JP2019504015A - 放射性標識mGluR2/3PETリガンド - Google Patents
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Abstract
Description
(a)(a−1)塩基および不活性溶媒、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下で式(P−1)の化合物をメタンスルホン酸無水物と反応させ、かつ(a−2)不活性溶媒中、塩基の存在下において、ステップ(a−1)で得られた化合物を求核性放射活性フッ素化試薬[18F]F−と反応させるステップ、
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量で指定成分を含む生成物および指定量での指定成分の組み合わせの結果として直接的または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。
本発明による化合物は、インビトロおよびインビボの両方で組織、細胞または哺乳動物をイメージングするための様々な適用がある。したがって、例えば、これらは、様々な年齢および性別の対象においてmGluR2/3の様々な分布をマッピングするために使用され得る。さらに、これらにより、様々な疾患または障害に罹患した対象においてmGluR2/3の判別の目安となる分布を探索することができるようになる。したがって、異常な分布は、対象集団の診断、症例発見、層別化において、および個々の対象において疾患進行を監視することにおいて役立ち得る。放射性リガンドは、他のリガンドによるmGluR2/3部位占有を決定することにおいてさらに有用性が見出され得る。放射性リガンドは、痕跡量、すなわち例えばPETイメージングに対して検出可能な量で投与されるため、治療効果は、本発明による放射性リガンドの投与に起因するものではない。
中間体、[19F]−化合物1および前駆体の調製
全般
本明細書中で使用される場合、「aq.」という用語は水性を意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「DSC」は示差走査熱量測定を意味し、「Et3N/TEA」はトリエチルアミンを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「eq.」は当量を意味し、「h」は時間を意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し、「[M+H]+」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「[M−H]−」は化合物の遊離塩基の脱プロトン化質量を意味し、「min」は分を意味し、「m.p.」は融点を意味し、「mw/MW」はマイクロ波を意味し、「quant.」は定量的を意味し、「r.m.」は反応混合物を意味し、「r.t./RT」は室温を意味し、「Rt」は保持時間(分)を意味し、「sat.」は飽和を意味し、「sol.」は溶液を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「UV」は紫外線を意味する。
中間体1(I−1)
全般
Sigma−Aldrich(Saint Louis,USA)から化学物質を入手し、さらなる精製を行わずに使用した。IBA Cyclone 18/9サイクロトロン(Louvain−la−Neuve,Belgium)によって[18F]F−を作製した。1mL・min−1の流速および254nmの波長において、水中のEtOH/0.01Mリン酸緩衝液pH7.4(39/61 v/v)を使用して、Xbridge C18カラム(4.6×250mm、5μm;Waters,Milford USA)上で分取HPLCを行った(方法A)。
アルコール前駆体(P−1)を介した[18F]−1の合成
この手順に従う[18F]−1の合成に対して、次のプロトコールに従う放射合成の直前に対応するアルコール前駆体をメシル化した:約7.5mgP−1(1eq)をDCM(2mL)中で溶解させ、次いでトリメチルアミン(2.5μL、1.1eq)を添加し、続いてメタンスルホン酸無水物(3.5mg、1.1eq)の添加を行い、混合物をr.t.で60分間温置した。次いで、r.m.を水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で30℃において蒸発乾固させた。その後、CH3CN(3×2mL)を使用して、また真空中30℃で生成物を共沸により乾燥させた。CH3CNの最終部分の蒸発後、メシル化前駆体は即時使用状態であった。TLC(シリカプレートを95%DCMおよび5%MeOHで溶出)を使用して、対応する前駆体の純度を調べた。
QMA(Waters,Milford USA)カートリッジ上で照射標識内容物をパージすることによって[18F]F−を回収した。次に、Kryptofix 222(26mg)およびK2CO3(2.5mg)を含有するCH3CN/水(700μLの95/5v/v)を使用して、反応バイアルにQMAカートリッジを溶出した。110℃で6分間、穏やかなヘリウム気流下で溶液を乾燥させ、続いてCH3CN(1mL)の添加を2回行い、110℃においてそれぞれ5分間にわたりヘリウム下で乾燥させた。標準的な条件の場合、乾燥DMSO(0.5mL)中のメシルまたはブロモ前駆体(2mg)を添加し、120℃で10分間反応させた。r.m.を希釈し、続いて、流速1mL・min−1および波長254nmで水中のEtOH/0.01Mリン酸緩衝液pH7.4(39/61v/v)を使用して、Xbridge C18カラム(4.6×250mm、5μm;Waters,Milford USA)上で[18F]−1を精製した。次いで、[18F]−1を回収し(約26分の保持時間)、次に回収した分画を滅菌millex GVフィルターに通し、生理食塩水でさらに希釈して、生成物が10%EtOHを含有するようにした。放射化学物質の収率は、メシル前駆体から35〜60%の[18F]−1(N=4)(減衰補正)およびブロモ前駆体から約35%(N=2)(減衰補正)であった。
融点
値はピーク値であり、この分析方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴い得られる。
全般的手順
個々の方法で指定されるように、LCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)またはUV検出装置およびカラムを使用して高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を行った。必要に応じて、さらなる検出装置を含めた(以下の方法の表を参照されたい)。
ナトリウムランプを用いてPerkin−Elmer341旋光計上で旋光度を測定し、次のとおり報告した:[α]°(λ,cg/100mL、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lはdmの経路長であり、cは、温度T(℃)および波長λ(nm)での試料に対するg/100mLの濃度である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムDライン)である場合、シンボルDを代わりに使用し得る。旋光度のサイン(+または−)が常に与えられるはずである。この等式を使用する場合、濃度および溶媒は、通常、旋光後に括弧で提供される。旋光は、度を使用して報告され、濃度の単位は与えられない(これはg/100mLであると想定される)。
多くの化合物に対して、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を使用して、400MHzで作動するBruker DPX−400分光計または500MHzで作動するBruker Avance I分光計上で1H NMRスペクトルを記録した。テトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で化学シフト(δ)を報告し、これを内部標準として使用した。
[3H]−化合物A(NAM化合物、他のmGluRと比較してmGlu2/3に対して選択的(3よりも2に対して約20倍選択的))結合の場合、ヒトmGlu2およびmGlu3 HEK293細胞からの膜およびまたラット皮質膜も使用した。解凍後、Ultra Turraxホモジナイザーを使用して膜をホモジナイズ処理し、50mM Tris−HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、2mM CaCl2を含有する氷冷結合緩衝液中で懸濁した。25nMを使用したヒトmGlu3膜を除き、6nMの放射性リガンドを使用して置換研究を行った。ヒトmGlu2、ヒトmGlu3またはラット皮質のそれぞれ7.5mg、75〜100mgまたは75μg膜タンパク質を含有する0.5mLの体積でアッセイ混合物をRTにおいて60分間温置した。10mM化合物B(hmGlu2に対してIC50〜10nMおよびhmGlu3に対してIC50〜200nMであるNAM)の存在下で非特異的な結合を推定した。0.1%PEIおよびBrandell harvester96に予め浸漬したWhatman GF/Cフィルターシートを使用して、ろ過を行った。フィルターシートからのフィルターをバイアルに押し込んだ。シンチレーション液の添加後、Perkin Elmerからの液体シンチレーション分析器においてフィルター上の放射活性をカウントした。
1.35mm(半値全幅)の体軸横断解像度のルテチウムオキシオルトシリケート検出器に基づく断層撮影(microPET FOCUS−220;Siemens Medical Solutions USA,Knoxville,TN)において動物PETイメージングを行った。画素幅が0.475mmであり、スライス厚が0.796mmである128×128×95マトリクスでデータを捕捉した。PETイメージング中、ガス麻酔下(1l/分の流速で酸素中2.5%イソフルラン)でラットを維持し、温熱パッドを使用して、それらの体温を36.5〜37℃で維持した。Pmodソフトウェア、バージョン3.2(Pmod,Zurich Switzerland)を使用してPETデータを分析した。
エクスビボ体内分布
[18F]−1の体内分布は、Sprague Dawleyラットでの注射から2、10、30および60分後に決定した(n=3/時点。尾静脈を介して0.7〜1.1MBqでラットに静脈内注射し、上記の時点でイソフルラン麻酔下において安楽死させた。全組織を解体し、重量測定し、ガンマカウンターで放射活性をカウントした。
[18F]−1μPET試験から、全脳領域に対して、特に前頭皮質および海馬で高い取り込みが示され、一方で脳橋での取り込みはより低かった。ベースラインスキャン中の前頭皮質でのピーク取り込みはトレーサー注射後15分前後で観察された。前処理後、様々な脳領域での取り込みが低下し、脳橋と同レベルとなったが、脳橋での取り込みも低下した。図2は、SDラットにおいて、10mg/kgの化合物A(NAM化合物、他のmGluRと比較してmGlu2/3に対して選択的(3よりも2に対して約20倍選択的))前処理ありおよびなしでの[18F]−1の取り込みに対する時間活性曲線を示す。
エクスビボ体内分布の末梢における取り込みは、肝臓において最大の取り込みを示し、腎臓でも高い取り込みがあり、尿中排泄が続いた。骨での取り込みは開始時に低かったが、経時的に僅かな上昇があり、これは幾分かの脱フッ素化を暗示した。
筋肉内(i.m.)注射を介してケタミン(Ketalar(登録商標))およびキシラジン(Rompun(登録商標))で鎮静させたアカゲザル(8歳雌マカカ・ムラッタ(Macaca mulatta)、5.8kg)においてFocus 220 μPETスキャナーを用いて、[18F]−1によるダイナミック120分μPETスキャンを得た。スキャン中、i.v.注射を介してケタミン/キシラジンのさらなる用量をこのサルに繰り返し与えた。実験中にわたり、血中のO2飽和度、呼吸頻度および心拍頻度を監視した。動物の頭部をμPETスキャナーの視野の中央に置いた。リストモードでスキャンを捕捉し、27個の時間枠でフーリエリビニングを行った(4×15s、4×60s、5×180s、8×300s、6×600s)。3D最大事後確率(3D−MAP)反復再構成を使用してデータを再構成した。PMODソフトウェアとともにVOIを使用して脳全体のTACを作成した。脳における放射活性濃度は、トレーサー注射後の時間の関数として、SUVとして表す。さらに、参照領域として脳橋を用いて、簡易参照組織モデル(SRTM)に基づいて動力学モデリングを使用して、非置換性結合能(BPnd)を決定した(0〜60分)。右後肢の小伏在静脈を介した185MBqの[18F]−1のi.v.注射直後にスキャンを開始した。前処理試験の場合、非放射性標準参照化合物Aを、20%(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンおよび2当量のHClを含有するビヒクル中で溶解させ、注射前に0.22−μm膜フィルター(Millex−GV,Millipore)に通してろ過した。185MBqの[18F]−1の注射の30分前に2.5mg/kgの非放射性標準参照化合物Aのi.v.注射によって前処理を行った。μPETイメージを非処理サルで捕捉したベースラインスキャンと比較した。左後肢の小伏在静脈でのカテーテルを介した10、30および60分p.i.でベースラインおよび前処理のスキャンの両方中に血液試料を回収し、ラットの場合と同じ手順に従って放射性代謝産物について血漿を分析した。
[18F]−1の120分ベースラインおよび前処理スキャンの結果を図3で示す。[18F]−1によるベースラインスキャンのTACから、前頭皮質および小脳での高いSUVとともに、急速な脳での取り込み(脳全体における約3のSUV、ピーク取り込みまでの時間:3.5分)が示される。低いおよび同等のSUVが、ベースラインおよび前処理スキャンの両方で脳橋に対して記録され、一方で他の脳領域については化合物Aでの前処理後に取り込みが減少する。脳全体、前頭葉、小脳および海馬の前処理とベースラインスキャンとの比率からこの遮断効果が確認された(図4)。さらに、前頭および前頭前野皮質の両方で高いBPndが見出され、一方で視床ではBPndが低かった(図5)。2.5mg/kg化合物Aでの前処理後、全ての脳領域においてBPndがゼロまたはゼロ付近まで低下した。何れのμPETスキャンでも[18F]フッ素または潜在的な放射性代謝産物の存在に関連する骨での取り込みは見られなかった。
Claims (15)
- mGlu2および3受容体をイメージングまたは定量することにおける使用のための、式(I)
- 式
- 式
- 請求項1〜3の何れか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 滅菌溶液である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記mGlu2および3受容体をイメージングまたは定量することにおける使用のための、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 前記イメージングは、他の非放射性標識化合物によるmGlu2および3受容体部位占有を決定することを含む、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 組織、細胞または哺乳動物をイメージングするための造影剤としての使用のための、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物または請求項4もしくは5に記載の医薬組成物。
- 組織、細胞または哺乳動物をイメージングする方法であって、請求項1〜3の何れか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の検出可能な量を組織、細胞または哺乳動物と接触させるかまたはそれに提供することと、前記mGlu2および3受容体と結合する前記標識化合物を検出することとを含む、方法。
- イメージング技術は、ポジトロン断層撮影である、請求項9に記載の方法。
- 式
- 式
- 式
- 式
- 請求項3に記載の化合物の合成のためのプロセスであって、
(a)(a−1)塩基および不活性溶媒の存在下で式(P−1)の化合物をメタンスルホン酸無水物と反応させ、かつ(a−2)不活性溶媒中、塩基の存在下において、ステップ(a−1)で得られた前記化合物を[18F]F−と反応させるステップ
(b)不活性溶媒中において塩基の存在下で式(P−2)の化合物を[18F]F−と反応させるステップ
(c)不活性溶媒中において塩基の存在下で式(P−3)の化合物を[18F]F−と反応させるステップ
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