KR20070052309A - 키나제 억제제인 비시클릭 아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 동물 또는 인간 신체의 치료에의 용도, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 의존성 질환, 특히, 증식성 질환, 예컨대, 종양 질환 치료를 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007020676282-PCT00047
단백질 키나제 억제제, 단백질 키나제 의존성 질환, 증식성 질환, VEGF-R2, 비시클릭 아미드

Description

키나제 억제제인 비시클릭 아미드{BICYCLIC AMIDES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 동물 또는 인간 신체의 치료에의 용도, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 의존성 질환, 특히, 증식성 질환, 예컨대, 종양 질환 치료를 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 세포 단백질 내의 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 기질 단백질의 이러한 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 및(또는) 분화를 조절하는 분자 스위치로서의 역할을 한다. 야생형 또는 돌연변이된 PK의 비정상적 또는 과다한 활성은 양성 및 악성 증식성 장애를 포함하는 많은 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 많은 경우에, PK 억제제를 이용하여 상기 질환, 예컨대 증식성 장애를 치료할 수 있었다.
다수의 단백질 키나제와 다양한 증식성 및 기타 PK-연관성 질환을 고려할 때, PK 억제제로 유용하여 이러한 PK-연관성 질환 치료에 유용한 화합물을 제공하는 데 대한 끊임없는 요구가 존재한다.
최근, 화학식 I의 화합물이 다수의 단백질 키나제의 억제를 나타낸다는 것을 발견하였다. 하기에 더욱 상세히 설명할 화학식 I의 화합물은 특히, EphB4, c- Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf 키나제, 예컨대, B-Raf, 형질감염 중 재배열된 (RET) 원종양유전자, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGF-R) 및 특히 혈관 내피 성장인자 수용체 (VEGF-R), 예컨대 VEGF-R2와 같은 단백질 키나제 중 하나 이상의 억제를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 또한 상기 키나제의 돌연변이도 억제한다. 이러한 활성의 측면에서, 화학식 I의 화합물은 이러한 종류, 특히 상기 언급한 종류의 키나제의 비정상적 또는 과다한 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112007020676282-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H; 할로; 시아노; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R3는 H 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 저급 알콕시-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔 기는 임의로는 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 또는 비치환되거나, 일 또는 이치환된 아미노이고;
A, B 및 X는 독립적으로 =C(R7)- 또는 N로부터 선택되고;
E, G 및 T는 독립적으로 =C(R8)- 또는 N로부터 선택되고;
R7 및 R8은 H, 할로 및 비치환 또는 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
Z는 CH 또는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 여기서, C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌은 임의로는 치환될 수 있고, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상의 탄소 원자가 임의로는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있고, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Z가 N인 경우, Q는 비치환된 비분지쇄 C1-C4-알킬렌이 아니거나, 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
W는 존재하지 않거나 C1-C3-알킬렌이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물을 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 키나제 의존성 및(또는) 증식성 질환의 치료방법, 및 화학식 I의 화합물의 키나제 의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는, 특히 키나제 의존성 질환 또는 장애의 치료용 제약 제제, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 신규한 출발 물질 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키나제 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 일반적인 용어들은 달리 명시하지 않는 한 본 명세서의 개시 사항 내에서 바람직하게는 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "저급"이란 최대 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 가지는 분지쇄 또는 직쇄 잔기를 의미한다. 예를 들어, 저급 알킬은 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히, 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "C0-C7-"는 상기 "저급"에 대한 정의와 동일하나, "C0-"인 경우 탄소 원자가 존재하지 않는다는 점에서 상이하다.
치환된 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬 잔기는 예를 들어 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니 트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환된 저급 알킬 라디칼/잔기이다.
C1-C4-알킬렌 및 C2-C4-알케닐렌은 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있고, 특히, 각각 C2-C3-알킬렌 및 C2-C3-알케닐렌이다. 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌 및 C2-C4-알케닐렌에서, 치환기는 예를 들어 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 할로, 또는 상기 치환기 중 1개 이상, 바람직하게는 1개로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일 또는 이치환된 아미노는 예를 들어, 치환된, 특히 비치환된 저급 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 아미노이다.
치환된 C3-C8-시클로알킬은 특히 시클로프로필 또는 시클로헥실이고, 바람직하게는 하기 치환된 아릴에 대해 설명한 바와 같이 치환된다.
치환된 아릴은 바람직하게는 탄소원자수 4 내지 8인 방향족 라디칼, 특히 페닐이고, 여기서, 상기 라디칼은 예를 들어 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, N,N-디-저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬-카르바모일, N,N-디-저급 알킬-카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 할로, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴과 같은 라디칼 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개로 치환된다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 고리원 4 내지 8개와 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 3개를 가지는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노 또는 비시클릭 라디칼이고, 상기 라디칼은 비치환되거나, 바람직하게는 치환된 아릴에 대하여 설명하는 바와 같이 치환된다.
할로(게노)는 바람직하게는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
R1은 바람직하게는 아미노; 할로, 예컨대, 클로로; 시아노; 저급 알킬-아미노, 예컨대, 메틸아미노; 아미노-저급 알킬, 예컨대, 아미노-메틸; 모노- 또는 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 예컨대, 메틸아미노-메틸 또는 디메틸아미노-메틸; 저급 알콕시-카르보닐, 예컨대, 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐 또는 부톡시-카르보닐; 모노- 또는 디-저급 알킬-아미노-카르보닐, 예컨대, 메틸아미노-카르보닐, 디메틸아미노-카르보닐 또는 이소프로필아미노-카르보닐; (2)-디메틸아미노-에틸-(1)-아미노-카르보닐; 저급 알킬-카르보닐-아미노, 예컨대, 메틸카르보닐-아미노; 저급 알콕시-카르보닐-아미노, 예컨대, 메톡시카르보닐-아미노 또는 부톡시카르보 닐-아미노; 카르복실; 히드록시-메틸; 클로로-메틸 또는 메톡시-카르보닐-아미노-메틸이다.
R1은 가장 바람직하게는 아미노; 또는 메틸카르보닐-아미노이다.
R2는 바람직하게는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜, 특히 페닐 라디칼이고, 상기 라디칼은 저급 알킬; 시클로프로필; 메톡시; 할로; 할로-저급 알킬, 예컨대, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로에틸; 트리플루오로메톡시; 모르폴리닐, 예컨대, 모르폴린-4-일; 모르폴리닐-저급 알킬, 예컨대, 모르폴린-4-일메틸; 피페라지닐- 저급 알킬 및 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬, 예컨대, 4-메틸피페라진-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
R2는 가장 바람직하게는 플루오로, 트리플루오로메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
바람직하게는 X는 =C(R7)-이고, A 및 B 중 하나는 N이고, 다른 하나는 =C(R7)-이며; 가장 바람직하게는 X 및 A가 둘 다 =CH-이고 B는 N이다.
바람직하게는 E, G 및 T는 =C(R7)-이고; 가장 바람직하게는 E, G 및 T는 모두 =CH-이다.
R7 및 R8은 바람직하게는 H 또는 할로이고; 가장 바람직하게는 R7 및 R8은 H 이다.
Y는 바람직하게는 -O-이다.
Z는 바람직하게는 N 또는 C, 가장 바람직하게는 C이다.
Q는 바람직하게는 C2-C4-알케닐렌, 또는 C1-C4-알킬렌이고, 여기서, C1-C4-알킬렌의 탄소 원자 중 1개 이상, 특히 1개는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자, 특히 산소로 치환된다. Q는 특히 -0-CH2-[Z], -0-CH2-CH2-[Z], -CH=CH- 및 -CH=CH-CH=로부터 선택되고, 여기서, "-[Z]"는 두 가지 가능성이 있는 경우 이가 라디칼이 화학식 I에서 Z에 결합하는 것을 나타내며; 가장 바람직하게는 Q는 -CH=CH-CH=이다.
W는 바람직하게는 존재하지 않는다.
화합물, 염, 제약 조성물, 질환 등에 대하여 복수형을 사용하는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미한다.
화학식 I의 화합물의 유리 형태와, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 호변체 또는 호변체 혼합물 및 그의 염의 정제 또는 동정에 중간체로 사용될 수 있는 염을 포함하는 이들의 염 형태 간의 밀접한 관계를 고려할 때, 이들 화합물에 대한 언급은 적합하고 적절하며 달리 언급되지 않는 경우, 이들 화합물의 상응하는 호변체, 이들 화합물의 호변체 화합물, 이들 화합물의 N-옥시드, 또는 이들 중 임의의 염도 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 호변체는 예를 들어, 아미노 또는 히드록시가 이중 결합에 의해 인접 원자에 결합된 탄소 원자에 결합되는 경우에 존재할 수 있 다 (예를 들어, 케토-엔올 또는 이민-엔아민 호변체).
"화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염 등"을 언급하는 경우, 이는 "화합물, 그의 호변체, 또는 화합물 또는 호변체의 염"을 의미한다.
임의로 존재하는 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 (R), (S) 또는 (R/S) 배위, 바람직하게는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 고리의 치환기는 시스- (= Z-) 또는 트랜스- (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로 존재할 수 있다.
염은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
염-형성 기는 염기성 또는 산성 특성을 가지는 기 또는 라디칼이다. 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 라디칼, 예를 들어, 아미노, 펩티드 결합을 형성하지 않는 2차 아미노, 또는 피리딜 라디칼을 가지는 화합물은 산 부가염, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산; 또는 적절한 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디-카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산; 또는 아미노산, 예컨대, 아르기닌 또는 리신; 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산; 방향족-지방족 카르복실산, 예컨대, 만델산 또는 신남산; 헤테로-방향족 카르복실산, 예컨대 니코틴산 또는 이소니코틴산; 지방족 술폰산, 예컨대 메탄-, 에탄- 또는 2-히드록시에탄술폰산; 또는 방향족 술폰산, 예 를 들어 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-술폰산과의 부가염을 형성할 수 있다. 수개의 염기성 기가 존재하는 경우, 모노 또는 폴리산 부가염이 형성될 수 있다.
산성기, 카르복실기 또는 페놀성 히드록시기를 가지는 화합물은 금속 또는 암모늄 염, 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예컨대, 3차 모노아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리-(2-히드록시-에틸)-아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염 혼합물도 가능하다.
산성과 염기성 기를 둘 다 가지는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제의 목적 및 중간체로도 사용되는 화합물의 경우를 위하여, 제약학적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어, 피크레이트를 사용할 수도 있다. 그러나 제약학적으로 허용가능한 비독성 염만이 치료적 목적으로 사용될 수 있으므로, 이들이 바람직하다.
용어 "치료" 또는 "치료법"은 상기 질환, 특히 하기 언급하는 질환의 예방적 또는 바람직하게는 치료적 (경감, 완치, 증상 완화, 증상 감소, 키나제 조절 및(또는) 키나제 억제를 포함하나 이에 한정되지 않음) 처리를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "사용"이 언급되는 경우 (동사 또는 명사로; 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관련하여), 이는 본 발명의 다음 실시태양 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다: 적절하고 적합하고 달리 명시되지 않는 한, 키나제 의존성 질환 치료에서의 용도, 단백질 키나제 의존성 질환 치료에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 용도, 단백질 키나제 의존성 질환 치료에서 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법, 단백질 키나제 의존성 질환 치료를 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 용도, 및 단백질 키나제 의존성 질환 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물. 치료할 질환, 즉, 화학식 I의 화합물의 "사용"을 위하여 바람직한 질환은 본 명세서에서 언급한 단백질 키나제 의존성 ("의존성"이란 "완전히 의존함" 뿐만 아니라 "지지됨"도 의미함) 질환, 특히 본 명세서에서 언급한 증식성 질환, 더욱 특히, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf 키나제, 예컨대, B-Raf, 형질감염 중 재배열된 (RET) 원종양유전자, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGF-R) 및 가장 특히 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGF-R), 예컨대 VEGF-R2, 또는 이들 중 임의의 1종 이상의 돌연변이체 중 하나 이상에 의존하는 이러한 또는 다른 질환 중 임의의 1종 이상으로부터 선택되므로, 화학식 I의 화합물은 상기 키나제-의존성 질환이 상기 키나제 중 1종 이상의 활성, 또는 그들이 관여하는 경로에 의존하는 경우 (특히, 비정상적으로 많이 발현되고(되거나) 항상 활성화되고(되거나) 돌연변이된 키나제의 경우) 키나제 의존성 질환, 특히 본 명세서에서 언급하는 키나제 중 1종 이상에 의존하는 질환 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 나타내며, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료, 예를 들어, 증식성 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.
화학식 I의 화합물의 c-Abl 단백질 티로신 키나제 활성 억제제로서의 효능은 다음과 같이 예증될 수 있다: 시험관 내 효소 검정을 문헌[Geissler et al, in Cancer Res. 1992; 52:4492-4498]에 기재된 바와 같은 필터 결합 검정에 다음과 같은 변형을 가하여 96-웰 플레이트에서 실시하였다. c-Abl의 His-표지된 키나제 도메인을 클로닝하고, 문헌[Bhat et al. in J.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175]에 기재된 바와 같이 바큘로바이러스/Sf9 계에서 발현시켰다. 37 kD의 단백질 (c-Abl 키나제)을 코발트 금속 킬레이트 컬럼, 그후 음이온 교환 컬럼에서의 2단계 과정에 의하여 Sf9 세포 1-2 mg/L의 수율로 정제하였다 (Bhat et al., 상기 문헌). 쿠마지 블루 염색 후 SDS-PAGE로 판단한 결과, c-Abl 키나제의 순도는 90%를 넘었다. 검정액 (총 부피 30 ㎕)은 1% DMSO 존재하에서 30 ㎍/ml 폴리-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152)를 사용하여 c-Abl 키나제 (50 ng), 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT 및 0.06 μCi/검정 [K 33P]-ATP (5 ㎛ ATP)를 함유한다. 250 mM EDTA 10 ㎕을 가하여 반응을 종료한 뒤, 반응 혼합물 30 ㎕을 이전에 메탄올에 5분간 침지한 뒤, 물로 세정하고 0.5% H3PO4에 5분간 침지한 뒤 연결되지 않은 진공 공급원을 이용하여 진공 다기관 상에 마운팅한 이모빌론(Immobilon)-PVDF 멤브레인 (Millipore, Bedford, MA, USA) 상에 옮겼다. 모든 샘플을 스폿팅한 뒤, 진공을 연결하고, 각 웰을 0.5% H3PO4 200 ㎕로 세정하였다. 멤브레인을 제거하고, 0.5% H3PO4로 진탕기에서 (4회) 세척한 뒤, 에탄올로 1회 세척하였다. 주위 온도에서 건조하고, 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 프레임에 마운팅하고, 마이크로신트(Microscint)TM (Packard) 10 ㎕/웰을 가한 뒤 멤브레인을 계수하였다. 이 시험계를 이용할 때, 화학식 I의 화합물은 0.001 내지 100 ㎛, 통상적으로 0.05 내지 5 ㎛ 범위에서 억제의 IC50 값을 나타내었다.
Bcr-Abl 억제는 포획(capture) ELISA에 의하여 다음과 같이 결정할 수 있다: p210 Bcr-Abl 발현 벡터인 pGDp210Bcr/Abl로 형질감염된 쥐 골수 자손 세포주 32Dcl3 (32D-bcr/abl)를 제이 그리핀 (J Griffin) (Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997))으로부터 수득하였다. 세포는 항상 활성인 abl 키나제를 가지는 융합 bcr-abl 단백질을 발현하고, 성장 인자-의존적으로 증식한다. 세포를 RPMI 1640 (AMIMED; cat # 1-41 F01), 10% 소태아 혈청, 및 2 mM 글루타민 (Gibco) ("완전 배지") 중에 현탁하고, 작업용 스톡을 냉동 매질 (95% 소태아 혈청, 5% 디메틸술폭시드 (SIGMA, D-2650)) 중에 바이알 당 2 x 106 개의 세포의 분취액을 냉동하여 제조하였다. 세포를 녹인 뒤, 실험을 위하여 최대 10 내지 12 세대 동안 사용하였다. 업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology)의 카탈로그 번호 06-466인 항체 항-abl SH3 도메인을 ELISA에 사용하였다. bcr-abl 인산화를 탐지하기 위하여, 자이메드(ZYMED)의 알칼라인 포스파타제 (PY10(AP)) (카탈로그 번호 03-7722)로 표지된 항-포스포티로신 항체인 Ab PY20을 사용하였다. 비교 및 참조 화합물로서, 메탄 술포네이트 (모노메실레이트) 염 형태인 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (STI571) (글리벡(Gleevec)® 또는 글리벡 (Glivec)®으로 시판됨, Novartis)을 사용하였다. 10 mM의 스톡 용액을 DMSO 중에 제조하고, -20℃에 보관하였다. 세포 검정을 위하여, 스톡 용액을 완전 배지에서 2단계로 희석하여 (1:100 및 1:10) 10 μM의 출발 농도를 수득한 뒤, 완전 배지로 순차적 3배 희석액을 제조하였다. 이 방법을 사용할 때 용해도 문제는 발생하지 않았다. 화학식 I의 시험 화합물을 동일하게 처리하였다. 검정을 위하여, 96 웰 둥근 바닥 조직 배양 플레이트에 웰 당 50 ㎕ 중 200,0OO 32D-bcr/abl 세포를 씨딩하였다. 시험 화합물의 순차적 3배 희석액을 웰 당 50 ㎕ 씩, 3개 웰 씩 세포에 가하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 예를 들어, 5 ㎛ 내지 최저 0.01 ㎛ 범위였다. 처리하지 않은 세포를 대조군으로 사용하였다. 화합물을 세포와 함께 37℃, 5% CO2에서 90분 간 인큐베이션한 뒤, 조직 배약 플레이트를 1300 rpm에서 원심분리하고 (Beckman GPR centrifuge), 펠렛화된 세포가 조금이라도 제거되지 않도록 주의하면서 조심스럽게 흡입하여 상등액을 제거하였다. 150 ㎕의 용해 완충액 (50 mM 트리스/HCl, pH 7.4, 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40 (비이온성 세제, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany), 2 mM 소듐 오르쏘-바나데이트, 1 mM 페닐메틸 술포닐플루오라이드, 50 ㎍/ml 아프로티닌 및 80 ㎍/ml 류펩틴)을 가하여 세포 펠렛을 세정하고, ELISA에 즉시 사용하거나, 사용시까지 -20℃에 냉동보관하였다. 항-abl SH3 도메인 항체를 웰 당 50 ㎕ PBS 중 200 ng으로 밤새 4℃에서 코팅하여 ELISA 플레이트 (Packard HTRF-96 black 플레이트; 6005207)에 처리하였다. 웰 당 0.05% 트윈 20 (PBST) 및 0.5% 탑블록(TopBlock; Juro, 카탈로그 번호 TB 232010)을 함유하는 PBS 200 ㎕로 3회 세척한 뒤, 남은 단백질 결합 부위를 실온에서 4시간 동안 200 ㎕/웰의 PBST, 3% 탑블록으로 블로킹한 뒤, 4℃에서 3-4시간 동안 처리되지 않거나 시험 화합물로 처리된 세포의 용해물 50 ㎕ (웰 당 총 단백질 20 ㎍)와 함께 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션 단계에 대하여, 플레이트는 플레이트 밀봉제 (Costar, 카탈로그 번호 3095)로 밀봉하였다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 더 세척하고, 탈이온수로 1회 세척한 뒤, 웰 당 AP 기질인 에메랄드(Emerald) II를 포함하는 CPDStar RTU 90 ㎕를 가하였다. 이제, 패커트 탑 시일 (Packard Top Seal)TM이라는 플레이트 밀봉제 (카탈로그 번호 6005185)로 밀봉된 플레이트를 실온, 어두운 곳에서 45분간 인큐베이션한 뒤, 패커드 탑카운트 마이크로플레이트 섬광계수기 (Top Count)를 이용하여 초 당 카운트 (CPS)를 측정함으로써 발광을 정량화하였다. 최종적으로 최적화된 형식의 ELISA를 위하여, 96 웰 조직 배양 플레이트에서 자라고, 처리하고 용해된 세포의 용해물 50 ㎕를 이 플레이트에서 토끼 폴리클로날 항-abl-SH3 도메인 AB인 업스테이트의 06-466을 웰 당 50 ng으로 예비코팅해 둔 ELISA 플레이트로 직접 옮겼다. 항-포스포티로신 AB PY20 (AP)의 농도는 0.2 ㎍/ml로 감소시킬 수 있다. 세척, 블로킹 및 발광 기질과의 인큐베이션은 상기 기재한 것과 같다. 정량화는 다음과 같이 실시하였다: 비처리된 32D-bcr/abl 세포 용해물에 대하여 수득한 ELISA 판독치 (CPS)와 검정 배경 (세포 용해물을 제외한 모든 성분)에 대한 판독치 간의 차이를 계산하고, 이들 세포에 존재하는 항상 인산화된 bcr-abl 단백질을 100% 반영하는 것으로 한다. bcr-abl 키나제 활성에서 화합물의 활성은 bcr-abl 인산화의 퍼센트 감소로 나타낸다. IC50 값은 도식적 내삽법 또는 외삽법에 의하여 용량 반응 곡선으로부터 결정한다. 여기서, 화학식 I의 화합물은 20 nM 내지 20 ㎛ 범위의 IC50 값을 나타내었다.
화학식 I의 화합물의 c-Kit 억제제로서의 효능과 PDGF-R 티로신 키나제 활성을 다음과 같이 측정할 수 있다. BaF3-Tel-PDGFRβ 및 BaF3-KitD816V는 각각, Tel-융합-활성화된 PDGFβ-R 야생형 (Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994) 또는 D816V-돌연변이-활성화된 c-kit을 이용하여 안정적으로 형질도입함으로써 IL-3-의존성으로 만든 BaF3 쥐 B-세포 전구체 (proB-cell) 림프종 세포 유도체 (BaF3 세포주는 German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germany로부터 입수가능함)이다. 세포를 2% L-글루타민 (Animed # 5-10K50-H) 및 10% 소 태아 혈청 (FCS, Animed # 2-01 F16-I)로 보충한 RPMI-1640 (Animed # 1-14F01-I)에서 배양하였다. 형질감염되지 않은 야생형 BaF3 세포를 상기 배지에 10 U/ml IL-3 (마우스 인터류킨-3, Roche # 1380745)을 첨가한 배지에서 유지하였다.
세포를 ml 당 3 x 105 세포의 최종 밀도로 신선한 배지에서 희석하고, 분취액 50 ㎕을 96-웰 플레이트 (웰 당 1.5 x 104 세포)에 씨딩하였다. 2x 화합물 용액 50 ㎕을 가하였다. 내부 대조군으로서, 키나제 억제제 PKC412를 통상적으로 사용 하였다. DMSO로 처리한 대조군 세포 (최종 농도 0.1%)를 성장 참조 (100% 성장으로 설정함)로 사용하였다. 또한, 배지 100 ㎕을 함유하고 세포를 포함하지 않는 웰에서 플레이트의 블랭크 값을 통상적으로 결정하였다. IC50 결정은 10 ㎛에서 시작하는 시험 화합물의 3배 순차 희석액 8개를 기반으로 실시하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션한 뒤, 기본적으로 종전에 기재된 바와 같이 (O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000) 레사주린 나트륨 염 염료 환원 검정 (통상적으로, 알라마르블루 검정으로 알려짐)을 통해 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 평가하였다. 웰 당 알라마르블루 10 ㎕를 가하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 6시간 동안 인큐베이션 하였다. 그런 다음, 다음과 같은 설정으로 게미니(Gemini) 96-웰 플레이트 판독기 (Molecular Devices)를 이용하여 형광을 측정하였다: 여기 544 nm 및 방출 590 nm.
수득한 비처리 데이터를 엑셀 파일 형식으로 출력하였다. 데이터 분석을 위하여, 플레이트 블랭크 값을 모든 데이터 점에서 차감하였다. 그런 다음, 알라마르블루 판독에 의한 화합물의 항-증식성 효과를, 대조군 세포의 값을 100%로 하여 퍼센트로 계산하였다. IC50 값은 엑셀피트(XLfit) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 결정하였다. 화학식 I의 화합물은 c-Kit 및 PDGFβ-R에 대하여 0.0003 내지 20 ㎛, 특히 0.001 내지 0.1 ㎛의 범위의 IC50 값을 나타냈다.
인간 서열의 활성 Raf 키나제, 예컨대, 활성 B-Raf 단백질을 바큘로바이러스 발현계를 이용하여 곤충 세포로부터 정제하였다. Raf 억제를 IκB-α로 코팅되고 수퍼블록(Superblock)으로 블로킹된 96-웰 마이크로플레이트에서 시험하였다. 36번 세린에서의 IκB-α의 인산화는 포스포-IκB-α 특이적 항체 (Cell Signaling #9246), 항-마우스 IgG 알칼라인 포스파타제 융합된 2차 항체 (Pierce # 31320) 및 알칼라인 포스파타제 기질인 아토포스(ATTOPHOS; Promega, #S101)를 이용하여 탐지하였다.
RET 키나제 억제는 다음과 같이 측정한다:
클로닝 및 발현: 바큘로바이러스 제공 벡터인 pFB-GSTX3를 사용하여, RET의 야생형 키나제 도메인 (wtRET), 및 활성화 루프 M918T에 돌연변이가 활성화되어 wtRET와 상이한 RET-Men2B에 대응하는 인간 RET-Men2A의 세포질 키나제 도메인의 아미노산 영역 658-1072번 (Swiss prot No. Q9BTB0)을 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 생성시켰다. wtRET의 세포질 도메인에 대한 코딩 서열을 특이적 프라이머를 사용하여 cDNA 라이브러리로부터 PCR로 증폭하였다. M918T 돌연변이를 발생시킨 위치-지정 돌연변이유발 (site-directed mutagenesis)을 통해 RET-Men2B를 생성시켰다. 증폭된 DNA 단편 및 pFB-GSTX3 벡터를 SalI 및 KpnI로 절단하여 라이게이션될 수 있도록 하였다. 이들 DNA 단편의 라이게이션에 의하여 바큘로바이러스 제공 플라스미드인 pFB-GX3-RET-Men2A 및 pFB-GX3-RET-Men2B가 제조되었다.
바이러스 생산: DH10Bac 세포주 (GIBCO)에 키나제 도메인을 함유하는 바큘로바이러스 제공 플라스미드를 형질감염하고, 형질감염된 세포를 선별적 아가 플레이트 상에 배양하였다. 융합 서열이 바이러스 게놈에 삽입되지 않은 콜로니 (박테리 아가 보유)는 푸른색이다. 단일의 백색 콜로니를 골라내어, 바이러스 DNA (bacmid)를 표준 플라스미드 정제법에 의하여 박테리아로부터 단리하였다. 그런 다음, Sf9 세포 또는 Sf21 세포 (American Type Culture Collection)를 25 ㎠ 플라스크에서 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 사용하여 바이러스 DNA로 형질감염시켰다.
Sf9 세포에서의 단백질 발현: 바이러스를 함유하는 배지를 형질감염된 세포 배양액으로부터 수집하고, 이를 감염에 사용하여 그의 역가를 증가시켰다. 감염 2회 후 수득한 바이러스를 함유하는 배지를 단백질 대량 발현에 사용하였다. 단백질 대량 발현을 위하여, 100 ㎠ 원형 조직 배양 플레이트에 5 x 107 세포/플레이트로 씨딩하고, 바이러스 함유 배지 1 ml (약 5 MOI)로 감염시켰다. 3일 후, 세포를 플레이트에서 긁어내어 500 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 10 내지 20개의 100 ㎠ 플레이트로부터 얻은 세포 펠렛을 냉각된 용해 완충액 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 50 ml에 재현탁하였다. 세포를 얼음 상에서 15분간 교반한 뒤, 5,000 rpm에서 20분간 원심분리하였다.
GST - 표지된 단백질의 정제: 원심분리한 세포 용해물을 2 ml의 글루타티온-세파로스 컬럼 (Pharmacia) 상에 로딩하고, 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT 및 200 mM NaCl 10 ml로 3회 세척하였다. 그런 다음, GST-표지된 단백질을 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원된-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 10% 글리세롤로 10회 (각 1 ml 씩) 용리하고, -70℃에 보관하였다.
효소 활성 측정: GST-wtRET 또는 GST-RET-Men2B 단백질 15 ng, 20 mM 트리스 -HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 ㎍/ml 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO 및 2.0 ㎛ ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)을 함유하는 최종 부피 30 ㎕에서 정제된 GST-wtRET 또는 GST-RET-Men2B 단백질을 이용한 티로신 단백질 키나제 검정을 실시하였다. 활성은 억제제 존재 또는 부재하에서 폴리(Glu,Tyr) 4:1에 γ-[33P] ATP가 혼입되는 것을 측정하여 검정하였다. 검정은 주위 온도, 상기 기재한 조건 하에서 15분간 96-웰 플레이트에서 실시하였으며, 125 mM EDTA 20 ㎕을 가하여 종료하였다. 그런 다음, 반응 혼합물 40 ㎕을 메탄올에 5분간 침지한 뒤, 물로 세정하고 0.5% H3PO4에 5분간 침지한 뒤 연결되지 않은 진공 공급원으로 진공 다기관 상에 마운팅한 이모빌론-PVDF 멤브레인 (Millipore) 상으로 옮겼다. 모든 샘플을 스폿팅한 뒤, 진공을 연결하고, 각 웰을 0.5% H3PO4 200 ㎕로 세정하였다. 멤브레인을 제거하고, 진탕기 상에서 1.0% H3PO4로 4회 세척하고 에탄올로 1회 세척하였다. 멤브레인을 주위 온도로 건조한 뒤, 패커드 탑카운트 96-웰 프레임 상에 마운팅하고, 마이크로신트TM (Packard) 10 ㎕/웰을 가한 뒤 계수하였다. 각 화합물을 2개씩, 4개 농도에서 (통상적으로, 0.01, 0.1, 1 및 10 ㎛) 그 퍼센트 억제를 직선 회귀 분석하여 IC50 값을 계산하였다. 단백질 키나제 활성의 한 단위는 37℃에서 분 당 단백질 mg 당 1 nmole의 33P가 [γ-[33P]] ATP에서 기질 단백질로 이동하는 것으로 정의된다. 여기서, 화학식 I의 화합물은 0.005 내지 20 ㎛, 특히 0.01 내지 1 ㎛ 범위의 IC50 값을 나타내었다.
VEGF-R1 억제는 다음과 같이 나타낼 수 있다: Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 시험을 실시하였다. 상세한 과정은 다음과 같다. 20 mM 트리스-HCl pH 7.5, 3 mM 이염화망간 (MnCl2) 및 3 mM 염화마그네슘 (MgCl2) 중 30 ㎕ 키나제 용액 (Flt-1의 키나제 도메인, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990], 억제제를 포함하지 않는 샘플 중 분 당 4000-6000 카운트 (cpm)의 활성을 달성하기 위하여, 특이적인 활성에 따름)을 3 ㎍/ml 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 ㎛ [33P]-ATP (0.2 μCi/배치), 1% 디메틸 술폭시드, 및 시험할 화합물 0 내지 50 ㎛과 함께 실온에서 10분간 인큐베이션 하였다. 그런 다음, 반응에 pH 7인 0.25 M 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA) 10 ㎕을 가하여 종료하였다. 다채널 디스펜서 (LAB SYSTEMS, USA)를 이용하여 분취액 20 ㎕을 PVDF (= 폴리비닐 디플루오라이드) 이모빌론 P 멤브레인 (Millipore, USA)에 가하고, 이를 밀리포어 마이크로티터 다기관에 넣은 뒤, 진공에 연결하였다. 액체를 완전히 제거한 뒤, 멤브레인을 0.5% 인산 (H3PO4)을 함유하는 조에서 연속적으로 4회 세척하고, 진탕하면서 각각 10분씩 인큐베이션한 뒤, 휴렛 패커드 탑카운트 다기관에 마운팅하여 10 ㎕의 마이크로신트® (β-섬광 계수액; Packard USA)를 가한 뒤 방사능활성을 측정하였다. IC50 값은 3개 농도 (원칙적으로 0.01, 0.1, 및 1 ㎛)에서 각 화합물의 억제에 대한 퍼센트의 직선 회귀 분석에 의하여 결정하였다. 화학식 I의 화 합물에서 나타난 IC50 값은 0.01 내지 100 ㎛, 특히 0.01 내지 20 ㎛ 범위이다.
상기 시험과 동일하게, 본 발명에 따른 화합물의 VEGF-R2 티로신 키나제 활성 억제제로서의 효능을 VEGF 수용체 티로신 키나제인 KDR을 이용하여 시험할 수 있다. 이 시험에서, Flt-1 키나제 도메인 대신 KDR 키나제 도메인 (Parast et al., Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998))을 사용하였다. 상기 시험과 이 시험을 실시하는 데 있어서의 유일한 차이점은 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (8 ㎍/ml), MnCl2 (1 mM) 및 MgCl2 (10 mM)의 농도이다. 이 시험에서 화학식 I의 화합물은 0.0003 ㎛ 내지 20 ㎛, 특히 10 nM 내지 500 nM 범위의 IC50 값을 가진다.
VEGF-유도 수용체 자가인산화의 억제는 세포, 예컨대, 형질감염된 CHO 세포에서의 시험관내 실험으로 확인할 수 있고, CHO 세포는 인간 VEGF-R2 (KDR)를 영구적으로 발현하는데, 이 CHO 세포를 6-웰 세포 배양 플레이트에서 완전 배양 배지 (10% 소 태아 혈청 (= FCS)을 포함)에 씨딩하고, 37℃, 5% CO2 하에서 약 80% 포화도를 나타낼 때까지 인큐베이션하였다. 그런 다음, 시험할 화합물을 배양 배지 (FCS는 불포함, 0.1% 소 혈청 알부민 포함)에서 희석하고 세포에 가하였다 (대조군은 시험 화합물을 포함하지 않는 배지를 포함하였다). 37℃에서 2시간 인큐베이션한 뒤, 재조합 VEGF를 가하였고, VEGF 최종 농도는 20 ng/ml였다. 37℃에서 추가로 5분 더 인큐베이션한 뒤, 세포를 냉각된 PBS (인산염-완충된 염수)로 2회 세척하고, 즉시 웰 당 100 ㎕의 용해 완충액으로 용해시켰다. 그런 다음, 용해물을 원 심분리하여 세포 핵을 제거하고, 시판되는 단백질 검정 (BIORAD)을 이용하여 상등액의 단백질 농도를 측정하였다. 그런 다음, 용해물을 즉시 사용하거나, 필요한 경우에는 -20℃에 보관하였다.
샌드위치 ELISA를 실시하여 VEGF-R2 인산화를 측정하였다. VEGF-R2에 대한 모노클로날 항체 (예를 들어, H. Towbin, Novartis에 의하여 제조된 Mab 1495.12.14; 또는 상응하는 모노클로날 항체)를 블랙 ELISA 플레이트 (옵티플레이트(Optiplate)TM HTRF-96; Packard) 상에 고정화하였다. 그런 다음, 플레이트를 세척하고, 남은 유리 단백질-결합 부위를 트윈 20® (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, ICI/Uniquema)을 포함하는 인산염 완충된 염수 (PBST) 중 3% 탑블록(TopBlock)® (Juro, 카탈로그 번호 TB232010)으로 포화시켰다. 세포 용해물 (웰 당 단백질 20 ㎍)을 그후 알칼라인 포스파타제 (PY20:AP, Zymed)와 커플링된 항포스포티로신 항체와 함께 4℃에서 밤새 이들 플레이트에서 인큐베이션하였다. 그런 다음, (플레이트를 다시 세척하고) 포획된 인산화된 수용체에 항포스포티로신 항체의 결합을 발광 AP 기질 (CDP-Star, 즉시 사용 가능, 에메랄드 II 포함; Applied Biosystems)을 이용하여 예증하였다. 발광은 패커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 측정하였다. 양성 대조군 (VEGF로 자극됨)의 신호와 음성 대조군 (VEGF로 자극되지 않음)의 신호 간의 차는 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화에 해당한다 (= 100%). 시험 물질의 활성은 VEGF-유도된 VEGF-R2 인산화의 퍼센트 억제로 계산 하였고, 최대 억제의 절반을 유도하는 물질의 농도를 IC50 (50% 억제에 대한 억제적 용량)으로 정의하였다. 여기서, 화학식 I의 화합물은 0.0003 내지 20 ㎛, 특히 0.001 내지 0.1 ㎛ 범위의 IC50 값을 나타내었다.
화학식 I의 화합물의 잠재적 VEGF 수용체 억제제로서의 특성을 기반으로, 화학식 I의 화합물은 탈조절된 혈관생성과 연관된 질환, 특히, 안구 혈관신생, 특히, 망막병증, 예컨대, 당뇨망막병증 또는 노화-연관 황반변성, 건선, 본 히펠 린다우병, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관사이세포 증식성 장애, 예컨대, 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어, 당뇨성 신병증, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히, 염증성 신장 질환, 예컨대, 사구체신염, 특히, 사구체간질증식성 사구체신염, 용혈 요독 증후군, 당뇨성 신병증, 고혈압성 신장경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가 면역 질환, 급성 염증, 섬유성 장애 (예를 들어, 간경변), 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 죽상 동맥 경화증, 신경변성 장애, 특히, 종양성 질환 (특히, 고체 종양 및 백혈병), 예컨대, 유방암, 샘암종, 직장결장암, 폐암 (특히, 비-소세포 폐암), 안구암, 간암, 췌장암, 난소암 또는 전립선암, 및 골수종, 특히 다발성 골수종, 골수종 형성 이상 증후군, AML (급성 골수성 백혈병), AMM (특발성 골수화생증), 중피종, 신경아교종 및 아교모세포종의 치료에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 또한 종양이 전이되어 퍼지는 것과 미세 전이의 성장을 방지하는 데에도 특히 적합하다.
본 명세서에서 언급하는 바람직한 화학식 I의 화합물의 군에서, 상기 언급한 일반적 정의로부터 치환기의 정의가 적절하게 사용되어, 예를 들어, 보다 일반적인 정의를 보다 구체적인 정의 또는 특히 바람직하게 특성화된 정의로 대체할 수 있다.
다른 일면에서, 본 발명은
R1은 H; 할로; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R3는 H 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 저급 알콕시-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 또는 비치환되거나, 일 또는 이치환된 아미노이고;
A, B 및 X는 독립적으로 =C(R7)- 또는 N로부터 선택되고;
E, G 및 T는 독립적으로 =C(R8)- 또는 N로부터 선택되고;
R7 및 R8은 H, 할로 및 비치환 또는 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Z는 CH 또는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 여기서, C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌은 임의로는 치환될 수 있고, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상의 탄소 원자가 임의로는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있고, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Z가 N인 경우, Q는 비치환된 비분지쇄 C1-C4-알킬렌이 아니거나, 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
W는 존재하지 않거나 C1-C3-알킬렌인, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 염에 관한 것이다.
바람직한 것은,
R1은 할로; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R4 및 R5는 H; 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐; 및 저급 알콕시-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노이고;
A, B 및 X는 독립적으로 =C(R7)- 또는 N로부터 선택되고;
E, G 및 T는 =C(R8)-이고;
R7 및 R8은 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -S- 또는 -CH2-, 특히 -O-이고;
Z는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 여기서, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상, 특히 1개의 탄소 원자가 임의로는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자, 특히 산소로 치환될 수 있고, 질소는 임의로는 저급 알킬로 치환되며, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Q는 비치환된 비분지쇄 C1-C4-알킬렌이 아니거나, 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
W는 C1-C3-알킬렌이거나 특히 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 염이다.
특히 바람직한 것은,
Z는 N이고, Q는 C2-C4-알케닐렌 또는 C1-C4-알킬렌이고, 여기서, 상기 C1-C4-알킬렌의 1개 이상, 특히 1개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자, 특히 산소로 치환되고, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이거나; 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
다른 치환기 및 표시는 본 명세서에서 설명한 것, 특히, 바람직한 것으로 설명한 바와 같은 의미를 가지는 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 염이다.
또한, 특히 바람직한 것은,
R1은 할로; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 2H-인다졸릴, 1,3-디히드로-2-벤조푸라닐 또는 피라졸 라디칼이고; 이들은, 저급 알킬; 임의로는 모르폴리닐로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 저급 알콕시; 할로; 할로-저급 알킬; 할로-저급 알콕시; SF5; 모르폴리닐; 모르폴리닐-저급 알킬; 피페라지닐-저급 알킬; 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬; 및 저급 알킬, 할로, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬 또는 모르폴리닐-저급 알킬로 임의로는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 H; 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐; 및 저급 알콕시-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 저급 알콕시; 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노이고;
X는 =C(R7)-이고, A 및 B 중 하나는 N이고 다른 하나는 =C(R7)-이고;
E, G 및 T는 =C(R8)-이고;
R7 및 R8은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-이고;
Z는 N이고, Q는 C2-C3-알킬렌 또는 C2-C3-알케닐렌이고, 상기 C2-C3-알킬렌 사슬의 탄소 원자 중 하나는 임의로는 산소로 치환될 수 있고, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Q는 비치환된 비분지쇄 C2-C3-알킬렌이 아니거나; 또는
Z는 C이고, Q는 -CH=CH-CH=이며;
W는 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염이다.
특히 바람직한 것은,
R1은 클로로; 시아노; 메틸아미노; 아미노-메틸; 메틸아미노-메틸; 디메틸아미노-메틸; 메톡시-카르보닐; 에톡시-카르보닐; 부톡시-카르보닐; 메틸아미노-카르보닐; 디메틸아미노-카르보닐; 이소프로필아미노-카르보닐; (2)-디메틸아미노-에틸-(1)-아미노-카르보닐; 메틸카르보닐-아미노; 메톡시카르보닐-아미노; 부톡시카르보닐-아미노; 카르복실; 히드록시-메틸; 클로로-메틸 또는 메톡시-카르보닐-아미노-메틸이고;
R2는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 2H-인다졸릴, 1,3-디히드로-2-벤조푸라닐 또는 피라졸 라디칼이고; 이들은, 메틸; 에틸; 프로필; 부틸; 시클로프로필; 모르폴린-4-일시클로헥실; 메톡시; 플루오로; 클로로; 브로모; 트리플루오로메틸; 디플루오로에틸; 트리플루오로메톡시; SF5; 모르폴리닐; 모르폴린-4-일메틸; 피페라지닐-메틸; 4-메틸피페라진-1-일메틸; 4-에틸피페라진-1-일메틸; 4-프로필피페라진-1-일메틸; 및 메틸, 플루오로, 디메틸아미노-메틸, 모르폴린-4-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸 또는 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며;
Figure 112007020676282-PCT00002
는
Figure 112007020676282-PCT00003
이고;
R9는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
A 및 B 중 하나는 N이고 다른 하나는 =CH-이고;
Y는 -O-; -S-; -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
W는 CH2이거나 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염이다.
더욱더 특히 바람직한 것은,
Z는 C이고, Q는 -CH=CH-CH=이며; 다른 치환기 및 표시는 본 명세서에서 설명한 것, 특히, 바람직한 것으로 설명한 바와 같은 의미를 가지는 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 염이다.
더욱더 특히 바람직한 것은,
Figure 112007020676282-PCT00004
이
Figure 112007020676282-PCT00005
이고;
다른 치환기 및 표시는 본 명세서에서 설명한 것, 특히, 바람직한 것으로 설명한 바와 같은 의미를 가지는 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 염이다.
더욱더 특히 바람직한 것은,
R2가 플루오로, 트리플루오로메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; 다른 치환기 및 표시는 본 명세서에서 설명한 것, 특히, 바람직한 것으로 설명한 바와 같은 의미를 가지는 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 염이다.
가장 바람직한 것은 하기 "실시예"로 예시되거나 그의 용도가 본 명세서에서 정의된 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 그의 (바람직하게는 제약학적으로 허용가능한) 염이다.
더욱 바람직한 것은,
R1은 H; 할로; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R3는 H 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 저급 알콕시-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 또는 비치환되거나, 일 또는 이치환된 아미노이고;
A, B 및 X는 독립적으로 =C(R7)- 또는 N로부터 선택되고;
E, G 및 T는 독립적으로 =C(R8)- 또는 N로부터 선택되고;
R7 및 R8은 H, 할로 및 비치환 또는 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
Z는 CH 또는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 여기서, C1- C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌은 임의로는 치환될 수 있고, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상의 탄소 원자가 임의로는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있고, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Z가 N인 경우, Q는 비치환된 비분지쇄 C1-C4-알킬렌이 아니거나, 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
W는 존재하지 않거나 C1-C3-알킬렌인, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염이다.
더욱 특히 바람직한 것은
R1은 할로; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜 라디칼이고; 이들은, 저급 알킬; 할로; 할로-저급 알킬; 모르폴리닐; 모르폴리닐-저급 알킬; 및 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 H; 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐; 및 저급 알콕시-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 저급 알콕시; 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노이고;
X는 =C(R7)-이고, A 및 B 중 하나는 N이고 다른 하나는 =C(R7)-이고;
E, G 및 T는 =C(R8)-이고;
R7 및 R8은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -O-이고;
Z는 N이고, Q는 C2-C3-알킬렌 또는 C2-C3-알케닐렌이고, 상기 C2-C3-알킬렌 사슬의 탄소 원자 중 하나는 임의로는 산소로 치환될 수 있고, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Q는 비치환된 비분지쇄 C2-C3-알킬렌이 아니거나; 또는
Z는 C이고, Q는 -CH=CH-CH=이며;
W는 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염이다.
화학식 I의 화합물은 다른 화합물에 대하여 당업계에 원칙적으로 알려진 방법과 동일하게 제조되고, 특히 하기 '실시예'에 기재된 방법에 따라 제조된다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 출발물질은 공지되어 있고, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나 상업적으로 입수가능하다. 특히, 화학식 I의 화합물의 제조에 출발물질로 사용되는 아닐린은 WO 03/099771에 기재된 방법이나 그와 동일한 방법에 따라 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이들의 키나제 의존성 질환, 특히 상기에 바람직한 것으로 언급된 질환의 치료적 (본 발명의 넓은 일면에서는 예방적) 처리 또는 치료 방법에의 용도, 상기 용도를 위한 화합물, 및 특히 상기 용도를 위한 제약 제제 및 이들의 제조에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화학식 I의 화합물의 약물 전구체에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 대한 어떠한 언급은 적절하고 적합한 경우, 화학식 I의 화합물의 상응하는 약물 전구체도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 제약적으로 허용가능한 화합물은 예를 들어, 1종 이상의 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 제약학적으로 허용가능한 담체 (담체 물질)과 함께, 또는 이와의 혼합물로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물의 제조에 존재하거나 사용된다.
본 발명은 또한 온혈 동물, 특히 인간 (또는 온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래하는 세포 또는 세포주, 예를 들어, 림프구)에 투여하기에 적합한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 바람직하게는 상기 억제에 유효한 양을 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 (본 발명의 넓은 일면에서는 그의 예방도 포함)를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 약리학적 활성 성분의 유효량을 단독으로, 또는 제약학적으로 허용가능한 담체 상당량과 함께 포함하는, 온혈 동물 (특히, 인간)에 대한 장관적 투여, 예컨대 비내, 직장내 또는 경구적 투여 또는 비경구적 투 여, 예컨대, 근육내 또는 정맥내 투여, 또는 겔, 페이스트, 연고, 크림 또는 포움과 같이 국소적 투여를 위한 것이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개별적 상태, 개별적 약동학적 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 (단백질 키나제의 억제에 반응한 질환 및(또는) 증식성 질환에 대한) 예방적, 또는 특히 치료적 유효량을 상기 언급된 질환 중 하나를 고려하여 그러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 억제에 반응한 질환 및(또는) 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 온혈 동물, 예를 들어, 약 70 kg의 체중의 인간에 대한 투여량은 바람직하게는, 약 3 mg 내지 약 10 g, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg/인/일이며, 예를 들어, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 단일 용량으로 바람직하게는 나눠질 수 있다. 통상적으로, 아동에게는 성인 용량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는, 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어, 앰플, 바이알, 좌약, 당의정, 정제 또는 캡슐 형태인 단일 투여형일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, 통상적인 용 해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화의 수단으로 제조된다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항종양성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소하는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소형의 억제제; 텔로메라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액성 악성종양 치료에 사용되는 약물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달 (TEMODAL)®); 및 류코보린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉, 안드로스텐디온 및 테스토스테론 기질이 각각 에스트로겐 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히, 아타메스탄, 엑세메스탄 및 프로메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어, 상품명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어, 상품명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어, 상품명 아페마(AFEMA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어, 상품명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어, 상품명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어, 상품명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법 약물을 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 타목시펜은 예를 들어, 상품명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어, 상품명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 예를 들어, US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있으며, 예를 들어, 상품명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법 약물을 포함하는 본 발명의 조합물은 특히, 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 비칼루타미드 (카소덱스; CASODEX)를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 예를 들어, US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어, 상품명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어, US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 컨쥬게이트인 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들어, 상품명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어, 상품명 히캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대, 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라뷔논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포토필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 에토포시드는 예를 들어, 상품명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어, 상품명 VM 26-브리스톨(BRISTOL)로 시 판되는 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어, 상품명 아드리블라스틴 (ADRIBLAST1N) 또는 아드리아미신 (ADRIAMYCIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어, 상품명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어, 상품명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어, 상품명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성제"는 탁산, 예를 들어, 마클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 특히, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히, 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리즈, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는 미세관 안정화제, 미세관 탈안정화제, 및 미세관 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들어, 상품명 탁솔(TAXOL)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어, 상품명 탁소테레(TAXOTERE)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어, 상품명 빈블라스틴 R.P.로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어, 상품명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어, US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한 포함되는 것은 WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체이다. 특히 바람직한 것은, 에포틸론 A 및(또는) B이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어, 상품명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어, 상품명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히드톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 가지는 화합물에 관한 것이다. 이러한 것으로 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히, N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항종양성 항대사물질"은 5-플루오로우라실 (5-FU); 카페시타빈; 겜시타빈; DNA 탈메틸화제, 예컨대, 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트; 에다트렉세이트; 및 폴산 길항제, 예컨대, 페메트렉세드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 카페시타빈은 예를 들어, 상품명 젤로다(XELODA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어, 상품명 겜자르(GEMZAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 또한 포함되는 것은, 상품명 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체인 트라스투주마브이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라 틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어, 상품명 카르보플라트(CARBOPLAT)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어, 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관생성 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및(또는) 세린 및(또는) 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어:
a) 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGF-R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
b) 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR을 억제하는 화합물, 예컨대, WO 02/092599에 개시된 화합물;
c) Trk 수용체 티로신 키나제 일족의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
d) Axl 수용체 티로신 키나제 일족의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
e) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
f) 세린/트레오닌 키나제의 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 일족의 일원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 일족 일원, 또는 PI(3) 키나제 일족, 또는 PI(3) 키나제-연관 키나제 일족, 및(또는) 사이클린-의존 키나제 일족 (CDK)의 일 원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히, US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어, 미도스타우린을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 추가의 화합물의 예로는 예를 들어, UCN-01, 사핑올, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; WO 00/09495에 개시된 것과 같은 이소치놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제);
g) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 이마티니브 메실레이트 (글리벡; GLIVEC/GLEEVEC) 또는 티르포스틴. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1,500) 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 특히, 벤질리덴말로니트릴 군 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 두기질(bisubstrate) 퀴놀린 군의 화합물, 더욱 특히, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)임; 및
h) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 일족 (단일 또는 이종이량체로서의 EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, EGF 수용체 티로신 키나제 일족의 일원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4을 억제하거나, EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 WO 97/02266에 일반적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어, 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히, WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839), 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어, 트라스투주마브 (헤르셉틴), 세툭시마브, 이레사, 에를로티니브 (타르세바(Tarceva)TM), CM 033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 항-혈관생성 화합물로는 그들의 활성에 대하여 다른 기작을 가지는 화합물, 예를 들어, 단백질 또는 지질 키나제 억제제에 연관되지 않은, 예를 들어, 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25, 예를 들어, 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는 예를 들어, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대, 셀레콕시 브 (셀레브렉스; CELEBREX), 로페콕시브 (비옥스; VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고, 항증식 활성을 가지는 화합물, 예컨대, 시롤리무스 (라파뮨 (Rapamune)®), 에버롤리무스 (세르티칸 (Certican)TM), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 팔미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어, 상품명 디드로넬 (디DRONEL)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어, 상품명 보네포스 (BONEFOS)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어, 상품명 스켈리드 (SKELID)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어, 상품명 아레디나 (AREDIA)TM로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "알레드론산"은 예를 들어, 상품명 포사맥스 (FOSAMAX)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어, 상품명 본드라나트 (BONDRANAT)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어, 상품명 악토넬 (ACTONEL)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어, 상품명 조메카 (ZOMETA)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해 를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어, 인터페론 γ를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "Ras 종양발생 이소형, 예를 들어, H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras의 억제제"는 Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "텔로메라제 억제제"는 텔로메라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로메라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, 텔로메라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어, 텔로메스타틴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, PS-341 및 MLN 341을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테아제 억제제" (또는 "MMP 억제제")는 콜라겐 펩티드유사 및 비-펩티드유사 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어, 히드록사메이트 펩티드유사 억제제인 바티마스타트 및 그의 경구적생체이용가능한 유사체인 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "혈액성 악성종양의 치료에 사용되는 약물"이란 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실사이토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어, 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물"은 특히, Flt-3를 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU 11248 및 MLN518이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; HSP90 대상 단백질을 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주마브 (헤르셉틴TM), 트라스투주마브-DM1, 베나시주마브 (아바스틴(Avastin)TM), 리툭시마브 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항체란, 예를 들어, 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 온전한 항체로부터 형성된 다특이성 항체 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편도 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 치료법과 조합으로, 특히, AML의 치료에 사용되는 치료법과 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 파메실 트랜스퍼라제 억제제 및(또는) AML 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대, 다우노루비신(Daunorubicin), 아드리아마이신(Adriamycin), Ara-C, VP-16, 테니포시드(Teniposide), 미톡산트론(Mitoxantrone), 이다루비신(Idarubicin), 카르보플래티늄(Carboplatinum) 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성 약물의 구조를 표준 일람표 "머크 인덱스"의 실제 판본 또는 데이터베이스, 예를 들어, 패튼츠 인터네셔널 (Patents International; 예를 들어, IMS World Publications)에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계에, 예컨대, 상기 인용한 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 치료 방법, 예를 들어, 호르몬의 투여, 또는 특히, 방사선 치료와 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히, 방사능치료에 불량한 민감성을 나타내는 종양의 치료를 위한 방사능감작제로 사용될 수 있다.
"조합물"이란, 하나의 단일 투여 형태로의 고정 조합물, 화학식 I의 화합물과 그의 조합용 화합물이 독립적으로 동시에, 또는 조합 화합물들이 협동적, 예를 들어, 상승적 효과를 나타내도록 하는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는 병용 투여를 위한 부분들의 키트, 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
온도는 섭씨로 측정하였다. 달리 명시하지 않는 한, 반응은 질소 대기 하 실온에서 실시하였다.
각 물질에 의해 이동한 거리 대 용매에 의해 이동한 거리의 비로 나타내는 Rf 값은 각각 명시한 용매계를 사용하는 박층 크로마토그래피에 의하여 실리카 겔 박층 플레이트 (머크, Darmstadt, Germany) 상에서 측정하였다.
약어
Anal. 원자 분석 (명시한 원자에 대한 분석으로서, 계산치와 측정치의 차이가 0.4% 이하)
aq. 수성
염수 물 중 NaCl 포화 용액
conc. 농축
DEPC 디에틸-시아노포스포네이트
DIPE 디이소프로필-에테르
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMEU 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드 에테르 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq. 당량
Ex. 실시예
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 강한 진공
L 리터
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
m.p 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
- 콤비 플래쉬 (Combi Flash) 시스템: 정상 SiO2
- 길슨(Gilson) 시스템: 역상 뉴클레오실 C18 (H2O/CH3CN+TFA),
일반적으로 NaHCO3로 중화 후 유리 염기로서 생성물 수득.
MS 질량 분광
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리돈
prep-HPLC 제조용 고압 액체 크로마토그래피; 워터스 시스템; 컬럼: 역상 아틀란티스TM (100 x 19 mm), dC18 OBD (H2O/CH3CN + 0.1% TFA), 5 ㎛, 일반적으로 동결 건조 후 TFA 염으로 생성물 수득.
프로필포스폰산 무수물
N-프로필포스폰산 무수물, 환상 삼량체[68957-94-8]; DMF 중 50%
Rf 전방 비 (TLC)
rt 실온
sat. 포화
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류)
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
tRet 보유 시간 (HPLC)
트리포스겐 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트
HPLC 조건:
AtRet: 시스템 A에 대한 보유 시간 [분]: 13분간 직선 구배 20-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) + 5분간 100% CH3CN (0.1% TFA); 215 nm에서 탐지, 25 또는 30℃에서 유속 1 ml/분. 컬럼: 뉴클레오실 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
BtRet: 시스템 B에 대한 보유 시간 [분]: 9분간 직선 구배 5-40% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) + 7분간 40% CH3CN (0.1% TFA); 215 nm에서 탐지, 25 또는 30℃에서 유속 1 ml/분. 컬럼: 뉴클레오실 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
CtRet: 시스템 C에 대한 보유 시간 [분]: 2.25분간 직선 구배 15-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) + 1.25분간 100% CH3CN (0.1% TFA); 215 nm에서 탐 지, 25 또는 30℃에서 유속 2 ml/분. 컬럼: CC (50 x 4.6 mm) 업티스피어(Uptisphere) UP3ODB-5QS.
DtRet: 시스템 D에 대한 보유 시간 [분]: 5분간 직선 구배 20-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) + 1분간 100% CH3CN (0.1% TFA); 215 nm에서 탐지, 25 또는 30℃에서 유속 1 ml/분. 컬럼: CC (250 x 4.6 mm) 뉴클레오실 100-5 C18.
EtRet: 시스템 E에 대한 보유 시간 [분]: 14분간 직선 구배 20-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) + 5분간 100% CH3CN (0.1% TFA); 215 nm에서 탐지, 25 또는 30℃에서 유속 1 ml/분. 컬럼: CC 70/4 (70 x 4.0 mm) 뉴클레오실 100-3 C18.
FtRet: 시스템 F에 대한 보유 시간 [분]: 4분간 직선 구배 5-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) + 0.5분간 100% CH3CN (0.1% TFA); PDA 맥스플롯(MaxPlot) 탐지 (210.0 nm 내지 400.0 nm), 35℃에서 유속 3 ml/분. 컬럼: 선파이어(Sunfire)TM (4.6 x 20 mm) C18, 3.5 ㎛.
GtRet: 시스템 G에 대한 보유 시간 [분]: 4분간 직선 구배 5-100% CH3CN (0.07% 포름산) 및 H2O (0.1% 포름산) + 0.5분간 100% CH3CN (0.07% 포름산); PDA 맥스플롯 탐지 (210.0 nm 내지 400.0 nm), 40℃에서 유속 1.8 ml/분. 컬럼: X-테라 (Terra)TM (4.6 x 50 mm) MSC18, 5 ㎛.
유리체로 사용된 아닐린:
Figure 112007020676282-PCT00006
대부분의 아닐린은 시판되거나 WO 03/099771 또는 WO 05/051366에 기재되어 있거나, 거기에 예시된 유도체와 동일하게 제조될 수 있다.
실시예 1: rac-5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
0.68 mMol의 rac-5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-인돌 (단계 1.2)을 5 ml THF에 용해하였다. 그런 다음, 106 ㎕ (0.77 mMol)의 3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트를 가하고, 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 농축한 뒤, 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/헥산 1:9 → 1:1 용액)를 실시하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 482/484; HPLC: AtRet = 16.4; Anal.: C,H,N,Cl,F.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1.1 : 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌
1.00 g (6.05 mMol)의 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 및 993 mg (6.05 mMol)의 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌 [제조에 관해서는, WO 00/47212의 실시예 237 참조]을 25 ml 아세톤 중에 현탁하였다. 그런 다음, 물 중 1N NaOH 12 ml을 가하고, 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 오일조에서 교반하였다. 그런 다음, 추가적인 210 mg의 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘을 나누어 가하고, 추가로 4.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고, 결정화된 표제 화합물을 여과로 분리하여 물로 세척하였다. 융점: 255-258℃; MS: [M+1]+ = 293/295; HPLC: AtRet = 13.7.
단계 1.2: rac-5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
4 ml 아세트산 중 5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌 200 mg (0.68 mMol)의 용액을 10-15℃로 냉각하였다. 그런 다음, 214 mg (3.4 mMol) NaBH3CN을 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 뒤, 얼음 8 g을 가하고, 혼합물에 1N NaOH를 가하여 염기성으로 만든 뒤, EtOAc로 3회 추출하였다. 물 및 염수로 유기층을 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 실온, 진공에서 농축하였다. HPLC: AtRet = 9.9.
실시예 2: rac-5-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-2,3-디히 드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
12 ml THF 중 rac-5-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 230 mg (0.48 mMol) 및 Et3N 75 ㎕ (0.54 mMol)의 용액을 63 mg Pd/C (10%; Engelhard 4505)의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축하여, 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 용해하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. EtOAc/DIPE로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 448; HPLC: AtRet = 12.7.
실시예 3: 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7 ml CH3CN 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (WO 03/099771; 단계 163.1) 492 mg (2.00 mMol), 1,1'-카르보닐-디이미다졸 344 mg (2.12 mMol) 및 DMAP 6 mg의 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 3-트리플루오로메틸-아닐린 356 ㎕ (2.86 mMol)을 현탁액에 가하고, 다시 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 역상 MPLC (킬슨 시스템)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+1]+ = 433/435; TLC(EtOAc/CH2Cl2 3:97): Rf = 0.15; HPLC: AtRet = 16.8.
실시예 4: 5-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
2 ml DMF 중 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 150 mg (0.35 mMol)의 용액에 NaN3 45 mg (0.69 mMol)을 실온에서 가하였다. 65℃에서 2시간 뒤, 5-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 함유하는 용액을 실온으로 냉각하였다. 그런 다음, 12 mg의 Pd/C (10%; Engelhard 4505)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 역상 MPLC (킬슨 시스템)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 414; HPLC: AtRet = 12.6.
실시예 5: 7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
트리포스겐 104 mg (0.35 mMol)을 냉각된 CH2Cl2 13 ml에 용해하였다. 그런 다음, CH2Cl2 6 ml 중 5-아미노-2-메틸벤조트리플루오라이드 183 mg (1.05 mMol) 및 Et3N 209 ㎕ (1.5 mMol)의 용액을 8분에 걸쳐 가하였다. 3분 후, 혼합물을 수조에 의하여 실온으로 가온한 뒤, CH2Cl2 6 ml 중 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-4-일아민 (단계 5.6) 244 mg (1.00 mMol) 및 Et3N 139 ㎕ (1.0 mMol)의 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 2.5시간 후, 혼합물을 포화 Na2CO3 용액/H2O 1:1 및 EtOAc로 희석하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 부분적으로 농축하였다. 에테르 및 헥산을 가하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 446; TLC(EtOAc): Rf = 0.30; HPLC: AtRet = 12.3.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 5.1 : 2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-에탄올
2,4-디메톡시-아닐린 30.6 g (0.20 Mol)을 200 ml EtOAc에 용해한 뒤, 2-브로모에탄올 14.8 ml (95%; 0.20 Mol) 및 NaHCO3 33.6 g (0.40 Mol)를 가하고, 현탁액을 77℃로 20 h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1 → 2:1 → 1:1 용액)를 실시하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 198; TLC(EtOAc): Rf = 0.50; HPLC: BtRet = 9.2.
단계 5.2: (2-브로모-에틸)-(2,4-디히드록시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르
2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-에탄올 22 g (0.11 Mol) 및 HBr (H2O 중 62%) 125 ml을 140℃로 15 시간 동안 가열하였다. 생성된 짙은 색 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 60 ml 및 EtOAc 120 ml로 희석하고, 얼음조에서 냉각하였다. 그런 다음, 벤질 클로로포르메이트 30 ml (95%; 0.20 Mol)를 가하였다. 격렬하게 교반하면서, 2M Na2CO3 90 ml을 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 90분간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 여과하고, 여액의 수상을 분리하고, 30 ml EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 30 ml 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 4:1 → 7:3 → 3:2 용액)에 의해 표제 화합물을 오일로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 366/368; TLC(EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.34; HPLC: AtRet = 12.6.
단계 5.3: 7-히드록시-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르
100 ml DMF 중 (2-브로모-에틸)-(2,4-디히드록시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 32 g (87.4 mMol)의 용액에, K2CO3 16 g (116 mMol)을 가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 120 ml EtOAc 및 50 ml 시트르산 (H2O 중 5%)으로 희석하였다. 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여, 오일상 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 286; TLC(EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.61; HPLC: AtRet = 13.0.
단계 5.4: 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르
아세톤 96 ml 중 7-히드록시-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 9.73 g (95%; 32.5 mMol)의 용액에 4,6-디클로로피리미딘 4.84 g (32.5 mMol)을 가하였다. 그런 다음, 물 48 ml 중 NaOH 1.3 g (32.5 mMol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 약간의 시드 결정을 가하여 표제 화합물을 결정화시켰으며, 이를 여과로 분리하고, 아세톤/H2O 1:1로 세척하였다. 융점: 110℃; MS: [M+1]+ = 398/400; HPLC: AtRet = 16.4. 추출 (EtOAc; NaHCO3, 물 및 염수) 및 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 9:1 → 4:1 → 3:1 용액)에 의하여 여액으로부터 생성물이 더 단리될 수 있다.
단계 5.5: 7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르
DMF 35 ml 중 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 8.0 g (20.1 mMol)의 용액에 NaN3 2.61 g (40.2 mMol)을 가하였다. 70℃에서 90분간 가열한 뒤, 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 405; HPLC: AtRet = 16.6.
단계 5.6: 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-4-일아민
500 ml THF 중 7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 20.1 mMol의 용액을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 3.5 g의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축하고, DIPE로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 140-141℃; MS: [M+1]+ = 245; TLC(EtOAc): Rf = 0.11.
실시예 6: 7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
실시예 5와 동일하게 제조함. MS: [M+1]+= 450; TLC(EtOAc): Rf = 0.23; HPLC: AtRet = 11.9.
실시예 7: 7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
9 ml 에테르 중 3-트리플루오로메틸-페닐-이소시아네이트 120 ㎕ (0.87 mMol)의 용액을 4.5 ml THF 중 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-4-일아민 0.20 g (0.82 mMol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 45분 뒤, 헥산 10 ml을 가하였다. 그런 다음, 결정화된 표제 화합물을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. MS: [M+1]+ = 432; TLC(EtOAc): Rf = 0.32; HPLC: AtRet = 11.9; Anal.: C,H,N,F.
실시예 8: 7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
트리포스겐 73 mg (0.25 mMol)을 냉각된 CH2Cl2 9 ml에 용해하였다. 그런 다음, CH2Cl2 4 ml 중 5-아미노-2-메틸벤조트리플루오라이드 134 mg (97%; 0.74 mMol) 및 Et3N 146 ㎕ (1.05 mMol)의 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 3분 뒤, 혼합물을 수조를 이용하여 실온으로 가온하고, CH2Cl2 4 ml 중 [6-(3,4-디히드로-2H-벤조 [1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-4-일]-메틸-아민 (단계 8.2) 180 mg (0.70 mMol) 및 Et3N 98 ㎕ (0.70 mMol)의 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 2.5시간 뒤, 혼합물을 포화 Na2CO3 용액/H2O 1:1 및 EtOAc로 희석하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. THF 및 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 180-182℃; MS: [M+1]+ = 460; TLC(EtOAc): Rf = 0.38; HPLC: BtRet = 12.7.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 8.1 : 7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르
THF 8 ml 중 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 (단계 5.4) 1.39 g (3.49 mMol)의 현탁액에 메틸아민 8.7 ml (THF 중 2 M; 17.5 mMol)을 가하였다. 실온, 16시간 동안 밀봉된 용기에서 교반한 뒤, 생성된 혼합물을 EtOAc 및 MeOH로 용해하였다. 그런 다음, SiO2 6 g을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼 (EtOAc/헥산 1:3)의 상부에 가하고, 표제 화합물을 EtOAc/헥산 1:3 → 1:1 → 2:1 용액으로 용리하였다. MS: [M+1]+ = 393; TLC(EtOAc/헥산 1:1) : Rf = 0.08; HPLC: AtRet = 12.1.
단계 8.2: [6-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-4-일]-메틸-아민
50 ml THF 중 7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 0.79 g (2.0 mMol)의 용액을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 0.35 g의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 부분적으로 농축하고, 헥산을 가하여 표제 화합물을 결정화하였다. 융점: 153℃; MS: [M+1]+ = 259; TLC(EtOAc): Rf = 0.16; HPLC: BtRet = 10.6.
실시예 9: 7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
실시예 7과 동일하게 제조함. 융점: 180℃; MS: [M+1]+ = 446; TLC(EtOAc): Rf = 0.47; HPLC: AtRet = 12.3; Anal.: C.H.N.F.
실시예 10: 7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
아세토니트릴 3 ml 중 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2-일아민 (단계 10.2) 0.183 g (0.75 mMol)의 용액을 실온에서 1-이소시아나토-3-트리플루오로메틸-벤젠 0.114 ml (0.825 mMol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc를 용매로 사용하여 콤비-플래쉬 컵패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 실리카 겔 컬럼 40 g 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 무색 포움으로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 432; TLC(EtOAc): Rf = 0.31 ; HPLC: CtRet = 1.88분.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 10.1: 7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르
DMF 30 ml 중 조질 7-히드록시-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 (단계 5.3) 5.8 g (0.0203 Mol)의 용액에 무수 탄산칼륨 2.0 g 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 3.3 g (0.0201 Mol)을 가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 혼합물을 여과하고, DMF를 증발시켜 짙은 갈색 오일을 남겼다. 이 물질을 용리액으로 CH2Cl2/Me0H 100:0.5 → 100:2.5 용액을 사용하는 실리카 겔 컬럼 240 g 상의 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 노란색 오일을 수득하였다. EtOAc 15 ml을 가하여 생성물을 결정화시켰다. 이를 여과하고, EtOAc/헥산 1:1으로 세척하고 건조하였다. 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다. 융점: 161-163℃; MS: [M+1]+= 412.9; TLC (CH2Cl2/Me0H/NH3 수용액 350:50:1): Rf = 0.76; HPLC: CtRet = 2.57분.
단계 10.2: 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2-일아민
7-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 벤질 에스테르 2.0 g (4.8 mMol)을 THF 및 메탄올의 1:1 혼합물 100 ml에 용해한 뒤, Pd/C (10%; Engelhard 4505) 0.5 g의 존재하에서 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하고, 40 ml 농축 중탄산나트륨 및 50 ml EtOAc 간에 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 조질 표제 화합물은 비정질 물질로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 245; TLC(CH2Cl2/Me0H/NH3 수용액 350:50:1): Rf = 0.47; HPLC: CtRet = 0.86분.
실시예 11 : 7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
무수 THF 4 ml 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 0.86 ml (7.13 mMol)의 용액을 40℃에서 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2-일아민 0.51 g (2.09 mMol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하고, 실온으로 냉각하고 증발시켜 황갈색 포움을 수득하였다. 이를 에탄올 4 ml 중 4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (0.362 g, 1.4 mMol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 포화 중탄산나트륨 용액 간에 분할하였다. 유기상을 황산나트륨로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 10분간 EtOAc, 그후 EtOAc 중 1 내지 30% 아세톤 구배를 사용하여 콤비-플래쉬 컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 표제 화합물을 약간 붉은색을 띠는 포움으로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 531; TLC (EtOAc): Rf = 0.10; HPLC: CtRet = 1.32분.
실시예 12: 하기 화합물은 실시예 10 또는 11과 동일하게 수득될 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00007
Figure 112007020676282-PCT00008
실시예 13: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
60 ml DMF 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 3.5 g (11 mMol)의 냉각된 용액에 NMM 1.8 ml (16 mMol) 및 DEPC 3.1 ml (20 mMol)를 가한 뒤, 3-아미노-벤조트리플루오라이드 1.5 ml (12 mMol)을 가하였다. 0℃에서 2시간 교반하고, 실온에서 16시간 교반한 뒤, 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc에 재용해하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), SiO2를 가한 뒤 농 축하였다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼 (EtOAc/헥산 1:9)의 상부에 가하고, EtOAc/헥산 1:9 → 1:1 용액으로 용리하였다. 생성물 함유 분획을 부분적으로 농축하여 결정화하였다. 여과 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 234-236℃; MS: [M+1]+ = 459; TLC(EtOAc/헥산 1:2): Rf = 0.24; HPLC: AtRet = 16.2.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 13.1 : 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산
아세톤 160 ml 및 1N NaOH 수용액 80 ml 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 6.56 g (40 mMol) 및 6-히드록시-1-나프토산 7.52 g (40 mMol)의 현탁액을 62℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 부분적으로 농축하여, 잔류물을 얼음물 1.6 L에 부었다. 격렬하게 교반하면서, 2N HCl 20 ml을 적가하였다 (pH = 4). 30분간 현탁액을 교반한 뒤, 표제 화합물을 여과하고 물로 세척하였다. MS: [M+1]+ = 316/318; HPLC: AtRet = 12.8.
실시예 14: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
THF 70 ml 및 Et3N 0.22 ml (1.58 mMol) 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 660 mg (1.44 mMol)의 용액을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 0.4 g의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 1:1 용액 → EtOAc)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 218℃; MS: [M+1]+ = 425; TLC(EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.07.
실시예 15: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 3 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 140 mg (0.50 mMol)의 냉각된 용액에, 4-메틸-3-트리플루오로메틸-아닐린 78 ㎕ (97%; 0.53 mMol), NMM 74 ㎕ (0.67 mMol) 및 DEPC 124 ㎕ (0.83 mMol)을 가하였다. 밤새 교반한 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 4:1 → 1:9 용액) 및 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 439; TLC(EtOAc): Rf = 0.49; HPLC: AtRet = 12.7.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 15.1: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산
THF 41 ml 및 Et3N 1 ml 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 13.1) 230 mg (0.73 mMol)의 용액을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 0.17 g의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 용해하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 수상을 2 N HCl로 산성화하여 (pH 3-4) 표제 화합물을 결정화하고, 이를 여과하고 물로 세척하였다. MS: [M+1]+ = 282; HPLC: BtRet = 13.6.
실시예 16: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-아미드
6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 0.24 mMol, 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘 43 mg (0.26 mMol) [J. Med. Chem. 36 (1993), 733-746], DMAP 20 mg (0.16 mMol) 및 Et3N 0.8 ml (5.7 mMol)을 DMF 4 ml에 용해하였다. 그런 다음, 프로필포스폰산 무수물 0.6 ml (1 mMol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 역상 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 426; HPLC: AtRet = 11.9.
실시예 17: 하기 화합물은 실시예 15와 동일하게 수득할 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00009
Figure 112007020676282-PCT00010
실시예 18: 6-(2-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
피리딘 3 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 14) 170 mg (0.40 mMol)의 용액을 CH2Cl2 2 ml로 희석하였다. 그런 다음, 아세틸클로라이드 용액 (CH2Cl2 중 2.2 M; 0.44 mMol) 0.20 ml을 적가하고, 40분 후 다시 0.10 ml 적가하였다. 총 75분 뒤, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 1:1 용액 → EtOAc), 부분적 농축 및 DIPE의 첨가에 의한 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 216-217℃; MS: [M+1]+ = 467; TLC(EtOAc): Rf = 0.36; HPLC: AtRet = 13.1; Anal.: C,H,N,F.
실시예 19: 6-(2-메톡시카르보닐아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
피리딘 5 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 14) 200 mg (0.47 mMol)의 용액을 CH2Cl2 3 ml로 희석하였다. 그런 다음, 메틸 클로로포르메이트 용액 (CH2Cl2 중 2.8 M; 20 mMol) 7.1 ml를 7시간에 걸쳐 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. DIPE 중에서 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 199-200℃; MS: [M+1]+ = 483; HPLC: AtRet = 13.6; Anal.: C,H,N,F.
실시예 20: 7-(2-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
0℃에서 7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 12f) 161 mg (0.36 mMol)로부터 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 488; TLC(EtOAc): Rf = 0.47; HPLC: AtRet = 12.9; Anal.: C,H,N,F
실시예 21: 7-(2-메톡시카르보닐아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 (4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 12f) 150 mg (0.34 mMol)으로부터 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS: [M+1]+ = 504; TLC(EtOAc): Rf = 0.52; HPLC: AtRet = 13.3; Anal.: C,H,N,F.
실시예 22: 7-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일 메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMSO 0.75 ml 중 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘- 2-일아민 (단계 10.2) 0.174 g (0.71 mMol) 및 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 히드로클로라이드 0.291 g (0.68 mMol)의 용액을 60℃로 가온하였다. N,N-디이소프로필-에틸아민 0.133 ml (0.77 mMol)을 가한 뒤, 혼합물을 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 물 0.1 ml 중 수산화칼륨 0.055 g의 용액을 50℃에서 가하고, 혼합물을 약 10분간 빠르게 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 실리카 겔 2 g을 가하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 분말을 콤비-플래쉬 컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 실리카 겔 컬럼 40 g에 가하고, EtOAc (A) 및 MeOH/NH3 수용액 10:3 (B)로, 30분에 걸쳐 0% B → 10% B의 구배로, 그런 다음, 20분 동안 10% B로 용리하였다. 표제 화합물을 노란색을 띠는 포움으로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 543.9; TLC (CH2Cl2/Me0H/NH3 수용액 350:50:1): Rf = 0.36; HPLC: CtRet = 1.30분.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 22.1: [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르 히드로클로라이드
문헌[Synth. Commun. 30 (2000), 1937]에 기재된 바와 같이, -25℃에서 THF 중 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸]-아닐린 (1.0 당량)의 용액을 THF 중 페닐 클로로포르메이트 (1.1 당량)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으 로 가온하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 23: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
NMP 5 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 15.1) 184 mg (0.65 mMol)의 용액에 NMM 214 ㎕ (1.95 mMol) 및 HATU 247 mg (0.65 mMol)을 가하였다. 15분간 교반한 뒤, 4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-아닐린 242 mg (0.98 mMol)을 가하고, 약간의 DMAP를 가하였다. 16시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 Na2CO3 용액/H2O 1:1, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 4:1 → 1:9 용액) 및 EtOAc/헥산으로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 510; TLC(EtOAc/헥산 2:1): Rf = 0.17; HPLC: AtRet = 12.5.
실시예 24: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 cis/trans-(4-이소프로필-시클로헥실)-아미드
DMF 5 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 15.1) 180 mg (0.47 mMol)의 냉각된 용액에 NMM 69 ㎕ (0.63 mMol) 및 DEPC 118 ㎕ (0.79 mMol)를 가하고, cis/trans-(4-이소프로필-시클로헥실)-아민 [Arzneim. Forsch. 19 (1969), 140] 133 mg (0.94 mMol)을 가하였다. 16시간 교반한 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/EtOAc 9:1 → 3:2 용액)에 의하여 표제 화합물을 cis/trans 혼합물로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 405; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:1): Rf = 0.18; HPLC: AtRet = 13.6.
실시예 25: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 3 ml 중 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 25.3) 120 mg (0.43 mMol)의 냉각된 용액에 NMM 63 ㎕ (0.57 mMol) 및 DEPC 107 ㎕ (0.72 mMol)을 가하고, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-아닐린 111 ㎕ (0.86 mMol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 교반하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 그런 다음, 이를 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 4:1 → 1:9 용액) 및 헥산으로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 224-225℃; MS: [M+1]+ = 443; TLC(EtOAc): Rf = 0.38; HPLC: AtRet = 12.5.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 25.1: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산
물 125 ml 중 NaOH 10.7 g (265 mMol)의 용액에 6-히드록시-1-나프토산 23.6 g (125 mMol)을 용해하였다. 그런 다음, 아세톤 125 ml에 용해된 4,6-디클로로-피리미딘 19.8 g (133 mMol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 실온에서 20시간 교반한 뒤, 진공에서 부분적으로 농축하였다. 생성된 잔류물을 600 ml EtOAc 및 300 ml 물로 희석하고, 4 N HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 3회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 목탄으로 처리하고, 부분적으로 농축하였다. 생성된 현탁액을 에테르 400 ml로 희석하고, 결정을 여과하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 194-195℃; MS: [M+1]+ = 301.
단계 25.2: 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산
DMF 11 ml 중 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 1.00 g (3.3 mMol)에 NaN3 0.43 g (6.6 mMol)를 가하였다. 60℃에서 2.5시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 진공에서 (40℃) 농축하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc에 용해하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 308; HPLC: AtRet = 13.4. 시트르산을 이용하여 pH를 약 2로 산성화함으로써 합한 수상으로부터 생성물을 더 침전시킬 수 있다.
단계 25.3: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산
THF 25 ml 중 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 0.49 g (1.6 mMol)을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 0.2 g의 존재하에서 수소화하였다. 부분적으로 결정화된 생성물을 40℃에서 MeOH/EtOAc/THF 혼합물 중에 용해하고, 여과하고, MeOH/CH2Cl2로 전체적으로 세척하고 여액을 농축하여 이를 단리할 수 있다. 융점: 288-290℃; MS: [M+1]+ = 282; HPLC: AtRet = 8.6.
6-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-나프탈렌-1- 카르복실산 합성을 위한 다른 방법
6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 1.00 g (3.3 mMol) 및 NaN3 0.43 g (6.6 mMol)을 DMF 11 ml 중 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, Pd/C (10%; Engelhard 4505) 200 mg을 가한 뒤, 혼합물을 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5 ml DMF 중에 재용해하고, 물 150 ml 및 10% 시트르산 3 ml에 부었다. 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 200 ml 중 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 11.0 g (39.1 mMol), 3-트리플루오로메틸-아닐린 5.9 ml (47 mMol), Et3N 54 ml (390 mMol) 및 DMAP 2.4 g (19.6 mMol)의 용액에, 프로필포스폰산 무수물 46 ml (78 mMol)을 적가하였다. 2시간 뒤, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc으로 희석하였다. 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/Et0Ac 2:1 → 1:1 → 1:3 용액) 및 EtOAc로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 243-244℃; MS: [M+1]+ = 425; HPLC: AtRet = 12.6; Anal.: C,H,N,F.
실시예 27: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
아세톤 9 ml 중 6-히드록시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 27.3) 300 mg 및 4,6-디클로로피리미딘 138 mg (0.92 mMol)의 용액에 1N NaOH 수용액 0.92 ml을 가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃에서 120 분간 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 85:15 → 4:1 용 액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 437; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.42; HPLC: AtRet = 15.9.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 27.1: 1-(4-벤질옥시-2-히드록시-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
THF 90 ml 중 2-아미노-5-벤질옥시-페놀 [제조에 관하여는 WO 03/045925의 146쪽 참조] 4.44 g (20.6 mMol)의 용액에 THF 90 ml 중 3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 3.01 ml (21.9 mMol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 15시간 뒤, 반응 혼합물을 진공에서 부분적으로 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc에 용해하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조질 생성물을 끓는 EtOAc 50 ml에 용해하였다. 헥산 40 ml을 가하고, 실온으로 냉각하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 184-185℃; MS: [M+1]+ = 403; HPLC: AtRet = 15.3.
단계 27.2: 6-벤질옥시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 100 ml 중 1-(4-벤질옥시-2-히드록시-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 6.80 g (16.9 mMol)의 용액에 디브로모-메탄 11.9 ml (0.17 Mol)을 가한 뒤, Cs2CO3 19.3 g (59 mMol)을 소량씩 가하였다. 실온에서 10시간 뒤, 반응 혼 합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 10% 시트르산 용액에 용해하였다. 분리한 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 짙은 갈색 오일을 CH2Cl2/Me0H에 용해한 뒤, SiO2 28 g을 가하고 혼합물을 증발시켰다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; 헥산/EtOAc 3:1)의 상부에 가하고, 헥산/EtOAc 3:1로 용리하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 415; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.59; HPLC: AtRet = 17.2.
단계 27.3: 6-히드록시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
THF 60 ml 중의 용액으로서, 6-벤질옥시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 1.67 g (4.0 mMol)를 Pd/C (10%; Engelhard 5125) 0.9 g의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, THF로 세척하고, 여액을 헥산으로 희석하였다. 부분적으로 농축하여 결정질 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 여과하고 헥산으로 세척하였다. 융점: 173-174℃; MS: [M+1]+ = 325; HPLC: AtRet = 13.3.
실시예 28: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 2 ml 중 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 150 mg (0.34 mMol) 및 NaN3 45 mg (0.69 mMol)를 60℃에서 5시간 교반하여 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다 (MS: [M+1]+ = 444). 실온으로 냉각 후, Pd/C (10%; Engelhard 4505) 35 mg을 가하고, 혼합물을 30분간 수소화하였다. 촉매를 여과하고, DMF로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 1:1 용액 → EtOAc)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 418; TLC(EtOAc) : Rf = 0.25; HPLC: AtRet = 12.0.
실시예 29: 6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
밀봉된 튜브에서, THF 2 ml 중 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 0.43 mMol과 (THF 2 ml 중) 메틸아민 2 ml을 실온에서 16시간 교반하였다. 농축하고, 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Me0H 99:1 → 95:5 용액) 및 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 432; TLC(CH2Cl2/Me0H 9:1) : Rf = 0.34; HPLC: AtRet = 12.5.
실시예 30: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 8 ml 중 6-히드록시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 27.3) 300 mg (0.92 mMol) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 151 mg (0.92 mMol) 의 냉각된 용액에, Cs2CO3 600 mg (1.84 mMol)을 가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 4시간, 40℃에서 1.5시간 교반하고, 최종적으로 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물/염수 1:1에 용해하였다. 분리한 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물/염수 1:1 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Me0H 99:1 → 95:5 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 452/454; TLC(CH2Cl2/Me0H 9:1): Rf = 0.51; HPLC: AtRet = 15.3.
실시예 31: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 38 mg의 수소화에 의하여 실시예 14에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 418; HPLC: AtRet = 12.5.
실시예 31A: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
아세톤 15 ml 중 6-히드록시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 650 mg (1.90 mMol)의 용액에, 1N NaOH 수용액 2.5 ml, 그후 아세톤 5 ml 중 4,6-디클로로피리미딘 325 mg (2.18 mMol)의 용액을 적하하였다. 75분 뒤, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc, 물 및 염수에 용해하였다. 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물/염수 1:1 및 염수의 2배량으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Et0Ac 97:3 → 9:1 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 455/457; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 9:1): Rf = 0.26; HPLC: AtRet = 16.3.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 31A.1: 1-(4-벤질옥시-2-히드록시-페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
THF 60 ml 중 2-아미노-5-벤질옥시-페놀 [제조에 관해서는 WO 03/045925, 146쪽 참조] 3.01 g (14 mMol)의 용액에 THF 50 ml 중 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 2.11 ml (14.8 mMol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 1.5시간 뒤, 반응 혼합물을 진공에서 부분적으로 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 에 재용해하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 약 80 ml의 부피로 농축하였다. 헥산 50 ml을 가하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 188-191℃; MS: [M+1]+ = 421; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.31.
단계 31A.2: 6-벤질옥시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Cs2CO3 12.5 g (38.3 mMol)를 DMF 100 ml 중 1-(4-벤질옥시-2-히드록시-페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 4.6 g (10.9 mMol)의 용액에 가한 뒤, CH2Br2 7.6 ml (109 mMol)을 가하였다. 이 짙은 녹색 혼합물을 실온에서 13시간 동안, 50℃에서 70분간 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 10% 시트르산 용액에 재용해하였다. 분리한 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수 2배량으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) SiO2을 가한 뒤 농축하였다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2)의 상부에 가하고, 헥산/EtOAc 4:1로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 144-146℃; MS: [M-1] = 431 ; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.57.
단계 31A.3: 6-히드록시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오 로메틸-페닐)-아미드
Pd/C (10%; Engelhard 5125) 0.85 g의 존재하에서 THF 60 ml 중 6-벤질옥시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 1.69 g (3.91 mMol)를 수소화하고, 여과, 여액의 부분적 농축, 약 15 ml의 헥산으로 희석 후 0℃로 냉각하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 171-172℃; MS: [M-1] = 341; HPLC: AtRet = 13.7.
실시예 31B: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
DMF 1.5 ml 중 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 50 mg (0.11 mMol) 및 NaN3 14.3 mg (0.22 mMol)를 60℃에서 5시간 교반하여 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다 (MS: [M-1] = 460). 실온으로 냉각 후, Pd/C (10%; Engelhard 4505) 13 mg을 가하고 혼합물을 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, DMF로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Et0Ac 3:2 용액 → EtOAc)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+= 436; TLC(EtOAc): Rf = 0.22; HPLC: AtRet = 12.5.
실시예 32: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐)-아미드
DMF 5 ml 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 13.1) 161 mg (0.51 mMol)의 냉각된 용액에, NMM 75 ㎕ (0.68 mMol) 및 DEPC 127 ㎕ (0.85 mMol)을 가한 뒤, 2-클로로-5-아미노- 벤조트리플루오라이드 0.30 g (1.5 mMol) 및 DMAP의 촉매량을 가하였다. 실온에서 20시간 교반 후, 용액을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 2:8 → 3:7 용액) 및 생성물 함유 분획의 부분적 농축에 의하여 결정화하였다. 여과 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 493/495; HPLC: AtRet = 16.7.
실시예 32A: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-히드록시-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (단계 31A.3) 231 mg (0.675 mMol) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 122 mg (0.742 mMol)을 DMF 7 ml에 용해하였다. 그런 다음, Cs2CO3 440 mg (1.35 mMol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 진공에서 농축한 뒤, 잔류물을 EtOAc 및 물/염수 1:1에 재용해하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물/염수 1:1 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/THF 97:3 → 9:1 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+= 470/472; TLC(CH2Cl2/THF 9:1) : Rf = 0.30; HPLC: AtRet = 15.7.
실시예 32B: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
THF 6 ml 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조옥사졸-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 59 mg (0.126 mMol) 및 Et3N 0.17 ml (1.2 mMol)의 용액을 Pd/C (Engelhard 4505) 25 mg의 존재하에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 재용해하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 부분적으로 농축하였다. DIPE를 가하여 결정질 표제 화합물 을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 436; HPLC: AtRet = 12.6.
실시예 33: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐)-아미드
THF 10 ml 및 Et3N 31 ㎕ (0.22 mMol) 중 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐)-아미드 100 mg (0.20 mMol)의 용액을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 40 mg의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상층 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 역상 MPLC에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 459; HPLC: AtRet = 13.3.
실시예 34 (a)-(b): 유사한 경로를 통해 (실시예 46 내지 50 참조), 하기 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00011
실시예 35: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
DMF 2 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 15.1) 50 mg (0.178 mMol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-3-트리플루오로메틸-아닐린 53 mg (0.19 mMol)의 용액에, 198 ㎕ (1.42 mMol) Et3N, 156 ㎕ (0.267 mMol) 프로필포스폰산 무수물 및 10 mg DMAP를 가하였다. 3일 후, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 역상 크로마토그래피 및 DIPE/헥산으로부터의 결정화를 통해 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 537; TLC(EtOAc/EtOH/NH3 수용액 80:20:1): Rf = 0.38; HPLC: AtRet = 9.2; Anal.: C,H,N,F.
실시예 36: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-아미드
4 ml DMF 중 100 mg (0.356 mMol) 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 15.1) 및 89.6 mg (0.39 mMol) 3,4-비스(트리플루오로메틸)-아닐린의 용액에 396 ㎕ (2.75 mMol) Et3N, 312 ㎕ (0.53 mMol) 프로필포스폰산 무수물 및 10 mg DMAP를 가하였다. 16시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상 을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/헥산 1:1 용액 → EtOAc)를 통해 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+= 493; TLC(EtOAc): Rf = 0.54; HPLC: AtRet = 12.6.
실시예 37: 하기 화합물들은 실시예 35 및 36과 동일하게 수득할 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00012
Figure 112007020676282-PCT00013
Figure 112007020676282-PCT00014
*) 3-시클로프로필-아닐린 참조 문헌: Tet. Lett. 43 (2002), 6987;
**) 문헌[Tet. Lett.43 (2002), 6987]에 기재된 방법과 동일하게 3-브롬-4-플루오르-아닐린으로부터 제조된 3-시클로프로필-4-플루오르-아닐린; TLC(헥산/EtOAc 4:1): Rf = 0.15;
***) 3-(α,α-디플루오르에틸)-아닐린 참조 문헌: DE2130452 실시예 12b
실시예 38: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-시클로프로필-4-플루오로-페닐)-아미드
5 ml DMF 중 267 mg (0.95 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 25.3) 및 172 mg (1.14 mMol) 3-시클로프로필-4-플루오르-아닐린의 용액에 1.32 ml (9.5 mMol) Et3N, 1.11 ml (1.9 mMol) 프로필포스폰산 무수물 및 51 mg DMAP를 가하였다. 1시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/EtOH 99:1 용액 → 19:1)를 통해 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 256-257℃; Anal.: C,H,N,F.
실시예 39: 하기 화합물들은 실시예 38과 동일하게 수득할 수 있다 (더 긴 반응 시간이 필요함).
Figure 112007020676282-PCT00015
Figure 112007020676282-PCT00016
Figure 112007020676282-PCT00017
*) 3-시클로프로필-아닐린 참조 문헌: Tet. Lett. 43 (2002), 6987;
**) 3-(α,α-디플루오르에틸)-아닐린 참조 문헌: DE2130452 실시예 12b
실시예 40: 6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5 ml DMF 중 295.3 mg (1.00 mMol) 6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 및 295 mg (1.2 mMol) 4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-아닐린의 용액에, 1.39 ml (10 mMol) Et3N, 1.17 ml (2.0 mMol) 프로필포스폰산 무수물 및 50 mg (0.4 mMol) DMAP를 가하였다. 30분 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 3회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOH 95:5)를 통해 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 156-157℃; MS: [M+1]+ = 524.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 40.1: 6-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산
100 ml THF 중 8.1 g (27 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 25.1)의 용액에 THF 중 2M 메틸아민 용액 200 ml을 가하였다. 실온에서 3일 후, 현탁액을 진공에서 부분적으로 농축하고, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 300 ml 물에 용해된 조질 생성물을 목탄으로 처리하고 여과하였다. 1N HCl을 이용하여 여액을 pH 1로 산성화하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 에테르 중에서 반복적으로 교반한 뒤 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 267-268℃; MS: [M+1]+ = 296.
실시예 41: 하기 화합물들은 실시예 40과 동일하게 수득할 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00018
Figure 112007020676282-PCT00019
*) 3-시클로프로필-아닐린 참조 문헌: Tet. Lett. 43 (2002), 6987
실시예 42: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
냉각된 DMF 100 ml 중 8.38 g (27.9 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (단계 25.1), 31 ml (223 mMol) Et3N 및 1 g (8 mMol) DMAP에, 25 ml DMF 중 24.4 ml (41.8 mMol) 프로필포스폰산 무수물을 20분 동안 적가한 뒤, 25 ml DMF 중 3.83 ml (30.6 mMol) 3-트리플루오르메틸-아닐린의 용액을 적가하였다. 실온에서 90분 뒤, 혼합물을 40℃, 진공에서 부분적으로 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/THF 99:1 → CH2Cl2/THF/Et3N 98:1:1 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 444; TLC(CH2Cl2/THF 99:1): Rf = 0.17; HPLC: AtRet = 16.8.
실시예 43: 6-(6-시아노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
80 ml DMSO 및 20 ml 물 중 3.3 g (7.4 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥 시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액에, 0.42 g (3.7 mMol) 1,4-디아조비시클로[2,2,2]옥탄 및 1.O g (15 mMol) KCN을 가하였다. 혼합물을 55℃에서 30분간 교반한 뒤, 물, 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 수상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 재용해하고, SiO2을 가한 뒤 다시 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2-컬럼의 상부에 가하였다. CH2Cl2/EtOAc 98:2 → 93:7 용액으로 용리하고, 부분 농축 및 헥산을 가하여 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 167℃; MS: [M+1]+ = 435; Anal.: C,H,N,F.
실시예 44: 6-(6-아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
THF 40 ml 및 25% NH3 수용액 7.3 ml 중 830 mg (1.91 mMol) 6-(6-시아노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 레이니(Raney)-니켈 (Degussa B 113W) 0.7 g의 존재하에서 수소화하였다. 수층을 반응 혼합물로부터 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 이 잔류물을 EtOAc/아세톤에 재용해하고, SiO2을 가한 뒤 다시 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2-컬럼의 상부에 가하였다. EtOAc/아세톤/Et3N 80:20:0 → 80:20:1 → 60:40:1 용액으로 용리하고, 부분 농축 및 헥산을 가하여 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 439; TLC(EtOAc/아세톤 2:1 + NH3 수용액): Rf = 0.35; HPLC: AtRet = 12.5.
실시예 45: {6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-카르밤산 메틸에스테르
3 ml THF 중 100 mg (0.23 mMol) 6-(6-아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 175 ㎕ (1.2 mMol) Et3N, 60 ㎕ (0.77 mMol) 메틸 클로로포르메이트 및 미량의 DMAP의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/ EtOAc 7:3 → 1:1 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 497; TLC(EtOAc/헥산 2:1): Rf = 0.35; HPLC: AtRet = 14.9.
실시예 46: 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
80 ml 에탄올 중 5.36 g (12.07 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 42), 3.4 ml (24 mMol) Et3N 및 1.35 g PdCl2[P(C6H5)3]2의 혼합물을 오토클레이브 내에서 120 bar의 CO-대기 하에서 제조하였다. 그런 다음, 이를 110℃에서 30시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 혼합물을 EtOH로 희석하고 여과하였다. 잔류물을 EtOH로 격렬하게 세척하고, 여액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/Et0Ac 19:1 → 9:1 용액) 및 부분 농축하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 194℃; Anal.: C, H, N, F.
실시예 47: 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산
9 ml THF에 용해된 0.36 g (0.75 mMol) 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르에 물 중 1M LiOH 1.15 ml을 가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc, 물 및 1 N NaOH-용액의 혼합물에 용해하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 희석된 NaOH-용액으로 세척하고 버렸다. 합한 수층을 2 N HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 이 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. DIPE로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 454.
실시예 48: 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 디메틸아미드
7 ml DMF 중 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산의 리튬 염 200 mg (0.435 mMol), Et3N 612 ㎕ (4.4 mMol), DMAP 24 mg (0.2 mMol) 및 Me2NH 24 mg (0.53 mMol)에, 프로필포스폰산 무수물 516 ㎕ (0.88 mMol)을 가하였다. 실온에서 2.5시간 교반한 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 3:2 → 2:3 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 481; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:1): Rf = 0.18; HPLC: AtRet = 15.8.
실시예 49: 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 아미드
12 ml CH3CN 및 5 ml THF 중 207 mg (0.43 mMol) 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46)의 용액에 5 ml NH3 (물 중 25%)를 가하였다. 이 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 7시간 동안 실온에서 교반하여 침전물이 형성되었다. 여과 및 CH3CN으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M-1] = 451; HPLC: AtRet = 15.2; Anal.: C,H,N,F.
실시예 50: 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 메틸아미드
7 ml DMF 중 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산의 리튬염 200 mg (0.435 mMol), 609 ㎕ (4.35 mMol) Et3N, 24 mg (0.2 mMol) DMAP 및 260 ㎕ (THF 중 2 M; 0.52 mMol) MeNH2에, 510 ㎕ (0.87 mMol) 프로필포스폰산 무수물을 가하였다. 실온에서 1시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Et0Ac 4:1)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 467; TLC(EtOAc): Rf = 0.55; HPLC: AtRet = 15.7.
실시예 51: 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시1-피리미딘-4-카르복실산 이소프로필아미드
10 ml THF 중 197 mg (0.41 mMol) 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46)의 용액 에 7 ㎕ (0.4 mMol) H2O 및 0.7 ml (8 mMol) 이소프로필아민을 가하였다. 이 혼합물을 밀봉된 용기에서 5일간 45℃에서 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 205-208℃; MS: [M+1]+ = 495; Anal.: C,H,N,F.
실시예 52: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
40 ml tert-부탄올 중 1.16 g (2.41 mMol) 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 46)에, 218 mg (5.76 mMol) NaBH4를 가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 추가의 109 mg NaBH4를 가하고, 80℃에서 1시간 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수 중에 용해하였다. 분리한 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) SiO2 첨가 후 농축하였다. 이 분말을 SiO2-컬럼 (CH2Cl2/Et0Ac 2:1 용액 → 1:1 용액 → EtOAc)의 상부에 가하였다. 처음에는 부가 생성물인 6-(6-메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드가 용출되었고 {MS: [M+1]+ = 424; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:1): Rf = 0.33; HPLC: AtRet = 15.1}, 그후 표제 화합물이 용출되었다. 융점: 183-184℃; MS: [M+1]+ = 440; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:1): Rf = 0.13; HPLC: AtRet = 14.3; Anal.: C,H,N,F.
실시예 53: 6-(6-클로로메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
주사기를 통해 1.0 ml (13.9 mMol) SOCl2를 50 ml CH3CN 및 10 ml THF 중 610 mg (1.39 mMol) 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액에 가하였다. 실온에서 15 분 뒤, 용액을 75 ml 포화 NaHCO3 용액 및 75 ml 물에 붓고, 진공에서 부분적으로 농축하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 178-181℃; MS: [M+1]+= 458/460; Anal.: C,H,N,F.
실시예 54: 6-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
밀봉된 튜브에서, 8 ml THF 중 150 mg (0.328 mMol) 6-(6-클로로메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 10 mg (0.067 mMol) NaI 및 0.8 ml 메틸아민 (THF 중 2 M)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액/H2O 1:1에 재용해하였다. 분리한 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액/H2O 1:1 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/(THF + 2% Et3N) 19:1 → 1:1 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 141-143℃; MS: [M+1]+ = 453; Anal.: C,H,N.
실시예 55: 6-(6-디메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
밀봉된 튜브에서, 150 mg (0.328 mMol) 6-(6-클로로메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 134 mg (1.64 mMol) 디메틸아민 히드로클로라이드, 10 mg (0.067 mMol) NaI, 687 ㎕ (4.9 mMol) Et3N 및 8 ml THF의 혼합물을 80℃에서 4.25시간 동안 교반하였다. 실시예 54에 기재한 것과 동일한 워크업을 실시하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 180-181℃; MS: [M+1]+ = 467; Anal.: C,H,N,F.
실시예 56: {6-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일술파닐]-피리미딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
3 ml DMF 중 127 mg (0.32 mMol) 6-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 및 86 mg (0.48 mMol) 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-아닐린의 용액에 446 ㎕ (3.2 mMol) Et3N, 0.37 ml (0.63 mMol) 프로필포스폰산 무수물 및 4 mg DMAP를 가하였다. 실온에서 2시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 끓는 CH3CN로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 559; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.47; Anal.: C,H,N,F.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 56.1: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산
894 mg (6.0 mMol) 4,6-디클로로-피리미딘 및 1021 mg (5.0 mMol) 6-메르캅토-나프탈렌-1-카르복실산 [제조에 관해서는 문헌[J. Med. Chem. 32 (1989), 2493]에 기재되어 있음, 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 7:3 → 3:2 용액)에 의한 정제, 융점: 212-213℃]을 16 ml 아세톤에 현탁하였다. 그런 다음, H2O 중 1 N NaOH 16 ml을 가하였다. 실온에서 5분 뒤, 생성된 용액을 H2O 중 1 N HCl 200 ml에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOAc 1:2) 및 EtOAc/헥산으로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 209℃; MS: [M+1] = 317.
단계 56.2: 6-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산
5 ml 디옥산 중 195 mg (0.61 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 및 495 mg (1.52 mMol) Cs2CO3의 현탁액을 반복적으로 증발시키고 N2로 플러싱하여 가스를 제거하였다. 그런 다음, 10.9 mg (0.019 mMol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 5.6 mg (0.006 mMol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) CHCl3 부가물 및 85.8 mg (0.73 mMol) 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 차례로 가하였다. 110℃에서 4시간 교반한 뒤, 추가의 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 10.9 mg 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) CHCl3 부가물 5.6 mg을 가하고, 5시간 더 교반하였다. 그런 다음, 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물 중 5% 시트르산에 붓고, 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Et0Ac 99:1 → CH2Cl2/(Et0Ac + 1% HOAc) 4:1 용액)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 208-209℃; MS: [M-1] = 396.
실시예 57: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
2 ml 디옥산 중 80 mg (0.14 mMol) {6-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일술파닐]-피리미딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 디옥산 중 2 M HCl 2 ml을 가하였다. 실온에서 9시간 뒤, 용액을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액/H2O 1:1로 희석하였다. 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; CH2Cl2/Et0Ac 4:1 → 1:4 용액) 및 EtOAc/헥산로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 221℃; MS: [M+1]+ = 459; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1:2): Rf = 0.25.
실시예 58: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
30 ml DMF 중 1.65 g (5.55 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산, 832 ㎕ (6.66 mMol) 3-트리플루오로메틸-아닐린, 7.87 ml (56.5 mMol) Et3N 및 291 mg (2.38 mMol) DMAP에 6.8 ml (11.6 mMol) 프로필포스폰산 무수물을 적가하였다. 실온에서 1시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) SiO2 첨가 후 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼 (CH2Cl2/Et0Ac 9:1)의 상부에 가하고, 표제 화합물을 CH2Cl2/EtOAc 4:1 → 3:7 용액으로 용출시켰다. 융점: 205℃; MS: [M+1]+ = 441 ; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1 :1): Rf = 0.16; HPLC: AtRet = 13.0.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 58.1: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산
50 ml NMP 중 1.00 g (7.72 mMol) 4-아미노-6-클로로-피리미딘, 1.74 g (8.5 mMol) 6-메르캅토-나프탈렌-1-카르복실산, 10.8 g K3PO4 및 35 mg (0.23 mMol) NaI의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 중 5% 시트르산 용액 230 ml에 붓고, 조질 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 끓는 이소프로판올 중에서 교반하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 264-266℃; MS: [M+1]+ = 298.
실시예 59: 6-(6-아미노-피리미딘-4-술피닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
3 ml CH3COOH/H2O 1:1 용액 중 100 mg (0.227 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 현탁액에 35% H2O2 용액 0.1 ml을 가하였다. 실온에서 16시간 뒤, 추가의 H2O2 80 ㎕을 가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각하고, 여과, 세척 및 건조 (HV, 100℃)하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+= 457; HPLC: AtRet = 13.3; IR: 1042 cm-1 (S=O).
실시예 60: 6-(6-아미노-피리미딘-4-술포닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5 ml CH3COOH 중 110 mg (0.25 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액에, 7.5 ml H2O 중 0.20 g (1.26 mMol) KMnO4의 용액을 30분간 적가하였다. 혼합물을 물 중 2.5% Na2SO3 용액 200 ml에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; EtOAc/CH2Cl2 3:7 → 7:3 용액) 및 에테르로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 229-231℃; MS: [M+1]+ = 473; IR: 1156/1125 cm-1 (O=S=O).
실시예 61: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
3 ml DMF 중 95 mg (0.32 mMol) 6-(아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산, 85 mg (0.48 mMol) 3-트리플루오로메톡시-아닐린, 446 ㎕ (3.2 mMol) Et3N 및 4 mg (0.03 mMol) DMAP에, 0.37 ml (0.63 mMol) 프로필포스폰산 무수물을 가하였다. 실온에서 3시간 뒤, 반응 혼합물을 실시예 58에 기재된 바와 같이 워크업하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 197-199℃; MS: [M+1]+ = 457.
실시예 62: 6-(피리딘-4-일-메틸)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
3 ml 톨루엔 중 22.4 mg (0.10 mMol) Pd(O2CCH3)2, 52.6 mg (0.20 mMol) 트리페닐포스핀, 151 mg (0.33 mMol) 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 229.3 mg (1.08 mMol) K3PO4의 혼합물을 반복적으로 증발시키고 N2로 플러싱하여 가스를 제거하였다. 그런 다음, 59 mg (0.36 mMol) 4-클로로메틸-피리딘 히드로클로라이드을 가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하면서, 추가의 18.5 mg (0.082 mMol) Pd(O2CCH3)2 및 43.1 mg (0.164 mMol) 트리페닐포스핀을 가하였다. 110℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 부었다. 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 [콤비 플래쉬; CH2Cl2 → CH2Cl2/(Me0H + 10% NH3 수용액) 9:1 용액]에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 425; HPLC: AtRet = 12.7.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 62.1: 트리플루오로-메탄술폰산 5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일 에스테르
50 ml CH2Cl2, 25 ml 디옥산 및 2.4 ml (30 mMol) 피리딘의 혼합물 중 0.94 g (5.0 mMol) 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산을 -78℃로 냉각하였다. 그런 다음, 5 ml CH2Cl2 중 1.98 ml (12 mMol) 트리플루오로-메탄술폰산 무수물의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5시간 뒤, 5 ml CH2Cl2에 용해된 1.43 g (8.0 mMol) 4-플루오로-3-트리플루오로-아닐린을 가하고, 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 제거하고, 여액을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액/H2O 1:1 용액으로 희석하였다. 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 톨루엔/EtOAc 199:1 → 9:1 용액) 및 부분 농축에 의하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 171-172℃; MS: [M-1] = 480.
단계 62.2: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
12 ml DMF 중 1.203 g (2.5 mMol) 트리플루오로-메탄술폰산 5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일 에스테르, 762 mg (3.0 mMol) 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] 및 736 mg (7.5 mMol) 포타슘 아세테이트의 혼합물을 반복적으로 증발시키고 N2로 플러싱하여 가스를 제거하였다. 그런 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄 착체 100 mg (0.12 mMol)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 수상을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬: CH2Cl2/헥산 1:1; 미리 조건을 조정해 둔 컬럼 상에 CH2Cl2 중의 용액으로서 조질 생성물을 가하고, CH2Cl2/헥산 1:1 용액 → CH2Cl2로 신속하게 용리)에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 460; TLC(CH2Cl2): Rf = 0.30; HPLC: AtRet = 18.3.
실시예 63: 6-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
0.375 ml DMF 및 1.37 ml DMPU (디메틸-프로필렌 우레아) 중 331 mg (1.0 mMol) 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액에 180 mg (1.1 mMol) 4-클로로-2-메틸-피리딘, 그후, 336 mg (3 mMol) 포타슘 t-부톡시드를 가하였다. 점성 높은 짙은 색 혼합물을 100℃에서 3일간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 으로 건조하고 증발시켰다. 잔류하는 DMPU 및 DMF를 쿠겔로어(Kugelrohr) 기 (100℃, 진공 하)에서 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc로 용리하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 샘플을 농축하여 결정질 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 423; TLC(EtOAc): Rf = 0.5; HPLC: EtRet = 3.42.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 63.1: 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
THF 260 ml 중 17.2 g (65 mMol) 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 및 9.9 g (65 mMol) HOBT의 냉각된 용액에 THF 45 ml 중 14.4 g (70.2 mMol) DCC의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 형성된 고체를 여과로 제거하고, 소량의 냉각된 THF로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 4:6 용액으로 적정하였다. 결정질 활성화 에스테르를 여과하고, 건조하였다. 이러한 활성화 에스테르 9.15 g (30 mMol)를 THF 80 ml에 용해하고, 3.5 ml (30 mMol) 3-트리플루오로메틸-아닐린으로 처리하였다. 24시간 환류한 뒤, 추가의 0.35 ml (3 mMol) 3-트리플루오로메틸-아닐린을 가하고, 혼합물을 추가로 24시간 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산 4:6 용액을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피를 실시하였다. 순수한 분획을 증발시키고, 잔류믈을 페트롤 에테르로 적정하였다. 결정질 표제 화합물을 여과하고 건조하였다. MS: [M+1]+ = 332; TLC(EtOAc/헥산 4:6): Rf = 0.53; HPLC: EtRet = 3.8.
실시예 64: 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르
993 mg (3.0 mMol) 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 10 ml n-부탄올, 1.286 g (7.5 mMol) 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르, 0.5 ml (3.6 mMol) 트리에틸아민 및 10 mg 4-디메틸아미노-피리딘의 혼합물을 5일간 가열환류하였다. 냉각 후 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 희석하고, 희석된 염산으로 세척하였다. EtOAc 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 뒤, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/헥산 4:6 용액을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 샘플을 증발시켜 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 128-130℃; MS: [M+1]+ = 509; TLC(EtOAc): Rf = 0.27; HPLC: EtRet = 4.57.
실시예 65: 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
101 mg (0.2 mMol) 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르 및 에탄올 중 33% 메틸아민 용액 1.0 ml을 1시간 동안 가열환류하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/헥산 4:6 용액을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 샘플을 증발시켜 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 175-177℃; MS: [M+1]+ = 466; HPLC: EtRet = 4.18.
상기 실시예에 대한 방법과 동일한 방법을 사용하여, 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 66: 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 아미드
표제 화합물을 고체로 수득하였다. 융점: 117-120℃; MS: [M+1]+ = 452; TLC(EtOAc/헥산 6:4): Rf = 0.3; HPLC: EtRet = 3.91.
실시예 67: 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
표제 화합물을 고체로 수득하였다. 융점: 80-82℃; MS: [M+1]+ = 523; TLC (디클로로메탄/에탄올 9:1 및 1% 농축 암모니아): Rf = 0.3; HPLC: BtRet = 3.46.
실시예 68: 6-(2-아미노-피리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
1 ml 디옥산 중 60 mg (0.11 mMol) {4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에, 디옥산 중 4 N 염산 용액 30 ㎕ (0.12 mMol)을 가하고, 생성된 용액을 8시간 동안 가열환류하였다. 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 1% 농축 암모니아를 함유하는 디클로로메탄/에탄올 95:5 용액으로 용리하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 샘플을 증발시켜 결정질 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 222-224℃; MS: [M+1]+ = 424; TLC (디클로로메탄/에탄올 95:5 및 1% 농축 암모니아): Rf = 0.3; HPLC: EtRet = 3.46.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 68.1: 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산
165 mg (0.32 mMol) 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르를 6 ml 에탄올에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.34 ml으로 처리하였다. 현탁액을 2시간 동안 가열환류하고, 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 적정하고 여과하였다. 고체를 소량 의 물에 용해하고, 2 N 염산으로 산성화하였다 (pH 약 5). EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켜, 순수한 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 453; TLC (EtOAc/헥산 4:6): Rf = 0.35; HPLC: EtRet = 3.29.
단계 68.2: {4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
113 mg (0.25 mMol) 4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리딘-2-카르복실산, 1.5 ml tert-부탄올, 0.07 ml (0.3 mMol) 포스포라지드산 디페닐 에스테르 및 0.04 ml (0.03 mMol) 트리에틸아민의 혼합물을 4시간 동안 가열환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해한 뒤, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 다시 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/헥산 4:6 용액으로 용리하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 샘플을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 524; TLC (EtOAc/헥산 4:6): Rf = 0.35; HPLC: EtRet = 4.07.
실시예 69: {4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시1-피리딘-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르
1 ml THF 중 42 mg (0.1 mMol) 6-(2-아미노-피리딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카 르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 16 ㎕ (0.12 mMol) 트리에틸아민의 혼합물에 실온에서 10 ㎕ (0.12 mMol) 메틸 클로로포르메이트를 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 그런 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 EtOAc/헥산 1:1 용액으로 용리하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하였다. 농축된 분획의 두번째 크로마토그래피 후, 순수한 표제 화합물을 고체로 수득하였다. 융점: 230-232℃; MS: [M+1]+ = 482; TLC (EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.45; HPLC: EtRet = 3.69.
실시예 70: 6-[2-(2-아미노-피리미딘-4-일)-에틸]-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
0.069 g (0.148 mMol) 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일에티닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 실온에서, 5 ml THF 중 산화마그네슘 12 mg 및 탄소 상 10% 팔라듐 20 mg의 존재하에서 수소화하였다. 48시간 뒤, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 4 g 실리카 겔 컬럼 상에서 용매로서 헥산 중 20% → 100% EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. 융점: 225-227℃; MS: [M+1]+ = 435; TLC (EtOAc): Rf = 0.25; HPLC: EtRet = 3.43.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 70.1: 트리플루오로-메탄술폰산 5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일 에스테르
1.324 g (4.0 mMol) 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 7.2 ml 피리딘에 용해하고, 용액을 -10 내지 -15℃로 냉각하였다. 0.824 ml (5 mMol) 트리플루오로술폰산 무수물을 그 온도에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 뒤, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ml의 얼음물에 붓고, 수분간 효과적으로 교반한 뒤, tert-부틸-메틸에테르로 추출하였다. 유기상을 합하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 약 15 내지 20 ml로 농축하였다. 형성된 현탁액을 5℃로 냉각하여 결정화를 완료하였다. 표제 화합물을 여과로 수집하여 건조하였다. 융점: 177-178℃; MS: [M+1]+ = 464; TLC (EtOAc/헥산 3:7): Rf = 0.34; HPLC: EtRet = 4.90.
단계 70.2: 6-트리메틸실라닐에티닐-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
0.695 g (1.5 mMol) 트리플루오로-메탄술폰산 5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일 에스테르, 0.015 g (0.079 mMol) 구리 (I) 요오다이드 및 17.4 mg (0.0248 mMol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드를 슈렝크(Schlenk) 기에서 질소 하에서 혼합하고, 실온에서 5.6 ml 무수 DMF 중 0.233 ml (1.65 mMol) 에티닐-트리메틸실란 및 0.225 ml (1.62 mMol) 트리에틸아민의 탈가스 용액으로 조심스럽게 처리하였다. 투명한 짙은 색 용액을 실온에서 16시간 정치한 뒤, DMF를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 용매로서 헥산 중 0% → 20% EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다. 융점: 134-136℃; MS: [M+1]+ = 412; TLC (EtOAc/헥산 1 :4): Rf = 0.28; HPLC: EtRet= 5.40.
단계 70.3: 6-에티닐-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
0.194 g (0.47 mMol) 6-트리메틸실라닐에티닐-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 실온에서 3.8 ml 메탄올에 용해하였다. 0.1 g (0.724 mMol) 탄산칼륨을 가한 뒤, 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10 ml EtOAc 및 5 ml 물 사이에서 분할하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 표제 화합물을 갈색 수지로 수득하였다. MS: [M+1]+= 340;HPLC: EtRet = 4.58.
단계 70.4: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일에티닐)-나프탈렌-1-카르복 실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
1.3 ml DMF 중 130 mg (0.383 mMol) 6-에티닐-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 57 mg (0.348 mMol) 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘의 용액에 질소를 통과시켰다. 10 내지 35분 후, 3.5 mg (0.0184 mMol) 구리 (I) 요오다이드, 17.4 mg (0.0248 mMol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 및 52.2 ㎕ (0.375 mMol) 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 16시간 교반하였다. DMF를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 콤비-플래쉬컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 12 g 실리카 겔 컬럼 상에서 용매로서 헥산 중 0% → 50% EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. 융점: 171-175℃; MS: [M+1]+ = 465, 467; TLC (EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.31 ; HPLC: EtRet = 4.74.
실시예 71: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일에티닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
환류 응축기, 질소 주입구 및 자성 교반기가 장착된 3지 플라스크에 12.8 ml 디메톡시-에탄 및 2.2 ml 물을 넣었다. 용액을 통하여 질소를 5분간 버블링한 뒤, 33.3 mg (0.184 mMol) 팔라듐 클로라이드, 51.1 mg (0.263 mMol) 구리 (I) 요오다이드 및 191 mg (0.693 mMol) 트리페닐포스핀을 가하고 혼합물을 40℃로 가열하였 다. 그런 다음, 0.412 g (1 mMol) 6-트리메틸실라닐에티닐-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 165 mg (1.25 mMol) 4-아미노-6-클로로피리미딘 및 629 mg (4.5 mMol) 탄산칼륨을 가하고 혼합물을 75℃에서 15시간 교반하였다. 냉각 후, 유기층을 분리하고, 2.5 g 실리카 겔로 처리하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔에 코팅된 조질 생성물을 콤비-플래쉬컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 용매로서 헥산 중 30% → 100% EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다. 융점: 217-220℃; MS: [M+1]+ = 433; TLC (EtOAc/헥산 1:4): Rf = 0.19; HPLC: EtRet = 3.36.
실시예 71A: 6-[(Z)-2-(6-아미노-피리미딘-4-일)-비닐-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
9.45 ㎕ (0.14 mMol) 에틸렌디아민을 함유하는 1 ml DMF 중에서 10 mg 린들라(Lindlar) 촉매를 사용하여 통상압 하에서 50 mg (0.116 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일에티닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수소화하였다. 실온에서 72시간 후, 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 4 g 실리카 겔 컬럼 상에서 용매로서 헥산 중 60% → 100% EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화 합물을 무색 수지로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 435; HPLC: FtRet = 3.23.
실시예 71B: 6-[(E)-2-(6-아미노-피리미딘-4-일)-비닐]-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
CrSO4 용액의 제조: 질소 대기 하에서, 크롬 (III) 황산염 수화물을 32 ml 물에 용해하고, 아연 분말 1.3 g으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 청록색 용액을 수득하였다. 21.6 mg (0.05 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일에티닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 2 ml DMF에 용해하고 질소 하에서 전술한 CrSO4 용액 180 ㎕로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 뒤, 2 N 탄산나트륨 용액 0.5 ml로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔에 코팅하고, 콤비-플래쉬컴패니언TM (Isco Inc.) 장치 상의 4 g 실리카 겔 컬럼 상에서 용매로서 헥산 중 30% → 100% EtOAc 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 Z-이성질체 약 20%를 함유하는 무색 물질로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 435; TLC (EtOAc): Rf = 0.17; HPLC: EtRet = 3.34.
실시예 72: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리 플루오로메틸-페닐)-아미드 (방법 A).
밀봉된 튜브에서, 1 ml DMF 중 50 mg (0.19 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산, 69.1 ㎕ (0.56 mMol) 3-아미노벤조트리플루오라이드 및 128.9 ㎕ (0.93 mMol) Et3N의 용액을 131 ㎕ (0.22 mMol) 프로필포스폰산 무수물 (DMF 중 약 50%)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)로 직접 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 414; HPLC: FtRet = 1.78.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 72.1: 6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르.
밀봉된 플라스크에서, 200 ml EtOH 중 10.0 g (35.6 mMol) 6-벤질옥시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (문헌[M. Fedouloff and al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 2119-2128]의 방법에 따라 합성됨), 2.26 g (35.6 mMol) 암모늄 포르메이트 및 3.78 g Pd/C 10%의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 고온의 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 192; HPLC: FtRet = 1.13.
단계 72.2: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
50 ml 아세톤 중 6.2 g (32.4 mMol) 6-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 35.7 ml (35.7 mMol) 1 N NaOH 및 4.8 g (32.4 mMol) 4,6-디클로로피리미딘을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 생성물이 침전되는 동안인 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 냉각된 아세톤/물 1:1 용액, 그후 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: [M+1]+ = 304; HPLC: FtRet = 1.94.
단계 72.3: 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
75 ml DMF 중 7.0 g (23.0 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 3.0 g (46.1 mMol) NaN3의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 콤비-플래쉬컴패니언TM (Isco Inc.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 구배 용리, 헥산/EtOAc 8:2 → 4:6 용액)로 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 311 ; HPLC: FtRet = 2.07.
단계 72.4: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
밀봉된 플라스크에서, 65 ml EtOH 중 3.4 g (11.0 mMol) 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르, 1.4 g (22.1 mMol) 암모늄 포 르메이트 및 1.2 g Pd/C 10%의 현탁액을 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통하여 여과한 뒤, MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: [M+1]+ = 285; HPLC: FtRet = 1.08.
단계 72.5: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산
136 ml MeOH/H2O 5:3 용액 중 3.38 g (11.9 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 5.04 g (118.9 mMol) LiOH-H2O의 현탁액을 80℃에서 4시간 교반하였다. 투명한 용액을 실온으로 냉각한 뒤, 6.7 ml (178.0 mMol) 포름산을 가하여 산성화하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 271; HPLC: FtRet = 0.69.
실시예 73: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드 (방법 B)
1 ml DMF 중 50 mg (0.19 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산, 68.0 mg (0.56 mMol) 3-메톡시페닐아민, 102.0 ㎕ (0.93 mMol) NMM 및 106 mg (0.22 mMol) HATU의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 수 득하였다. MS: [M+1]+ = 376; HPLC: FtRet = 1.40.
실시예 74: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로-메틸-페닐)-아미드 (방법 C).
2 ml 디옥산 중 50 mg (0.19 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-3-카르복실산의 현탁액을 134.6 ㎕ (1.85 mMol) SOCl2로 처리하고, 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 조질 산 클로라이드를 수득하였다. 2 ml NMP 중 조질 산 클로라이드의 용액에 35.6 ㎕ (0.278 mMol) 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 306 ㎕ (2.78 mMol) NMM을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤, 역상 prep-HPLC (워터스 시스템)로 직접 정제하였다. 동결 건조 후, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 432; HPLC: GtRet = 2.83.
실시예 75: 하기 화합물들은 실시예 72, 실시예 73 또는 실시예 74와 동일하게 수득할 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00020
Figure 112007020676282-PCT00021
Figure 112007020676282-PCT00022
실시예 76: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로-메틸-페닐)-아미드.
밀봉된 플라스크에서, 1 ml NMP 및 1 ml 25% NH4OH 중 16 mg (0.038 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1 H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액을 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 428; HPLC: FtRet = 1.87.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 76.1: 6-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르.
20 ml DMF 중 2.33 g (8.28 mMol) 6-벤질옥시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 4.05 g (12.42 mMol) Cs2CO3 및 1.03 ml (16.57 mMol) MeI를 가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 중간물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 분획을 염수로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 콤비플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산/tert-부틸-메틸에테르 8:2 → 4:6 용액)로 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띠는 고체로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 296; HPLC: FtRet = 2.58; TLC(tert-부틸-메틸에테르/헥산 1:1): Rf = 0.34.
단계 76.2: 6-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산.
75 ml MeOH/H2O 2:1 용액 중 2.06 g (6.98 mMol) 6-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 2.63 g (62.78 mMol) LiOH-H2O의 현탁액을 60℃에 서 밤새 교반하였다. 투명한 용액을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 2 M HCl을 가하여 산성화하였다. 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 40℃, 강한 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 282; HPLC: FtRet = 2.12.
단계 76.3: 6-히드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산.
밀봉된 플라스크에서, 25 ml EtOH 중 1.57 g (5.58 mMol) 6-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 528 mg (8.37 mMol) 암모늄 포르메이트 및 594 mg Pd/C 10%를 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 고온의 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS: [M+1]+ = 192; HPLC: FtRet = 0.85.
단계 76.4: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산
20 ml 아세톤 중 800 mg (4.18 mMol) 6-히드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산의 용액에 10 ml (10 mMol) 1 N NaOH 및 935 mg (6.28 mMol) 4,6-디클로로피리미딘을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다 (2회). 수상을 2 N HCl를 가하여 산성화하고 (pH 3-4) 생성된 슬러리를 EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하 였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: [M+1]+ = 304; HPLC: FtRet = 1.68.
단계 76.5: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로-메틸-페닐)-아미드.
2 ml 디옥산 중 60 mg (0.20 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산의 현탁액을 143.8 ㎕ (1.98 mMol) SOCl2 로 처리하고, 환류하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜, 조질 산 클로라이드를 수득하였다. 2 ml NMP 중 조질 산 클로라이드에, 36.9 ㎕ (0.30 mMol) 3- (트리플루오로메틸)아닐린 및 326.5 ㎕ (2.96 mMol) NMM을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤, prep-HPLC (워터스 시스템)에 주입하여 바로 정제하였다. 동결 건조 후, 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 447; HPLC: FtRet = 2.76.
실시예 77: 하기 화합물들은 실시예 76과 동일하게 수득할 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00023
Figure 112007020676282-PCT00024
실시예 78: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로-메틸-페닐)-아미드.
50 mg (0.17 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 및 31.3 ㎕ (0.25 mMol) 3-아미노벤조트리플루오라이드로부터 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 442; HPLC: FtRet = 1.93.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 78.1: 6-벤질옥시-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르
2.0 g (7.11 mMol) 6-벤질옥시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 1.06 ml (14.22 mMol) 에틸 브로마이드로부터 실시예 76, 단계 76.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 310; HPLC: GtRet = 3.61.
단계 78.2: 6-벤질옥시-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산.
1.8 g (7.76 mMol) 6-벤질옥시-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 로부터 실시예 76, 단계 76.2에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 296; HPLC: FtRet = 2.27.
단계 78.3: 6-히드록시-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산.
1.64 g (5.55 mMol) 6-벤질옥시-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산으로부터 실시예 76, 단계 76.3에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 206; HPLC: FtRet = 1.05.
단계 78.4: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산
1.21 g (6.33 mMol) 6-히드록시-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 및 1.89 g (12.66 mMol) 4,6-디클로로피리미딘으로부터 실시예 76, 단계 76.4에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 318; HPLC: FtRet = 1.85.
단계 78.5: 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산
15 ml DMF 중 1.5 g (4.72 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 및 1.23 g (18.88 mMol) NaN3의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, 2 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 콤비-플래쉬컴패니언(TM) (Isco Inc.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 2% AcOH를 포함하는 헥산/EtOAc 8:2 → 2:8 용액)에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 325; HPLC: FtRet = 1.97.
단계 78.6: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산
1.06 g (3.28 mMol) 6-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산, 418.0 mg (6.56 mMol) 암모늄 포르메이트 및 349.2 mg Pd/C 10%로부터 실시예 72, 단계 72.4에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 299; HPLC: FtRet = 1.00.
실시예 79: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
50 mg (0.17 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 및 32.3 ㎕ (0.25 mMol) 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 460; HPLC: FtRet = 2.00.
실시예 80: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
18 mg (0.038 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드로부터 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 456; HPLC: GtRet = 3.14.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 80.1: 6-벤질옥시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르.
1.0 g (3.56 mMol) 6-벤질옥시-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 667 ㎕ (7.10 mMol) 2-브로모프로판으로부터 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 324; HPLC: GtRet = 3.72.
단계 80.2: 6-벤질옥시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산.
1.04 g (3.22 mMol) 6-벤질옥시-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 76에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 310; HPLC: FtRet = 2.38.
단계 80.3: 6-벤질옥시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
2 ml 디옥산 중 100 mg (0.32 mMol) 6-벤질옥시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산의 현탁액을 235.2 ㎕ (3.23 mMol) SOCl2로 처리하고, 환류하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 조질 산 클로라이드를 수득하였다. 2 ml NMP 중 조질 산 클로라이드에, 60.3 ㎕ (0.48 mMol) 3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 534.2 ㎕ (4.85 mMol) NMM을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 뒤, 물로 희석하고, tert-부틸-메틸에테르로 추출하였다. 유기 분획을 2 M HCl, 2 M Na2CO3, 및 염수로 순차적으로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 콤비-플래쉬컴패니언(TM) (Isco Inc.) 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 95:5 → 6:4 용액)로 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 453; HPLC: FtRet = 3.25.
단계 80.4: 6-히드록시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
44 mg (0.097 mMol) 6-벤질옥시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드로부터 실시예 76, 단계 76.3에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 363; HPLC: FtRet = 2.43.
단계 80.5: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1-이소-프로필-1H-i[pi]dole-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
34 mg (0.094 mMol) 6-히드록시-1-이소-프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 14.0 mg (0.094 mMol) 4,6-디클로로피리미딘으로부터 실시예 76, 단계 76.4에 기재된 바와 같이 제조하였다. [M+1]+ = 475; HPLC: FtRet = 3.00.
실시예 81: 6-(6-아세틸아미노피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드
디옥산 중 4 M HCl 용액 4.5 ml을 4.5 ml 디옥산 중 520 mg (0.727 mMol) 4-(4-{[6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 교반된 용액에 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 2 M NaOH 수용액으로 중화하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 그런 다음, 고체를 CH2Cl2/MeOH 5:1 용액에 용해하고, CH2Cl2를 감압하에서 증발시켜 현탁액을 얻었으며, 이를 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다. 융점: 194-197℃.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 81.1: 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐 클로라이드
15 ml CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드 571 ㎕ (6.66 mMol)을 30 ml CH2Cl2 중 1 g (단계 25.1; 3.33 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 및 10 ㎕ DMF의 냉각된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 81.2: 4-(4-{[6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
20 ml CH2Cl2 중 1.15 g (2.89 mMol) 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐 클로라이드의 용액을 20 ml CH2Cl2 중 922 mg (2.51 mMol) 4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 878 ㎕ (5.03 mMol) 디이소프로필에틸아민의 교반된 용액에 가하였다. 30분 뒤, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2의 혼합물에 부었다. 수상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/Et0Ac 1:1)로 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 81.3: 4-(4-{[6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5 ml 무수 디옥산 중 637 mg (0.97 mMol) 4-(4-{[6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐]-아미노}-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 86 mg (1.46 mMol) 아세트아미드, 34 mg (0.058 mMol) (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀], 18 mg (0.019 mMol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 및 448 mg (1.36 mMol) 탄산 세슘의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 7O℃에서 3시간 가열하였다. 냉각한 현탁액을 물로 희석하고, 여과하고 (하이플로; hyflo), 잔류물을 EtOAc에 용해하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 82: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드
4 M HCl 2 ml 및 MeOH 2 ml 중 260 mg (0.39 mMol) 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드의 용액을 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각 후, 용액을 2 M NaOH 4 ml로 중성화하여, 생성된 현탁액을 여과하고 H2O로 세척하였다. 그런 다음, 고체를 강한 진공 하에서 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)에 의하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. 융점: 123-128℃.
실시예 83: {6-[5-(4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐카르바모일)나프탈렌-2-일옥시]피리미딘-4-일}카르밤산 메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 81의 단계 81.3에서 아세트아미드 대신 메틸카르바메이트를 사용하여 실시예 81과 동일하게 수득할 수 있다. 베이지색 고체: 융점: 138-148℃.
실시예 84: 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
상기 화합물은 실시예 81의 단계 81.2에서 4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸- 벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐아민을 사용하여 실시예 81과 동일하게 수득할 수 있다. 베이지색 분말.
Figure 112007020676282-PCT00025
실시예 85: 6-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
상기 화합물은 실시예 82에서 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 대신 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드를 사용하여 실시예 82와 동일하게 수득할 수 있다. 무색 분말.
Figure 112007020676282-PCT00026
실시예 86: (6-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-나프탈렌-2-일옥시}-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 81의 단계 81.2에서 4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 4-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐아민을 사용하고, 단계 81.3에서 아세트아미드 대신 메틸카르바메이트를 사용하여 실시예 81과 동일하게 수득될 수 있다. 무색 분말.
Figure 112007020676282-PCT00027
실시예 87: 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐]아미드
상기 화합물은 실시예 81, 단계 81.2에서 4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 4-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐아민을 사용하여 실시예 81과 동일하게 수득될 수 있다. 연노랑색 결정질 고체: 융점: 210-213℃.
실시예 88: 6-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐]아미드
상기 화합물은 실시예 82에서 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 대신, 6- (6-아세틸아미노피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐]아미드를 사용하여 실시예 82와 동일하게 수득할 수 있다. 무색 분말: 융점: 185-189℃.
실시예 89: (6-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-나프탈렌-2-일옥시}-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 81, 단계 81.2에서 4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 4-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸페닐아민을 사용하고, 단계 81.3에서 아세트아미드 대신 메틸카르바메이트를 사용하여 실시예 81과 동일하게 수득할 수 있다. 무색 분말: 융점: 175-178℃.
실시예 90: 7-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
3 ml 무수 디옥산 중 300 mg (0.54 mMol) 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드, 47.7 mg (0.81 mMol) 아세트아미드, 18.7 mg (0.032 mMol) (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀], 10 mg (0.0108 mMol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 248 mg (0.75 mMol) 탄산 세슘의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 7O℃로 3시간 가열하였다. 냉각된 현탁액을 물로 희석하고, 여과하고 (하이플로), 잔류물을 EtOAc에 용해하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 MPLC (뷘히(Buechi) 시스템)에 의해 크로마토그래피하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화한 뒤, 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112007020676282-PCT00028
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 90.1 : 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
50 ml 무수 DMF 중 1.95 g (5.5 mMol) 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 (단계 93.2), 1.5 g (5.49 mMol) 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 및 6.42 ml (46.2 mMol) 트리에틸아민의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 50℃로 가열하였다. 그런 다음, 5.4 ml (8.2 mMol) 프로필포스폰산 무수물 용액을 가하였다. 2시간 뒤, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 상에 붓고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 현탁액을 여과하고 (하이플로), 고체 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 5:1 용액에 용해하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 조질 생성물을 수득한 뒤, 이를 역상 MPLC (뷘히 시스템)로 정제하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화한 뒤 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다.
실시예 91: (6-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-이소퀴놀린-7-일옥시)-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 90에서 아세트아미드 대신 메틸카르바메이트를 사용하여 실시예 90과 동일하게 수득할 수 있다. 베이지색 고체.
Figure 112007020676282-PCT00029
실시예 92: 7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
상기 화합물은 실시예 82에서 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 (실시예 81) 대신 7-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 (실시예 90)를 사용하여 실시예 82와 동일하게 수득할 수 있다. 연노랑색 분말: 융점: 119-122℃.
Figure 112007020676282-PCT00030
실시예 93: 7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
49.0 mg (0.089 mMol) 7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드를 5 ml MeOH에 용해하고, 실온, 대기압 하에서 12 mg 레이니-니켈을 통해 4시간 동안 수소화하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 131-133℃; MS: [M+1]+ = 522.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 93.1: 7-히드록시-이소퀴놀린-4-카르복실산
2.5 g (12.3 mMol) 7-메톡시-이소퀴놀린-4-카르복실산을 10 ml HBr/HOAc (33 중량%)에 용해하고, 0.5 ml H2O를 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃로 가온하였다. 3시간 뒤, 이를 주위 온도로 냉각시켰다. 모든 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류하는 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 93.2: 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산
2.3 g (12.3 mMol) 7-히드록시-이소퀴놀린-4-카르복실산을 60 ml 아세톤에 용해하고, 1 M NaOH 수용액 27 ml을 가한 뒤, 1.9 g (13.2 mMol) 4,6-디클로로피리미딘을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 12시간 교반하고, 아세톤을 감압하에서 제거하였다. 잔류하는 수용액을 1 M HCl 수용액으로 산성화하였다. 생성된 노란색 생성물 침전물을 여과로 단리하고, 냉수로 반복적으로 세척하고 강한 진공하, 60℃에서 건조하였다.
단계 93.3: 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실 클로라이드
1.6 g (5.5 mMol) 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산을 CH2Cl2에 현탁하고, 0.57 ml (6.6 mMol) 옥살릴클로라이드를 가하였다. 그런 다음, 반응을 환류하에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류하는 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 93.4: 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
0.5 g (1.5 mMol) 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실 클로라이드를 4 ml CH2Cl2에 용해하고, 4 ml CH2Cl2 중에 용해된 0.4 g 5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (예를 들어, GB 0500435.3에 기재됨; 1.5 mMol) 및 76 ㎕ (1.7 mMol) 피리딘의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/Me0H, 구배 0-8% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 93.5: 7-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
128.0 mg (0.24 mMol) 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복 실산 [5-tert-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드를 5 ml DMF에 용해하고, 31.0 mg (0.47 Mmol) NaN3를 실온에서 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류하는 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/Me0H; 구배 0-5% MeOH)하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 94: 7-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 [5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아미드
5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 실시예 93과 동일하게 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 124-126℃; MS: [M+1]+ = 498.
실시예 95: 7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
490 mg (1.0 mMol) 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 실온에서 EtOH 중 메틸 아민 용액 (33 중량%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 교반하였다. 그런 다음, 감압하에서 농축하고, 잔류하는 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 구배 1-8% MeOH)하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득 하였다. 융점: 255-257℃; MS: [M+1]+ = 458.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 95.1: 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
표제 화합물을 7-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실 클로라이드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 단계 93.4와 동일하게 제조하였다.
실시예 96: 7-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-4-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
표제 화합물을 3-트리플루오로메틸-페닐아민으로부터 실시예 95와 동일하게 제조하였다. 융점: 205-208℃; MS: [M+1]+ = 440.
실시예 97: 하기 화합물은 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르보닐 클로라이드 (단계 81.1) 및 적절한 2-아미노 피라졸 (예를 들어, GB 0500435.3에 기재됨)로부터 출발하여 실시예 93 (Q = H) 또는 실시예 95 (Q = CH3)와 동일하게 수득될 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00031
Figure 112007020676282-PCT00032
Figure 112007020676282-PCT00033
실시예 98: 6-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
15 ml DMF 중 0.92 g (2.90 mMol) 6-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산, 436 ㎕ (3.49 mMol) 3-트리플루오로메틸-아닐린, 4.12 ml (29.6 mMol) Et3N 및 153 mg (1.25 mMol) DMAP에, 3.56 ml (6.1 mMol) 프로필포스폰산 무수물을 적가하였다. 실온에서 1시간 뒤, 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 수상을 분리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) SiO2 첨가 후 농축하였다. 생성된 분말을 SiO2 컬럼 (헥산/EtOAc 9:1)의 상부에 가하였다. 표제 화합물을 헥산/EtOAc 9:1 → 2:1 용액으로 용리하고, 헥산으로부터 결정화하였다. MS: [M+1]+ = 460/462; TLC(헥산/EtOAc 2:1): Rf = 0.21 ; HPLC: AtRet = 17.3. 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 98.1 : 6-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산
1.5 g (10 mMol) 2,4-디클로로-피리미딘 및 1.72 g (8.4 mMol) 6-메르캅토-나프탈렌-1-카르복실산 [제조 방법은 문헌[J. Med. Chem. 32 (1989), 2493]에 기재되어 있음]의 혼합물을 27 ml 아세톤에 현탁하였다. 그런 다음 H2O 중 1 N NaOH 20 ml을 가하였다. 실온에서 1시간 뒤, 생성된 용액을 H2O 중 1 N HCl 300 ml에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 부분적으로 농축하여, 결정질 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1] = 317; HPLC: AtRet = 14.0.
실시예 99: {4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일술파닐]-피리미딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
10 ml 디옥산 중 770 mg (1.67 mMol) 6-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액을 반복적으로 증발시키고 N2로 플러싱하여 가스를 제거하였다. 그런 다음, 818 mg (2.5 mMol) Cs2CO3, 60 mg (0.10 mMol) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 31 mg (0.034 mMol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 235 mg (2.0 mMol) 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 순차적으로 가하였다. 110℃에서 2.5시간 교반한 뒤, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가의 30 mg 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 16 mg 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 235 mg 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 가하고, 교반을 90분간 계속하였다. 그런 다음, 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 10 g SiO2와 함께 농축하였다. 생성된 분말을 크로마토그래피 컬럼 (SiO2; 헥산/EtOAc 9:1) 상부에 가하고, 헥산/EtOAc 9:1 → 3:2 용액으로 표제 화합물을 용출하였다. MS: [M+1] = 541; HPLC: AtRet = 15.5.
실시예 100: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일술파닐)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
디옥산 6 ml 및 디옥산 중 4 N HCl 3.5 ml 중 117 (0.217 mMol) {4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일술파닐]-피리미딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 ( 콤비 플래쉬; CH2C!2/Et0Ac 4:1 → 1:4 용액) 및 헥산으로부터의 결정화에 의하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 441 ; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:2): Rf = 0.34; HPLC: AtRet = 12.8.
실시예 101: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (2,4-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아미드 (A) 및 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아미드 (B)
3 ml 아세토니트릴 중 113 mg (0.27 mMol) 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드 (실시예 39m)의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, CH2Cl2 중 0.2 M SO2Cl2 용액 3.1 ml을 10분간 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 포화 Na2CO3/H2O 1:3 용액 및 EtOAc에 붓고, 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 (콤비 플래쉬; 에테르 → EtOAc)에 의하여 먼저 (A)를 수득하였고 [MS: [M+1]+ = 485/487; TLC(EtOAc): Rf = 0.42; 1H-NMR(DMSO-δ6): 7.43 ppm (s, HC6)], 그 다음으로 (B)를 수득하였다 [MS: [M+1]+ = 485/487; TLC(EtOAc): Rf = 0.35; 1H-NMR(DMSO-δ6): 7.00 ppm (s, HC4)].
실시예 102: 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (2,4-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아미드 (A) 및 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-아미드 (B)
실시예 101에 기재한 바와 같이, 13 ml 아세토니트릴 중 500 mg (1.2 mMol) 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3,5-디메톡시-페닐)-아미드 (실시예 37I)를 0.2 M SO2Cl2 용액 12 ml로 염소화하여 (A) [MS: [M+1]+ = 485/487; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:9): Rf = 0.37; 1H-NMR(DMSO-δ6): 7.40 ppm (s, HC6)] 및 (B) [MS: [M+1]+ = 485/487; TLC(CH2Cl2/Et0Ac 1:9): Rf = 0.25; 1H-NMR(DMSO-δ6): 6.98 ppm (s, HC4)]를 수득하였다.
실시예 103: 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
5 ml 무수 디옥산 중 200 mg (0.43 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 38 mg (0.64 mMol) 아세트아미드, 15 mg (0.026 mMol) (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀], 8 mg (0.008 mMol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 199 mg (0.6 mMol) 탄산 세슘을 아르곤 대기 하에서 70℃로 5시간 가열하였다. 냉각된 현탁액을 물로 희석하고, 여과하고 (하이플로), 잔류물을 EtOAc에 용해하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 순수한 CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
Figure 112007020676282-PCT00034
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 103.1: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산
MeOH 중 0.5 M 소듐 메틸레이트 용액 40 ml (20 mMol)을 50 ml MeOH 중 1.9 g (10 mMol) 6-히드록시-이소퀴놀린-1-카르복실산 (CAS 174299-07-1)의 현탁액에 가하고, 용액이 수득될 때까지 초음파처리하였다. 그런 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 강한 진공하에서 4시간 동안 건조하고, 100 ml DMF를 가하였다. 현탁액을 10℃로 냉각하고, 25 ml DMF 중 1.55 g (10 mMol) 4,6-디클로로피리미딘의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 H20/Et0Ac 간에 분할하였다. 추출 후, 수상을 1 N HCl 용액으로 중화하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112007020676282-PCT00035
단계 103.2: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르보닐 클로라이드
75 ml CH2Cl2 중 1.54 g (5.1 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 및 10 ㎕ DMF의 냉각된 용액에 10 ml CH2Cl2 중 870 ㎕ (10.2 mMol) 옥살릴 클로라이드의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 103.3: 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
20 ml CH2Cl2 중 319 mg (1 mMol) 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르보닐 클로라이드의 용액을 5 ml CH2Cl2 중 127 ㎕ (1 mMol) 4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린 및 316 ㎕ (1.81 mMol) 디이소프로필에틸아민의 교반된 용액에 가하였다. 30분 뒤, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2의 혼합물에 부었다. 수상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOAc 9:1)에 의하여 표제 화합물을 연노란색 고체로 수득하였다.
Figure 112007020676282-PCT00036
실시예 104: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
상기 화합물은 실시예 82에서 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (4-피페라진-1-일메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 (실시예 81) 대신 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 사용하여 실시예 82와 동일하게 수득될 수 있다. 무색 분말; 융점: 219-222℃.
Figure 112007020676282-PCT00037
실시예 105: 6-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
상기 화합물은 실시예 104에서 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 대신 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 사용하고, 단계 103.3에서 4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린 대 신 3-아미노벤조트리플루오라이드를 사용하여 실시예 104와 동일하게 수득될 수 있다. 무색 분말: 융점: 197-200℃.
Figure 112007020676282-PCT00038
실시예 106: 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
상기 화합물은 실시예 103에서 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 대신 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드를 사용하고, 단계 103.3에서 4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 실시예 104와 동일하게 수득될 수 있다. 노란색 분말.
Figure 112007020676282-PCT00039
실시예 107: (6-{1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]이소퀴놀린-6-일옥시]-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 106에서 아세트아미드 대신 메틸카르바메이트를 사용 하여 실시예 106과 동일하게 수득될 수 있다. 베이지색 분말: 융점: 203-205℃.
Figure 112007020676282-PCT00040
실시예 108: 6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
상기 화합물은 실시예 103에서 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 대신 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드를 사용하고, 단계 103.3에서 4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린 대신 4-(4-이소프로필피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 실시예 103과 동일하게 수득될 수 있다. 베이지색 분말.
Figure 112007020676282-PCT00041
실시예 109: (6-{1-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]이소퀴놀린-6-일옥시}-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 108에서 아세트아미드 대신 메틸카르바메이트를 사용 하여 실시예 108과 동일하게 수득될 수 있다. 베이지색 분말.
Figure 112007020676282-PCT00042
실시예 110: 6-(2--아미노-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
3 ml THF 및 60 ㎕ (0.42 mMol) Et3N 중 27 mg (0.042 mMol) 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 용액을 Pd/C (10%; Engelhard 4505) 15 mg 의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하고, EtOAc 및 물에 재용해하였다. 분리한 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 역상 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 444; HPLC: AtRet =13.6.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
단계 110.1: 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
1 ml 메탄올 중 80 mg (0.423mMol) 6-히드록시-이소퀴놀린-1-카르복실산의 현탁액에 메탄올 중 5.4 M NaOCH3 용액 157 ㎕ (0.85 mMol)을 가하였다. 초음파로 처리하여 투명한 용액을 얻었으며, 이를 진공에서 농축한 뒤, 최종적으로 50℃에서 3시간 건조하였다. 그런 다음, DMEU 4 ml, 그후 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 154 mg (0.94 mMol)의 용액을 잔류물에 가하였다. 실온에서 3일간 교반하여 6-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-이소퀴놀린-1-카르복실산 {MS: [M-1] = 315}를 수득하였다. 그런 다음, 590 ㎕ (4.24 mMol) Et3N, 23 mg (0.19 mMol) DMAP, 70 ㎕ (0.544 mMol) 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-아닐린, 및 마지막으로 490 ㎕ (0.85 mMol) 프로필포스폰산 무수물을 차례로 가하였다. 실온에서 16시간 뒤, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 분리한 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피 [콤비 플래쉬; 헥산/EtOAc 4:1 → 1:1 용액]로 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 478; TLC(헥산/EtOAc 1:1): Rf = 0.37; HPLC: AtRet =17.8.
실시예 111: 하기 이소퀴놀린 카르복사미드는 동일하게 제조될 수 있다.
Figure 112007020676282-PCT00043
실시예 112: 6-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프트아미드
단계 112.1: 4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일 6-히드록시-1-나프토에이트
아세토니트릴 450 ml에 6-히드록시-1-나프토산 21.4 g (0.11 mol)을 가한 뒤, 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-리움 클로라이드 33.2 g (0.12 mol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 165 ml을 가하고, 5분간 교반하고, 여과하고, 물 150 ml로 케익을 세정하였다. 실온의 진공 오븐 내에서 건조하여 4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일 6-히드록시-1-나프토에이트 27.22 g (72.9%)를 수득하였다.
단계 112.2: 4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐아민
a) 디메틸 1-(4-니트로페닐)-4-옥소-1,3-시클로헥산디카르복실레이트
에틸 4-니트로페닐아세테이트 156.9 g으로 2000 ml 반응기를 충전하였다. 거기에 테트라히드로푸란 443 g을 가하였다. 용액을 교반하고 -10℃로 냉각하였다. 트리톤 B [메탄올 중 트리메틸벤질암모늄 히드록시드 40% (w/w) 용액] 15.58 g을 한번에 가한 뒤, 테트라히드로푸란 221.5 g 중 메틸 아크릴레이트 161.4 g의 용액을 45분간 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 가하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐 5℃로 가온하였다. 에틸 4-니트로페닐아세테이트가 완전히 소비될 때까지 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 계속 교반하면서 적하 깔때기로부터 메탄올 중 소듐 메톡시드 30% (w/w) 용액 540.6 g을 90분 동안 천천히 가하였다. 반응물을 5℃ 에서 1시간 동안 교반한 뒤, 혼합물을 1시간에 걸쳐 22℃로 가온하고, 혼합물을 16시간 교반하였다. 반응물을 0-5℃로 냉각하였다. 분리 플라스크를 1500 g의 탈이온수로 충전하였다. 내용물을 0-5℃로 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물에 냉각수를 격렬하게 교반하면서 가하였다. 배치를 5-10℃로 유지하면서 첨가를 30-60분 내에 완료하였다. 반응기를 메탄올 136 g로 세정하였다. 혼합물을 차게 유지하고 (10℃ 미만) 6 N HCl 577.2 g을 조절하면서 가하여 pH 1-2로 산성화하였다. 혼합물을 5-10℃에서 2시간 교반하였다. 고체를 여과하였다. 케익을 물로 세척하였다 (3 x 600 mL). 생성물을 45-50℃, 약 30 mbar에서 건조하였다 (18시간). 수율 235.6 g.
b) 4-(4-니트로페닐)-시클로헥사논
2000-mL 반응기를 80.48 g 디메틸 1-(4-니트로페닐)-4-옥소-1,3-시클로헥산디카르복실레이트, 98.0 g 소듐 아세테이트 삼수화물 및 440.4 g 디메틸 술폭시드로 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 탈이온수 27.0 g을 가하였다. 혼합물을 130℃로 가온하였다. 반응을 130℃에서 2시간 유지하였다. 반응을 150℃로 가온하였다. 배치를 150-155℃에서 2.5시간 유지하였다. 반응을 22℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 탈이온수 1320 mL에 용해된 중탄산나트륨 80.6 g의 용액을, 반응 온도를 25-30℃로 유지하는 속도로 적하 깔대기로부터 가하였다. 생성된 짙은 색 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케익을 탈이온수 160 g, 그후 탈이온수 2 x 120 g로 세척하였다. 생성물을 45-50℃, 약 30 mbar에서 건조하였다 (18 시간). 수율 41.9 g. 순도 76.4%. 이 물질을 다음 단계에서 사용 하였다.
c) trans-4-[4-(4-니트로페닐)시클로헥실]모르폴린 히드로클로라이드
질소로 플러싱한, 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 첨가 깔대기가 장착된 1 L의 4지 둥근 바닥 플라스크를 50.0 g (0.228 mol) 4-(4-니트로페닐)-시클로헥사논 및 541 g (600 mL) 에틸 아세테이트로 충전하였다. 현탁액을 교반하고 가열환류하였다. 반응을 환류 하에서 30분간 유지하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하고 고체를 여과하였다. 플라스크 및 필터 케익을 에틸 아세테이트 45 g (50 ml)로 세척하였다. 세척물을 여액과 합하고, 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 첨가 깔대기가 장착된, 깨끗한 2 L 반응기로 옮겼다. 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 19.9 g (0.228 mol) 모르폴린 및 6.8 g (6.5 mL) 빙초산을 가하였다. 첨가 내내 반응 온도를 22℃로 유지하면서 15분에 걸쳐 5회에 나누어 소듐 트리아세톡시보로히드리드 67.7 g (0.319 mol)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 4-(4-니트로페닐)-시클로헥사논이 소비될 때까지 교반하였다 (3시간). 물 500 ml을 30분에 걸쳐 조심스럽게 가하였다. 오버헤드 교반기, 질소 주입구 및 배출구, 열전대 및 pH 프로브가 장착된, 질소 플러싱한 3 L의 4지 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 12 N 염산 (약 50 ml)을 이용하여 pH를 1.5-2.0로 조정하면서, 반응 온도를 20-25℃로 유지하였다. 15분간 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 2 N 염산 용액 2 x 125 mL으로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 추출물을 합하였다 (pH = 0.8). 합한 수성 추출물에 에틸 아세테이트 350 mL를 가하였다. 교반하면서 50% 수산화나트륨 (약 82 mL)을 가하여 pH를 8.5로 조정하였다. 15분간 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하여 정제하였다. 진공 하에서 (30℃/40 mbar) 용매를 증류하였다. 잔류물에 200 프루프 에탄올 500 ml을 가하였다. 진공 하에서 (30℃/40 mbar) 용매를 증류하였다. 잔류물에 200 프루프 에탄올 650 ml을 가하였다. 교반하면서 2-3분에 걸쳐 소듐 메톡시드 115.0 mL (메탄올 중 25% w/w 용액) 를 가하였다. 혼합물을 가열환류하고, 환류를 6시간 동안 유지하였다. 혼합물을 22℃로 냉각하였다. 교반하면서 6 N 염산 용액 (약 145 ml)을 15분에 걸쳐 pH가 2.5 미만이 될 때까지 가하였다. 물 180 g을 가하고, 15분간 교반하였다. 9 cm x 1 cm 크기의 필터 셀 (Filter Cel) 패드를 통해 여과하였다. 필터 케익을 물 30 ml 중 에탄올 60 ml의 용액으로 세척하고, 세척액을 여액과 합하였다. 이렇게 얻은 에탄올/물 중 용액으로서의 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
d) 4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐아민
질소를 50 psig (4.5 bar abs)로 가압한 뒤 0 psig로 감압하여 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) RC1 반응 열량측정계를 퍼징하였다. 가압/감압 주기를 4회 반복하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 물 습성) 6.71 g을 가하였다. 질소로 상기 기재한 바와 같이 5회 퍼징한다. 이전 단계로부터의 trans-4-[4-(4-니트로페닐)시클로헥실]모르폴린 히드로클로라이드의 에탄올 수용액을 가하였다. 질소 1 기압 하에서 반응 혼합물에 대하여 진탕 속도 500 rpm에서 용기를 교반하고, 배치 온도를 30분 기간에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 배치 온도가 교반 속도 550 rpm에서 50℃의 평형을 이루도록 하고, 교반기를 껐다. 윗공간의 N2 퍼징하고, H2를 50 psig (4.5 bar abs)로 가압했다가 0 psig로 감압한 뒤, 가압/감압 주기를 4회 반복하여 H2로 대체하였다. 최종 감압 후, 반응 압력을 50 psig (4.5 bar abs)로 맞추고, 550 rpm로 교반하여 반응을 개시하였다. 반응은 발열 반응이었다. 수소 가스 흡수량이 일정해질 때까지 수소화를 계속하였다. 반응을 25℃로 냉각하였다. 질소로 5회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 RC1로부터 제거하였다. 반응기를 물 250 ml로 세척하고, 세척액을 배치와 합하였다. 배치를 여과하고, 증류하여 (35 ± 5℃, 35 mbar) 에탄올을 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 500 ml을 가하였다. 교반하면서 물 중 50% 수산화나트륨 (약 35 g, 22 mL)을 가하여 pH를 9.5 ± 0.5로 조정하였다. 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 250 ml로 1회 추출하고, 유기 추출물과 합하였다. 유기상을 물 150 ml로 세척하고, 염수 150 ml로 1회 세척하고, 농축하여 고체 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 조질 생성물을 이동상으로 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (100:1)을 사용하여 크로마토그래피하여, 생성물 (31 g, 케톤으로부터의 정정된 전체 수율 68%)을 노란색 고체로 수득하였다. 융점 161-163℃.
단계 112.3: 6-히드록시-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프타미드
4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일 6-히드록시-1-나프토에이트 (3.44 g 10.5 mmol), 4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐아민 (2.74 g, 10.5 mmol), 및 N-메틸피롤리돈 50 mL을 혼합하고, 교반하고, 55℃에서 5.5시간 유지하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 물 150 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml로 급냉시켰다. 65℃, 진공 오븐에서 여과 및 건조하여 6-히드록시-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프타미드 2.34 g (52%)을 수득하였다.
단계 112.4: 6-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프타미드
100 mL 플라스크에, 6-히드록시-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프타미드 (2.34 g, 5.9 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘 (0.80 g, 6.2 mmol), 수산화칼륨 (0.418 g, 7.45 mmol), 요오드화칼륨 (0.979 g, 5.9 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (45 mL)을 충전하였다. 135℃에서 13시간 유지하였다. 50℃로 냉각하고, 천천히 물 (90 mL)을 가한 뒤, 50℃에서 30분간 유지하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물로 세정하였다. 진공 오븐에서 65℃로 건조하여 조질 6-[(6-아미노피리미딘-4-일)옥시]-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프타미드 2.19 g를 수득하였다 (Y. 71%, 순도 88.5%). 조질 생성물을 CH2Cl2/MeOH/Et3N = 95/5/1 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. MS. [M+1]+ = 524
실시예 113: 6-[(2-아미노피리미딘-4-일)옥시]-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프트아미드
자성 교반기, 열전대 및 냉각조가 장착된, 질소로 플러싱한 50 mL 4지 둥근 바닥 플라스크에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 10 ml 중 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 1.0 g (3.55 mmol) 및 4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐아민 0.97 g (3.73 mmol)을 현탁하였다. 현탁액을 교반하고, 트리에틸아민 1.5 mL (10.65 mmol)을 가하여 갈색 용액을 수득하였다 (21℃). N,N-디메틸아미노피리딘 0.52 g (4.26 mmol)을 가하고, 4℃로 냉각하였다. 첨가 내내 배치 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1-프로판포스폰산 환상 무수물 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액) 2.72 g (4.26 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 15분에 걸쳐 20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하고, 6-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산의 소진에 대하여 반응을 HPLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 20 mL 물 및 20 mL 염수의 고속 교반 용액에 부었다 (탁한 침전물이 형성됨). 생성된 현탁액을 15분간 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 여과지를 통해 여과하고, 필터 케익을 얼음물 50 ml로 세척하고, 고체를 50℃, 50 mbar에서 16시간 건조하였다. 고체를 분쇄하여 이를 자성 교반기, 열전대 및 가열 맨틀이 장착된, 질소로 플러싱한 50 mL, 4지 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 메탄올 35 ml을 가하였다. 현탁액을 교반하고, 65℃로 가열하였다. 현탁액을 이 온도에서 1시간 유지하고, 30분에 걸쳐 25℃로 냉각하고, 30분간 유지하였다. 고체를 폴리프로필렌 여과지를 통해 여과하고, 필터 케익을 냉각된 (4℃) 메탄올 5 mL로 세척하고, 고체를 50℃, 50 mbar에서 건조하여 6-[(2-아미노피리미딘-4-일)옥시]-N-[4-(4-모르폴린-4-일시클로헥실)페닐]-1-나프타미드 1.6 g을 수득하였다 (86% 수율).
실시예 114: 건조 충전 캡슐
상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 1종 0.05 g을 활성 성분으로 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성물 활성 성분 1250 g
탈크 18O g
밀 전분 120 g
스테아르산마그네슘 80 g
락토스 20 g
제조 방법: 상기 언급한 물질들을 분쇄하고, 0.6 mm 메쉬 크기의 체를 통과시켰다. 혼합물 분획 0.33 g을 캡슐 충전기를 이용하여 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
실시예 115: 연질 캡슐
상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 1종 0.05 g을 활성 성분으로 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성물 활성 성분 250 g
PEG 400 1 L
트윈 80 1 L
제조 방법: 활성 성분을 분쇄하고, PEG 400 (약 380 내지 약 420의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, Fluka, Switzerland) 및 트윈® 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, Atlas Chem. Ind. Inc., USA; Fluka, Switzerland에 의해 공급)에 현탁하고, 습식 분쇄기에서 입자 크기 약 1 내지 3 ㎛로 분쇄하였다. 그런 다음, 혼합물 분획 0.43 g을 캡슐 충전기를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007020676282-PCT00044
    상기 식에서,
    R1은 H; 할로; 시아노; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
    R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    R3는 H 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고;
    R4 및 R5는 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 저급 알콕시-카르보닐 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H; 비치환 또는 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시 (여기서, 저급 알킬 잔기는 임의로는 치환됨); 또는 비치환되거나, 일 또는 이치환된 아미노이고;
    A, B 및 X는 =C(R7)- 또는 N로부터 독립적으로 선택되고;
    E, G 및 T는 =C(R8)- 또는 N로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 H, 할로 및 비치환 또는 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    Z는 CH 또는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 여기서, C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌은 임의로는 치환될 수 있고, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상의 탄소 원자가 임의로는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있고, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Z가 N인 경우, Q는 비치환된 비분지쇄 C1-C4-알킬렌이 아니거나; 또는
    Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
    W는 존재하지 않거나 C1-C3-알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 할로; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
    R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4 및 R5는 H; 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐; 및 저급 알콕시-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노이고;
    A, B 및 X는 독립적으로 =C(R7)- 또는 N로부터 선택되고;
    E, G 및 T는 =C(R8)-이고;
    R7 및 R8은 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-, -S- 또는 -CH2-, 특히 -O-이고;
    Z는 N이고, Q는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 여기서, 상기 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 사슬의 1개 이상, 특히 1개의 탄소 원자가 임의로는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자, 특히 산소로 치환될 수 있고, 질소는 임의로는 저급 알킬로 치환되며, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Q는 비치환된 비분지쇄 C1-C4-알킬렌이 아니거나, 또는
    Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
    W는 C1-C3-알킬렌이거나 특히, 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호 변체, 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z는 N이고, Q는 C2-C4-알케닐렌 또는 C1-C4-알킬렌이고, 여기서, 상기 C1-C4-알킬렌의 1개 이상, 특히 1개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자, 특히 산소로 치환되고, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이거나; 또는
    Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같으며, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 이중 결합인, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 할로; -C0-C7-NR4R5; 또는 -C(=O)-R6이고;
    R2는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 2H-인다졸릴, 1,3-디히드로-2-벤조푸라닐 또는 피라졸 라디칼이고; 이들은 저급 알킬; 임의로는 모르폴리닐로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 저급 알콕시; 할로; 할로-저급 알킬; 할로-저급 알콕시; SF5; 모르폴리닐; 모르폴리닐-저급 알킬; 피페라지닐-저급 알킬; 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬; 및 저급 알킬, 할로, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지닐-저급 알킬 또는 모르폴리닐-저급 알킬로 임의로는 치환된 페닐로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며;
    R4 및 R5는 H; 저급 알킬; 저급 알킬-카르보닐; 및 저급 알콕시-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 저급 알콕시; 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노이고;
    X는 =C(R7)-이고, A 및 B 중 하나는 N이고 다른 하나는 =C(R7)-이고;
    E, G 및 T는 =C(R8)-이고;
    R7 및 R8은 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -O-이고;
    Z는 N이고, Q는 C2-C3-알킬렌 또는 C2-C3-알케닐렌이고, 상기 C2-C3-알킬렌 사슬의 탄소 원자 중 하나는 임의로는 산소로 치환될 수 있고, 화학식 I에서 점선으로 나타낸 Q와 Z 사이의 결합은 단일 결합이고, 단, Q는 비치환된 비분지쇄 C2-C3-알킬렌이 아니거나; 또는
    Z는 C이고, Q는 -CH=CH-CH=이며;
    W는 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 클로로; 시아노; 메틸아미노; 아미노-메틸; 메틸아미노-메틸; 디메틸아미노-메틸; 메톡시-카르보닐; 에톡시-카르보닐; 부톡시-카르보닐; 메틸아미노-카르 보닐; 디메틸아미노-카르보닐; 이소프로필아미노-카르보닐; (2)-디메틸아미노-에틸-(1)-아미노-카르보닐; 메틸카르보닐-아미노; 메톡시카르보닐-아미노; 부톡시카르보닐-아미노; 카르복실; 히드록시-메틸; 클로로-메틸 또는 메톡시-카르보닐-아미노-메틸이고;
    R2는 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 2H-인다졸릴, 1,3-디히드로-2-벤조푸라닐 또는 피라졸 라디칼이고; 이들은 메틸; 에틸; 프로필; 부틸; 시클로프로필; 모르폴린-4-일시클로헥실; 메톡시; 플루오로; 클로로; 브로모; 트리플루오로메틸; 디플루오로에틸; 트리플루오로메톡시; SF5; 모르폴리닐; 모르폴린-4-일메틸; 피페라지닐-메틸; 4-메틸피페라진-1-일메틸; 4-에틸피페라진-1-일메틸; 4-프로필피페라진-1-일메틸; 및 메틸, 플루오로, 디메틸아미노-메틸, 모르폴린-4-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸 또는 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되며;
    Figure 112007020676282-PCT00045
    는
    Figure 112007020676282-PCT00046
    이고;
    R9는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    A 및 B 중 하나는 N이고 다른 하나는 =CH-이고;
    Y는 -O-; -S-; -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
    W는 CH2이거나 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C이고, Q는 -CH=CH-CH=인 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 동물 또는 인간 신체의 치료, 특히, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, 치료할 단백질 키나제 의존성 질환이 EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, RET, PDGF-R 및(또는) VEGF-R 중 임의의 하나 이상의 단백질 키나제, 특히 VEGF-R에 의존하는 단백질 키나제 의존성 질환, 특히, 증식성 질환인 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나제 의존성 질환 치료에서의 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 단백질 키나제 의존성 질환이 EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, RET, PDGF-R 및(또는) VEGF-R 중 임의의 하나 이상의 단백질 키나제, 특히 VEGF-R에 의존하는 단백질 키나제 의존성 질환, 특히, 증식성 질환인 용도.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 호변체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 예방적 또는 특히, 치료적 유효량을 단백질 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법.
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