試験において、Ｆｌｔ−１キナーゼドメインに代わってＫＤＲキナーゼドメイン（Parast et al., Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)）を使用する。上記試験とこの試験とは、この試験を行うとき、ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（１ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）の濃度においてのみ異なる。この例における式Ｉの化合物は０．０００３μＭ〜２０μＭの範囲、とりわけ１０ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
ＶＥＧＦ誘導性受容体の自己リン酸化の阻害を、恒久的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）を発現するトランスフェクトＣＨＯ細胞のような細胞でのインビトロ実験で確認することができ、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％胎児ウシ血清＝ＦＣＳ添加）に播種し、約８０％の密集度を示すまで３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベートする。次いで、試験化合物を培養培地（ＦＣＳ非存在、０．１％ウシ血清アルブミン添加）で希釈し、細胞に加える。（対照は試験化合物の非存在下での培地を含む）。３７℃で２時間インキュベーションした後、組み換えＶＥＧＦを加え；最終ＶＥＧＦ濃度を２０ｎｇ／ｍｌとする。さらに５分間３７℃でインキュベーションした後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で２回洗浄し、速やかにウェルあたり１００μｌの溶解バッファーに溶解する。次いで溶解液を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を商業的タンパク質アッセイ（BIORAD）を使用して測定する。次いで溶解液を即座に使用するか、または−２０℃で保存することができる。
サンドイッチＥＬＩＳＡを行ってＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の測定を行う：ＶＥＧＦ−Ｒ２（例えばＭａｂ １４９５．１２．１４；H. Towbin, Novartisによって製造されるかまたは比較可能なモノクローナル抗体）に対するモノクローナル抗体をブラックＥＬＩＳＡプレート（Packard社製ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）ＨＴＲＦ−９６）に固定する。次いで、プレートを洗浄し、残余の遊離タンパク質結合部位をツイーン ２０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ＩＣＩ／Ｕｎｉｑｕｅｍａ）（ＰＢＳＴ）を含むリン酸緩衝化食塩水中の３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ（登録商標）（Juro, カタログ番号TB232010）で飽和させる。次いで細胞溶解液（ウェルあたり２０μｇのタンパク質）を、これらのプレート中で一晩、４℃で、アルカリホスファターゼと結合している抗ホスホチロシン抗体（Ｚｙｍｅｄ社製ＰＹ２０：ＡＰ）と共にインキュベートする。（プレートを再び洗浄し、そして）捕捉リン酸化受容体に対する抗ホスホチロシン抗体の結合を、蛍光ＡＰ基質（ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、使用準備、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩを有する；Applied Biosystems）を使用して示す。蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。陽性対照のシグナル（ＶＥＧＦで刺激する）と、陰性対照のシグナル（ＶＥＧＦで刺激しない）の差は、ＶＥＧＦ誘導性ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化に対応する（＝１００％）。試験物質の活性をＶＥＧＦ誘導性ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害率として計算する。最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＩＣ５０（５０％阻害のための阻害用量）と定義する。本発明において、式Ｉの化合物は０．０００３〜２０μＭ、とりわけ０．００１〜０．１μＭのＩＣ５０を示す。
強力なＶＥＧＦ受容体阻害剤としての式Ｉの化合物の特徴に基づき、式Ｉの化合物はとりわけ、無秩序な血管新生に関連した疾患、とりわけ眼血管新生によって引き起こされる疾患、とりわけ糖尿病性網膜症または加齢斑変性のような網膜症、乾癬、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、慢性または急性腎疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群もしくは移植片拒絶、またはとりわけ、糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような炎症性腎疾患のようなメサンギウム細胞増殖性障害、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、繊維性障害（例えば肝硬変）、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、およびとりわけ腫瘍性疾患（とりわけ固形腫瘍だが、白血病も含む）、例えばとりわけ乳癌、腺癌腫、結直腸がん、肺がん（とりわけ非小細胞肺がん）、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がんまたは前立腺のがん並びに骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＭＭ（原発性骨髄線維症）、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫の処置に有用である。式Ｉの化合物はとりわけ、腫瘍の転移性拡散および微小転移巣の増殖の予防にも適している。
本明細書に記載の好ましい式Ｉの化合物の群について、上記一般的な定義から置換基の定義を適当に使用することができ、例えばより一般的な定義をより具体的な定義で、またはとりわけ好ましいとされている定義で置き換えることができる。
別の局面において本発明は、
Ｒ１がＨ；ハロ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２が置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３がＨまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル；および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６がＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸが＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから独立して選択され；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−またはＮから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８がＨ、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
ＺがＣＨまたはＮであり、ＱがＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンであり、ここでＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレン鎖の１個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；点線で示されるＱとＺの結合は単結合であり；ＺがＮである場合、Ｑは非置換非分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンではないか；
または
ＺがＣであり、Ｑが上記定義の通りであり、点線で示されるＱとＺの結合が二重結合であり；そして
Ｗが存在しないかまたはＣ１−Ｃ３−アルキレンである；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩に関する。
Ｒ１がハロ；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２が置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ４およびＲ５がＨ；低級アルキル；低級アルキル−カルボニル；および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６が低級アルキル、低級アルコキシ，低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸが＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから独立して選択され；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７およびＲ８がＨおよびハロから独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−、とりわけ−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、ＱがＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンであり、ここでＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレン鎖の１個以上、とりわけ１個の炭素原子が所望により、窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、窒素が所望により低級アルキルによって置換されており；式Ｉにおいて点線で示されるＱとＺの結合は単結合であり；Ｑが非置換非分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンではないか；
または
ＺがＣであり、Ｑが上記定義の通りであり、式Ｉにおいて点線で示されるＱとＺの結合が二重結合であり；そして
ＷがＣ１−Ｃ３−アルキレンであるかまたはとりわけ存在しない；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。
ＺがＮであり、ＱがＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、ここでＣ１−Ｃ４−アルキレンの１個以上、とりわけ１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており；式Ｉにおいて点線で示されるＱとＺの結合が単結合であるか；
または
ＺがＣであり、Ｑが上記定義の通りであり、式Ｉにおいて点線で示されるＱとＺの結合が二重結合であり；
そして他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が特に好ましい。
さらに
Ｒ１がハロ；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、２Ｈ−インダゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、当該基は低級アルキル；所望によりモルホリニルによって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル；低級アルコキシ；ハロ；ハロ−低級アルキル；ハロ−低級アルコキシ；ＳＦ５；モルホリニル；モルホリニル−低級アルキル；ピペラジニル−低級アルキル；低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、当該フェニルは所望により低級アルキル、ハロ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル，低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルまたはモルホリニル−低級アルキルにより置換されており；
Ｒ４およびＲ５がＨ；低級アルキル；低級アルキル−カルボニル；および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６が低級アルコキシ，低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり；
Ｘが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、ＡおよびＢの一方がＮであり、他方が＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨおよびハロからなる群から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、ＱがＣ２−Ｃ３−アルキレンまたはＣ２−Ｃ３−アルケニレンであり、ここでＣ２−Ｃ３−アルキレン鎖の１個の炭素原子は所望により酸素で置き換えられていてもよく；式Ｉにおいて点線で示されるＱとＺの結合が単結合であるが；Ｑ非置換非分枝鎖Ｃ２−Ｃ３−アルキレンではないか；
または
ＺがＣであり、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり；そして
Ｗが存在しない；
式Ｉの化合物、またはその互変異性体、あるいはその塩がとりわけ好ましい。
さらに
Ｒ１がクロロ；シアノ；メチルアミノ；アミノ−メチル；メチルアミノ−メチル；ジメチルアミノ−メチル；メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル；ブトキシ−カルボニル；メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル；イソプロピルアミノ−カルボニル；（２）−ジメチルアミノ−エチル−（１）−アミノ−カルボニル；メチルカルボニル−アミノ；メトキシカルボニル−アミノ；ブトキシカルボニル−アミノ；カルボキシル；ヒドロキシ−メチル；クロロ−メチルまたはメトキシ−カルボニル−アミノ−メチルであり；
Ｒ２がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、２Ｈ−インダゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、当該基はメチル：エチル；プロピル；ブチル；シクロプロピル；モルホリン−４−イルシクロヘキシル；メトキシ；フルオロ；クロロ；ブロモ；トリフルオロメチル；ジフルオロエチル；トリフルオロメトキシ；ＳＦ５；モルホリニル；モルホリン−４−イルメチル；ピペラジニル−メチル；４−メチルピペラジン−１−イルメチル；４−エチルピペラジン−１−イルメチル；４−プロピルピペラジン−１−イルメチルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、前記フェニルは所望によりメチル、フルオロ、ジメチルアミノ−メチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチルまたはジメチルアミノカルボニルによって置換されており；
Figure 2011148808
 が
Figure 2011148808
 であり；
Ｒ９がＨ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
ＡおよびＢの一方がＮであり、他方が＝ＣＨ−であり；
Ｙが−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＨ２−ＣＨ２−；−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
ＷがＣＨ２であるかまたは存在しない；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。
ＺがＣであり、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり；
そして他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。
さらに
Figure 2011148808
 が
Figure 2011148808
 であり；
他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。
さらに、
Ｒ２がフルオロ；トリフルオロメチルおよび４−メチルピペラジン−１−イルメチルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであり；
他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。
下記〔実施例〕の項目に記載した式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその（薬学的に許容される）塩、または本明細書に定義のその使用が最も好ましい。
さらに、
Ｒ１がＨ；ハロ；−Ｃ０−Ｃ７−Ｏ−Ｒ３；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２が置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３がＨまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル；および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６がＨ；置換もしくは非置換低級アルキル；低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸが＝Ｃ（Ｒ７）−またはＮから独立して選択され；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−またはＮから独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８がＨ、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり；
ＺがＣＨまたはＮであり、ＱがＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンであり、ここでＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ２−Ｃ４−アルケニレン鎖の１個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく；点線で示されるＱとＺの結合は単結合であり；ＺがＮである場合、Ｑは非置換非分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキレンではないか；
または
ＺがＣであり、Ｑが上記定義の通りであり、点線で示されるＱとＺの結合は二重結合であり；そして
Ｗは存在しないかまたはＣ１−Ｃ３−アルキレンである；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。
さらに、
Ｒ１がハロ；−Ｃ０−Ｃ７−ＮＲ４Ｒ５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ２がシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル基であり、ここで当該基は低級アルキル；ハロ；ハロ−低級アルキル；モルホリニル；モルホリニル−低級アルキル；および低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５がＨ；低級アルキル；低級アルキル−カルボニル；および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６が低級アルコキシ，低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり；
Ｘが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、ＡおよびＢの一方がＮであり、他方が＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７およびＲ８がＨおよびハロからなる群から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、ＱがＣ２−Ｃ３−アルキレンまたはＣ２−Ｃ３−アルケニレンであり、ここでＣ２−Ｃ３−アルキレン鎖の１個の炭素原子は所望により酸素で置き換えられていてもよく；式Ｉにおいて点線で示されるＱとＺの結合が単結合であるが；Ｑは非置換非分枝鎖Ｃ２−Ｃ３−アルキレンではないか；
または
ＺがＣであり、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり；そして
Ｗが存在しない；
式Ｉの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が特に好ましい。
式Ｉの化合物を他の化合物についての当業者に既知の原則である方法、およびとりわけ好ましくは下記〔実施例〕の項目に記載の方法と同様に製造する。
式Ｉの化合物の製造に使用する出発物質は既知であり、既知の方法によって製造することができるか、または商業的に入手可能である。とりわけ、式Ｉの化合物の製造において出発物質として使用するアニリンは、ＷＯ０３／０９９７７１に記載の方法またはそれと同様に製造することができ、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法によって製造することができる。
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、治療的（本発明のより広い局面においては予防的）処置におけるそれらの使用、またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ好ましくは上記疾患の処置法に、当該使用のための化合物に、そして医薬製剤およびそれらの使用に関する。
本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物それ自体に変換される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物に関するあらゆる記載は、したがって、適当かつ便宜的であるとき、式Ｉの化合物の対応するプロドラッグも言及しているものと理解するべきである。
薬学的に許容される本発明の化合物は、例えば有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、１種以上の無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体（担体物質）と共にまたは組み合わせて含む医薬組成物中に含まれるか、または使用され得る。
本発明はまた、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球）に投与するのに好適な、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置のための（これは、本発明のより広い局面において、疾患の防止（＝予防）を含む）、有効量の、好ましくは前記阻害に有効な式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩医薬組成物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）に経鼻、直腸もしくは経口のような経腸投与、または筋肉内もしくは静脈内のような非経腸投与、またはゲル、ペースト、軟膏、クリームもしくは泡のような局所投与するための、有効量の薬理学的な有効生物を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体と共に含む組成物である。有効成分の用量は、温血動物の種類、体重、年齢および個体の状態、個別の薬物動力学データ、処置する疾患ならびに投与形態に依存する。
本発明はまた、プロテインキナーゼおよび／または増殖性疾患の阻害に応答する疾患の処置法であって、（上記疾患に対して）予防上またはとりわけ治療上有効量の本発明の式Ｉの化合物、またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩を、上記疾患の１種のためかかる処置を必要とするとりわけ温血動物、例えばヒトに、投与することを含んでなる方法に関する。
温血動物、例えば約７０ｋｇの体重のヒトに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／１体／日であり、例えば同じサイズであってもよい１〜３回の単回投与に分割する。通常、子供には大人の投与量の半分を投与する。
医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態のような単位投与形態であり得る。
本発明の医薬組成物を自体公知の方法で、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化方法で製造する。
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用することができる。かかる抗増殖剤には、限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化法を含む化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチナ化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、そしてさらに抗血管形成化合物；タンパク質もしくは脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチターゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物応答修飾；抗増殖性抗体；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；およびロイコボリンが含まれる。
“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産を阻害する、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンをそれぞれエストロンよびエストラジオールに変換する化合物に関する。かかる用語には、限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エグゼメスタンおよびホルメスタン、とりわけ非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エグゼメスタンは、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ホルメスタンは、例えばＬＥＮＴＡＲＯＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ファドロゾールは、例えばＡＦＥＭＡの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アナストロゾールは、例えばＡＲＩＭＩＤＥＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。レトロゾールは、例えばのＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えばＯＲＩＭＥＴＥＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法薬剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置に有用である。
“抗エストロゲン剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。かかる用語は、限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含む。タモキシフェンは、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。塩酸ラロキシフェンは、例えばＥＶＩＳＴＡの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ ４，６５９，５１６に記載の通りに製剤することができるか、または例えばＦＡＳＬＯＤＥＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法薬剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置に有用である。
“抗アンドロゲン剤”なる用語は、本明細書において使用するときアンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、限定されないが、例えばＵＳ ４，６３６，５０５に記載の通りに製剤することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含む。
“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含む。ゴセレリンは、ＵＳ ４，１００，２７４に開示されており、例えばＺＯＬＡＤＥＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アバレリクスは、例えばＵＳ ５，８４３，９０１に記載の通りに製剤することができる。
“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含む。イリノテカンは、例えばＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えばＨＹＣＡＭＴＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。
“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーマル製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、そしてポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えばＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。テニポシドは、例えばＶＭ ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えばＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。エピルビシンは、例えばＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。イダルビシンは、例えばＺＡＶＥＤＯＳの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えばＮＯＶＡＮＴＲＯＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。
“微小管活性化剤”なる用語は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関し、限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチン（cochicine）およびエポチロン、ならびにその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤあるいはその誘導体を含む。パクリタキセルは、例えばＴＡＸＯＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えばＴＡＸＯＴＥＲＥの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．の商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えばＵＳ ５，０１０，０９９に記載の通りに得ることができる。また、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体が含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢがとりわけ好ましい。
“アルキル化剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、例えばＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。イフォスファミドは、例えばＨＯＬＯＸＡＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらにとりわけ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、限定されないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキセート；エダトレキセート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えばＧＥＭＺＡＲの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。また、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができるモノクローナル抗体、トラスツヅマブを含む。
“プラチナ化合物”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えばＣＡＲＢＯＰＬＡＴの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えばＥＬＯＸＡＴＩＮの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。
“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、またはさらに抗血管形成化合物”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが：プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ−Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｂ）インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｃ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｄ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｅ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｆ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫのメンバー、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、およびさらにＵＳ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例に含まれる、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；イシス３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）；
ｇ）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＩＶＥＣ／ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン。チルホスチンは好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその薬学的に許容される塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル、もしくは２基質キノリンクラスから選択される化合物、よりとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）光学異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
ｈ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、とりわけＷＯ９７／０２２６６の例えば実施例３９に、またはＥＰ０ ５６４ ４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０ ５６６ ２２６、ＥＰ０ ７８７ ７２２、ＥＰ０ ８３７ ０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的かつ具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；ＷＯ０３／０１３５４１に記載されている、例えばトラスツヅマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、セツキシマブ、Ｉｒｅｓｓａ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。
さらなる抗血管形成化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係ある、それらの活性について他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えばレチン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
“ビスホスファネート”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エトリドン酸”は、例えばＤＩＤＲＯＮＥＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“クロドロン酸”は、例えばＢＯＮＥＦＯＳの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“チルドロン酸”は、例えばＳＫＥＬＩＤの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“パミドロン酸”は、例えばＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えばＦＯＳＡＭＡＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えばＢＯＮＤＲＡＮＡＴの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“リセドロン酸”は、例えばＡＣＴＯＮＥＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えばＺＯＭＥＴＡの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。
“へパラナーゼ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、ヘパリン硫酸塩分解を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。当該用語には、限定されないが、ＰＩ８８が含まれる。
“生物応答修飾”なる用語は、本明細書において使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォーム阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｒａｓの発がん遺伝子活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を意味する。
“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物には、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１が含まれる。
“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣薬および非ペプチド模倣薬阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタットおよびその経口的に生物学的に利用可能なアナログ、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。
“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファンの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ種キナーゼを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含む。
“Ｆｌｔ−３の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物”なる用語は、とりわけＦｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテアーゼ経路を介して分解するか、標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
“抗増殖性抗体”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、トラスツヅマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツヅマブ−ＤＭ１、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体によって、そのままのポリクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種のそのままの抗体から形成した複数種の抗体、および所望の生物学的活性を示す長さの抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式Ｉの化合物を標準的な白血病治療との組合せで、とりわけＡＭＬの処置に使用する治療との組合せで、使用することができる。とりわけ、式Ｉの化合物を例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２との組合せで使用することができる。
コード番号、一般名または商標名によって同定される化合物の構造は、標準的な概説書“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から入手することができる。
式Ｉの化合物との組合せで使用することができる上記化合物を、例えば上記文献に既出の通りに製造および投与することができる。
式Ｉの化合物はまた、既知の治療方法、例えばホルモンの投与またはとりわけ放射線治療との組合せで有利に使用することができる。
式Ｉの化合物はとりわけ、放射線増感剤として、とりわけ放射線治療にほとんど感受性を示さない腫瘍の処置に使用することができる。
“組合せ”によって、１個の用量単位形態の固定された組合せか、または組合せ投与のための、式Ｉの化合物と組合せパートナーを独立して同時に、または別個に、とりわけ組合せパートナーが協同、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で、あるいはそのいずれかの組合せで投与することができるパーツのキットを意味する。
実施例
下記実施例を本発明の説明のために、その範囲を限定することなく提供する。
温度を摂氏度で測定する。他に指示がない限り、反応を室温で、Ｎ２雰囲気下で行う。
各物質が動いた距離と溶離剤フロントが動いた距離の比を示すＲｆ値を、シリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）で、それぞれ記載の溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーによって測定する。
略語：
Figure 2011148808
Figure 2011148808
ＨＰＬＣ条件：
ＡｔＲｅｔ：系Ａについての保持時間［分］：直線グラジエント２０〜１００％ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を１３分間＋５分間１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速１ｍｌ／分、２５または３０℃。カラム：Nucleosil 120-3 C18（１２５×３．０ｍｍ）。
ＢｔＲｅｔ：系Ｂについての保持時間［分］：直線グラジエント５〜４０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を９分間＋７分間４０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速１ｍｌ／分、２５または３０℃。カラム：Nucleosil 120-3 C18（１２５×３．０ｍｍ）。
ＣｔＲｅｔ：系Ｃについての保持時間［分］：直線グラジエント１５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を２．２５分間＋１．２５分間１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速２ｍｌ／分、２５または３０℃。カラム：ＣＣ（５０×４．６ｍｍ）Uptisphere UP3ODB-5QS。
ＤｔＲｅｔ：系Ｄについての保持時間［分］：直線グラジエント２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を５分間＋１分間１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速１ｍｌ／分２５または３０℃。カラム：ＣＣ（２５０×４．６ｍｍ）Nucleosil 100-5 C18。
ＥｔＲｅｔ：系Ｅについての保持時間［分］：直線グラジエント２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を１４分間＋５分間１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速１ｍｌ／分２５または３０℃。カラム：ＣＣ ７０／４（７０×４．０ｍｍ）Nucleosil 100-3 C18。
ＦｔＲｅｔ：系Ｆについての保持時間［分］：直線グラジエント５〜１００％ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を４分間＋０．５分間１００％ＣＨ３ＣＮ；ＰＤＡ ＭａｘＰｌｏｔ検出（２１０．０ｎｍ〜４００．０ｎｍ）、流速３ｍｌ／分、３５℃。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）（４．６×２０ｍｍ）Ｃ１８、３．５μｍ。
ＧｔＲｅｔ：系Ｇについての保持時間［分］：直線グラジエント５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０７％ギ酸）およびＨ２Ｏ（０．１％ギ酸）を４分間＋０．５分間１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０７％ギ酸）；ＰＤＡ ＭａｘＰｌｏｔ検出（２１０．０ｎｍ〜４００．０ｎｍ）、流速１．８ｍｌ／分、４０℃。カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ（商標）（４．６×５０ｍｍ）ＭＳＣ１８、５μｍ。
遊離体として使用するアニリン類：
最も代表的なアニリンは、商業的に入手可能であるか、またはＷＯ０３／０９９７７１もしくはＷＯ０５／０５１３６６に記載されているか、あるいはそれらの実施例に記載の誘導体と同様に製造することができる。
Figure 2011148808
実施例１：ｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．６８ｍＭｏｌのｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール（工程１．２）を、５ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。次いで、１０６μｌ（０．７７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートを加え、溶液を１時間、ｒｔで撹拌する。濃縮およびクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９→１：１）により、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２／４８４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．４；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ，Ｆ。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１．１：５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
１．００ｇ（６．０５ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンおよび９９３ｍｇ（６．０５ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール［ＷＯ００／４７２１２ Ｅｘ．２３７を参考に製造］を２５ｍｌアセトン中に懸濁する。次いで、１２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を７０℃のオイルバス中で５時間撹拌する。さらに２１０ｍｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンを一度に加え、さらに４．５時間撹拌を続ける。反応混合物を部分的に濃縮し、結晶化した表題化合物を濾取し、水で洗浄する：ｍ．ｐ．：２５５〜２５８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９３／２９５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．７。
工程１．２：ｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
４ｍｌ酢酸中の２００ｍｇ（０．６８ｍＭｏｌ）の５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール溶液を１０〜１５℃に冷却する。次いで、２１４ｍｇ（３．４ｍＭｏｌ）のＮａＢＨ３ＣＮを加える。ｒｔで３時間撹拌後、８ｇの氷を加え、混合物を１ＮのＮａＯＨを加えて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ｒｔで真空下で濃縮する：ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝９．９。
実施例２：ｒａｃ−５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２ｍｌのＴＨＦ中の２３０ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）のｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび７５μｌ（０．５４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を、６３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥから結晶化して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．７。
実施例３：５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の４９２ｍｇ（２．００ｍＭｏｌ）の５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（ＷＯ０３／０９９７７１；Ｓｔａｇｅ１６３．１）、３４４ｍｇ（２．１２ｍＭｏｌ）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールおよび６ｍｇのＤＭＡＰの溶液を、８０℃で８時間撹拌する。ｒｔに冷却後、３５６μｌ（２．８６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンを懸濁液に加え、次いで、再び８０℃で９時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。逆相ＭＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３／４３５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３：９７）：Ｒｆ＝０．１５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．８。
実施例４：５−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）の５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、４５ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）のＮａＮ３をｒｔで加える。６５℃で２時間後、５−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを含む溶液をｒｔに冷却する。次いで、１２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を１時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。逆相ＭＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
実施例５：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１０４ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）のトリホスゲンを１３ｍｌの氷冷ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。次いで、６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１８３ｍｇ（１．０５ｍＭｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドおよび２０９μｌ（１．５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎを８分間に亘って加える。３分後、混合物をウォーターバスでｒｔまで温め、６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２４４ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミン（工程５．６）および１３９μｌ（１．０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を１０分間に亘って加える。Ｒｔで２．５時間後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に濃縮する。エーテルおよびヘキサンを加えて、結晶性の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．３。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程５．１：２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エタノール
３０．６ｇ（０．２０Ｍｏｌ）の２，４−ジメトキシ−アニリンを２００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解する。次いで、１４．８ｍｌ（９５％；０．２０Ｍｏｌ）の２−ブロムエタノールおよび３３．６ｇ（０．４０Ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加え、懸濁液を７７℃で２０時間加熱する。混合物をｒｔに冷却し濾過する。濾液の濃縮およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１→２：１→１：１）により、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５０；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝９．２。
工程５．２：（２−ブロモ−エチル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２２ｇ（０．１１Ｍｏｌ）の２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エタノールおよび１２５ｍｌのＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中６２％）を１４０℃に１５時間加熱する。得られた黒色溶液を真空下で濃縮する。残渣を６０ｍｌの水および１２０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、アイスバス中で冷却する。次いで、３０ｍｌ（９５％；０．２０Ｍｏｌ）のベンジルクロロホルメートを加える。激しい撹拌下で、９０ｍｌのＮａ２ＣＯ３ ２Ｍを２０分に亘って滴下する。Ｒｔで９０分間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液の水層を分離し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を３０ｍｌの塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→７：３→３：２）表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６６／３６８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
工程５．３：７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の３２ｇ（８７．４ｍＭｏｌ）（２−ブロモ−エチル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル、１６ｇ（１１６ｍＭｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加える。Ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた褐色油状物を１２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのクエン酸（Ｈ２Ｏ中５％）で希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、油状の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．６１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．０。
工程５．４：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
９６ｍｌのアセトン中の９．７３ｇ（９５％；３２．５ｍＭｏｌ）の７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、４．８４ｇ（３２．５ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加える。次いで、４８ｍｌの水中の１．３ｇ（３２．５ｍＭｏｌ）のＮａＯＨ溶液を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌する。種晶を加えて、表題化合物の結晶化を行い、これを濾取し、アセトン／Ｈ２Ｏ １：１で洗浄する：ｍ．ｐ．：１１０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９８／４００；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．４。さらに生成物を濾液から抽出（ＥｔＯＡｃ；ＮａＨＣＯ３、水および塩水）およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→４：１→３：１）によって単離することができる。
工程５．５：７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
３５ｍｌのＤＭＦ中の８．０ｇ（２０．１ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、２．６１ｇ（４０．２ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を加える。７０℃で９０分間加熱した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．６。
工程５．６：６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミン
５００ｍｌのＴＨＦ中の２０．１ｍＭｏｌの７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル溶液を、３．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、ＤＩＰＥから結晶化して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１１。
実施例６：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例５と同様に製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．２３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１１．９。
実施例７：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
９ｍｌのエーテル中の１２０μｌ（０．８７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートの溶液を、４．５ｍｌのＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．８２ｍＭｏｌ）の６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミンに滴下する。ｒｔで４５分後、１０ｍｌのヘキサンを加える。次いで、結晶化した表題化合物を濾取し、そしてヘキサンで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１１．９；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例８：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７３ｍｇ（０．２５ｍＭｏｌ）のトリホスゲンを９ｍｌの氷冷ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。次いで、１３４ｍｇ（９７％；０．７４ｍＭｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドおよび１４６μｌ（１．０５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を５分に亘って加える。３分後、混合物をウォーターバスでｒｔまで温め、次いで４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１８０ｍｇ（０．７０ｍＭｏｌ）の［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（工程８．２）および９８μｌ（０．７０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎを５分に亘って加える。Ｒｔで２．５時間後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。ＴＨＦおよびヘキサンから結晶化して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８０−１８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１２．７。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程８．１：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
８ｍｌのＴＨＦ中の１．３９ｇ（３．４９ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（工程５．４）の懸濁液に、８．７ｍｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；１７．５ｍＭｏｌ）のメチルアミンを加える。密封容器中でｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで溶解する。次いで、６ｇのＳｉＯ２を加え、混合物を真空下で濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３）の上端に置き、表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３→１：１→２：１で溶出する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．０８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．１。
工程８．２：［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン
５０ｍｌのＴＨＦ中の０．７９ｇ（２．０ｍＭｏｌ）の７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、０．３５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を部分的に濃縮し、表題化合物をヘキサンの添加によって結晶化する：ｍ．ｐ．：１５３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１６；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１０．６。
実施例９：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例７と同様に製造する：ｍ．ｐ．：１８０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．３；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例１０：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのアセトニトリル中の０．１８３ｇ（０．７５ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程１０．２）の溶液をｒｔで０．１１４ｍｌ（０．８２５ｍＭｏｌ）の１−イソシアネート−３−トリフルオロメチル−ベンゼンで処理し、ｒｔで２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を４０ｇシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Isco Inc.）装置で、ＥｔＯＡｃを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．８８分。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１０．１：７−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の５．８ｇ（０．０２０３Ｍｏｌ）の粗７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（工程５．３）に、２．０ｇの無水炭酸カリウムおよび３．３ｇ（０．０２０１Ｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを加え、そして得られた混合物を８０℃で１６時間加熱する。ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、ＤＭＦを蒸発させて、暗褐色油状物を得る。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０．５→１００：２．５を溶離剤として使用した２４０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な分画を蒸発させて黄色油状物を得る。１５ｍｌのＥｔＯＡｃを添加して、生成物を結晶化する。これを濾取し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１で洗浄し、乾燥する。表題化合物を無色の結晶として得る：ｍ．ｐ．：１６１−１６３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１２．９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒｆ＝０．７６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．５７分。
工程１０．２：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
２．０ｇ（４．８ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを１００ｍｌのＴＨＦおよびメタノールの１：１混合物中に溶解し、ｒｔで、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、４０ｍｌの濃重炭酸ナトリウムおよび５０ｍｌのＥｔＯＡｃで分離する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗表題化合物をアモルファス状物質として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝０．８６分。
実施例１１：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．８６ｍｌ（７．１３ｍＭｏｌ）のトリクロロメチルクロロホルメートの溶液を４０℃で、０．５１ｇ（２．０９ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミンの溶液で処理する。混合物を還流温度で２時間撹拌し、ｒｔに冷却し、蒸発させて黄褐色泡状物を得る。これを４ｍｌのエタノール中の４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．３６２ｇ、１．４ｍＭｏｌ）の溶液に加える。混合物を８０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌する。ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム溶液で磨砕する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を４０ｇシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Isco Inc.）装置で、ＥｔＯＡｃを１０分間、次いでＥｔＯＡｃ中の１〜３０％アセトンのグラジエントを使用して精製する。表題化合物を薄赤色の泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３１；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．３２分。
実施例１２：下記化合物を実施例１０または１１と同様に製造する。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
 １）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）；２）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）
実施例１３：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＤＭＦ中の３．５ｇ（１１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の氷冷溶液に、１．８ｍｌ（１６ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび３．１ｍｌ（２０ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加え、その後１．５ｍｌ（１２ｍＭｏｌ）の３−アミノ−ベンゾトリフルオリドを加える。０℃で２時間およびｒｔで１６時間撹拌後、溶液を真空下で濃縮する。残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２の添加後濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９）の上端に置き、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９→１：１で溶出する。生成物含有分画の部分濃縮物を結晶化する。濾過およびヘキサンでの洗浄により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２３４−２３６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）：Ｒｆ＝０．２４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．２。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１３．１：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１６０ｍｌのアセトンおよび８０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨａｑ中の６．５６ｇ（４０ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよび７．５２ｇ（４０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の懸濁液を６２℃で３６時間加熱する。混合物をｒｔに冷却し、真空下で部分的に濃縮し、残渣を１．６ｌの氷水に注ぐ。激しい撹拌下で、２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを滴下する（ｐＨ≒４）。懸濁液を３０分間撹拌した後、表題化合物を濾取し、水で洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１６／３１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．８。
実施例１４：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７０ｍｌのＴＨＦおよび０．２２ｍｌ（１．５８ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ中の６６０ｍｇ（１．４４ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液を、０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．０７。
実施例１５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の１４０ｍｇ（０．５０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の氷冷溶液に、７８μｌ（９７％；０．５３ｍＭｏｌ）の４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリン、７４μｌ（０．６７ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１２４μｌ（０．８３ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加える。一晩撹拌した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）およびヘキサンからの結晶化により表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．７。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１５．１：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
４１ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＥｔ３Ｎ中の２３０ｍｇ（０．７３ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１３．１）の溶液を０．１７ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。水層を２ＮのＨＣｌ（→ｐＨ３〜４）で酸性にして、表題化合物を結晶化し、これを濾取して水で洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１３．６。
実施例１６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミド
０．２４ｍＭｏｌの６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸、４３ｍｇ（０．２６ｍＭｏｌ）の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン［J. Med. Chem. 36(1993), 733-746］、２０ｍｇ（０．１６ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．８ｍｌ（５．７ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎを４ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。次いで、０．６ｍｌ（１ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を加え、混合物をｒｔで３日間撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。逆相クロマトグラフィー表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１１．９。
実施例１７：下記化合物を実施例１５と同様に製造する。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
 １）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）
実施例１８：６−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのピリジン中の１７０ｍｇ（０．４０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１４）の溶液を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次いで、０．２０ｍｌのアセチルクロライド溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２．２Ｍ；０．４４ｍＭｏｌ）を滴下し、その４０分後にさらに０．１０ｍｌを加える。合計７５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）、部分濃縮およびＤＩＰＥの添加による結晶化によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１６−２１７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．１；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例１９：６−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのピリジン中の２００ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１４）の溶液を、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次いで、７．１ｍｌのメチルクロロホルメート溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２．８Ｍ；２０ｍＭｏｌ）を７時間に亘って滴下する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。ＤＩＰＥ中で撹拌して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９９−２００℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．６；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例２０：７−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１６１ｍｇ（０．３６ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１２ｆ）から出発して、実施例１８に記載の通りに、０℃で製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．９；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例２１：７−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５０ｍｇ（０．３４ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例１２ｆ）から出発して、実施例１９に記載の通りに製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例２２：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
０．７５ｍｌのＤＭＳＯ中の０．１７４ｇ（０．７１ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程１０．２）および０．２９１ｇ（０．６８ｍＭｏｌ）の［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルヒドロクロライドの溶液を６０℃で加熱する。０．１３３ｍｌ（０．７７ｍＭｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを添加した後、混合物を６０℃で１．５時間撹拌する。０．１ｍｌの水中の０．０５５ｇの水酸化カリウム溶液を５０℃で加え、混合物を約１０分間高速撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分離し、有機層を塩水で洗浄する。２ｇのシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させる。得られた粉末を４０ｇシリカゲルを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置にアプライし、ＥｔＯＡｃ（Ａ）およびＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ １０：３（Ｂ）で、０％Ｂ→１０％Ｂグラジエンとで３０分間、次いで１０％Ｂで２０分間溶出する。表題化合物を黄色泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４３．９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝１．３０分。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２２．１：［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルヒドロクロライド
Synth. Commun. 30(2000), 1937に記載の通りに、ＴＨＦ中の［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル］−アニリン（１．０ｅｑ．）溶液をＴＨＦ中のフェニルクロロホルメート（１．１ｅｑ．）に、−２５℃で滴下し、混合物をｒｔまで温めることで、表題化合物を製造することができる。
実施例２３：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＮＭＰ中の１８４ｍｇ（０．６５ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）の溶液に、２１４μｌ（１．９５ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび２４７ｍｇ（０．６５ｍＭｏｌ）のＨＡＴＵを加える。１５分間撹拌した後、２４２ｍｇ（０．９８ｍＭｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−アニリンを加え、その後ＤＭＡＰを加える。１６時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１、水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：Ｒｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例２４：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸シス／トランス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の１８０ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）の氷冷容液に、６９μｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１１８μｌ（０．７９ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加え、その後１３３ｍｇ（０．９４ｍＭｏｌ）のシス／トランス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミン［Arzneim. Forsch. 19(1969), 140］を加える。１６時間撹拌後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１→３：２）により、表題化合物をシス／トランス混合物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０５；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．６。
実施例２５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の１２０ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．３）の氷冷溶液に、６３μｌ（０．５７ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１０７μｌ（０．７２ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加え、その後１１１μｌ（０．８６ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを加える。溶液を１時間０℃で、そして５時間ｒｔで撹拌する。次いで水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２４−２２５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２５．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
２３．６ｇ（１２５ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を１２５ｍｌの水中の１０．７ｇ（２６５ｍＭｏｌ）のＮａＯＨの溶液に溶解する。次いで、１２５ｍｌのアセトン中に溶解した１９．８ｇ（１３３ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンを３０分に亘って滴下する。懸濁液を２０時間、ｒｔで撹拌し、次いで真空下で部分的に濃縮する。得られた残渣を６００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３００ｍｌの水で希釈し、４ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。水層を分取し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を水および塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、木炭で処理し、部分的に濃縮する。得られた懸濁液を４００ｍｌのエーテルで希釈し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９４−１９５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０１。
工程２５．２：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１１ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇ（３．３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸に、０．４３ｇ（６．６ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を加える。２．５時間６０℃で撹拌した後、反応混合物を真空下で（４０℃）濃縮する。残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に溶解し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．４。より多くの生成物を合併した水相から、クエン酸でｐＨ≒２に酸性化することによって沈殿させることができる。
工程２５．３：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
２５ｍｌのＴＨＦ中の０．４９ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸を０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。部分的に結晶化した生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合物に４０℃で溶解し、濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、濾液を濃縮することによって、単離することができる：ｍ．ｐ．：２８８−２９０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝８．６。
６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の合成の他の方法
１．００ｇ（３．３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および０．４３ｇ（６．６ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を２時間、６５℃で、１１ｍｌのＤＭＦ中で撹拌する。懸濁液をｒｔに冷却し、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を１６時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を５ｍｌのＤＭＦ中に再溶解し、１５０ｍｌの水および３ｍｌの１０％クエン酸に注ぐ。濾過および水での洗浄によって表題化合物を得る。
実施例２６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２００ｍｌのＤＭＦ中の１１．０ｇ（３９．１ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸、５．９ｍｌ（４７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、５４ｍｌ（３９０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２．４ｇ（１９．６ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰの溶液に、４６ｍｌ（７８ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１→１：３）およびＥｔＯＡｃからの再結晶化によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２４３−２４４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例２７：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
９ｍｌのアセトン中の３００ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程２７．３）および１３８ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンの溶液に、０．９２ｍｌのＮａＯＨａｑ． １Ｎを加える。次いで、混合物を５０℃で１２０分間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５→４：１）表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３７；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．４２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．９。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２７．１：１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
９０ｍｌのＴＨＦ中の４．４４ｇ（２０．６ｍＭｏｌ）の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール［ＷＯ０３／０４５９２５；１４６頁を参照して製造］の溶液に、９０ｍｌのＴＨＦ中の３．０１ｍｌ（２１．９ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。ｒｔで１５時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。粗生成物を５０ｍｌの沸騰ＥｔＯＡｃ中に溶解する。４０ｍｌのヘキサンを添加し、ｒｔに冷却して、結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８４−１８５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．３。
工程２７．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１００ｍｌのＤＭＦ中の６．８０ｇ（１６．９ｍＭｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの溶液に、１１．９ｍｌ（０．１７Ｍｏｌ）のジブロモ−メタンを加え、その後１９．３ｇ（５９ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を少量ずつ加える。ｒｔで１０時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸溶液中に溶解する。分取した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。暗褐色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中に溶解し、次いで２８ｇのＳｉＯ２を加え、混合物を蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）の上端に置き、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１で、油状物として溶出する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１５；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．５９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１７．２。
工程２７．３：６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＴＨＦ溶液として、１．６７ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．９ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５１２５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、濾液をヘキサンで希釈する。部分濃縮によって表題化合物を結晶化し、これを濾取し、ヘキサンで洗浄する：ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３。
実施例２８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．３４ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび４５ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を６０℃で５時間撹拌して６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４４）を得る。ｒｔに冷却後、３５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を３０分間水素化する。触媒を濾去し、ＤＭＦで洗浄し濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．０。
実施例２９：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密封管中で、２ｍｌのＴＨＦ中の０．４３ｍＭｏｌの６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび２ｍｌメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）をｒｔで１６時間撹拌する。濃縮、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例３０：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程２７．３）および１５１ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの氷冷溶液に、６００ｍｇ（１．８４ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加える。次いで、混合物をｒｔで４時間、そして４０℃で１．５時間撹拌し、最後に真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび水／塩水 １：１中に溶解する。分離した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水／塩水 １：１および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５２／４５４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒｆ＝０．５１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．３。
実施例３１：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例１４に記載の通り、３８ｍｇの６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを水素化して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例３１Ａ：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５ｍｌのアセトン中の６５０ｍｇ（１．９０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、２．５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨａｑを滴下し、その後５ｍｌのアセトン中の３２５ｍｇ（２．１８ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジン溶液に滴下する。７５分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ、水および塩水中に溶解する。水相層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を２部の水／塩水 １：１および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９７：３→９：１）表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５５／４５７；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１）：Ｒｆ＝０．２６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．３。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程３１Ａ．１：１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
６０ｍｌのＴＨＦ中の３．０１ｇ（１４ｍＭｏｌ）の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール［ＷＯ０３／０４５９２５；１４６頁を参考に製造］の溶液に、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．１１ｍｌ（１４．８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。ｒｔで１．５時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に再溶解する。有機層を分取し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして体積≒８０ｍｌに濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを添加して、結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８８−１９１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．３１。
工程３１Ａ．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２．５ｇ（３８．３ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を１００ｍｌのＤＭＦ中の４．６ｇ（１０．９ｍＭｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの溶液に加え、その後７．６ｍｌ（１０９ｍＭｏｌ）のＣＨ２Ｂｒ２を加える。この暗緑色混合物をｒｔで１３時間、そして５０℃で７０分間撹拌する。次いで、これを真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸溶液に再溶解する。分離した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を２部の水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてＳｉＯ２を添加した後、濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２）の上端に置き、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１で溶出する：ｍ．ｐ．：１４４−１４６℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝４３１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．５７。
工程３１Ａ．３：６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＴＨＦ中で１．６９ｇ（３．９１ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．８５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５１２５）の存在下で水素化し、濾過し、濾液を部分濃縮し、≒１５ｍｌのヘキサンで希釈し、０℃に冷却して、結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３４１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．７。
実施例３１Ｂ：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１．５ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１４．３ｍｇ（０．２２ｍＭｏｌ）のＮａＮ３を６０℃で５時間撹拌し、６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＭＳ：［Ｍ−１］＝４６０）を得る。ｒｔに冷却後、１３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を一晩水素化する。触媒を濾去し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ３：２→ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例３２：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の１６１ｍｇ（０．５１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１３．１）の氷冷溶液に、７５μｌ（０．６８ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１２７μｌ（０．８５ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加え、次いで０．３０ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５−アミノ−ベンゾトリフルオリドおよび触媒量のＤＭＡＰを加える。ｒｔで２０時間撹拌した後、溶液を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：８→３：７）および生成物を含む分画を部分濃縮して結晶化する。濾過およびヘキサンでの洗浄によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９３／４９５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．７。
実施例３２Ａ：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２３１ｍｇ（０．６７５ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程３１Ａ．３）および１２２ｍｇ（０．７４２ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを７ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。次いで、４４０ｍｇ（１．３５ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加え、混合物をｒｔで２４時間撹拌する。真空下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃおよび水／塩水 １：１中に再溶解する。水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水／塩水 １：１および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９７：３→９：１）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７０／４７２；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９：１：Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．７。
実施例３２Ｂ：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６ｍｌのＴＨＦ中の５９ｍｇ（０．１２６ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび０．１７ｍｌ（１．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を、２５ｍｇのＰｄ／Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再溶解する。水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に濃縮する。ＤＩＰＥを添加して結晶性の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
実施例３３：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド
１０ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミドおよび３１μｌ（０．２２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液を、４０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。逆相ＭＰＬＣ表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３。
実施例３４（ａ）〜（ｂ）：同様の経路で（実施例４６〜５０参照）、下記誘導体を得ることができる：
Figure 2011148808
実施例３５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１７８ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）および５３ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、１９８μｌ（１．４２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、１５６μｌ（０．２６７ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物および１０ｍｇのＤＭＡＰを加える。３日後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。逆相クロマトグラフィーおよびＤＩＰＥ／ヘキサンからの結晶化によって、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ８０：２０：１）：Ｒｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝９．２；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例３６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［３，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−アミド
４ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３５６ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）および８９．６ｍｇ（０．３９ｍＭｏｌ）の３，４−ビス（トリフルオロメチル）−アニリンの溶液に、３９６μｌ（２．７５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、３１２μｌ（０．５３ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物および１０ｍｇのＤＭＡＰを加える。１６時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１→ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．６。
実施例３７：下記化合物を実施例３５および３６と同様に製造する。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
Figure 2011148808
１）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）；
２）ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：３）；
３）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１）；
４）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ４：１）；
５）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １９：１）
６）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）
*)３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43(2002), 6987参照；
**)３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリン、３−ブロム−４−フルオロ−アニリンからTet. Lett. 43(2002), 6987に記載の方法と同様に製造する：ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）：Ｒｆ＝０．１５；
***)３−（α，α−ジフルオロエチル）−アニリン：ＤＥ２１３０４５２実施例１２ｂ参照
実施例３８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の２６７ｍｇ（０．９５ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．３）および１７２ｍｇ（１．１４ｍＭｏｌ）の３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリンの溶液に、１．３２ｍｌ（９．５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、１．１１ｍｌ（１．９ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物および５１ｍｇのＤＭＡＰを加える。１時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９９：１→１９：１）によって表題化合物を得る：ｍｐ．：２５６−２５７℃；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例３９：下記化合物を実施例３８と同様に製造する（最終的にはより長い反応時間が必要である）。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
Figure 2011148808
１）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１）；
２）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１）；
３）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ８０：２０：１）；
４）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ４：１）；
５）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １９：１）
*)３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43(2002), 6987参照；
**)３−（α，α−ジフルオロエチル）−アニリン：ＤＥ２１３０４５２実施例１２ｂ参照
実施例４０：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の２９５．３ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および２９５ｍｇ（１．２ｍＭｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、１．３９ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、１．１７ｍｌ（２．０ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物および５０ｍｇ（０．４ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰを加える。３０分後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水および塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９５：５）によって表題化合物を得る：ｍｐ．：１５６−１５７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２４。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程４０．１：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１００ｍｌのＴＨＦ中の８．１ｇ（２７ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．１）の溶液に、２００ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ のメチルアミン溶液を加える。ｒｔで３日後、懸濁液を真空下で部分的に濃縮し、固体を濾取し、エーテルで洗浄する。３００ｍｌの水中に溶解した粗生成物を木炭で処理して濾過する。濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、形成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。エーテル中で再び撹拌し、その後濾取して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９６。
実施例４１：下記化合物を実施例４０と同様に製造する。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
Figure 2011148808
１）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）；
２）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ９０：１０：１）；
３）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ２：１）；
４）ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １９：１）
*)３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43(2002), 6987参照
実施例４２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１００ｍｌの氷冷ＤＭＦ中の８．３８ｇ（２７．９ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．１）、３１ｍｌ（２２３ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１ｇ（８ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、２５ｍｌのＤＭＦ中の２４．４ｍｌ（４１．８ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を２０分に亘って滴下し、次いで２５ｍｌのＤＭＦ中の３．８３ｍｌ（３０．６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン溶液を滴下する。ｒｔで９０分後、混合物を真空下で４０℃で部分的に濃縮する。得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ ９８：１：１）表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ ９９：１）：Ｒｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１６．８。
実施例４３：６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８０ｍｌのＤＭＳＯおよび２０ｍｌの水中の３．３ｇ（７．４ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、０．４２ｇ（３．７ｍＭｏｌ）の１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１．０ｇ（１５ｍＭｏｌ）のＫＣＮを加える。混合物を５５℃で３０分間撹拌し、次いで水、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、ＳｉＯ２の添加後、再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラムの上端に置く。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９８：２→９３：７で溶出し、部分的に濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１６７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例４４：６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４０ｍｌのＴＨＦおよび７．３ｍｌのＮＨ３ａｑ ２５％中の８３０ｍｇ（１．９１ｍＭｏｌ）の６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．７ｇのラネーニッケル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｂ １１３Ｗ）の存在下で水素化する。水層を反応混合物から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃ／アセトン中に再溶解し、ＳｉＯ２の添加後、再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラムの上端に置く。ＥｔＯＡｃ／アセトン／Ｅｔ３Ｎ ８０：２０：０→８０：２０：１→６０：４０：１で溶出し、部分的に濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン ２：１＋ＮＨ３ａｑ）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．５。
実施例４５：｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル
１００ｍｇ（０．２３ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１７５μｌ（１．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、６０μｌ（０．７７ｍＭｏｌ）のメチルクロロホルメートおよび３ｍｌのＴＨＦ中の微量のＤＭＡＰの混合物を一晩ｒｔで撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→１：１）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１４．９。
実施例４６：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
８０ｍｌのエタノール中の５．３６ｇ（１２．０７ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（実施例４２）、３．４ｍｌ（２４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１．３５ｇのＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２の混合物を１２０バールのＣＯ雰囲気下で、オートクレーブ中で調製する。次いで、１１０℃で３０分間加熱する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＨで希釈し、濾過する。残渣をＥｔＯＨで激しく洗浄し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １９：１→９：１）および部分的濃縮によって結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９４℃；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例４７：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸
９ｍｌのＴＨＦ中に溶解した０．３６ｇ（０．７５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルに、水中の１．１５ｍｌの１Ｍ ＬｉＯＨを加える。ｒｔで２時間後、混合物を真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ、水および１Ｎ ＮａＯＨ溶液の混合物中に溶解する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を希釈したＮａＯＨ溶液で洗浄し、廃棄する。合併した水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。これらの有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。ＤＩＰＥから結晶化して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５４。
実施例４８：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
７ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４３５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸のリチウム塩、６１２μｌ（４．４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、２４ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび２４ｍｇ（０．５３ｍＭｏｌ）のＭｅ２ＮＨに、５１６μｌ（０．８８ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を加える。Ｒｔで２．５時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２→２：３）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．８。
実施例４９：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
１２ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび５ｍｌのＴＨＦ中の２０７ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４６）の溶液に、５ｍｌのＮＨ３（水中２５％）を加える。この混合物を密封容器中でｒｔで７時間撹拌し、沈殿を形成させる。濾過およびＣＨ３ＣＮでの洗浄によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４５１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．２；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例５０：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド
７ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４３５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸のリチウム塩、６０９μｌ（４．３５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、２４ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび２６０μｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；０．５２ｍＭｏｌ）のＭｅＮＨ２に、５１０μｌ（０．８７ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を加える。ｒｔで１時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．７。
実施例５１：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド
１０ｍｌのＴＨＦ中の１９７ｍｇ（０．４１ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４６）、７μｌ（０．４ｍＭｏｌ）のＨ２Ｏおよび０．７ｍｌ（８ｍＭｏｌ）のイソプロピルアミンを加える。この混合物を密封容器中で４５℃で５日間撹拌する。逆相クロマトグラフィーによって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０５−２０８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９５；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例５２：６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の１．１６ｇ（２．４１ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４６）に、２１８ｍｇ（５．７６ｍＭｏｌ）のＮａＢＨ４を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌する。次いで、さらに１０９ｍｇのＮａＢＨ４を加え、８０℃でさらに１時間撹拌を継続する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３中に再溶解する。分離した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水中で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてＳｉＯ２の添加後、濃縮する。この粉末をＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１→ＥｔＯＡｃ）の上端に置く：最初に副生成物６−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを溶出し｛ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．３３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．１｝、その後表題化合物を溶出する：ｍ．ｐ．：１８３−１８４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１４．３；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例５３：６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１．０ｍｌ（１３．９ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２を、５０ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび１０ｍｌのＴＨＦ中の６１０ｍｇ（１．３９ｍＭｏｌ）の６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液にシリンジで加える。ｒｔで１５分後、溶液を７５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３および７５ｍｌ水に注ぎ、次いで真空下で部分的に濃縮する。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７８−１８１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５８／４６０；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例５４：６−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．３２８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１０ｍｇ（０．０６７ｍＭｏｌ）のＮａＩおよび０．８ｍｌメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）の密封管中の混合物を８０℃で２．５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１中に再溶解する。分離した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／（ＴＨＦ＋２％Ｅｔ３Ｎ）１９：１→１：１）によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４１−１４３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例５５：６−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５０ｍｇ（０．３２８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１３４ｍｇ（１．６４ｍＭｏｌ）のジメチルアミンヒドロクロライド、１０ｍｇ（０．０６７ｍＭｏｌ）のＮａＩ、６８７μｌ（４．９ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび８ｍｌのＴＨＦの密封管中の混合物を８０℃で４．２５時間撹拌する。実施例５４に記載と同様に後処理し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８０−１８１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
実施例５６：｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１２７ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸および８６ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンの氷冷溶液に、４４６μｌ（３．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、０．３７ｍｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物および４ｍｇのＤＭＡＰを加える。ｒｔで２時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。沸騰ＣＨ３ＣＮから再結晶化して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５５９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．４７；Ａｎａｌ．：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程５６．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
８９４ｍｇ（６．０ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンおよび１０２１ｍｇ（５．０ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸［J. Med. Chem. 32(1989), 2493に記載の通りに製造；クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→３：２）により精製：ｍ．ｐ．：２１２−２１３℃］を１６ｍｌのアセトン中に懸濁する。次いで、Ｈ２Ｏ中１６ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加える。ｒｔで５分後、得られた溶液をＨ２Ｏ中２００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：２）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１７。
工程５６．２：６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
５ｍｌのジオキサン中の１９５ｍｇ（０．６１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸および４９５ｍｇ（１．５２ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の懸濁液を、蒸発およびＮ２の通気によって脱気する。次いで１０．９ｍｇ（０．０１９ｍＭｏｌ）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、５．６ｍｇ（０．００６ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）ＣＨＣｌ３付加体および８５．８ｍｇ（０．７３ｍＭｏｌ）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを続けて加える。１１０℃で４時間撹拌した後、さらに１０．９ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび５．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）ＣＨＣｌ３付加体を加え、５時間撹拌を継続する。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよび水中の５％クエン酸に注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／（ＥｔＯＡｃ＋１％ＨＯＡｃ）４：１）によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０８−２０９℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３９６。
実施例５７：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の８０ｍｇ（０．１４ｍＭｏｌ）の｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液をジオキサン中の２ｍｌの２Ｍ ＨＣｌに加える。ｒｔで９時間後、溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：４）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：２）：Ｒｆ＝０．２５。
実施例５８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３０ｍｌのＤＭＦ中、１．６５ｇ（５．５５ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、８３２μｌ（６．６６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、７．８７ｍｌ（５６．５ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２９１ｍｇ（２．３８ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、６．８ｍｌ（１１．６ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。ｒｔで１時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２の添加後に濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１）の上端に置き、表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１→３：７で溶出する：ｍ．ｐ．：２０５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４１；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．１６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．０。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程５８．１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
５０ｍｌのＮＭＰ中の１．００ｇ（７．７２ｍＭｏｌ）の４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン、１．７４ｇ（８．５ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸、１０．８ｇのＫ３ＰＯ４および３５ｍｇ（０．２３ｍＭｏｌ）のＮａＩの混合物を１１０℃で２．５時間撹拌する。次いで、混合物を水中２３０ｍｌの５％クエン酸溶液に注ぎ、粗生成物を濾取し、水で洗浄する。沸騰イソプロパノール中で撹拌し、濾過して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２６４−２６６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９８。
実施例５９：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＣＨ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１中の１００ｍｇ（０．２２７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド懸濁液に、０．１ｍｌの３５％Ｈ２Ｏ２溶液を加える。ｒｔで１６時間後、さらに８０μｌのＨ２Ｏ２を加え、６０℃で４時間撹拌を継続する。ｒｔに冷却し、濾過し、洗浄し、乾燥して（ＨＶ、１００℃）、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．３；ＩＲ：１０４２ ｃｍ−１（Ｓ＝Ｏ）。
実施例６０：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルホニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＣＨ３ＣＯＯＨ中の１１０ｍｇ（０．２５ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、７．５ｍｌのＨ２Ｏ中の０．２０ｇ（１．２６ｍＭｏｌ）のＫＭｎＯ４の溶液を３０分に亘って滴下する。混合物を水中の２００ｍｌのＮａ２ＳＯ３の２．５％溶液に注ぐ。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３：７→７：３）およびエーテルからの結晶化によって表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２９−２３１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７３；ＩＲ：１１５６／１１２５ｃｍ−１（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）。
実施例６１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
３ｍｌＤＭＦ中の９５ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−（アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、８５ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメトキシ−アニリン、４４６μｌ（３．２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび４ｍｇ（０．０３ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、０．３７ｍｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を加える。ｒｔで３時間後、反応混合物を実施例５８に記載したとおりに後処理して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５７。
実施例６２：６−（ピリジン−４−イル−メチル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのトルエン中の２２．４ｍｇ（０．１０ｍＭｏｌ）のＰｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２、５２．６ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィン、１５１ｍｇ（０．３３ｍＭｏｌ）の６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび２２９．３ｍｇ（１．０８ｍＭｏｌ）のＫ３ＰＯ４の混合物を蒸発およびＮ２の通気により繰り返し脱気する。次いで、５９ｍｇ（０．３６ｍＭｏｌ）の４−クロロメチル−ピリジンヒドロクロライドを加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌し、さらに１８．５ｍｇ（０．０８２ｍＭｏｌ）のＰｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２および４３．１ｍｇ（０．１６４ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加える。１１０℃で３時間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぐ。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー［Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ＋１０％ＮＨ３ ａｑ）９：１］によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．７。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６２．１：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル
５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、２５ｍｌのジオキサンおよび２．４ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）のピリジンの混合物中の０．９４ｇ（５．０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を−７８℃に冷却する。次いで、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．９８ｍｌ（１２ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸無水物の溶液を滴下し、混合物をｒｔまで温める。５時間後、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した１．４３ｇ（８．０ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロ−アニリンを加え、一晩撹拌を継続する。形成した沈殿を濾去し、廃棄し、そして濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン／ＥｔＯＡｃ １９９：１→９：１）および部分濃縮によって結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝４８０。
工程６２．２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２ｍｌのＤＭＦ中の１．２０３ｇ（２．５ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル、７６２ｍｇ（３．０ｍＭｏｌ）の４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］および７３６ｍｇ（７．５ｍＭｏｌ）のカリウムアセテートの混合物を、蒸発およびＮ２の通気によって繰り返し脱気する。次いで、１００ｍｇ（０．１２ｍＭｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン １：１；粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２溶液として予め調製したカラムに置き、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン １：１→ＣＨ２Ｃｌ２で急速に溶出する）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６０；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１８．３。
実施例６３：６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．３７５ｍｌのＤＭＦおよび１．３７ｍｌのＤＭＰＵ（ジメチル−プロピレンウレア）中の３３１ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に１８０ｍｇ（１．１ｍＭｏｌ）の４−クロロ−２−メチル−ピリジンを加え、その後３３６ｍｇ（３ｍＭｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシドを加える。暗色の粘稠な混合物を１００℃で３日間撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残余のＤＭＰＵおよびＤＭＦをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１００℃、真空下）で蒸留する。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出する。純粋な試料の濃縮によって結晶性の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４２。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６３．１：６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２６０ｍｌのＴＨＦ中の１７．２ｇ（６５ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボキシル酸および９．９ｇ（６５ｍＭｏｌ）のＨＯＢＴの氷冷溶液に、４５ｍｌのＴＨＦ中の１４．４ｇ（７０．２ｍＭｏｌ）のＤＣＣを２０分に亘って滴下する。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでｒｔで１時間撹拌する。形成した固体を濾過によって除去し、少量の冷ＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６で磨砕する。結晶性の活性エステルを濾取し、乾燥する。９．１５ｇのこの活性エステル（３０ｍＭｏｌ）を８０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、３．５ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンで処理する。２４時間還流後、さらに０．３５ｍｌ（３ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンを加え、混合物をさらに２４時間還流する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付す。純粋なフラクションを蒸発させ、残渣を石油エーテルで粉末にする。結晶性の表題化合物を濾過し、乾燥する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６）：Ｒｆ＝０．５３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．８。
実施例６４：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
９９３ｍｇ（３．０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１０ｍｌのｎ−ブタノール、１．２８６ｇ（７．５ｍＭｏｌ）の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、０．５ｍｌ（３．６ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンの混合物を還流温度で５日間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、希塩酸で洗浄する。ＥｔＯＡｃ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１２８−１３０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．２７；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．５７。
実施例６５：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
エタノール中の１０１ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）の４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステルおよび１．０ｍｌの３３％メチルアミン溶液を還流温度で１時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ６：４で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７５−１７７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６６；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．１８。
上記実施例と同じ方法を使用して、下記化合物を合成する：
実施例６６：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．：１１７−１２０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ６：４）：Ｒｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．９１。
実施例６７：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．：８０−８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２３；ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール ９：１および１％濃アンモニア）：Ｒｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４６。
実施例６８：６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１ｍｌのジオキサン中の６０ｍｇ（０．１１ｍＭｏｌ）の｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ジオキサン中３０μｌ（０．１２ｍＭｏｌ）の４Ｎ 塩酸溶液を加え、得られた溶液を還流温度で８時間加熱する。ジオキサンを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配する。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併したＥｔＯＡｃ相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、１％の濃アンモニアを含むジクロロメタン／エタノール ９５：５で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２２−２２４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４；ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール ９５：５および１％濃アンモニア）：Ｒｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４６。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６８．１：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
１６５ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステルを６ｍｌのエタノール中に溶解し、０．３４ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で処理する。懸濁液を還流温度で２時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃで粉末とし、濾過する。固体を少量の水に取り、２Ｎ 塩酸（ｐＨ〜５）で酸性にする。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて純粋な表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．２９。
工程６８．２：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１３ｍｇ（０．２５ｍＭｏｌ）の４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、１．５ｍｌのｔｅｒｔ．−ブタノール、０．０７ｍｌ（０．３ｍＭｏｌ）のホスホアジド酸（phosphorazidic acid）ジフェニルエステルおよび０．０４ｍｌ（０．０３ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を還流温度で４時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再び濃縮する。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６で溶出して精製する。純粋な試料を蒸発させて、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４：６）：Ｒｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．０７。
実施例６９：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
１ｍｌのＴＨＦ中の４２ｍｇ（０．１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１６μｌ（０．１２ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に１０μｌ（０．１２ｍＭｏｌ）のメチルクロロホルメートをｒｔで加える。ｒｔで１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１で溶出して精製する。富化分画を２次クロマトグラフィーに付した後、純粋な表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．６９。
実施例７０：６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．０６９ｇ（０．１４８ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを５ｍｌのＴＨＦ中の１２ｍｇマグネシウムオキシドおよび２０ｍｇの１０％炭素パラジウムの存在下で、ｒｔで水素化する。４８時間後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣を４ｇのシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置で、ヘキサン中２０％→１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の固体として得る：ｍ．ｐ．：２２５−２２７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．４３。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程７０．１：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル
１．３２４ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを７．２ｍｌのピリジンに溶解し、溶液を−１０〜−１５℃に冷却する。０．８２４ｍｌ（５ｍＭｏｌ）のトリフルオロスルホン酸無水物をその温度で１０分間に亘って滴下する。次いで、混合物を０℃で１０分間、そしてｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を２５ｍｌの氷水に注ぎ、数分間十分に撹拌し、ｔｅｒｔ．−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機相を合併し、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約１５〜２０ｍｌに濃縮する。形成した懸濁液を５℃に冷却して結晶化を完了させる。表題化合物を濾過によって回収し、乾燥する：ｍ．ｐ．：１７７−１７８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：７）：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．９０。
工程７０．２：６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．６９５ｇ（１．５ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル、０．０１５ｇ（０．０７９ｍＭｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および１７．４ｍｇ（０．０２４８ｍＭｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロライドを、窒素雰囲気下でＳｃｈｌｅｎｋ装置中で混合し、ｒｔで５．６ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の０．２３３ｍｌ（１．６５ｍＭｏｌ）のエチニル−トリメチルシランおよび０．２２５ｍｌ（１．６２ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンの、注意深く脱気した溶液で処理する。透明な黒色溶液をｒｔで１６時間保ち、ＤＭＦを減圧下で蒸発させる。残渣を４０ｇのシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置で、ヘキサン中０％→２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る：ｍ．ｐ．：１３４−１３６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）：Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝５．４０。
工程７０．３：６−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．１９４ｇ（０．４７ｍＭｏｌ）の６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを３．８ｍｌのメタノール中に、ｒｔで溶解する。０．１ｇ（０．７２４ｍＭｏｌ）の炭酸カリウムを添加した後、混合物をｒｔで１６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を１０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌの水で分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物を褐色樹脂として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４０；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．５８。
工程７０．４：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
窒素を１．３ｍｌのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．３８３ｍＭｏｌ）の６−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび５７ｍｇ（０．３４８ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンの溶液に通気する。１０〜１５分後、３．５ｍｇ（０．０１８４ｍＭｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、１７．４ｍｇ（０．０２４８ｍＭｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロライドおよび５２．２μｌ（０．３７５ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物をｒｔで、窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を１２ｇのシリカゲルカラムを有するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置で、ヘキサン中０％→５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の固体として得る：ｍ．ｐ．：１７１−１７５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６５、４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．３１；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．７４。
実施例７１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
還流濃縮器、窒素吸入口およびマグネティックスターラーを備えた３ッ首フラスコに１２．８ｍｌのジメトキシエタンおよび２．２ｍｌの水を加える。窒素を溶液に５分間バブルし、３３．３ｍｇ（０．１８４ｍＭｏｌ）のパラジウムクロライド、５１．１ｍｇ（０．２６３ｍＭｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および１９１ｍｇ（０．６９３ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加え、混合物を４０℃に加熱する。次いで、０．４１２ｇ（１ｍＭｏｌ）の６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１６５ｍｇ（１．２５ｍＭｏｌ）の４−アミノ−６−クロロピリミジンおよび６２９ｍｇ（４．５ｍＭｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を７℃で１５時間撹拌する。冷却後、有機層を分離し、２．５ｇのシリカゲルで処理する。溶媒を除去し、シリカゲルで被覆した粗生成物を、４０ｇのシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置で、ヘキサン中３０％→１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る：ｍ．ｐ．：２１７−２２０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）：Ｒｆ＝０．１９；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．３６。
実施例７１Ａ：６−［（Ｚ）−２−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ビニル］−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５０ｍｇ（０．１１６ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを９．４５μｌ（０．１４ｍＭｏｌ）のエチレンジアミンを含む１ｍｌのＤＭＦ中で、１０ｍｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒を使用して、大気圧下で水素化する。ｒｔで７２時間後、触媒を除去し、溶媒を蒸発する。残渣を４ｇのシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置で、ヘキサン中６０％→１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の樹脂として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝３．２３。
実施例７１Ｂ：６−［（Ｅ）−２−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ビニル］−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
ＣｒＳＯ４溶液の製造：窒素雰囲気下で５ｇ（１２．７ｍＭｏｌ）の硫酸クロム（ＩＩＩ）水和物を３２ｍｌの水中に溶解し、１．３ｇの亜鉛粉末で処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、青緑の溶液を得る。
２１．６ｍｇ（０．０５ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、窒素雰囲気下で、１８０μｌの上記ＣｒＳＯ４の溶液で処理する。混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで０．５ｍｌの２Ｎ 炭酸ナトリウム溶液で処理する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルで被覆し、４ｇのシリカゲルカラムを備えたＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）装置で、ヘキサン中３０％→１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を約２０％のＺ異性体を含む無色の物質として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝３．３４。
実施例７２：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（方法Ａ）。
密封管中の、１ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、６９．１μｌ（０．５６ｍＭｏｌ）の３−アミノベンゾトリフルオリドおよび１２８．９μｌ（０．９３ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ溶液を１３１μｌ（０．２２ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物（ＤＭＦ中約５０％）で処理し、ｒｔで一晩撹拌する。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ系）で直接精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１４；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．７８。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程７２．１：６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
密封フラスコ中の、２００ｍｌのＥｔＯＨ中の１０．０ｇ（３５．６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（文献に記載の通りに製造：M. Fedouloff and al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 2119-2128）、２．２６ｇ（３５．６ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび３．７８ｇのＰｄ／Ｃの混合物をｒｔで１時間撹拌する。触媒を濾去し熱ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を蒸発させて表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．１３。
工程７２．２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
５０ｍｌのアセトン中の６．２ｇ（３２．４ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に、３５．７ｍｌ（３５．７ｍＭｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨおよび４．８ｇ（３２．４ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、その間に生成物が沈殿する。反応混合物を濾過し、固体を冷アセトン／水 １：１、次いでＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０４；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．９４。
工程７２．３：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
７５ｍｌのＤＭＦ中の７．０ｇ（２３．０ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３．０ｇ（４６．１ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を６０℃で２．５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；グラジエント溶出、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→４：６）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１１；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．０７。
工程７２．４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
密封フラスコ中で、６５ｍｌのＥｔＯＨ中の３．４ｇ（１１．０ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、１．４ｇ（２２．１ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび１．２ｇのＰｄ／Ｃ１０％の混合物をｒｔで１時間撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を蒸発させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．０８。
工程７２．５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
１３６ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ５：３中の３．３８ｇ（１１．９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび５．０４ｇ（１１８．９ｍＭｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの懸濁液を８０℃で４時間撹拌する。透明な溶液をｒｔに冷却し、６．７ｍｌ（１７８．０ｍＭｏｌ）のギ酸を加えて酸性化し、減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、形成した固体を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７１；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝０．６９。
実施例７３：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド（方法Ｂ）。
１ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、６８．０ｍｇ（０．５６ｍＭｏｌ）の３−メトキシフェニルアミン、１０２．０μｌ（０．９３ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１０６ｍｇ（０．２２ｍＭｏｌ）のＨＡＴＵの溶液をｒｔで一晩撹拌する。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ系）によって精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．４０。
実施例７４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（方法Ｃ）。
２ｍｌのジオキサン中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を１３４．６μｌ（１．８５ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２で処理し、還流温度で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗酸クロライドを得る。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸クロライドの溶液に、３５．６μｌ（０．２７８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３０６μｌ（２．７８ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加える。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ系）によって直接精製する。凍結乾燥後、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３２；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝２．８３。
実施例７５：下記化合物を実施例７２，７３または７４と同様に製造する。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
実施例７６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
密封フラスコ中で、１ｍｌのＮＭＰ中の１６ｍｇ（０．０３８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１ｍｌのＮＨ４ＯＨ ２５％を１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をそのＴＦＡ塩として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２８；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．８７。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程７６．１：６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．３３ｇ（８．２８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に、４．０５ｇ（１２．４２ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３および１．０３ｍｌ（１６．５７ｍＭｏｌ）のＭｅＩを加え、混合物を６０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＨおよび水中で希釈し水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。合併した有機フラクションを塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。シリカゲルＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ クロマトグラフィー（グラジエント溶出、ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル ８：２〜４：６）によって精製して、表題化合物を褐色固体として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．５８；ＴＬＣ（ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘキサン １：１）：Ｒｆ＝０．３４。
工程７６．２：６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
７５ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ２：１中の２．０６ｇ（６．９８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２．６３ｇ（６２．７８ｍＭｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの懸濁液を６０℃で一晩撹拌する。透明な溶液をｒｔに冷却し、濃縮する。残渣を水で希釈し、２ＭのＨＣｌを加えて酸性化する。形成した泡状白色沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、４０℃、高真空下で乾燥して表題化合物をオフホワイトの固体として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．１２。
工程７６．３：６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
密封フラスコ中で、２５ｍｌのＥｔＯＨ中の１．５７ｇ（５．５８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、５２８ｍｇ（８．３７ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび５９４ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％懸濁液をｒｔで２時間撹拌する。触媒を濾去し、熱ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を蒸発して表題化合物をオフホワイトの固体として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１９２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝０．８５。
工程７６．４：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
２０ｍｌのアセトン中の８００ｍｇ（４．１８ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の溶液に、１０ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨおよび９３５ｍｇ（６．２８ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加える。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出する。水相を２Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化（→ｐＨ３〜４）し、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。合併した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０４；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．６８。
工程７６．５：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド。
２ｍｌのジオキサン中の６０ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を１４３．８μｌ（１．９８ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２で処理し、還流温度で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得る。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸クロライドに、３６．９μｌ（０．３０ｍＭｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３２６．５μｌ（２．９６ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加える。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ系）に注入することによって直接精製する。凍結乾燥後、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４７；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．７６。
実施例７７：下記化合物を実施例７６と同様に製造する。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
実施例７８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
実施例７４に記載の通りに、５０ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および３１．３μｌ（０．２５ｍＭｏｌ）の３−アミノベンゾトリフルオリドから製造する：［Ｍ＋１］＋＝４４２；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．９３。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程７８．１：６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
実施例７６工程７６．１に記載の通りに、２．０ｇ（７．１１ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび１．０６ｍｌ（１４．２２ｍＭｏｌ）のエチルブロマイドから製造する：［Ｍ＋１］＋＝３１０；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝３．６１。
工程７８．２：６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
実施例７６工程７６．２に記載の通りに、１．８ｇ（７．７６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルから製造する：［Ｍ＋１］＋＝２９６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．２７。
工程７８．３：６−ヒドロキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
実施例７６工程７６．３に記載の通りに、１．６４ｇ（５．５５ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸から製造する：［Ｍ＋１］＋＝２０６；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．０５。
工程７８．４：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
実施例７６、工程７６．４に記載の通りに、１．２１ｇ（６．３３ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１．８９ｇ（１２．６６ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンから製造する：［Ｍ＋１］＋＝３１８；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．８５。
工程７８．５：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
１５ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇ（４．７２ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１．２３ｇ（１８．８８ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を６０℃で２．５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）カラムクロマトグラフィー（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃを含むＳｉＯ２；ヘキサン ８：２→２：８）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．９７。
工程７８．６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
実施例７２工程７２．４に記載の通りに、１．０６ｇ（３．２８ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、４１８．０ｍｇ（６．５６ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび３４９．２ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％から製造する：［Ｍ＋１］＋＝２９９；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝１．００。
実施例７９：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
実施例７８に記載の通りに、５０ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および３２．３μｌ（０．２５ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンから製造する：［Ｍ＋１］＋＝４６０；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．００。
実施例８０：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
実施例７６に記載の通りに、１８ｍｇ（０．０３８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドから製造する：［Ｍ＋１］＋＝４５６；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝３．１４。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程８０．１：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル。
実施例７６工程７６．１に記載の通りに、１．０ｇ（３．５６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび６６７μｌ（７．１０ｍＭｏｌ）の２−ブロモプロパンから製造する：［Ｍ＋１］＋＝３２４；ＨＰＬＣ：ＧｔＲｅｔ＝３．７２。
工程８０．２：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
実施例７６、工程７６．２に記載の通りに、１．０４ｇ（３．２２ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルから製造する：［Ｍ＋１］＋＝３１０；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．３８。
工程８０．３：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
２ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を２３５．２μｌ（３．２３ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ２で処理し、還流温度で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得る。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸クロライドに、６０．３μｌ（０．４８ｍＭｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび５３４．２μｌ（４．８５ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加える。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機フラクションを２Ｍ ＨＣｌ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、および塩水で続けて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５→６：４）によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝３．２５。
工程８０．４：６−ヒドロキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
実施例７６工程７６．３に記載の通りに、４４ｍｇ（０．０９７ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドから製造する：［Ｍ＋１］＋＝３６３；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝２．４３。
工程８０．５：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。
実施例７６工程７６．４に記載の通りに、３４ｍｇ（０．０９４ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１４．０ｍｇ（０．０９４ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンから製造する：［Ｍ＋１］＋＝４７５；ＨＰＬＣ：ＦｔＲｅｔ＝３．００。
実施例８１：６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
ジオキサン中、４．５ｍｌの４ＭのＨＣｌ溶液を、４．５ｍｌのジオキサン中の５２０ｍｇ（０．７２７ｍＭｏｌ）の４−（４−｛［６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの撹拌溶液に加える。２時間後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和する。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で蒸発させて懸濁液を得て、これを濾過して表題化合物をベージュ色の固体として得る：ｍ．ｐ．：１９４−１９７℃。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程８１．１：６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルクロライド
１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５７１μｌ（６．６６ｍＭｏｌ）の塩化オキサリル溶液を、３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｇ（工程２５．１；３．３３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および１０μｌのＤＭＦ３０ｍｌの氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用する。
工程８１．２：４−（４−｛［６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．１５ｇ（２．８９ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルクロライドの溶液を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の９２２ｍｇ（２．５１ｍＭｏｌ）の４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび８７８μｌ（５．０３ｍＭｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。３０分後、反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２の混合物に注ぐ。水相を分取し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１）によって表題化合物を褐色固体として得る。
工程８１．３：４−（４−｛［６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍｌの乾燥ジオキサン中の、６３７ｍｇ（０．９７ｍＭｏｌ）の４−（４−｛［６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８６ｍｇ（１．４６ｍＭｏｌ）のアセトアミド、３４ｍｇ（０．０５８ｍＭｏｌ）（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］、１８ｍｇ（０．０１９ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、４４８ｍｇ（１．３６ｍＭｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を、アルゴン雰囲気下で７０℃で３時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し（ｈｙｆｌｏ）、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
実施例８２：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
２ｍｌのＨＣｌ ４Ｍおよび２ｍｌのＭｅＯＨ中の２６０ｍｇ（０．３９ｍＭｏｌ）の６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの溶液を５０℃で１６時間加熱する。冷却後、溶液を４ｍｌのＮａＯＨ ２Ｍで中和し、得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄する。次いで、固体を高真空下で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９０：９：１）によって表題化合物を無色の固体として得る：ｍｐ．：１２３−１２８℃。
実施例８３：｛６−［５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝カルバミン酸メチルエステル
この化合物を実施例８１と同様に、工程８１．３においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の固体である：ｍ．ｐ．：１３８−１４８℃。
実施例８４：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
この化合物を実施例８１と同様に、工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末である：
1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.11(3 H, s) 2.15(3H, s) 2.26-2.44(8 H, m) 3.57(2 H, s) 7.45(1 H, dd, J=9.2, 2.4 Hz) 7.61(1 H, s) 7.64(1 H, dd, J=8.0, 7.2 Hz) 7.70(1 H, d, J=8.6 Hz) 7.78(1 H, dJ=7.0 Hz) 7.85(1 H, d, J=2.4 Hz) 7.99(1 H, d, J=8.8 Hz) 8.07(1 H, d, J=8.5 Hz) 8.25(1 H, s) 8.25(1 H, dd, J=5.1, 4.1 Hz) 8.48(1 H, s) 10.86(1 H, s) 10.96(1 H, s).
実施例８５：６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
この化合物を実施例８２と同様に、６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドに代えて６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(3 H, s) 2.29 - 2.35(4 H, m) 2.36 - 2.43(4 H, m) 3.57(2 H, s) 5.79(1 H, d, J=1.0 Hz) 6.86(2 H, s) 7.39(1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz) 7.62(1 H, dd, J=8.1, 7.1 Hz) 7.70(1 H, d, J=8.3 Hz) 7.76(1 H, dd, J=7.3, 1.3 Hz) 7.77(1 H, d, J=2.5 Hz) 7.99(1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz) 8.06(1 H, d, J=8.1 Hz) 8.06(1 H, d, J=1.0 Hz) 8.23(1 H, d, J=8.1 Hz) 8.24(1 H, s) 10.83(1 H, s)
実施例８６：（６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を実施例８１と同様に、工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、工程８１．３においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。無色の粉末：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(3 H, s) 2.24 - 2.47(8 H, m) 3.57(2 H, s) 3.68(3 H, s) 7.38(1 H,s) 7.47(1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz,) 7.66(1H, dd, J=8.2, 7.3 Hz) 7.72(1 H, d, J=8.6 Hz) 7.80(1 H, d, J=7.0 Hz) 7.88(1 H, d, J=2.3 Hz) 8.01(1 H, d, J=8.21 Hz) 8.09(1 H, d, J=8.2 Hz) 8.22 - 8.31(m,2 H) 8.46(1 H, s) 10.86(1 H, s) 10.90(1 H, s)
実施例８７：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アミド
この化合物を実施例８１と同様に、工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを使用して、得ることができる。淡黄色結晶固体：ｍ．ｐ．：２１０−２１３℃。
実施例８８：６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アミド
この化合物を実施例８２と同様に、６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドに代えて６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末：ｍ．ｐ．：１８５−１８９℃。
実施例８９：（６−｛５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を実施例８１と同様に、工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを使用し、工程８１．３においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。無色の粉末：ｍ．ｐ．：＝１７５−１７８℃。
実施例９０：７−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
３ｍｌの乾燥ジオキサン中の３００ｍｇ（０．５４ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、４７．７ｍｇ（０．８１ｍＭｏｌ）のアセトアミド、１８．７ｍｇ（０．０３２ｍＭｏｌ）（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］、１０ｍｇ（０．０１０８ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２４８ｍｇ（０．７５ｍＭｏｌ）の炭酸セシウムの混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃で３時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し（ｈｙｆｌｏ）、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相ＭＰＬＣ（Ｂｕｅｃｈｉ系）によってクロマトグラフィーに付し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、表題化合物を固体として得る：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.13(3 H, s) 2.15(3 H, s) 2.33(4 H, s) 2.36 - 2.42(4 H, m) 3.43(1 H, ddd, J=13.93, 6.98, 5.05 Hz) 3.57(2 H, s) 7.67(1 H, d, J=0.76 Hz) 7.72(1 H, d, J=9.16 Hz) 7.75(1 H, dd, J=9.09, 2.27 Hz) 7.99(1 H, dd, J=8.21, 1.52 Hz) 8.08(1 H, d, J=2.46 Hz) 8.24(1 H, d, J=1.71 Hz) 8.33(1 H, d, J=9.16 Hz) 8.49(2 H, d, J=0.82 Hz) 8.80(1 H, s) 9.43(1 H, s) 10.99(1 H, s) 11.00(1 H, s)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程９０．１：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の１．９５ｇ（５．５ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（工程９３．２）、１．５ｇ（５．４９ｍＭｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび６．４２ｍｌ（４６．２ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を、アルゴン雰囲気下で５０℃で加熱する。５．４ｍｌ（８．２ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物の溶液を加える。２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、０℃で１時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し（ｈｙｆｌｏ）、固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相ＭＰＬＣ（Ｂｕｅｃｈｉ系）によって精製し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、表題化合物を橙色固体として得る。
実施例９１：（６−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−イソキノリン−７−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を実施例９０と同様に、アセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して得ることができる。固体である：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(3 H, s) 2.29 - 2.35(4 H, m) 2.36 - 2.43(4 H, m) 3.57(2 H, s) 3.69(3 H, s) 7.43(1 H, d, J=1.0 Hz) 7.72(1 H, d, J=8.5 Hz) 7.75(1 H, dd, J=9.1, 2.4 Hz) 7.99(1 H, dd, J=8.6, 1.1 Hz) 8.09(1 H, d, J=2.5 Hz) 8.24(1 H, d, J=2.1 Hz) 8.34(1 H, d, J=9.2 Hz) 8.45(1 H, d, J=1 Hz) 8.80(1 H, s) 9.43(1 H, d, J=0.5 Hz) 10.86(1 H, s) 10.99(1 H, s)。
実施例９２：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
実施例８２と同様に、６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例８１）に代えて７−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（実施例９０）を使用して、得ることができる。淡黄色粉末：ｍ．ｐ．：１１９−１２２℃；1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.15(s, 3 H) 2.23 - 2.46(m, 8 H) 3.57(s, 2 H) 5.90(s, 1 H) 6.95(s, 2 H) 7.67 - 7.77(m, 2 H) 7.97 - 8.11(m, 3 H) 8.26(s, 1 H) 8.33(d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.80(s, 1 H) 9.44(s, 1 H) 11.01(s, 1 H)。
実施例９３：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
４９．０ｍｇ（０．０８９ｍＭｏｌ）の７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、１２ｍｇのラネーニッケルで、大気圧、ｒｔで４時間水素化する。終了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１３１−１３３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２２。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程９３．１：７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
２．５ｇ（１２．３ｍＭｏｌ）の７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を１０ｍｌのＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３重量％）中に溶解し、０．５ｍｌのＨ２Ｏを加える。反応混合物を密封管中で１３０℃に温める。３時間後、これを周囲温度に冷却する。全ての揮発物を減圧下で蒸発させて、残った粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
工程９３．２：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸
２．３ｇ（１２．３ｍＭｏｌ）の７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を６０ｍｌのアセトン中に、２７ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、その後１．９ｇ（１３．２ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加える。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、アセトンを減圧下で除去する。残った水溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化する。得られた生成物の黄色沈殿を濾過によって単離し、冷水で繰り返し洗浄し、高真空下で６０℃で乾燥する。
工程９３．３：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシルクロライド
１．６ｇ（５．５ｍＭｏｌ）７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、０．５７ｍｌ（６．６ｍＭｏｌ）のオキサリルクロライドを加える。反応物を還流温度で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残った生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
工程９３．４：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
０．５ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシルクロライドを４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した０．４ｇの５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（例えばＧＢ ０５００４３５．３に記載；１．５ｍＭｏｌ）および７６μｌ（１．７ｍＭｏｌ）のピリジンの溶液をｒｔで滴下する。反応物をｒｔで１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０〜８％ＭｅＯＨのグラジエント）で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
工程９３．５：７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
１２８．０ｍｇ（０．２４ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、３１．０ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）のＮａＮ３をｒｔで一度に加える。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜５％ＭｅＯＨのグラジエント）に付し、表題化合物を黄色固体として得る。
実施例９４：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
表題化合物を実施例９３と同様に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して製造する：ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９８。
実施例９５：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４９０ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドをＥｔＯＨ（３３重量％）中のメチルアミンの溶液で、ｒｔで処理する。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌する。次いで、これを減圧下で濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１〜８％ＭｅＯＨのグラジエント）に付し、表題化合物を黄色固体として得る：ｍ．ｐ．：２５５−２５７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５８。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程９５．１：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物を工程９３．４と同様に、７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシルクロライドおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから製造する。
実施例９６：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物を実施例９５と同様に、３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから製造する：ｍ．ｐ．：２０５−２０８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０。
実施例９７：下記化合物を実施例９３（Ｑ＝Ｈ）または実施例９５（Ｑ＝ＣＨ３）と同様に、６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルクロライド（工程８１．１）および適当な２−アミノピラゾール（例えばＧＢ ０５００４３５．３に記載）から得ることができる。
Figure 2011148808
Figure 2011148808
Figure 2011148808
実施例９８：６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５ｍｌのＤＭＦ中の、０．９２ｇ（２．９０ｍＭｏｌ）の６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、４３６μｌ（３．４９ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、４．１２ｍｌ（２９．６ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび１５３ｍｇ（１．２５ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、３．５６ｍｌ（６．１ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。ｒｔで１時間後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２を加えた後濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ２カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）の上端に置く。表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→２：１で溶出し、ヘキサンから結晶化する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６０／４６２；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）：Ｒｆ＝０．２１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１７．３。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程９８．１：６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
１．５ｇ（１０ｍＭｏｌ）の２，４−ジクロロ−ピリミジン、１．７２ｇ（８．４ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸［J. Med. Chem. 32(1989), 2493に記載の通りに製造］の混合物を２７ｍｌのアセトン中に懸濁する。Ｈ２Ｏ中２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加える。ｒｔで１時間後、得られた溶液をＨ２Ｏ中３００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に濃縮して結晶性の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１４．０。
実施例９９：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのジオキサン中の７７０ｍｇ（１．６７ｍＭｏｌ）の６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液を蒸発およびＮ２の通気によって繰り返し脱気する。８１８ｍｇ（２．５ｍＭｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、６０ｍｇ（０．１０ｍＭｏｌ）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、３１ｍｇ（０．０３４ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２３５ｍｇ（２．０ｍＭｏｌ）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを続けて加える。１１０℃で２．５時間撹拌した後、混合物をｒｔに冷却し、さらに３０ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２３５ｍｇのカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、９０分間撹拌を継続する。次いで、冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、１０ｇのＳｉＯ２と共に濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）の上端に置き、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１→３：２で抽出する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５４１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１５．５。
実施例１００：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６ｍｌのジオキサン中の、１１７（０．２１７ｍＭｏｌ）の｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物とジオキサン中３．５ｍｌのＨＣｌ ４Ｎをｒｔで１８時間撹拌する。得られた溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：４）およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４１；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：２）：Ｒｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１２．８。
実施例１０１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，４−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（Ａ）および６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（Ｂ）
３ｍｌのアセトニトリル中の１１３ｍｇ（０．２７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（実施例３９ｍ）の懸濁液を０℃に冷却する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中３．１ｍｌの０．２Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２溶液を１０分に亘って滴下する。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ １：３およびＥｔＯＡｃに注ぎ、水層を分取し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；エーテル→ＥｔＯＡｃ）によって最初にＡ［MS: [M+1]+=485/487; TLC(EtOAc): Rf=0.42; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.43 ppm(s, HC6)］を、続いてＢ［MS: [M+1]+=485/487; TLC(EtOAc): Rf=0.35; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.00 ppm(s, HC4)］を得る。
実施例１０２：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，４−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（Ａ）および６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（Ｂ）
実施例１０１に記載の通り、１３ｍｌのアセトニトリル中の５００ｍｇ（１．２ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（実施例３７ｌ）を１２ｍｌの０．２Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２の溶液で塩素化して、Ａ［MS: [M+1]+=485/487; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1: 9): Rf=0.37; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.40 ppm(s, HC6)］およびＢ［MS: [M+1]+=485/487; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1: 9): Rf=0.25; 1H-NMR(DMSO-d6): 6.98 ppm(s, HC4)］を得る。
実施例１０３：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌの乾燥ジオキサン中の２００ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、３８ｍｇ（０．６４ｍＭｏｌ）のアセトアミド、１５ｍｇ（０．０２６ｍＭｏｌ）（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ｄｉｙｌ）ｂｉｓ［ジフェニルホスフィン］、８ｍｇ（０．００８ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンｅアセトン）ジパラジウムおよび１９９ｍｇ（０．６ｍＭｏｌ）の炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下で７０℃で５時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し（ｈｙｆｌｏ）、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２純粋）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得る：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.13(s, 3 H) 7.57(t, J=9.8 Hz, 1 H) 7.65(dd, J=9.38, 2.35 Hz, 1 H) 7.70(s, 1 H) 7.96(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.10(d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23(m, 1 H) 8.45(dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.53(s, 1 H) 8.66(d, J=5.9 Hz, 1 H) 9.01(d, J=9.4 Hz, 1 H) 11.06(s, 1 H) 11.26(s, 1H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１０３．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸
ＭｅＯＨ中４０ｍｌ（２０ｍＭｏｌ）のナトリウムメチレートの０．５Ｍ溶液をＭｅＯＨ中５０ｍｌの１．９ｇ（１０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−イソキノリン−１−カルボン酸（ＣＡＳ １７４２９９−０７−１）の懸濁液に加え、溶液になるまで超音波をあてる。次いで、溶媒を蒸発させる。残渣を高真空下で４時間乾燥し、そして１００ｍｌのＤＭＦを加える。懸濁液を１０℃に冷却し、２５ｍｌＤＭＦ中の１．５５ｇ（１０ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジン溶液を加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで分配する。抽出後、水相をＨＣｌの１Ｎ溶液で中和する。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出して、Ｈ２０および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してベージュ色の粉末を得る：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.60(s, 1 H) 7.68(dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.98(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.04(d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.59(d, J=5.9 Hz, 1H) 8.66(s, 1 H) 8.68(s, 1 H)。
工程１０３．２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボニルクロライド
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の８７０μｌ（１０．２ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルの溶液を７５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．５４ｇ（５．１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸および１０μｌのＤＭＦの氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用する。
工程１０３．３：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３１９ｍｇ（１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボニルクロライドの溶液を、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１２７μｌ（１ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンおよび３１６μｌ（１．８１ｍＭｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。３０分後、反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２の混合物に注ぐ。水相を分取し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９：１）によって表題化合物を淡黄色固体として得る：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.53-7.60(m, 1 H) 7.61(d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.69(dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.01(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.11(d, J=5.9 Hz, 1H) 8.17-8.24(m, 1 H) 8.45(dd, J=6.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.66-8.71(m, 2 H) 9.03(d, J=9.38 Hz, 1 H) 11.27(s, 1 H)。
実施例１０４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
この化合物を実施例８２と同様に、６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例８１）に代えて６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末：ｍ．ｐ．：２１９−２２２℃；1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 5.92(d, J=1.0 Hz, 1 H) 6.96(s, 2 H) 7.50 - 7.60(m, 2 H) 7.83(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.07(d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.1(d, J=0.82 Hz, 1 H) 8.12 - 8.22(m, 1 H) 8.42(dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1 H) 8.61(d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.96(d, J=9.3 Hz, 1 H) 11.21(s, 1 H)。
実施例１０５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
この化合物を実施例１０４と同様に、６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドに代えて６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを使用し、工程１０３．３において４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンに代えて３−アミノベンゾトリフルオリドを使用して、得ることができる。無色の粉末：ｍ．ｐ．：１９７−２００℃；1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 5.92(d, J=0.8 Hz, 1 H) 6.96(s, 2 H) 7.48(d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.56(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.62(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.83(d, J=2.4 Hz, 1H) 8.03 - 8.14(m, 3 H) 8.40(s, 1 H) 8.61(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.93(d, J=9.3 Hz, 1 H) 11.16(s, 1 H)。
実施例１０６：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
この化合物を実施例１０３と同様に、６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドに代えて６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドを使用し、工程１０３．３において４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンに代えて４（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、得ることができる。黄色粉末：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.13(s, 3 H) 2.16(s, 3 H) 2.25 - 2.45(m, 8 H) 3.58(s, 2 H) 7.62(dd, J=9.3, 2.4 Hz, 1 H) 7.68(d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.72(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.03 - 8.14(m, 2 H) 8.35(d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.51(s, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.3 Hz, 1H) 11.02(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
実施例１０７：（６−｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］イソキノリン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を実施例１０６と同様に、アセトアミドに代わってメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末：ｍ．ｐ．：２０３−２０５℃；1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 2.17(s, 3 H) 2.27 - 2.47(m, 8 H) 3.58(s, 2 H) 3.70(s, 3 H) 7.44(d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.63(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.72(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13(m, 2 H) 8.35(d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.46(d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.3 Hz, 1 H) 10.88(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
実施例１０８：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
この化合物を実施例１０３と同様に、６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドに代えて６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドを使用して、工程１０３．３において４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンに代えて４（−４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 0.96(d, J=6.5 Hz, 6 H) 2.13(s, 3 H) 2.34 - 2.48(m, 8 H) 2.60(sept., J=6.5 Hz, 1 H) 3.56(s, 2 H) 7.62(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.68(d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.73(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13(m, 2 H) 8.35(d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.51(d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.3 Hz, 1 H) 11.02(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
実施例１０９：（６−｛１−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］イソキノリン−６−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を実施例１０８と同様に、アセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末：1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 0.96(d, J=6.5 Hz, 6 H) 2.35 - 2.48(m, 8 H) 2.60(sept., J=6.5 Hz, 1 H) 3.56(s, 2 H) 3.70(s, 3 H) 7.44(d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.63(dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.73(d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13(m, 2 H) 8.35(d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.46(d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.95(d, J=9.2 Hz, 1 H) 10.88(s, 1 H) 11.12(s, 1 H)。
実施例１１０：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＴＨＦ中の２７ｍｇ（０．０４２ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液および６０μｌ（０．４２ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎを、１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水中に再溶解する。分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。逆相クロマトグラフィー表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４４；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１３．６。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１１０．１：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１ｍｌのメタノール中の８０ｍｇ（０．４２３ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−イソキノリン−１−カルボン酸の懸濁液に、メタノール中１５７μｌ（０．８５ｍＭｏｌ）の５．４Ｍ ＮａＯＣＨ３の溶液を加える。超音波処理によって透明な溶液を得て、これを真空下で濃縮し、最後に５０℃で３時間乾燥する。次いで、４ｍｌのＤＭＥＵ、次いで１５４ｍｇ（０．９４ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン溶液を残渣に加える。ｒｔで３日間撹拌して、６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−カルボン酸｛ＭＳ：［Ｍ−１］＝３１５｝を得る。次いで、５９０μｌ（４．２４ｍＭｏｌ）のＥｔ３Ｎ、２３ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰ、７０μｌ（０．５４４ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンおよび最後に４９０μｌ（０．８５ｍＭｏｌ）のプロピルホスフィン酸無水物を続けて加える。ｒｔで１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。クロマトグラフィー［Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：１］によって表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７８；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒｆ＝０．３７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１７．８。
実施例１１１：下記イソキノリンカルボキサミドを同様に製造することができる：
Figure 2011148808
実施例１１２：６−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド
工程１１２．１：４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート
４５０ｍｌのアセトニトリル中の２１．４ｇ（０．１１Ｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を加え、３３．２ｇ（０．１２Ｍｏｌ）の４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロライドを加え、室温で一晩撹拌する。１６５ｍｌの水を加え、５分間撹拌し、濾過し、ケーキを１５０ｍｌの水でリンスする。室温で真空オーブン中で乾燥して、４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート２７．２２ｇ（７２．９％）を得る。
工程１１２．２：４−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニルアミン
ａ）ジメチル１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３−シクロヘキサンジカルボキシレート
２０００ｍＬ反応器に１５６．９ｇのエチル４−ニトロフェニルアセテートを加える。４４３ｇのテトラヒドロフランを加える。溶液を撹拌し、−１０℃に冷却する。１５．５８ｇのＴｒｉｔｏｎ Ｂ［メタノール中４０％（ｗ／ｗ）のトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシドの溶液］を一度に加え、次いで２２１．５ｇのテトラヒドロフラン中の１６１．４ｇのメチルアクリレートの溶液を、４５分間、反応温度を−１０℃以下に保ったまま加える。１５分に亘って混合物を５℃に温める。エチル４−ニトロフェニルアセテートを完全に消費するまで混合物を５℃で撹拌する。撹拌を継続しながら、滴下漏斗からゆっくりとメタノール中５４０．６ｇの３０％（ｗ／ｗ）ナトリウムメトキシド溶液を９０分間加える。反応物を５℃で１時間撹拌し、混合物を１時間に亘って２２℃に温め、混合物を１６時間撹拌する。反応物を０〜５℃に冷却する。分液漏斗に１５００ｇの脱イオン水を加える。内容物を０〜５℃に冷却する。冷反応混合物を冷水に、激しく撹拌しながら加える。バッチを５〜１０℃に保ったまま、３０〜６０分かけて添加を完了する。反応器を１３６ｇのメタノールでリンスする。混合物を冷却維持し（＜１０℃）、５７７．２ｇの６Ｎ ＨＣｌの制御された添加によってｐＨ１〜２に酸性化する。混合物を５〜１０℃で２時間撹拌する。固体を濾過する。水（３×６００ｍｌ）でケーキを洗浄する。生成物を４５〜５０℃／≒３０ｍｂａｒ（１８時間）で乾燥する。２３５．６ｇを得る。
ｂ）４−（４−ニトロフェニル）−シクロヘキサノン
２０００ｍＬ反応器に８０．４８ｇのジメチル１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３−シクロヘキサンジカルボキシレート、９８．０ｇのナトリウムアセテート３水和物および４４０．４ｇのジメチルスルホキシドを加える。混合物を撹拌し、２７．０ｇの脱イオン水を加える。混合物を１３０℃に温める。反応物を１３０℃で２時間保つ。反応物を１５０℃に温める。バッチを１５０〜１５５℃で２．５時間保つ。反応物を２２℃に冷却する。反応混合物を撹拌し、滴下漏斗から１３２０ｍｌの脱イオン水に溶解した８０．６ｇの重炭酸ナトリウムの溶液を、反応物の温度を２５〜３０℃に保つような速度で加える。得られた暗色のスラリーを２時間撹拌する。固体を濾過し、１６０ｇの脱イオン水、次いで２×１２０ｇの脱イオン水でケーキを洗浄する。生成物を４５〜５０℃／≒３０ｍｂａｒ（１８時間）で乾燥する。４１．９ｇを得る。純度：７６．４％。物質それ自体を次の工程に持ち越す。
ｃ）トランス−４−［４−（４−ニトロフェニル）シクロヘキシル］モルホリンヒドロクロライド
機械スターラー、温度計、還流濃縮器および添加漏斗を備えた、窒素を通気した１Ｌ、４ツ首丸底フラスコに５０．０ｇ（０．２２８Ｍｏｌ）の４−（４−ニトロフェニル）−シクロヘキサノンおよび５４１ｇ（６００ｍｌ）の酢酸エチルを加える。懸濁液を還流温度で撹拌および加熱する。反応物を還流温度で３０分間保つ。混合物を５０℃に冷却し、固体を濾過する。フラスコを洗浄し、４５ｇ（５０ｍｌ）の酢酸エチルでケーキを濾過する。洗浄液と濾液を合併し、機械的スターラー、温度計、還流濃縮器および添加漏斗を備えた、クリーンな２Ｌ反応器に移す。混合物を２５℃で撹拌する。１９．９ｇ（０．２２８Ｍｏｌ）のモルホリンおよび６．８ｇ（６．５ｍｌ）の氷酢酸を加える。６７．７ｇ（０．３１９Ｍｏｌ）のトリアセトオキシホウ化水素ナトリウムを、添加の間反応物の温度を２２℃に保ったまま、５部で、１５分に亘って加える。混合物を２５℃で、４−（４−ニトロフェニル）−シクロヘキサノンを消費するまで（３時間）撹拌する。５００ｍｌの水を３０分に亘って注意深く加える。オーバーヘッドスターラー、窒素吸入口および排出口、サーモカップルおよびｐＨプローブを備えた、窒素を通気した３Ｌ、４ッ首丸底フラスコに移す。反応物の温度を２０〜２５℃に保ったまま、１２Ｎ塩酸（≒５０ｍｌ）でｐＨ１．５〜２．０に調節する。１５分間撹拌し、相を分離する。有機相を２×１２５ｍｌの２Ｎ 塩酸溶液で抽出する。相を分離し、水抽出物を合併する（ｐＨ＝０．８）。合併した水抽出物に、３５０ｍｌの酢酸エチルを加える。撹拌し、５０％水酸化ナトリウム（≒８２ｍｌ）を加えてｐＨ８．５に調節する。１５分間撹拌し、相を分離する。ガラス繊維濾紙で濾過して有機層を精製する。
溶媒を真空下で（３０℃／４０ｍｂａｒ）蒸留する。残渣に５００ｍｌの２００度のエタノールを加える。溶媒を真空下で（３０℃／４０ｍｂａｒ）蒸留する。残渣に６５０ｍｌの２００度のエタノールを加える。撹拌し、１１５．０ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ溶液）を、２〜３分に亘って加える。混合物を還流温度で加熱し、還流温度で６時間保つ。混合物を２２℃に冷却する。撹拌し、６Ｎ塩酸溶液（〜１４５ｍｌ）を１５分に亘ってｐＨが２．５未満になるまで加える。１８０ｇの水を加え、１５分間撹拌する。９ｃｍ×１ｃｍのＦｉｌｔｅｒ Ｃｅｌのパッドで濾過する。３０ｍｌの水中の６０ｍｌのエタノールの溶液で濾過ケーキを洗浄し、洗浄液と濾液を合併する。エタノール／水中の溶液として得た生成物を、次の工程に直接使用する。
ｄ）４−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニルアミン
Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＲＣ１反応熱量計を窒素で５０ｐｓｉｇ（４．５ｂａｒ ａｂｓ）に加圧し、０ｐｓｉｇに減圧してパージする。加圧／減圧サイクルを４回繰り返す。６．７１ｇの１０％炭素パラジウム（５０％水湿潤）を加える。上記のとおり窒素で５回パージする。上記工程に由来するトランス−４−［４−（４−ニトロフェニル）シクロヘキシル］モルホリンヒドロクロライドのエタノール水溶液を加える。１ａｔｍの窒素下で反応混合物と共に、容器を５０００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し、バッチ温度を５０℃に、３０分に亘って加熱する。バッチ温度を５５０ｒｐｍの撹拌速度で５０℃と等しくし、攪拌機を停止する。ヘッドスペースをＮ２でパージし、Ｈ２で５０ｐｓｉｇ（４．５ｂａｒ ａｂｓ）に加圧し、０ｐｓｉｇに減圧し、加圧／減圧サイクルを４回繰り返してＨ２で置換する。
最後の減圧の後、反応器の圧力を５０ｐｓｉｇ（４．５ｂａｒ ａｂｓ）とし、５５０ｒｐｍで撹拌して反応を開始する。反応は発熱反応である。水素ガスの発生レベルが止まるまで水素化を継続する。反応物を２５℃に冷却する。窒素で５回パージする。反応混合物をＲＣ１から取り出す。反応器を２５０ｍｌの水で洗浄し、洗浄液とバッチを合併する。バッチを濾過し、蒸留（３５±５℃、３５ｍｂａｒ）してエタノールを除去する。残渣に５００ｍｌの酢酸エチルを加える。撹拌し、水中の５０％水酸化ナトリウム（≒３５ｇ、２２ｍｌ）を添加してｐＨを９．５±０．５に調節する。相を分離する。水相を２５０ｍｌの酢酸エチルで１回抽出し、原抽出液と合併する。有機相を１５０ｍｌの水、１５０ｍｌの塩水で１回洗浄し、固体残渣に濃縮する。粗生成物を酢酸エチル／トリエチルアミン（１００：１）を移動相として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を黄色固体として得る（３１ｇ、ケトンからの全収率６８％）。Ｍｐ．１６１−１６３℃。
工程１１２．３：６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル６−ヒドロキシ−１−ナフトエート（３．４４ｇ １０．５ｍＭｏｌ）、４−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニルアミン（２．７４ｇ、１０．５ｍＭｏｌ）、および５０ｍｌのＮ−メチルピロリドンを混合し、撹拌し、５５℃に５．５時間保つ。室温に冷却し、１５０ｍｌの水および５０ｍｌの酢酸エチルでクエンチする。濾過し、６５℃で真空オーブンで乾燥して６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド２．３４ｇ（５２％）を得る。
工程１１２．４：６−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド
１００ｍＬフラスコに、６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド（２．３４ｇ、５．９ｍＭｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン（０．８０ｇ、６．２ｍＭｏｌ）、水酸化カリウム（０．４１８ｇ、７．４５ｍＭｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．９７９ｇ、５．９ｍＭｏｌ）、およびＮ−メチルピロリドン（４５ｍｌ）を加える。１３５℃で１３時間保つ。５０℃に冷却し、水（９０ｍｌ）を徐々に加え、５０℃で３０分間保つ。室温に冷却し、濾過し、水でリンスする。６５℃で真空オーブンで乾燥して、粗６−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド２．１９ｇ（収率７１％、純度８８．５％）を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９５／５／１を使用して精製する。ＭＳ．［Ｍ＋１］＋＝５２４
実施例１１３：６−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド
窒素を通気した、マグネチックスターラー、サーモカップルおよび冷却槽を備えた５０ｍＬの４ッ首丸底フラスコに、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１．０ｇ（３．５５ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および０．９７ｇ（３．７３ｍＭｏｌ）の４−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニルアミンを懸濁する。懸濁液を撹拌し、１．５ｍｌ（１０．６５ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンを加えて褐色の溶液を得る（２１℃）。０．５２ｇ（４．２６ｍＭｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、４℃に冷却する。２．７２ｇ（４．２６ｍＭｏｌ）の１−プロパンホスフィン酸環状無水物（酢酸エチル中５０重量％溶液）を、添加の間バッチ温度を１０℃以下に維持しながら滴下する。冷却槽を取り除き、反応混合物を１５分に亘って２０℃に温める。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、ＨＰＬＣによって６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の消失を追跡する。反応混合物を２０ｍｌの水および２０ｍｌの塩水の撹拌溶液に素早く注ぐ（濃厚沈殿形態）。得られた懸濁液を１５分間撹拌する。固体をポリプロピレン濾紙で濾過し、濾過ケーキを５０ｍｌの氷水で洗浄し、固体を５０℃、５０ｍｂａｒで１６時間乾燥する。固体を粉砕し、窒素を通気した、マグネチックスターター、サーモカップルおよび加熱マントルを備えた５０ｍｌの４ッ首丸底フラスコに移す。３５ｍｌのメタノールを加える。懸濁液を撹拌し、６５℃で加熱する。懸濁液をこの温度で１時間保ち、２５℃に３０分に亘って冷却し、３０分間保つ。溶液をポリプロピレン濾紙で濾過し、濾過ケーキを５ｍｌの冷（４℃）メタノールで洗浄し、固体を５０℃、５０ｍｂａｒで乾燥して１．６ｇの６−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）フェニル］−１−ナフトアミド（収率８６％）を得る。
実施例１１４：乾燥充填カプセル剤
各々０．２５ｇの上記実施例に記載の式Ｉの化合物の１個を有効成分として含む、５０００個のカプセル剤を、下記の通りに製造する：
組成物
有効成分 １２５０ｇ
タルカム １８０ ｇ
コムギデンプン １２０ ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８０ ｇ
ラクトース ２０ ｇ
製造方法：上記物質を粉砕し、０．６ｍｍメッシュサイズの篩にかける。０．３３ｇ部の混合物をカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに導入する。
実施例１１５：軟カプセル剤
各々０．０５ｇの上記実施例に記載の式Ｉの化合物の１個を有効成分として含む、５０００個の軟ゼラチンカプセル剤を、下記の通りに製造する：
組成物
有効成分 ２５０ｇ
ＰＥＧ４００ １リットル
ツイーン８０ １リットル
製造方法：有効成分を粉砕し、ＰＥＧ４００（約３８０〜約４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland）およびツイーン（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka, Switzerlandから供給）中に懸濁し、湿潤粉砕機で約１〜３μｍの粒子径に粉砕する。０．４３ｇ部の混合物をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。

Claims (21)

  1. ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ５−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、または
    ７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    またはその互変異性体、あるいはその塩。
  2. 式：
    Figure 2011148808
     〔式中、
    Figure 2011148808
     は：
    Figure 2011148808
     から選択される基である。〕
    の化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
  3. ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドまたは
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
    またはその互変異性体、あるいはその塩。
  4. 式：
    Figure 2011148808
     〔式中、
    Figure 2011148808
     は：
    Figure 2011148808
     から選択される。〕
    から選択される化合物、またはその互変異性体、あるいはその塩。
  5. ６−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、または
    ６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
  6. ６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド、
    Figure 2011148808
     ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、または
    ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［３，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−アミド、
    次の式：
    Figure 2011148808
     〔式中、
    Figure 2011148808
     は：
    Figure 2011148808
     から選択される。〕
    の化合物、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
    式：
    Figure 2011148808
     〔式中、
    Figure 2011148808
     は：
    Figure 2011148808
     から選択される。〕
    から選択である化合物、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    式：
    Figure 2011148808
     〔式中、
    Figure 2011148808
     は：
    Figure 2011148808
     から選択される。〕
    から選択される化合物、
    ６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル、
    ６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル、
    ６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸、
    ６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
    ６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド、
    ６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
    ６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルホニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
    ６−（ピリジン−４−イル−メチル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
    ４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
    ６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、
    ６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    式：
    Figure 2011148808
     〔式中、Ｒは
    Figure 2011148808
     から選択される。〕
    の化合物、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    式
    Figure 2011148808
     〔式中、Ｒは
    Figure 2011148808
     から選択される。〕
    の化合物、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド、
    ｛６−［５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝カルバミン酸メチルエステル、
    ６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
    ６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
    （６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
    ６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アミド、
    ６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アミド、
    （６−｛５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
    ７−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
    （６−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−イソキノリン−７−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
    ７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
    ７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    ７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    ７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノｍｅｔｙｌ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノｍｅｔｙｌ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、または
    ６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
    またはその互変異性体、あるいはその塩。
  7. ６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
  8. ６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
  9. ５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
  10. ６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。
  11. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 動物またはヒトの処置に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
  13. プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項１２に記載の化合物。
  14. 処置されるプロテインキナーゼ依存性疾患が、ＥｐｈＢ４、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆ、ＲＥＴ、ＰＤＧＦ−ＲおよびＶＥＧＦ−Ｒの１種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項１３に記載の化合物。
  15. プロテインキナーゼ依存性疾患がＶＥＧＦ−Ｒに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項１４に記載の化合物。
  16. プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項１３から１５の何れかに記載の化合物。
  17. プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  18. プロテインキナーゼ依存性疾患が、ＥｐｈＢ４、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆ、ＲＥＴ、ＰＤＧＦ−ＲおよびＶＥＧＦ−Ｒの１種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項１７に記載の使用。
  19. プロテインキナーゼ依存性疾患が、ＶＥＧＦ−Ｒに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項１８に記載の使用。
  20. プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項１７から１９のいずれかに記載の使用。
  21. プロテインキナーゼ依存性疾患が眼血管新生、糖尿病性網膜症、加齢斑変性、乾癬、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、肝硬変、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、白血病、乳癌、腺癌腫、結直腸がん、肺がん、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺のがん、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＭＭ（原発性骨髄線維症）、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
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