JP2022523734A - 安全なオピオイド調節薬としての重水素化ミトラギニン類似体 - Google Patents

安全なオピオイド調節薬としての重水素化ミトラギニン類似体 Download PDF

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JP2022523734A
JP2022523734A JP2021544618A JP2021544618A JP2022523734A JP 2022523734 A JP2022523734 A JP 2022523734A JP 2021544618 A JP2021544618 A JP 2021544618A JP 2021544618 A JP2021544618 A JP 2021544618A JP 2022523734 A JP2022523734 A JP 2022523734A
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クルーゲル、アンドリュー・シー．
サメス、ダリボル
ジャビッチ、ジョナサン・エー
マジュムダール、スシュルタ
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Abstract

本発明は、構造：【化１】JPEG2022523734000100.jpg47170で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、並びに、疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害、オピオイド使用障害及びオピオイド離脱症候を治療するための前記化合物を使用する方法に関する。

Description

この出願は、米国仮出願第62/800,369号（出願日：2019年2月1日）の優先権を主張し、その内容は本明細書に組み込まれる。
この出願全体において、参考文献を括弧書きで参照する。これらの文献の完全な書誌事項を明細書の末尾に記載する。これらの文献における開示は、本発明が関連する最新技術をより完全に説明するために、本出願に組み込まれる。
オピオイド受容体、特にμ－オピオイド受容体（ＭＯＲ）は、中枢神経系で最も長い間、最も熱心に研究されている分子シグナル伝達系の１つである（Pasternak, G.W. et al. 2013）。また、ヒトは古代から、これらの受容体の小分子アゴニストのプロトタイプであるモルヒネを、重要な鎮痛及び娯楽用陶酔剤として使用してきた。実際、モルヒネのみならず、膨大な数の合成及び半合成オピオイドを含むＭＯＲアゴニストは、現在でも疼痛治療における標準治療である。残念ながら、ＭＯＲの急速な活性化は、呼吸抑制、便秘、鎮静、嘔気、かゆみなどの重篤な副作用にも関連している（Pasternak, G.W. et al. 2013；Inturrissi, C.E. 2002）。誘発された呼吸抑制は、十分に高い用量では死に至るほど深刻な場合がある。さらに、ＭＯＲアゴニストによって生じる強力な陶酔感は、それらを乱用薬物にする。これらの特性により、処方オピオイド鎮痛薬の過剰摂取は米国における事故死の主な原因となっており、2014年には18,000人以上が死亡した（NIDA 2015）。ＭＯＲアゴニストの別の欠点は、鎮痛効果に対する耐性が急速に生じることである。したがって、同等の疼痛抑制を維持するために、継続して用量を増やす必要がある。同様に、乱用した場合、陶酔効果に対する耐性も急に大きくなる。したがって、いずれの場合も、長期間の使用は、継続的な受容体刺激による細胞レベル及び伝達経路レベルでの順応により、ＭＯＲアゴニストへの深刻な身体的依存をもたらすことが多い。よって、現在使用されている薬剤の有害な副作用を緩和又は排除しながら、強力な鎮痛効果を有する新しいＭＯＲアゴニストの開発に多くの努力が注がれている（Pasternak, G.W. et al. 2013；Inturrissi, C.E. 2002；Pasternak, G.W. et al. 2010；Grinnell, S. G. et al. 2014；Largent-Milnes, T. et al. 2010；Stevenson, G. W. et al. 2015）。
歴史的に、ＭＯＲアゴニストは、特に大うつ病性障害（ＭＤＤ）を含む気分障害の治療にも適用されてきた。実際、２０世紀半ばまで、低用量のアヘンがうつ病の治療に使用され、うわさによれば、いわゆる「アヘン治療」は非常に効果的であった（Kraepelin, E. 1905）。しかし、1950年代の三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）登場により、精神医学におけるオピオイドの使用は急速に支持を失い、おそらく、乱用の可能性に起因する否定的な医学的及び社会的認識が原因で、ほとんど休眠状態になっている。しかし、1970年代以降、うつ病の治療におけるＭＯＲアゴニストの有効性を示す臨床報告（事例研究及び小規模対照試験）が散在している。内因性オピオイドペプチドであるβ-エンドルフィン及びいくらかの小分子は全て、治療抵抗性の患者であっても、臨床において、ＭＤＤ及び／又は不安障害の症状を迅速かつ確実に改善することが報告されている（Gerner, R.H. et al. 1980；Stoll, A.L. 1999；Dean, A.J. et al. 2004；Shapira, N.A. et al. 2001；Shapira, N.A. et al. 1997；Emrich, H.M. et al. 1982；Karp, J.F. et al. 2014；Bodkin, J.A. et al. 1995）。これらの結果は、さまざまなＭＯＲアゴニストが抗うつ作用を示すげっ歯類モデルで再現されている（Besson, A. et al. 1996；Rojas-Corrales, M. O. et al. 2002；Fichna, J. et al. 2007；Rojas-Corrales, M. O. et al. 1998）。ごく最近、数十年間臨床で使用され、げっ歯類及び他の哺乳動物で広く研究されている非定型抗うつ薬チアネプチンがＭＯＲアゴニストであることが判明し、この薬剤がＭＯＲを直接活性化することで抗うつ作用を発揮することが示唆された（Gassaway, M.M. et al. 2014；Samuels, B.A. et al. 2017）。
一般にクラトム（kratom）として知られているミトラガイナ スペシオーサ（Mitragyna speciosa）は、東南アジア原産の向精神植物で、穏やかな刺激作用と痛みやオピオイド中毒の治療などの薬効のために、その葉が使用されている。ミトラギニンは、クラトムにおける主な向精神性アルカロイドで、植物の薬効成分に大きく貢献をしていると考えられている。スペシオギニン、パイナンテイン及びスペシオシリアチンといったアルカロイドもクラトム中に多く存在し、植物の精神活性及び治療特性に寄与する可能性がある（Kruegel, A.C. and Grundman, O. 2018）。
ミトラギニンはＭＯＲの部分アゴニストであり、動物モデルで鎮痛作用と抗うつ作用を示す（Kruegel, A.C. and Grundman, O. 2018；Kruegel, A.C. et al. 2016）。最近、ミトラギニンがin vivoで代謝されて、はるかに強力なＭＯＲアゴニスト及び鎮痛剤である7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）になることが見いだされた（Kruegel, A. C. et al. 2019）。さらに、この代謝物は、マウスにおいて、ミトラギニンの鎮痛及び他のオピオイド媒介作用に関する重要な物質であることを示すデータが集められた。
本発明は、構造：
Figure 2022523734000002
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ（アルキル）、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び担体を含む組成物に関する。
本発明は、また、構造：
Figure 2022523734000003
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)（アルキル）であるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）塩酸塩は、ロータロッド試験で落下するまでの滞在時間の減少によって示されるように、ビヒクル処置と比較して雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）の運動機能の協調性を劇的に損なう。データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０／処置）である。 図２Ａ：3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）はマウスに対して致命的な毒性を示す。さまざまな用量のＤＨＭを一群のマウス（１用量につき６匹）の皮下（s.c.）に投与し、その２４時間後に致死性を確認した。実験は１２９Ｓｖ６系で行った。ＤＨＭのＬＤ５０は１２９Ｓｖ６マウスで４８．４（７１．２７～３４２．３）ｍｇ／ｋｇであった。括弧内の数値は９５％信頼区間である。 図２Ｂ：3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）はマウスに対して致命的な毒性を示す。さまざまな用量のＤＨＭを一群のマウス（１用量につき６匹）の皮下（s.c.）に投与し、その２４時間後に致死性を確認した。実験はＣＤ-１系で行った。ＤＨＭのＬＤ５０はＣＤ-１マウスで７４（４８．０８～１２０．５）ｍｇ／ｋｇであった。括弧内の数値は９５％信頼区間である。 図３Ａ：重水素化は、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）をＨＬＭとインキュベートし、各時点におけるＤＨＭ濃度を測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンと比較して、ＨＬＭで形成された毒性代謝物ＤＨＭの濃度を大幅に減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。 図３Ｂ：重水素化は、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における7-ヒドロキシ活性代謝物の形成を減少させない。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）をＨＬＭとインキュベートし、各時点における7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ、ミトラギニンの場合）又は3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、3-ＤＭの場合）の濃度を測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、対応する活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの形成にはほとんど影響を与えなかった。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。 図４Ａ：重水素化は、マウス脳ホモジネート（ＭＢＨ）におけるミトラギニンの分解を減少させる。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）をＭＢＨ中でインキュベートし、各時点における親化合物の消失をモニターした。3-ＤＭで示されるように、重水素化はミトラギニンと比較してＭＢＨ中における親化合物の分解を減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。 図４Ｂ：重水素化は、マウス脳ホモジネート（ＭＢＨ）における毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）をＭＢＨ中でインキュベートし、各時点におけるＤＨＭの形成をモニターした。3-ＤＭで示されるように、重水素化はミトラギニンと比較してＭＢＨ中におけるＤＨＭの形成を減少させた。 図５Ａ：重水素化は、マウスにおける毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。雄マウス（１２９Ｓ１）をミトラギニン又は3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で処置（１０ｍｇ／ｋｇ、s.c.）し、脳内のＤＨＭ（塩酸塩として）濃度を１５分後に測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンと比較して、毒性代謝物ＤＨＭの脳中の濃度を大幅に減少させた。データは平均±ＳＥＭ（ミトラギニンでｎ＝４；3-ＤＭでｎ＝１）を示す。 図５Ｂ；重水素化は、マウスにおける7-ヒドロキシ活性代謝物の形成を減少させない。雄マウス（１２９Ｓ１）をミトラギニン又は3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）（１０ｍｇ／ｋｇ，s.c.）で処置し、脳内の7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ、ミトラギニンの場合）又は3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、3-ＤＭの場合）の濃度を１５分後に測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、対応する活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの形成にはほとんど影響を与えなかった。データは平均±ＳＥＭ（ミトラギニンでｎ＝４；3-ＤＭでｎ＝１）を示す。 図６Ａ：重水素化は、模擬胃液（ＳＧＦ）中で7-ＯＨの分解を減少させない。7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）及び3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）を重水素化ＳＧＦに濃度１．３ｍｇ／ｍＬで溶解し、室温でインキュベートした。親化合物の消失を、３５、６５、１２５、２４５、３６５及び１４４０分の時点でＮＭＲ分光法によって直接監視した。3-ｄ-7-ＯＨで示されるように、重水素化は7-ＯＨと比較して親化合物の分解を遅らせなかった。 図６Ｂ：重水素化は、模擬胃液（ＳＧＦ）中で毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）及び3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）を重水素化ＳＧＦに濃度１．３ｍｇ／ｍＬで溶解し、室温でインキュベートした。ＤＨＭの形成を、３５、６５、１２５、２４５、３６５及び１４４０分の時点でＮＭＲ分光法によって直接監視した。3-ｄ-7-ＯＨで示されるように、重水素化は毒性代謝物ＤＨＭの形成を大幅に減少させた。3-ｄ-7-ＯＨから形成されたＤＨＭの濃度は、３５分、６５分及び１２５分の時点で約０．１ｍＭの定量限界を下回った。 図７Ａ：重水素化は、マウスにおける毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）をミトラギニン又は3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で処置（１０ｍｇ／ｋｇ、s.c.）し、各時点における血漿中のＤＨＭ濃度を測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンの場合と比較して、毒性代謝物ＤＨＭの血漿中の濃度を大幅に減少させた。２元配置分散分析：Ｆ１，４２＝１３８．４、ｐ＜０．０００１。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（一時点、一処置につきｎ＝４）を示す。 図７Ｂ：重水素化は、マウスにおける7-ＯＨ活性代謝物の形成を減少させない。雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）をミトラギニン又は3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で処置（１０ｍｇ／ｋｇ，s.c.）し、各時点における血漿中の7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ、ミトラギニンの場合）又は3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、3-ＤＭの場合）の濃度を測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンにおける7-ＯＨの場合と比較して、活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの血漿中の濃度には影響を与えなかった。２元配置分散分析：Ｆ１，４２＝０．０００３１１７、ｎｓ。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（一時点、一処置につきｎ＝４）を示す。 図７Ｃ：重水素化は、マウスにおける毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）をミトラギニン又は3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で処置（１０ｍｇ／ｋｇ、s.c.）し、各時点における脳中のＤＨＭ濃度を測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンの場合と比較して、毒性代謝物ＤＨＭの脳中の濃度を大幅に減少させた。２元配置分散分析：Ｆ１，４２＝３２．４４、ｐ＜０．０００１。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（一時点、一処置につきｎ＝４）を示す。 図７Ｄ：重水素化は、マウスにおける7-ＯＨ活性代謝物の形成を減少させない。雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）をミトラギニン又は3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で処置（１０ｍｇ／ｋｇ，s.c.）し、各時点における脳中の7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ、ミトラギニンの場合）又は3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、3-ＤＭの場合）の濃度を測定した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンにおける7-ＯＨの場合と比較して、活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの脳中の濃度には影響を与えなかった。２元配置分散分析：Ｆ１，４２＝０．８８８８、ｎｓ。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（一時点、一処置につきｎ＝４）を示す。 図８Ａ：重水素化は、マウス肝Ｓ９画分（ＭＳ９）における代謝物Ｍ１の形成を減少させる。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）はＭＳ９と共にインキュベートし、Ｍ１は、各時点での質量分析のピーク面積によって定量化した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンと比較して、ＭＳ９の存在下で代謝物Ｍ１の形成を大幅に減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。 図８Ｂ：重水素化は、マウス肝Ｓ９画分（ＭＳ９）における代謝物Ｍ４の形成を減少させる。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）はＭＳ９と共にインキュベートし、Ｍ４は、各時点での質量分析のピーク面積によって定量化した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンと比較して、ＭＳ９の存在下で代謝物Ｍ４の形成を大幅に減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。図８Ｃ：重水素化は、マウス肝Ｓ９画分（ＭＳ９）における代謝物Ｍ６の形成を減少させる。ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）はＭＳ９と共にインキュベートし、Ｍ６は、各時点での質量分析のピーク面積によって定量化した。3-ＤＭで示されるように、重水素化は、ミトラギニンと比較して、ＭＳ９の存在下で代謝物Ｍ６の形成を大幅に減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。 ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）は、ラットのテールフリックアッセイにおいて用量依存的な鎮痛作用を示した。一群のラットをビヒクル又は漸増用量の試験化合物で処置し、薬剤投与の３０分後に５０℃の温水浴を使用するテールフリックアッセイで鎮痛活性を評価した。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（一処置につきｎ＝８）を示す。 図１０Ａ：重水素化は、犬の血漿（ＤＰ）における7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）の分解を減少させる。7-ＯＨ及び3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）をＤＰ中でインキュベートし、各時点における親化合物の消失をモニターした。3-ｄ-7-ＯＨで示されるように、重水素化は7-ＯＨと比較してＤＰ中における親化合物の分解を減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。 図１０Ｂ：重水素化は、犬の血漿（ＤＰ）における毒性代謝物3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の形成を減少させる。7-ＯＨ及び3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）をＤＰ中でインキュベートし、各時点におけるＤＨＭの形成をモニターした。3-ｄ-7-ＯＨで示されるように、重水素化は7-ＯＨと比較してＤＰ中におけるＤＨＭの形成を減少させた。データは、２回のインキュベーションの平均±ＳＥＭである。
本発明は、構造：
Figure 2022523734000004
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び担体を含む組成物に関する。
本発明は、構造：
Figure 2022523734000005
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル又はアルケニルであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び担体を含む組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000006
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000007
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000008
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ３がメチルである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ４がメトキシである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ５がエチル又はビニルである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１の１つ以上又は全てが重水素に富む組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ６が重水素に富む－Ｈである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９の少なくとも１つが重水素に富む－Ｈである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｈ１０及び／又はＨ１１が重水素に富む－Ｈである組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ６がメチルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000009
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000010
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000011
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000012
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000013
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000014
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、担体が薬学的に許容される担体である本発明の組成物を含む医薬組成物に関する。
いくつかの態様では、(ｉ) 担体が薬学的に許容される担体である本発明の組成物、及び(ｉｉ) ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト、ＤＯＲアゴニスト、ナロキソン、メチルナルトレキソン、選択的セロトニン再取り込みインヒビター又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、を含む医薬組成物に関する。
本発明は、また、構造：
Figure 2022523734000015
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、また、構造：
Figure 2022523734000016
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル又はアルケニルであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ６が重水素に富む－Ｈであり、化合物の前記重水素に富む－Ｈにおける重水素の割合が０．０２％～１００％である組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ６が重水素に富む－Ｈであり、化合物の前記重水素に富む－Ｈにおける重水素の割合が２０％～１００％、５０％～１００％、７０％～１００％、９０％～１００％、９７％～１００％又は９９％～１００％である組成物に関する。
いくつかの態様では、Ｒ６が重水素に富む－Ｈであり、化合物の前記重水素に富む－Ｈにおける重水素の割合が５０％以上、７０％以上、９０％以上、９７％以上又は９９％以上である組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000017
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000018
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである上記組成物に関する。
いくつかの態様では、その構造が
Figure 2022523734000019
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである上記組成物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、
Ｒ１は、－ＯＨであるか、又は存在せず；
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ又は－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；そして、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ－Ｈである、
化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルに関する。
上記組成物のいくつかの態様では、
Ｒ１は、－ＯＨであるか、又は存在せず；
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ又は－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル又はアルケニルであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；そして、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ－Ｈである、
化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルに関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ－Ｈである、化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルに関する。
いくつかの態様では、構造が
Figure 2022523734000020
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである組成物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－アルキル又は－Ｏ－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する、
化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルに関する。
上記組成物の態様では、Ｒ５がエチルである場合、Ｒ８はＨ以外であるか、又はＲ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つはＨ以外であり、α及びχが存在せず、βが存在し、Ｒ２及びＲ３が－ＣＨ３で、Ｒ４が－ＯＣＨ３で、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が－Ｈである場合、Ｒ５はビニル以外である、化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルに関する。
組成物のいくつかの態様では、構造：
Figure 2022523734000021
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－アルキル又は－Ｏ－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、アルキル、アリール又はヘテロアリールである）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルに関する。
上記組成物の態様では、Ｒ５がエチルである場合、Ｒ８はＨ以外であるか、又はＲ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つはＨ以外であり、α及びχが存在せず、βが存在し、Ｒ２及びＲ３が－ＣＨ３で、Ｒ４が－ＯＣＨ３で、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が－Ｈである場合、Ｒ５はビニル以外である、化合物、その薬学的に許容される塩又はそのエステルに関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ８はＨ以外であるか、又はＲ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つはＨ以外であり；そしてＲ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｃ１－アルキル、Ｃ３－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ１２アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、構造：
Figure 2022523734000022
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニル；そして、
Ｒ８は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、構造：
Figure 2022523734000023
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、構造：
Figure 2022523734000024
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、又は、構造：
Figure 2022523734000025
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ７及びＲ７９は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルに関する。
組成物のいくつかの態様では、構造：
Figure 2022523734000026
（式中、
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル又は－Ｏ(ＣＯ)－アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－アルキル又は－Ｏ－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ５がエチルである場合、Ｒ８はＨ以外であるか、又はＲ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つはＨ以外である）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルに関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ８はＨ以外であるか、又はＲ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも２つはＨ以外であり；かつ、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれＨであり；かつ、Ｒ５は、Ｃ１－アルキル、Ｃ３－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ１２アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルである化合物に関する。
組成物のいくつかの態様では、構造：
Figure 2022523734000027
（式中、
Ｒ１は－ＯＨであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ８は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、構造：
Figure 2022523734000028
（式中、
Ｒ１は－ＯＨであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、構造：
Figure 2022523734000029
（式中、
Ｒ１は－ＯＨであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル、又は、構造：
Figure 2022523734000030
（式中、
Ｒ１は－ＯＨであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ４は－ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル又は－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルであり；そして
Ｒ７及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又はフェニルである）
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルに関する。
組成物のいくつかの態様では、構造：
Figure 2022523734000031
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルに関する。
本発明は、構造：
Figure 2022523734000032
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在し、
ここで、Ｒ６が重水素に富む－Ｈである場合、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の実質的に０．０１５６％を超える）
で表される分子又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルの混合物を含む組成物に関する。
本発明は、構造：
Figure 2022523734000033
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキル－ＯＨ、アルキル－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、アルキル－シクロアルキル、アルキル－アリール又はアルキル－ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、重水素に富む－Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在し、
ここで、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の実質的に０．０１５６％を超える）
で表される重水素含有及び重水素不含有化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルの混合物を含む組成物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の９９％を超える。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の９５％を超える。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の９０％を超える。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の８０％を超える。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の７０％を超える。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の６０％を超える。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の５０％を超える。
上記混合物のいくつかの態様では、Ｒ６位の重水素に富む－Ｈに重水素を有する化合物は、
Figure 2022523734000034
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである。
上記混合物のいくつかの態様では、Ｒ６位の重水素に富む－Ｈに重水素を有する化合物は、
Figure 2022523734000035
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである。
上記混合物のいくつかの態様では、Ｒ６位の重水素に富む－Ｈに重水素を有する化合物は、
Figure 2022523734000036
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである。
上記組成物のいくつかの態様では、組成物はさらに担体を含む。
上記組成物のいくつかの態様では、担体が薬学的に許容される担体である組成物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、組成物は、さらにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト、ＤＯＲアゴニスト、ナロキソン、メチルナルトレキソン、選択的セロトニン再取り込みインヒビター又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビターを含む。
上記組成物のいくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがイボガイン又はノルイボガインである組成物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１の少なくとも１つが重水素に富む－Ｈで、Ｒ６が重水素に富む－Ｈである化合物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１の少なくとも１つが重水素に富む－Ｈで、Ｒ６がアルキル又はアリールである化合物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１が－Ｈで、Ｒ６がアルキル又はアリールである化合物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１が水素で、Ｒ６が重水素に富む－Ｈである化合物に関する。
上記組成物のいくつかの態様では、Ｒ６がアルキル、アリール、重水素又は水素である化合物に関する。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１は、それぞれ独立して、－Ｈ又は重水素に富む－Ｈである。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｈ１～Ｈ１１は、それぞれ独立して、－Ｈ又は－Ｄである。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｒ６は－Ｈ又は重水素に富む－Ｈである。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｒ６は－Ｈ又は－Ｄである。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｒ６はＣ２－Ｃ１２アルキルである。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｒ６はＣ３－Ｃ１２アルキルである。
上述した化合物のいくつかの態様では、Ｒ６はＣ４－Ｃ１２アルキルである。
いくつかの態様では、上記医薬組成物は、さらに、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト、ＤＯＲアゴニスト、ナロキソン、メチルナルトレキソン、選択的セロトニン再取り込みインヒビター又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビターを含む。
いくつかの態様では、本発明の組成物とμ－オピオイド受容体を接触させることを含む、μ－オピオイド受容体を活性化する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明の組成物とδ－オピオイド受容体及び／又はκ－オピオイド受容体を接触させることを含む、δ－オピオイド受容体及び／又はκ－オピオイド受容体に拮抗する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより疼痛、抑うつ性障害、気分障害又は不安障害に苦しむ対象を治療することを含む、疼痛、抑うつ性障害、気分障害又は不安障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト又はδ－オピオイド受容体アゴニストの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより疼痛に苦しむ対象を治療することを含む、疼痛に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト又はδ－オピオイド受容体アゴニストの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより抑うつ性障害又は気分障害に苦しむ対象を治療することを含む、抑うつ性障害又は気分障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト又はδ－オピオイド受容体アゴニストの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより不安障害に苦しむ対象を治療することを含む、不安障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療することを含む、境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより物質使用障害に苦しむ対象を治療することを含む、物質使用障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それによりオピオイド使用障害に苦しむ対象を治療することを含む、オピオイド使用障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それによりオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療することを含む、オピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト又はＤＯＲアゴニストの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療することを含む、境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト又はニューロキニン１受容体アンタゴニストの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それによりオピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療することを含む、オピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ナロキソン又はメチルナルトレキソンの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それによりオピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療することを含む、オピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、ナロキソン又はメチルナルトレキソンの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害又は境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療することを含む、疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害又は境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
いくつかの態様では、選択的セロトニン再取り込みインヒビター又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの有効量及び本発明の組成物の有効量を対象に投与し、それにより抑うつ性障害、気分障害、不安障害又は境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療することを含む、抑うつ性障害、気分障害、不安障害又は境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法に関する。
(ｉ) 以下の構造：
Figure 2022523734000037
で表される化合物を、第１の適切な溶媒中で酸と反応させて、以下の構造：
Figure 2022523734000038
（式中、Ｘ－は適切なカウンターイオンである。）
で表される化合物を製造する；
(ｉｉ) 工程(ｉ)の生成物を、第２の適切な溶媒中で、目的化合物を得るのに十分な条件でＮａＢＤ４と反応させる、
工程を含む、
構造：
Figure 2022523734000039
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む組成物の製造方法に関する。
上記製造方法は、本明細書に記載されたＲ６位が重水素に富む－Ｈである化合物を製造するために行うことができる。
本発明は、さらに、
(ｉ) 以下の構造：
Figure 2022523734000040
（式中、
Ｒ２は－アルキルであり；
Ｒ３は－アルキルであり；
Ｒ４は－アルキルであり；
Ｒ５はアルキル又はアルケニルである）
で表される化合物を、第１の適切な溶媒中で酸と反応させて、以下の構造：
Figure 2022523734000041
（式中、Ｘ－は使用した酸に対応するカウンターイオンである。）
で表される化合物を製造する；
(ｉｉ) 工程(ｉ)の生成物を、第２の適切な溶媒中で、目的化合物を含む組成物を得るのに十分な条件でＮａＢＤ４と反応させる、
工程を含む、
構造：
Figure 2022523734000042
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む組成物の製造方法に関する。
いくつかの態様では、上記製造方法は、
(ｉ) 以下の構造：
Figure 2022523734000043
で表される化合物を、第１の適切な溶媒中で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、ギ酸、過塩素酸又は硝酸と反応させて、以下の構造：
Figure 2022523734000044
で表される化合物を製造する；
(ｉｉ) 工程(ｉ)の生成物を、第２の適切な溶媒中で、目的化合物を含む組成物を得るのに十分な条件でＮａＢＤ４と反応させる、
工程を含む。
上記製造方法のいくつかの態様では、得られる組成物は、構造：
Figure 2022523734000045
で表される化合物を含む。
上記製造方法のいくつかの態様では、第２の適切な溶媒は重水素化溶媒である。
上記製造方法のいくつかの態様では、第２の適切な溶媒はメタノール-ｄ４である。
上記製造方法のいくつかの態様では、第２の適切な溶媒はメタノール-ＯＤである。
上記製造方法のいくつかの態様では、得られる組成物は、構造：
Figure 2022523734000046
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む。
上記製造方法のいくつかの態様では、得られる組成物は、構造：
Figure 2022523734000047
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む。
構造：
Figure 2022523734000048
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む組成物の製造方法は、
(ｉ) 以下の構造：
Figure 2022523734000049
で表される化合物を、適切な溶媒中で、目的化合物を得るのに十分な条件で酸化剤と反応させる
工程を含む。
上記製造方法は、本明細書に記載されたＲ６位に重水素に富む7-ヒドロキシ化合物を製造するために行うことができる。
本発明は、さらに、
(ｉ) 以下の構造：
Figure 2022523734000050
（式中、
Ｒ２は－アルキルであり；
Ｒ３は－アルキルであり；
Ｒ４は－アルキルであり；
Ｒ５はアルキル又はアルケニルであり、そして
Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を、適切な溶媒中で、目的化合物を含む組成物を得るのに十分な条件で酸化剤と反応させる、
工程を含む、
構造：
Figure 2022523734000051
で表される化合物を含む組成物の製造方法に関する。
上記製造方法のいくつかの態様では、酸化剤はペルオキシ一硫酸カリウムである。
上記製造方法のいくつかの態様では、反応は塩基の存在下で生じる。
上記製造方法のいくつかの態様では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。
上記製造方法のいくつかの態様では、適切な溶媒はアセトンである。
上記製造方法のいくつかの態様では、得られる組成物は、構造：
Figure 2022523734000052
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む。
上記製造方法のいくつかの態様では、得られる組成物は、構造：
Figure 2022523734000053
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表される化合物を含む。
本発明は、また、構造：
Figure 2022523734000054
で表される第１の化合物及び第１の担体を含む第１の組成物を、対象に対し全身in vivo送達する方法であって、前記方法は、対象に第１の化合物を送達するために、構造：
Figure 2022523734000055
で表される第２の化合物及び第２の担体を含む第２の組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
上記方法は、本明細書に記載された7-ヒドロキシ化合物の送達のために行うことができる。
本発明は、また、構造：
Figure 2022523734000056
（式中、
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル又はアルケニルであり；そして、
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈである）
で表される第１の化合物及び第１の担体を含む第１の組成物を、対象に対し全身in vivo送達する方法であって、前記方法は、対象に第１の化合物を送達するために、構造：
Figure 2022523734000057
（式中、
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル又はアルケニルであり；そして、
Ｒ６は、アルキル、アリール又は重水素に富む－Ｈである）
で表される第２の化合物及び第２の担体を含む第２の組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
上記方法のいくつかの態様では、化合物を含む第１の組成物の全身in vivo送達は、構造：
Figure 2022523734000058
（式中、
Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
Ｒ４は、－Ｈ又は－アルキルであり；そして、
Ｒ５は、アルキル又はアルケニルである）
で表される第３の化合物を実質的に送達することなく生じる。
上記方法のいくつかの態様では、対象は、疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害又は物質使用障害に苦しむ。
上記方法のいくつかの態様では、第２の組成物の投与は、疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害又は物質使用障害に苦しむ対象を治療するのに有効である。
上記方法のいくつかの態様では、第２の組成物は、対象に経口投与される。
上記方法のいくつかの態様では、１０～３０ｍｇの第２の組成物が対象に投与される。
上記方法のいくつかの態様では、３０～１００ｍｇの第２の組成物が対象に投与される。
上記方法のいくつかの態様では、１００～３００ｍｇの第２の組成物が対象に投与される。
上記方法のいくつかの態様では、第２の化合物は、その構造が
Figure 2022523734000059
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表されるか、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである。
上記方法のいくつかの態様では、第２の化合物は、その構造が
Figure 2022523734000060
（式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
で表されるか、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである。
上記方法のいくつかの態様では、第１の化合物は、その構造が
Figure 2022523734000061
で表されるか、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである。
上記方法のいくつかの態様では、第１の化合物は、その構造が
Figure 2022523734000062
で表されるか、その薬学的に許容される塩又はそのエステルである。
上記方法のいくつかの態様では、毒性代謝物3-デヒドロミトラギニンの生成は、対象の体内で減少する。
別の態様では、Ｒ１はＯ－Ｃ１－５アルキルである。ある態様では、Ｒ１はＯ－Ｃ１－１０アルキルである。ある態様では、Ｒ１はＯ－Ｃ１アルキルである。
別の態様では、Ｒ１は－Ｏ(ＣＯ)－Ｃ１－５アルキルである。ある態様では、Ｒ１は－Ｏ(ＣＯ)－Ｃ１－１０アルキルである。
ある態様では、Ｒ２はＣ１－５アルキルである。ある態様では、Ｒ２はＣ１－１０アルキルである。ある態様では、Ｒ２はＣ１アルキルである。
ある態様では、Ｒ３はＣ１－５アルキルである。ある態様では、Ｒ３はＣ１－１０アルキルである。ある態様では、Ｒ３はＣ１アルキルである。
ある態様では、Ｒ４はＣ１－５アルキルである。ある態様では、Ｒ４はＣ１－１０アルキルである。ある態様では、Ｒ４はＣ１アルキルである。
いくつかの態様では、組成物が、天然に存在する１つ以上の部位で重水素を有する化合物より多くの重水素を含む場合、組成物は重水素に富む組成物である。
いくつかの態様では、Ｒ６が－Ｈである場合、組成物は、Ｒ６位に重水素を有する化合物中で濃縮される。
いくつかの態様では、医薬組成物は、－Ｈの部位に重水素を含む化合物中で濃縮される。
いくつかの態様では、対象が疼痛、抑うつ性障害、気分障害又は不安障害に苦しんでいる方法に関する。
いくつかの態様では、不安障害には、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、社会恐怖症、社会不安障害、急性ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの態様では、抑うつ性障害には、うつ病、大うつ病、気分変調症、循環気質、分娩後うつ、季節性情動障害、非定型うつ病、精神病性うつ病、双極性障害、月経前不快気分障害、抑うつ気分を伴う状況的うつ病又は適応障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。抑うつ性障害には、他の気分障害が含まれる可能性もあり、上記のリストには限定されない。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アリールシクロヘキシルアミン類、デキストロモルフィナン類又はアダマンタン類である。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、デキストロメトルファン、デキストロルファン、デキストラロルファン、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトロメマンチン（YQW-36）、ケタミン（及びその類似体、例．チレタミン）、フェンシクリジン（及びその類似体、例．テノシクリジン、エチシクリジン、ロリシクリジン）、メトキセタミン（及びその類似体）、ガシクリジン（GK-11）、ネラメキサン、ラニセミン（AZD6765）、ジフェニジン、ジゾシルピン（MK-801）、8a-フェニルデカヒドロキノリン（8A-PDHQ）、レマセミド、イフェンプロジル、トラキソプロジル（CP-101,606）、エリプロジル（SL-82.0715）、エトキサドロール（CL-1848C）、デキソキサドロール、WMS-2539、NEFA、デルセミン（NPS-1506）、アプチガネル（セレスタット；CNS-1102)、ミダフォテル（CPPene；SDZ EAA 494）、デキサナビノール（HU-211又はETS2101）、セルフォテル（CGS-19755）、7-クロロキヌレン酸（7-CKA）、5,7-ジクロロキヌレン酸（5,7-DCKA）、L-683344、L-689560、L-701324、GV150526A、GV196771A、CERC-301（旧MK-0657）、アトモキセチン、LY-235959、CGP 61594、CGP 37849、CGP 40116（CGP 37849の活性エナンチオマー）、LY-233536、PEAQX（NVP-AAM077）、イボガイン、ノルイボガイン、Ro 25-6981、GW468816、EVT-101、インダンタドール、ペルジンフォテル（EAA-090）、SSR240600、2-MDP（U-23807A）又はAP-7である。
いくつかの態様では、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストは、NRX-1074又はラパスチネル（GLYX-13）である。
いくつかの態様では、ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、アプレピタント、ホスアプレピタント、カソピタント、マロピタント、ベスチピタント、ヴォフォピタント、ラネピタント、オルベピタント、エズロピタント、ネツピタント、ロラピタント、L-733060、L-703606、L-759274、L-822429、L-760735、L-741671、L-742694、L-732138、CP-122721、RPR-100893、CP-96345、CP-99994、TAK-637、T-2328、CJ-11974、RP 67580、NKP608、VPD-737、GR 205171、LY686017、AV608、SR140333B、SSR240600C、FK 888又はGR 82334である。
いくつかの態様では、ニューロキニン２受容体アンタゴニストは、サレズタント、イボズタント、ネパズタント、GR-159897又はMEN-10376である。
いくつかの態様では、ニューロキニン３受容体アンタゴニストは、オサネタント、タルネタント、SB-222200又はSB-218795である。
いくつかの態様では、ＤＯＲアゴニストは、チアネプチン、(+)BW373U86、SNC-80、SNC-121、SNC-162、DPI-287、DPI-3290、DPI-221、TAN-67、KN-127、AZD2327、JNJ-20788560、NIH11082、RWJ-394674、ADL5747、ADL5859、UFP-512、AR-M100390、SB-235863又は7-スピロインダニルオキシモルホンである。
ペルオキシ一硫酸カリウムは酸化剤として使用され、化学式ＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４の三重塩として商品名オキソン（登録商標）でDuPont社から市販されている。いくつかの態様では、ペルオキシ一硫酸カリウム源はオキソン（登録商標）である。
いくつかの態様では、オキソン（登録商標）は、ＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４の水溶液である。オキソン（登録商標）の濃度は、約１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％である可能性があるが、これらに限定されるものではない。
用語「ＭＯＲアゴニスト」は、μ－オピオイド受容体（ＭＯＲ）を活性化する化合物又は物質を意味することを意図する。このアゴニストは、部分アゴニスト、完全アゴニスト又はスーパーアゴニストであってもよい。
用語「ＤＯＲアゴニスト」は、δ－オピオイド受容体（ＤＯＲ）を活性化する化合物又は物質を意味することを意図する。このアゴニストは、部分アゴニスト、完全アゴニスト又はスーパーアゴニストであってもよい。
用語「ＫＯＲアゴニスト」は、κ－オピオイド受容体（ＫＯＲ）を活性化する化合物又は物質を意味することを意図する。このアゴニストは、部分アゴニスト、完全アゴニスト又はスーパーアゴニストであってもよい。
用語「スーパーアゴニスト」は、受容体の主要な内因性リガンドよりも大きな最大応答（高いＥｍａｘ）で受容体を活性化する化合物又は物質を意味することを意図する。
用語「ＭＯＲアンタゴニスト」は、μ－オピオイド受容体（ＭＯＲ）の活性を遮断又は減少する化合物又は物質を意味することを意図する。場合によっては、ＭＯＲアンタゴニストは相互作用を妨害し、ＭＯＲにおけるアゴニスト又はインバースアゴニストの機能を阻害する。このアンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト又はサイレントアンタゴニストであってもよい。
用語「ＤＯＲアンタゴニスト」は、δ－オピオイド受容体（ＤＯＲ）の活性を遮断又は減少する化合物又は物質を意味することを意図する。場合によっては、ＤＯＲアンタゴニストは相互作用を妨害し、ＤＯＲにおけるアゴニスト又はインバースアゴニストの機能を阻害する。このアンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト又はサイレントアンタゴニストであってもよい。
用語「ＫＯＲアンタゴニスト」は、κ－オピオイド受容体（ＫＯＲ）の活性を遮断又は減少する化合物又は物質を意味することを意図する。場合によっては、ＫＯＲアンタゴニストは相互作用を妨害し、ＫＯＲにおけるアゴニスト又はインバースアゴニストの機能を阻害する。このアンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト又はサイレントアンタゴニストであってもよい。
本発明は、また、疼痛、抑うつ性障害、不安障害又は気分障害に苦しむ対象の治療に使用するための、構造：
Figure 2022523734000063
で表される化合物又はその塩若しくはエステルに関する。
本発明は、また、オピオイド離脱症候、オピオイド使用障害及び他の物質使用障害、例えば、アルコール、コカイン、アンフェタミン及び／又は他の物質の乱用に関連する物質使用障害に苦しむ対象の治療に使用するための、構造：
Figure 2022523734000064
で表される化合物又はその塩若しくはエステルに関する。
本発明は、さらに、疼痛、抑うつ性障害、不安障害又は気分障害に苦しむ対象の治療に使用するための、構造：
Figure 2022523734000065
で表される化合物又はその塩若しくはエステルを含む医薬組成物に関する。
本発明は、また、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト又はＤＯＲアゴニストに追加して、又はこれらの薬剤と組み合わせて、疼痛、抑うつ性障害、不安障害又は気分障害に苦しむ対象の治療に使用するための、構造：
Figure 2022523734000066
で表される化合物又はその塩若しくはエステルに関する。
いくつかの態様では、パッケージであって、
ａ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト又はＤＯＲアゴニスト及び薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物；
ｂ）本発明の化合物又はその塩若しくはエステルを含む第２の医薬組成物；並びに
ｃ）疼痛、抑うつ性障害、不安障害又は気分障害に苦しむ対象を治療するための、第１及び第２の医薬組成物を共に使用するための指示書
を含むパッケージに関する。
いくつかの態様では、疼痛、抑うつ障害、不安障害若しくは気分障害に苦しむ対象に調剤するための、又は調剤に使用するための治療パッケージであって、前記パッケージは、
ａ）各投与単位が、
（ｉ）本発明の化合物又はその塩若しくはエステル；及び
（ｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト又はＤＯＲアゴニスト
を含み、
前記投与単位における前記化合物及び前記アゴニスト又はアンタゴニスト、それぞれの量は、同時に対象に投与する際に、対象を治療するのに有効な量である、
１つ以上の投与単位、並びに、
ｂ）前記１つ以上の投与単位を含み、対象の治療におけるパッケージの使用を指示するラベルが付された医薬品容器、
を含む、
治療パッケージに関する。
上記態様の治療パッケージでは、前記投与単位における前記化合物及び前記アゴニスト又はアンタゴニストを共に投与した場合のそれぞれの量は、前記アゴニスト若しくはアンタゴニストの非存在下で前記化合物を投与した場合、又は、前記化合物の非存在下で前記アゴニスト若しくはアンタゴニストを投与した場合と比較して、対象を治療するのにより有効な量である。
疼痛、抑うつ性障害、不安障害又は気分障害に苦しむ対象を治療するのに有用な投与単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物は、
（ｉ）本発明の化合物又はその塩若しくはエステル；及び
（ｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト又はＤＯＲアゴニスト
を含み、
前記組成物中の前記化合物及び前記アゴニスト又はアンタゴニスト、それぞれの量は、前記組成物中の１つ以上の前記投与単位剤形を同時に対象に投与する際に、前記対象を治療するのに有効な量である、
医薬組成物に関する。
上記態様の医薬組成物では、前記投与単位における前記化合物及び前記アゴニスト又はアンタゴニストを共に投与した場合のそれぞれの量は、前記アゴニスト若しくはアンタゴニストの非存在下で前記化合物を投与した場合、又は、前記化合物の非存在下で前記アゴニスト若しくはアンタゴニストを投与した場合と比較して、対象を治療するのにより有効な量である。
本発明の方法、化合物、パッケージ、使用又は医薬組成物のいくつかの態様では、化合物は
Figure 2022523734000067
で表される構造である。
いくつかの態様では、本発明の上記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
いくつかの態様では、本発明の化合物の塩は、上記方法、用途、パッケージ又は組成物において使用される。
いくつかの態様では、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、上記方法、用途、パッケージ又は組成物において使用される。
いくつかの態様では、本発明の化合物のエステルは、上記方法、用途、パッケージ又は組成物において使用される。
上記化合物は、本明細書に開示された方法、使用、パッケージ又は医薬組成物で使用することができる。
本明細書に開示された方法、用途、パッケージ又は医薬組成物で使用される化合物は、本発明の他の化合物で置き換えることができる。
上記一般的な化合物は、本明細書に開示された方法、使用、パッケージ又は組成物で使用することができる。
本出願の化合物を製造するための技術及び方法は、１） 国際公開第2017/165738号(A1)；２） 国際公開第2016/176657号(A1)；又は３） ＰＣＴ国際特許出願PCT/US2019/046677号の国際公開公報に記載されており、それぞれの内容は、本明細書に組み込まれる。当業者は、これらの公報に開示された技術を使用して、重水素に富んでいない化合物を製造し、その後、本明細書に開示された技術を使用して、その重水素化類似体を製造してもよい。
他で特定する場合を除き、本発明の化合物の構造が非対称炭素原子を含み、前記化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、非ラセミ混合物（scalemic mixtures）及び単離された単一のエナンチオマーとして見いだされることが理解される。これらの化合物のそのような全ての異性体は、本発明に明確に含まれる。他で特定する場合を除き、各立体中心炭素は、Ｒ又はＳ配置であるかもしれない。したがって、他で明確に示さない限り、そのような非対称性から生じる異性体（例．全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術により、及び"Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981に記載された立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形で得ることができる。例えば、分離は、キラルカラムを使用する分取クロマトグラフィーで行ってもよい。
他で特定する場合を除き、本発明は、本明細書で開示する化合物で見いだされる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、原子番号は同じで質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれるが、これらに限定されるものではない。炭素の同位体には、Ｃ-１３及びＣ-１４が含まれる。
この明細書全体における化学構造中の炭素の表記は、特に明記しない場合、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃなどの炭素の全ての同位体を示すことを意図する点に留意されたい。さらに、１３Ｃ又は１４Ｃを含む化合物は、具体的には、本明細書に開示された化合物のいずれかの構造であってもよい。
この明細書全体における化学構造中の水素の表記は、他で特定する場合を除き、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）又は３Ｈ（Ｔ）などの水素の全ての同位体を示すことを意図する点にも留意されたい。さらに、他で特定する場合を除き、２Ｈ又は３Ｈを含む化合物は、具体的には、本明細書に開示された化合物のいずれかの構造であってもよい。
同位体で標識された化合物は、一般に、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって製造することができる。
重水素（２Ｈ又はＤ）は、水素の安定な非放射性同位体で、原子量は2.0144である。化合物中の水素原子は、同位体１Ｈ（水素又は軽水素）、Ｄ（２Ｈ又は重水素）及びＴ（３Ｈ又はトリチウム）の混合物として天然に見いだされる。重水素の天然存在比は0.0156％である。したがって、天然の化合物からなる組成物では、その化合物の特定の水素原子の部位における重水素の割合は、0.0156％であると予想される。したがって、化合物中の水素原子の任意の部位における重水素の割合が、天然存在比である0.0156％よりも大きくなるように濃縮された化合物を含む組成物は、その天然に見いだされる対応物に対して新規である。
本明細書では、化合物の特定の部位における重水素の量が、組成物や試料といった特定の領域の化合物の全ての分子を考慮した場合の当該部位において天然に見いだされる重水素の量よりも多い場合、化合物の当該部位の水素は、「重水素に富む」。上述した天然に見いだされるとは、重水素を濃縮する工程を行うことなく化合物を製造した場合の、化合物中の関連部位に存在する重水素の量を指す。したがって、化合物における「重水素に富む」部位では、その部位の重水素の量は、0.0156％～100％となる。化合物の重水素に富む部位を得る方法の例は、水素を重水素と交換すること、又は化合物を重水素に富む出発物質から合成することである。
本発明の方法で使用される化合物では、他で特に説明しない限り、置換基は置換又は非置換であってもよい。
本発明の方法で使用される化合物では、アルキル、ヘテロアルキル、単環、二環、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、１つ以上の水素原子を水素以外の置換基とすることにより、さらに置換することができる。これらには、ハロゲン、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基及びカルバモイル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
当業者は、本発明の方法で使用される化合物の置換基及び置換パターンを選択して、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野において公知の技術で容易に合成でき、化学的に安定な化合物を提供できることが理解される。置換基自体がさらに複数の置換基を有する場合は、これらの複数の置換基は、安定な構造となる限り、同じ又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
本発明の方法で使用される化合物の選択では、当業者は、化学構造の接続性についての周知の原理に従って、Ｒ１、Ｒ２等のさまざまな置換基が選択されることを認識している。
本明細書では、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。したがって、「Ｃ１～Ｃｎアルキル」におけるＣ１～Ｃｎは、１、２、・・・、ｎ－１、又はｎ個の炭素が直鎖状又は分岐鎖状に並んだ基を含み、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルなどが含まれる。Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキル、Ｃ４～Ｃ１２アルキルなどがその態様であり得る。Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ４～Ｃ８アルキルなどがその態様であり得る。「アルコキシ」は、酸素を介して結合した上述したようなアルキル基を表す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、可能な最大数までの非芳香族炭素－炭素二重結合が存在してもよい、直鎖状又は分岐鎖状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ２～Ｃｎアルケニルは、１、２、・・・、ｎ－１、又はｎ個の炭素を有する基を含む。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合、及び、例えばＣ６アルケニルの場合、最大で３個の炭素－炭素二重結合を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状の部分は二重結合を含んでいてもよく、アルキルで述べたように、置換アルケニルと示されている場合、置換されていてもよい。Ｃ２～Ｃ１２アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルケニルがその態様であり得る。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、可能な最大数までの非芳香族炭素－炭素三重結合が存在してもよい、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ２～Ｃｎアルキニルは、１、２、・・・、ｎ－１、又はｎ個の炭素を有する基を含む。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」は、２若しくは３個の炭素原子と１個の炭素－炭素三重結合、４若しくは５個の炭素原子と最大で２個の炭素－炭素三重結合、又は、６個の炭素原子と最大で３個の炭素－炭素三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキニル基の直鎖又は分岐鎖の部分は三重結合を含んでいてもよく、アルキルで述べたように、置換アルキニルと示されている場合、置換されていてもよい。Ｃ２～Ｃｎアルキニルがその態様であり得る。Ｃ２～Ｃ１２アルキニル又はＣ３～Ｃ８アルキニルがその態様であり得る。
本明細書では、「ヒドロキシアルキル」は、含まれる１つ以上の水素への結合が、－ＯＨ基への結合によって置き換えられた、上述したアルキル基を含む。いくつかの態様では、Ｃ１～Ｃ１２ヒドロキシアルキル又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。「Ｃ１～Ｃｎアルキル」におけるＣ１～Ｃｎは、１、２、・・・、ｎ－１、又はｎ個の炭素が直鎖状又は分岐鎖状に並んだ基を含む（例．Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキル又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」におけるＣ１～Ｃ６は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル配置で１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基で、そこに含まれる水素は、－ＯＨ基への結合で置き換えられる置換基を含む。
本明細書では、「ヘテロアルキル」は、直鎖又は分岐鎖内に特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する分岐鎖状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
本明細書では、「単環」は、最大１０原子の安定な多原子炭素環を含み、非置換又は置換であってもよい。非芳香族単環の例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。芳香族単環の例にはフェニルが含まれるが、これに限定されるものではない。
本明細書では、「二環」は、最大１０原子の多原子炭素環が融合し、それぞれの環は独立して非置換又は置換されている、最大１０原子の安定な多原子炭素環を含む。非芳香族二環の例にはデカヒドロナフタレンが含まれるが、これに限定されるものではない。芳香族二環の例にはナフタレンが含まれるが、これに限定されるものではない。
本明細書では、「アリール」は、それぞれの環に最大で１０原子を有する、安定な単環、二環又は多環の炭素環を意味し、少なくとも１つの環は芳香族で、非置換又は置換であってもよい。アリールの例には、フェニル、p-トルエニル(4-メチルフェニル)、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが含まれるが、これらに限定されるものでない。アリール基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、芳香環部分で結合していることが理解される。
用語「ヘテロアリール」は、各環に最大１０個の原子を有する、安定な単環、二環又は多環式の環を表し、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。二環式芳香族ヘテロアリール基は、（ａ）１つの窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環、（ｂ）２つの窒素原子を有する５員若しくは６員の芳香族（不飽和）複素環、（ｃ）１つの窒素原子と１つの酸素原子若しくは１つの硫黄原子のいずれかを有する５員の芳香族（不飽和）複素環、又は、（ｄ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環、と縮合した、フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリダジン環が含まれる。この定義のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基が二環式で、１つの環が非芳香族又はヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香環又はヘテロ原子含有環を介して行われることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、その対応するN-オキシドもこの定義に含まれることが理解される。
用語「複素環」は、飽和であるか、不飽和度が１以上で、１つ以上のヘテロ原子を含む単環又は多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子には、Ｎ酸化物、硫黄酸化物及び二酸化物を含む、Ｎ、Ｏ及び／又はＳが含まれる。好ましくは、環は３～１０員で、飽和であるか、１以上の不飽和度である。複素環は、非置換であるか、１以上の置換基を有していてもよい。そのような環は、別の複素環、ヘテロアリール環、アリール環又はシクロアルキル環の１つ以上と融合していてもよい。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、1,3-オキサチオランなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
用語「エステル」は、Ｒ－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’基を含む有機化合物を意味することを意図する。
用語「置換」、「置換された」及び「置換基」は、通常の原子価が維持され、置換により、安定した化合物が得られるという条件で、水素原子への１つ以上の結合が、非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられた、上述した官能基を指す。置換基には、炭素原子又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ以上の結合で置き換えられている基も含まれる。置換基の例には、上述した官能基、並びに、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）；メチル、エチル、n-プロピル、イソプロプリル、n-ブチル、tert-ブチル及びトリフルオロメチルなどのアルキル基；ヒドロキシル基；メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びイソプロポキシなどのアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ基；ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）及びp-トリフルオロメチルベンジルオキシ（4-トリフルオロメチルフェニルメトキシ）などのアリールアルキルオキシ基；ヘテロアリールオキシ基；トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル及びp-トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ニトロ基、ニトロシル基；メルカプト基；メチルスルファニル、エチルスルファニル及びプロピルスルファニルなどのスルファニル基；シアノ基；アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ及びジエチルアミノなどのアミノ基、及びカルボキシル基が含まれる。複数の置換基部分が開示又は特許請求されている場合、置換された化合物は、単独又は複数で、１つ以上の開示又は特許請求された置換基部分によって独立して置換することができる。独立して置換されるので、（２つ以上の）置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本発明の方法で使用される化合物は、有機合成の分野でよく知られており、当業者が通じている技術で製造することができる。しかし、この技術は、所望の化合物を合成又は入手するための唯一の方法ではない可能性もある。
本発明の方法で使用される化合物は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5th Edition (1996), March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5th Edition (2007)とそこで引用された文献に記載の技術で製造することができ、それらは本明細書に組み込まれる。しかし、この技術は、所望の化合物を合成又は入手するための唯一の方法ではない可能性もある。
本明細書に開示された化合物の芳香環に結合したさまざまなＲ基は、例えば、Advanced Organic Chemistry: Part B: Reactions and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007)に記載されているような標準的な方法で環に結合されてもよく、前記文献の内容は、本明細書に組み込まれる。
本発明の別の側面は、本発明の方法で医薬組成物として使用される化合物を含む。
用語「薬学的に活性な薬剤」は、対象への投与に適した物質若しくは化合物を意味し、疾患の治療、治癒、緩和、診断若しくは予防において、生物学的活性若しくは他の直接効果を提供するか、又は対象の構造若しくは機能に影響を及ぼす。薬学的に活性な薬剤には、米国医薬品便覧（the Physicians’ Desk Reference、PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009）及び“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”（U.S. Department of Health and Human Services, 30th edition, 2010）に記載されている物質及び化合物が含まれるが、これらに限定されるものではなく、前記文献は、本明細書に組み込まれる。ぶら下がったカルボキシル基を有する薬学的に活性な薬剤は、化学合成の当業者が容易に入手でき、かつ、知られている標準的なエステル化反応及び方法を使用して、本発明に従って修飾することができる。薬学的に活性な薬剤がカルボキシル基を有さない場合、当業者は、カルボキシル基を設計して、それに組み込むことができ、修飾がその生物学的活性又は効果を妨害しない限り、その後、エステル化を行うことができる。
本発明の方法で使用される化合物は、塩の形態であってもよい。「塩」は、化合物の酸性又は塩基性の塩を調製することによって修飾された本化合物の塩である。疾患や医学的障害の治療に使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機塩又は有機酸性塩；フェノールなどの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。塩は、有機酸又は無機酸を使用して調製することができる。そのような酸性塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノラート塩は、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩などである。カルボン酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩などである。この点で、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機の酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にin situで、又は、本発明の精製された化合物をその遊離塩基若しくは遊離酸の形態で適切な有機若しくは無機の酸若しくは塩基と別々に反応させ、形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
本明細書では、「治療」は、疾患の進行を予防、減速、停止又は逆転させることを意味する。治療は、病気の１つ以上の症状を改善することを意味する場合もある。
本発明の方法で使用される化合物は、本明細書で詳細に説明するものを含むさまざまな形態で投与されてもよい。化合物による治療は、併用療法又は補助療法の構成要素であってもよく、すなわち、薬剤を必要とする対象又は患者は、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて、治療されるか、又は前記疾患のための別の薬剤が投与される。この併用療法は、患者が最初に１つの薬剤で治療され、次いで、他の薬剤又は２つの薬剤が同時に投与される連続療法であるかもしれない。これらは、使用する剤形に応じて、同じ投与経路で、又は２つ以上の異なる投与経路で独立して投与することができる。
「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物を動物又はヒトに送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁剤又はビヒクルである。担体は液体又は固体であってもよく、計画された投与方法を念頭に選択される。リポソームは、カプセル、コーティング及びさまざまなシリンジと同様に、薬学的に許容される担体でもある。
治療で投与される化合物の量は、特定の化学療法剤の薬力学特性及びその投与の様式と経路；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、全身状態及び体重；症状；行われている同時治療の種類；治療の頻度；並びに望ましい治療効果などの要因に応じて変化する。
本発明の方法で使用される化合物の投与単位は、単一の化合物又は他の薬剤との混合物を含んでいてもよい。化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤の経口剤形で投与することができる。化合物は、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下若しくは筋肉内の形態で投与してもよく、又は、例えば、注射、局所適用若しくは他の方法によって、直接、疾患部位の内部若しくは表面に投与してもよく、全て、当業者によく知られている剤形を使用する。
本発明の方法で使用される化合物は、意図された投与形態に関して適切に選択され、従来の製剤の慣行と一致するように、適切な薬学的な希釈剤、増量剤、賦形剤又は担体（本明細書では、これらをまとめて薬学的に許容される担体という）と混合して投与することができる。投与単位は、経口、直腸、局所、静脈内投与、直接注入又は非経口投与に適した形態である。化合物は、単独で投与することも、又は薬学的に許容される担体と混合して投与することもできる。この担体は、固体又は液体であってもよく、担体は、一般に、投与方法に基づいて選択される。活性剤は、錠剤又はカプセル剤の形態で、リポソームで、凝集粉末として、又は液体の形態で同時投与することができる。適切な固体担体の例には、乳糖、スクロース、ゼラチン及び寒天が含まれる。カプセル剤又は錠剤は簡単に処方でき、飲み込んだり噛んだりしやすくすることができ；他の固体形態には、顆粒剤及び散剤が含まれる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動化剤及び溶融剤を含んでいてもよい。適切な液剤の例には、水、薬学的に許容される油脂、アルコール又はエステルを含む他の有機溶媒中に溶解又は懸濁させた液剤又は懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、非発泡性の顆粒剤から再構成された液剤及び／又は懸濁剤、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。そのような液剤は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化、懸濁剤、賦形剤、甘味剤、増粘剤及び溶融剤を含んでいてもよい。経口剤形は、任意に香味剤及び着色剤を含む。非経口及び静脈内の形態は、注入又は送達系と互換性を持たせる、鉱物及び他の材料も含んでいてもよい。
本発明において剤形を有用にするための技術及び組成物は、以下の参考文献：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al. 1981)；Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)；Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)に記載されている。上記文献は全て、本明細書に組み込まれる。
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動化剤及び溶融剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤又はカプセル剤の単位投与形態での経口投与の場合、活性成分は、乳糖、ゼラチン、寒天、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ-乳糖などの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法で使用される化合物は、小型リポソーム、大型リポソーム及びマルチラメラリポソームなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質で形成することができる。化合物は、組織を標的とするエマルジョンの成分として投与してもよい。
本発明の方法で使用される化合物は、標的化可能な担体又はプロドラッグとしての可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシル酸塩、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーといった生分解性ポリマーと結合してもよい。
ゼラチンカプセルは、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末状の担体及び有効成分化合物を含んでいてもよい。同様の賦形剤を使用して、錠剤を製造することができる。錠剤及びカプセル剤の両者は、即時放出製品して製造することができ、又は、徐放性製品として製造し、数時間にわたり、薬剤を継続的に放出することができる。錠剤は、糖衣錠又はフィルムコーティング錠として、不快な味を隠し、かつ、錠剤を大気から保護するか、腸管で選択的に崩壊させるために腸溶コーティング錠とすることができる。
液剤で経口投与する場合、薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの、経口で毒性のない、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせる。適切な液剤の例には、水、薬学的に許容される油脂、アルコール又はエステルを含む他の有機溶媒中に溶解又は懸濁させた液剤又は懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、非発泡性の顆粒剤から再構成された液剤及び／又は懸濁剤、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。そのような液剤は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳剤、懸濁剤、賦形剤、甘味剤、増粘剤及び溶融剤を含んでいてもよい。
経口投与用の液剤は、患者の受容性を高めるために着色剤及び香味剤を含むことができる。一般に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）及び関連する糖の水溶液、並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口投与用の溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、有効成分の水溶性塩、適切な安定化剤、及び必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独で又は組み合わせて、適切な安定化剤である。クエン酸とその塩、ＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口投与用の溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノールなどの防腐剤を含めることができる。適切な医薬担体は、この分野の標準的な教科書である、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1989に記載されている。
本発明の方法で使用される化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルを使用して鼻腔内に投与してもよく、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチを使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達されるため、投与は、一般に、投与の全体を通して断続的ではなく連続的である。
非経口及び静脈内の形態は、注入又は送達系と互換性を持たせる、鉱物及び他の材料も含んでいてもよい。
本明細書に開示された各実施の態様は、開示された他の実施の態様に適用可能であると考えられる。したがって、本明細書に記載されたさまざまな要素の全ての組合せは、本発明の範囲内である。開示された一般的な化合物又は特定の化合物のいずれも、開示された組成物、プロセス、又は方法に適用可能である。
本発明は、以下の実施例を参照することによってよく理解することができるが、当業者は、特定の実験が、特許請求の範囲に記載された本発明の例示にすぎないことを容易に理解する。
はじめに
試薬及び溶媒は市販品を使用し、特に明記しない限り、さらに精製することはなかった。反応を、それぞれの反応に適した溶媒混合物を使用するＴＬＣで確認した。全てのカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（４０～６３μｍ）を使用して行った。分取ＴＬＣは、１ｍｍのシリカ層をコーティングしたガラスプレートで行った。核磁気共鳴スペクトルは、Bruker 400又は500MHzで記録した。化学シフトを、ＣＤＣｌ３（１Ｈ ＮＭＲ＝７．２６及び１３Ｃ ＮＭＲ＝７７．１６）又はメタノール-ｄ４（１Ｈ ＮＭＲ＝３．３１及び１３Ｃ ＮＭＲ＝４９．００）を基準としたｐｐｍ単位のδ値として報告する。多重度は次のように示す：ｓ（シングレット）；ｄ（ダブレット）；ｔ（トリプレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ｔｄ（ダブレットのトリプレット）；ｄｔ（トリプレットのダブレット）；ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）；ｍ（マルチプレット）；ｂｒ（ブロード）。全ての炭素ピークは小数点第２位を四捨五入する。ただし、これにより近接した２つのピークが同一になる場合には、小数点第２位まで示す。低分解能の質量スペクトルを、Advion四重極型装置（イオン化モード：ＡＰＣＩ＋）で記録した。重水素化の割合は、高分解能四重極飛行時間型装置（イオン化モード：ＥＳＩ＋）による質量分析で、重水素化合物の同位体パターンを天然の同位体存在比を有する対照と定量的比較を行うことにより求めた。
Figure 2022523734000068
ミトラギニン
ミトラギニンの遊離塩基は、ミトラガイナ スペシオーサ（Mitragyna speciosa）の葉の粉末から抽出することにより得た（Kruegel et al. 2016）。スペクトル及び物理的特性は、以前の報告（Kruegel et al. 2016）と一致していた。
7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）（方法１）
ミトラギニン（１．９９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。次いで、水（１０ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４；２．３１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３５分かけて滴下し、混合物を０℃で撹拌し続けた。４５分後、水（３．３ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（７６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を約２分かけて追加し、０℃でさらに１５分間撹拌を続けた。その後、反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を淡褐色（tan）の泡状物として得た（１．４２ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィー（６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）で精製して、純粋な7-ヒドロキシミトラギニンを無定形の淡黄色（pale-yellow）の固体として得た（８８２ｍｇ、４３％）。スペクトル及び物理的特性は、以前の報告（Kruegel et al. 2016）と一致していた。
7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）（方法２－大規模）
ミトラギニン（９．９６ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をアセトン（７５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。水（２５０ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４；１５．３９ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の溶液を予め０℃に冷やし、３０分かけて滴下した（最初は撹拌が困難であったが、添加の過程で粘性が低下した）。オキソン添加終了時のＴＬＣは出発物質を示さなかったため、（添加終了後約１５分で）反応を終了した。引き続き、０℃で攪拌しながら、反応混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加え、次いで、混合物を、水（１,０００ｍＬ）を含む分液漏斗に入れた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色味の強い茶色（yellow ochre）の泡状物として得た（７．３５ｇ）。この物質をシリカカラムクロマトグラフィー（シリカ３２０ｇ；カラム容量６００ｍＬ；１画分６０ｍＬ；勾配の段階：ヘキサン＋２％Ｅｔ３Ｎ中のＥｔＯＡｃ２０％→３０％→３５％→４０％→４５％→５０％→５５％、１段階につき１カラム容量）で精製して、以下の画分：画分４９～５１＝非常に薄い黄色（very pale-yellow）の非晶質、7-ヒドロキシミトラギニン＋約２％の7-ヒドロキシコリナンテイジン、１．０９ｇ（１１％）；画分５２～６４＝淡黄色の非晶質、7-ヒドロキシミトラギニン、２．９９ｇ（２９％）を得た。スペクトル特性は、以前の報告（Kruegel et al. 2016）と一致していた。
3-デヒドロミトラギニン塩酸塩（ＤＨＭ）（方法１）
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）に溶かした7-ヒドロキシミトラギニン（７４６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ（９．０ｍＬ）中の２．０Ｍ塩酸を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した（２～３分後に全ての固体が溶解し、黄色の透明な溶液が得られた）。次いで、反応混合物を真空中で直接濃縮し、純粋な3-デヒドロミトラギニン塩酸塩を黄色の固体として得た（７９７ｍｇ、定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ13.56 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz 1H), 6.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
3-デヒドロミトラギニン塩酸塩（ＤＨＭ）（方法２－大規模）
アルゴン雰囲気下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５１０ｍＬ）に溶かした7-ヒドロキシミトラギニン（１４．０９ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ（１７０ｍＬ）中の２．０Ｍ塩酸を加え（塩酸を加えると、黄色の懸濁液が形成され、わずかに暖かくなった）、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した（２～３分後に全ての固体が溶解し、黄～橙色の透明な溶液が得られた）。次いで、反応混合物を真空中で直接濃縮し、純粋な3-デヒドロミトラギニン塩酸塩を黄色の固体として得た（１５．８７ｇ、定量的）。この物質のＮＭＲスペクトルは、上記方法１で得られた物質のスペクトルと同じであった。
3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）（方法１）
メタノール-ｄ４（２８ｍＬ）に溶かした3-デヒドロミトラギニン塩酸塩（６０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＮａＢＤ４（２９３ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を非常に薄い黄色の泡状物として得た（０．５２ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、４カラム容量→７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、３カラム容量）で精製して、純粋な3-重水素化ミトラギニンを無定形のオフホワイト色の固体として得た（４８０ｍｇ、８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ17.70 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 15.8, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 4H), 2.58 - 2.42 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ169.4, 160.7, 154.6, 137.4, 133.8, 121.9, 117.7, 111.6, 107.9, 104.4, 99.8, 61.6, 60.9 (t, JCD = 19.5 Hz), 57.9, 55.4, 53.9, 51.5, 40.8, 40.1, 29.9, 24.1, 19.2, 13.0；
ＨＲ-ＭＳ Ｃ２３Ｈ３０ＤＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値400.2341、実測値400.2332
重水素濃縮＝９７．５～９７．７原子％Ｄ（ＨＲ-ＭＳによる）
3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）（方法２）
メタノール（２．５ｍＬ）に溶かした3-デヒドロミトラギニン塩酸塩（５４．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＮａＢＤ４（２６．２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を室温に温めて２５分間撹拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色の泡状ガラス質として得た（４７．２ｍｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）で精製して、純粋な3-重水素化ミトラギニンを無定形の黄色の固体として得た（３９．４ｍｇ、７９％）。この物質のＮＭＲスペクトルは、プロトン及びカーボンとも、重水素化されていないミトラギニンのピークを除き、上記方法１で得られた物質のスペクトルと同じであった。
重水素濃縮＝９３．５～９３．８原子％Ｄ（ＨＲ-ＭＳによる）
3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）（方法３）
メタノール-ＯＤ（ＣＨ３ＯＤ；１７０ｍＬ）に溶かした3-デヒドロミトラギニン塩酸塩（１４．７２ｇ、３４．００ｍｍｏｌ＝最後の工程からのＣＨ２Ｃｌ２を含む１５．８５ｇの粗生成物）の０℃の溶液にＮａＢＤ４（２．８５ｍｇ、６８．００ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液（ＮａＢＤ４添加直後の濁った物）を０℃で２０分間撹拌した（発泡は１０分後に停止）。次いで、反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を淡黄色の泡状物として得た（１４．２８ｇ）。この物質をシリカカラムクロマトグラフィー（シリカ３２０ｇ；カラム容量６００ｍＬ；画分６０ｍＬ；勾配の段階：ヘキサン＋２％Ｅｔ３Ｎ中の１０％ＥｔＯＡｃ（２カラム容量）→ヘキサン＋２％Ｅｔ３Ｎ中の２０％ＥｔＯＡｃ（２カラム容量）→ヘキサン＋２％Ｅｔ３Ｎ中の３０％ＥｔＯＡｃ（４カラム容量）、最初の２カラム容量は破棄）で精製して、以下の画分：画分１９～４５＝クリーム色の非晶質、3-重水素化ミトラギニン、１１．８６ｇ（８７％）；画分１７～１８＋４６～５５＝淡黄色の非晶質、不純物を含む3-重水素化ミトラギニン、０．６６ｇ（約５％）を得た。この物質のＮＭＲスペクトルは、上記方法１及び２で得られた物質のスペクトルと同じであった。
重水素濃縮＝９８．２～９８．４原子％Ｄ（ＨＲ-ＭＳによる）
3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）
3-重水素化ミトラギニン（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をアセトン（０．７５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで、水（０．２５ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４；１５．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分かけて滴下し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。その後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物をカーキ色（pale yellowish-tan）の泡状ガラス質として得た（８．３ｍｇ）。この物質を分取ＴＬＣ（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、１０×２０ｃｍプレート）で精製し、純粋な3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニンを無定形の淡褐色（tan）の固体として得た（４．７ｍｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ17.44 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.87 (dd, J = 13.6, 3.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ184.3, 169.5, 160.9, 156.0, 155.3, 130.9, 126.6, 114.4, 111.4, 109.0, 81.3, 61.9, 61.2 (t, JCD = 19.1 Hz), 58.3, 55.6, 51.5, 50.2, 40.7, 39.4, 36.1, 26.1, 19.1, 13.0；
重水素濃縮＝９７原子％Ｄを超える（ＨＲ-ＭＳによる）
スキーム２の方法に例示されるように、３位を重水素化したミトラギニンの類似体は、類似の方法で製造することができる。３位が重水素化された類似体は、類似の3-デヒドロ酸化誘導体の代謝形成を減少させる。
Figure 2022523734000069
パイナンテイン
パイナンテインの遊離塩基は、ミトラガイナ スペシオーサ（Mitragyna speciosa）の葉の粉末から抽出することにより得た（Kruegel et al. 2016）。スペクトル及び物理的特性は、以前の報告（Kruegel et al. 2016）と一致していた。
スペシオギニン
スペシオギニンの遊離塩基は、ミトラガイナ スペシオーサ（Mitragyna speciosa）の葉の粉末から抽出することにより得た（Kruegel et al. 2016）。スペクトル及び物理的特性は、以前の報告（Kruegel et al. 2016）と一致していた。
7-ヒドロキシパイナンテイン
アセトン（７ｍＬ）に溶かしたパイナンテイン（９２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。直ちに沈殿が形成した。次いで、水（２．１ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４；７１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて３回に分けて加えた。最後の添加の直後に、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を分取ＴＬＣ（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋５％Ｅｔ３Ｎ、２０×２０ｃｍプレート）で精製し、7-ヒドロキシパイナンテインを淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ、３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ17.29 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 17.7, 9.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.36 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.65 (td, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.83 (m, 1H)。
7-ヒドロキシスペシオギニン
アセトン（７ｍＬ）に溶かしたスペシオギニン（９２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。直ちに沈殿が形成した。次いで、水（２．１ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４；７１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、３回に分けて２０分間かけて加えた。最後の添加の直後に、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を分取ＴＬＣ（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、２０×２０ｃｍプレート）で精製し、7-ヒドロキシスペシオギニンを淡橙色（pale-orange）の固体として得た（２５ｍｇ、収率２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ17.34 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.14 (m, 2.7H), 2.13 - 1.77 (m, 2.3H), 1.70 (td, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H)（注：配座異性体による部分的な積分値）
3-重水素化パイナンテイン
アルゴン雰囲気下、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶かした7-ヒドロキシパイナンテイン（２０ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ（０．２４ｍＬ）中の２．０Ｍ塩酸を加え、混合物を撹拌し続けた。反応をＴＬＣ及びＬＲ-ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）でモニターし、出発物質が消失してから２０分後に、溶媒を真空で除去することにより反応を停止させた。得られた粗3-デヒドロパイナンテイン塩酸塩は、精製することなく次の工程で使用した。
メタノール-ｄ４（２ｍＬ）に溶かした粗3-デヒドロパイナンテイン塩酸塩（２０ｍｇ、約０．０４６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＤ４（１２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を０℃で２５分間撹拌を続けた。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を分取ＴＬＣ（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、２０×２０ｃｍプレート）で精製し、3-重水素化パイナンテインを淡黄色の固体として得た（１３ｍｇ、２工程で６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 18.2, 10.2, 8.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (ddd, J = 16.6, 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (td, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ppm；
ＬＲ-ＭＳ Ｃ２３Ｈ２８ＤＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値398.2、実測値398.5
3-重水素化スペシオギニン
アルゴン雰囲気下、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶かした7-ヒドロキシスペシオギニン（２０ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ（０．２４ｍＬ）中の２．０Ｍ塩酸を加え、混合物を撹拌し続けた。反応をＴＬＣ及びＬＲ-ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）でモニターし、出発物質が消失してから２０分後に、溶媒を真空で除去することにより反応を停止させた。得られた粗3-デヒドロスペシオギニン塩酸塩（１９ｍｇ）は、精製することなく次の工程で使用した。
メタノール-ｄ４（１ｍＬ）に溶かした粗3-デヒドロスペシオギニン塩酸塩（１２ｍｇ、約０．０２７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＤ４（７．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を０℃で２５分間撹拌を続けた。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を分取ＴＬＣ（３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、２０×２０ｃｍプレート）で精製し、3-重水素化スペシオギニンを淡黄色の固体として得た（６．０ｍｇ、２工程で４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ7.67 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 - 3.61 (br m, 6H), 3.28 - 2.97 (m, 4H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 1H), 0.86 (t, 3H, J=7.5Hz) ppm；
ＬＲ-ＭＳ Ｃ２３Ｈ３０ＤＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値400.2、実測値400.7
実施例１ マウスのロータロッド試験における3-デヒドロミトラギニンの効果
ロータロッド試験は、げっ歯類の運動機能の協調性の測定に役立ち、したがって、運動失調を誘発する薬剤を特定するのに役に立つ。3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）は、この試験で用量依存的にマウスの遂行能力を低下させ、この化合物による協調性の障害を示す（図１）。
動物
この実験は、Jackson Laboratory（Bar Harbor、ME）から購入した７週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝１０／処置）を使用して行った。動物を５匹ずつ収容し、試験前に１週間順応させた。マウスは食物と水が自由に摂取でき、１２時間の明／暗サイクルを維持した。全ての実験は明サイクルで行った。
薬剤
N-メチル-2-ピロリドン（ＮＭＰ）を１０％含有する２回蒸留した水にＤＨＭ塩酸塩を溶解した。薬剤又はビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇ体重で、試験の開始の１５分前に皮下投与した。累積的に３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇとなるように、１時間間隔で注射した。
ロータロッド試験
試験当日、動物を試験室で１時間順応させた。加速するロータロッド（Model 7650、UGO Basile、Comeria、VA、Italy）を使用して、動物の運動機能の協調性を調査した。動物を回転棒に置いたときから開始し、動物が棒から落下したときに終了する時間をロータロッド上の時間として、ストップウォッチで測定した。回転棒の速度は０ｒｐｍから、５分かけて徐々に４０ｒｐｍに増加した。動物は、試験日の２４時間前に１ラウンドのトレーニングを受け、その間にベースラインの時間を収集した。トレーニングでは、動物が試験の開始又は棒の交換から１０秒以内に落下した場合、動物を回転棒に戻した。
実施例２ マウスにおけるデヒドロミトラギニンの致死性
3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）によるマウスの処置は、異なる２つの系統において用量依存的に死に至り、この代謝物の一般的な毒性を示す（図２）。
致死性試験
さまざまな用量のＤＨＭを一群のマウス（１用量につき６匹、１２９Ｓｖ６又はＣＤ-１系）の皮下（s.c.）に投与し、その２４時間後に致死性を確認した。
実施例３ 肝ミクロソームにおける3-デヒドロミトラギニン形成の減少
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）では、7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）及び3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）が、ミトラギニンの代謝物として形成される（図３）。3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で示されるように、ミトラギニンの３位の重水素化は、速度論的同位体効果によりＤＨＭの形成を減少させる（図３Ａ）が、７位の酸化的代謝ではその影響がなく、3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、ミトラギニンから形成される7-ＯＨの類似体）が得られる（図３Ｂ）。したがって、3-ＤＭは、活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの形成に影響を与えずに、毒性代謝物ＤＨＭの形成を減少させるため、ミトラギニンよりも大きな利点がある。
ＨＬＭにおける代謝物形成
５０人の成人男性及び女性ドナー（XenoTech H0630、lot 1610016）からプールしたＨＬＭを使用した。ミトラギニン及び3-ＤＭのミクロソームとのインキュベーションは、９６穴プレートを使用し、それぞれ４０μＬの５つのアリコート（各時点で１つ）で行った。肝ミクロソームインキュベーション培地には、ＰＢＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）、ＮＡＤＰН（３ｍＭ）、グルコース-6-リン酸（５．３ｍＭ）、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（０．６７単位／ｍＬ）及び１ｍＬあたり０．４２ｍｇの肝ミクロソームタンパク質が含まれた。対照のインキュベーションは、ＮＡＤＰＨ-補因子系をＰＢＳに置き換えて行った。試験化合物（２μＭ、最終溶媒濃度１．６％）とミクロソームを３７℃、１００ｒｐｍでインキュベートした。インキュベーションは２回行った。４０分にわたり５つの時点で分析を行った。インキュベーションしたアリコートに８倍量の９０％アセトニトリル－水を加えて反応を停止させ、５５００ｒｐｍで３分間遠心分離してタンパク質を沈降させた。各分析物の真正な試料をキャリブレーション及び同定に使用して、目的に適合した液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）により、残留する親化合物及び代謝物（ＤＨＭ（ミトラギニン及び3-ＤＭのインキュベーション）、7-ＯＨ（ミトラギニンのインキュベーション）及び3-ｄ-7-ＯＨ（3-ＤＭのインキュベーション））について上清を分析した。
実施例４ 脳ホモジネートにおける3-デヒドロミトラギニン形成の減少
マウス脳ホモジネート（ＭＢＨ）中では、ミトラギニンは不安定であり、分解して主要代謝物として3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）を形成する（図４）。3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で示されるように、ミトラギニンの３位の重水素化は、速度論的同位体効果によりミトラギニンの分解を遅らせ（図４Ａ）、ＤＨＭの形成を減少させる（図４Ｂ）。したがって、3-ＤＭは、脳内でより安定しており、かつ、毒性代謝物ＤＨＭの形成を脳内で直接減少させるため、ミトラギニンよりも大きな利点がある。
ＭＢＨの調製
雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（１２～１４週齢）をポリプロピレン製のケージに収容し、標準的な市販の餌と水道水を自由に摂取できるようにした。動物は、脳ホモジネート調製の直前に、頚椎脱臼により屠殺した。１０匹のマウスの脳を細かく断片化し、TH-01 OMNIホモジナイザーを使用して、氷冷人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ：１２６ｍＭ ＮａＣｌ、２．６８ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．８８ｍＭ ＭｇＳＯ４、２２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭ D-グルコース、ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。試料を１５００×ｇで１０分間遠心分離した。デカントにより上清を収集した。ブラッドフォードアッセイで求めた総タンパク質濃度は１７．７ｍｇ／ｍＬであった。得られた脳ホモジネートを液体窒素中で瞬間冷凍した。使用するまで、アリコートを－７０℃で保存した。
ＭＢＨの安定性と代謝物の形成
ミトラギニン及び3-ＤＭの脳ホモジネートとのインキュベーションは、９６穴プレートを使用して、それぞれ４０μＬの６つのアリコートで行った。インキュベーション培地は、１ｍＬあたり２ｍｇの脳タンパク質を含む人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ：１２６ｍＭ ＮａＣｌ、２．６８ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．８８ｍＭ ＭｇＳＯ４、２２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭ D-グルコース、ｐＨ７．４）で構成されていた。試験化合物（２μＭ、最終溶媒濃度１％）と脳ホモジネートを３７℃、１００ｒｐｍでインキュベートした。インキュベーションは２回行った。１２０分にわたり６つの時点で分析を行った。インキュベーションしたアリコートに１０倍量の４０％アセトニトリル－４０％メタノール－２０％水混合物を加えて反応を停止させ、５５００ｒｐｍで３分間遠心分離してタンパク質を沈降させた。各分析物の真正な試料をキャリブレーション及び同定に使用して、目的に適合した液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）により、残留する親化合物及びＤＨＭについて上清を分析した。
実施例５ マウスにおけるデヒドロミトラギニン形成の減少（薬動力学）
マウスでは、7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）及び3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）がミトラギニンの代謝物として形成され（図５）、両者が脳内で検出される。3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で示されるように、ミトラギニンの３位の重水素化は、速度論的同位体効果によりＤＨＭの形成を減少させ、この化合物の脳内の濃度を低下させる（図５Ａ）。同時に、３位の重水素化は７位の酸化的代謝に影響を及ぼさず、3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、ミトラギニンから形成される7-ＯＨの類似体）が得られる（図５Ｂ）。したがって、3-ＤＭは、活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの形成に影響を与えずに、毒性代謝物ＤＨＭの形成を減少させるため、ミトラギニンよりも大きな利点がある。
動物
この実験は、Jackson Laboratory（Bar Harbor、ME）から購入した７週齢の雄１２９Ｓ１マウスを使用して行った。動物を５匹ずつ収容し、試験前に１週間順応させた。マウスは食物と水が自由に摂取でき、１２時間の明／暗サイクルを維持した。全ての実験は明サイクルで行った。
薬剤
酢酸を２モル当量及びN-メチル-2-ピロリドン（ＮＭＰ）を１．２５％含有する２回蒸留した水に、ミトラギニン及び3-ＤＭを溶かした。薬剤は、１０ｍＬ／ｋｇ体重及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。
薬動力学
薬剤投与の１５分後に頚椎脱臼により動物を安楽死させた。屠殺直後に脳全体を取り出し、後で分析するために－８０℃で保存した。解凍後、脳を氷水中でホモジナイズし、３：１のアセトニトリル：メタノールで処理した後、１３，５００×ｇで８分間遠心分離することにより、タンパク質を沈殿させた。各分析物の真正な試料をキャリブレーション及び同定に使用して、目的に適合した液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）により、残留する親化合物及び代謝物（ＤＨＭ（ミトラギニン及び3-ＤＭによる処置）、7-ＯＨ（ミトラギニンによる処置）及び3-ｄ-7-ＯＨ（3-ＤＭによる処置））について上清を分析した。
実施例６ 模擬胃液（ＳＧＦ）中での3-デヒドロミトラギニン形成の減少
3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）は、水性又は有機溶媒中の非プロトン性酸性条件下で、7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）の脱水及び転位によって形成されることも判明した。したがって、この変換は胃酸（ＨＣｌ）との接触でも生じ、毒性代謝物ＤＨＭは7-ＯＨの直接経口投与後に形成される可能性がある。しかし、3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）で示されるように、7-ヒドロキシミトラギニンの重水素化は、速度論的同位体効果によりこの変換を減少させる。これは、模擬胃液（ＳＧＦ）で7-ＯＨ及び3-ｄ-7-ＯＨをインキュベートすることで実証できる。これらの条件下では、7-ＯＨ及び3-ｄ-7-ＯＨが同様の速度で分解するが（図６Ａ）、3-ｄ-7-ＯＨから形成されるＤＨＭの量は、7-ＯＨから形成されるＤＨＭの量と比較して大幅に減少する。（図６Ｂ）。重水素化は、3-ｄ-7-ＯＨからＤＨＭへの変換を遅らせ、酸触媒による転移を他の分解生成物に向け（3-ｄ-7-ＯＨのインキュベーションで未知のより強力なＮＭＲピークが観察された）、これらの代替経路は、親化合物の分解速度が同じであることを説明する。したがって、3-ｄ-7-ＯＨは、毒性代謝物ＤＨＭへの曝露の危険性が少ない経口投与を可能にするので、7-ＯＨよりも大きな利点がある。
ＳＧＦインキュベーション
（ＮＭＲによる反応の直接モニタリングを可能にする）重水素化ＳＧＦは、Ｄ２Ｏ（３５μＬ）中でＮａＣｌ（１０ｍｇ）と３７％ＤＣｌを組み合わせ、最終容量をＤ２Ｏで５．０ｍＬとすることにより調製した。重水素化ＳＧＦ中の7-ＯＨ及び3-ｄ-7-ＯＨの溶液は、内部標準（ＩＳ）として３．３３μＬ／ｍＬのN-メチル-2-ピロリドン（ＮＭＰ）を含む１．３ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、反応混合物を室温に放置した。ＮＭＲスペクトルは、Bruker 500MHzにより（溶液混合の時間から）３５、６５、１２５、２４５、３６５及び１４４０分の時点で記録した。化学シフトは、４．７９ｐｐｍのＤ２Ｏのピークを基準にした。親化合物の分解は、６．６３ｐｐｍのダブレット（7-ＯＨ及び3-ｄ-7-ＯＨに対応）及び２．８４ｐｐｍのシングレット（ＩＳに対応）のピーク面積比で定量化した。各時点で計算したこれらの比率を３５分の比率に対して正規化し、残留割合（％）（３５分を１００％）として算出した。ＤＨＭの濃度は、既知の内部標準濃度（３．３３μＬ／ｍＬ＝３４．５ｍＭ）を使用し、６．７０ｐｐｍのダブレット（ＤＨＭに対応）と２．８４ｐｐｍのシングレット（ＩＳに対応）のピーク面積を比較して、各時点で求めた。3-ｄ-7-ＯＨから形成されたＤＨＭの濃度は、３５分、６５分及び１２５分の時点では、約０．１ｍＭの定量限界を下回った。
実施例７ マウスにおける3-デヒドロミトラギニンの形成の減少（薬動力学）
マウスでは、7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）及び3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）が、ミトラギニンの代謝物として形成され（図７）、血漿と脳で検出することができる。3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で示されるように、ミトラギニンの３位の重水素化は、速度論的同位体効果によりＤＨＭの形成を減少させ、血漿及び脳中の濃度を低下させる（図７Ａ及び７Ｃ）。同時に、３位の重水素化は７位の酸化的代謝に影響を及ぼさず、3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ、ミトラギニンから形成される7-ＯＨの類似体）が得られる（図７Ｂ及び７Ｄ）。したがって、3-ＤＭは、活性代謝物3-ｄ-7-ＯＨの形成に影響を与えずに、毒性代謝物ＤＨＭの形成を減少させるため、ミトラギニンよりも大きな利点がある。
動物
体重１９～２８ｇの健康な雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８～１２週齢）をGlobal、Indiaから購入した。各ケージに４匹のマウスを収容した。温度及び湿度は、それぞれ２２±３℃、３０～７０％に維持し、照明は１２時間の明／暗サイクルに制御した。温度及び湿度は、自動制御されたデータログシステムで記録した。全ての動物に実験げっ歯動物用飼料（Envigo Research Private Ltd、Hyderabad、India）を与え、紫外線で処理した逆浸透水を自由に与えた。
薬剤
ミトラギニン及び3-ＤＭを、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でわずかに酸性（ｐＨ約３）にした通常の生理食塩水に溶解した。薬剤は、１０ｍＬ／ｋｇ体重及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。
薬動力学
血液試料（約６０μＬ）は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間（一時点につき４匹）に、イソフルランの弱い麻酔の下で後眼窩神経叢から採取した。全血を遠心分離して血漿を得、分析まで－７０℃未満で保存した。採血直後にマウスを安楽死させ、脳の試料を収集した。脳の試料は、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、ホモジネートは分析まで－７０℃未満で保存した。ホモジネートの総量は組織重量の３倍であった。各試料（希釈係数をいくつかの試料に適用）のアリコート（２５μＬ）、又はスパイクされたキャリブレーション標準を遠心用マイクロチューブに加え、続いてアセトニトリル中で調製した１００μＬの内部標準溶液（グリピジド、５００ｎｇ／ｍＬ、１００μＬのアセトニトリルを添加したブランクを除く）を加えた。試料を５分間ボルテックスした後、４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後、各分析物の真正な試料をキャリブレーション及び同定に使用して、目的に適合した液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）により、代謝物ＤＨＭ（ミトラギニン及び3-ＤＭによる処置）、7-ＯＨ（ミトラギニンによる処置）又は3-ｄ-7-ＯＨ（3-ＤＭによる処置）について上清を分析した。
実施例８ 3-デヒドロミトラギニンの代謝物の同定（Ｍ１、Ｍ４及びＭ６）
マウス肝Ｓ９画分（ＭＳ９）では、3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の３つの主要代謝物、Ｍ１、Ｍ４及びＭ６が、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）によって同定された（スキーム３及び表１）。９位の酸化的脱メチル化でＭ４が生成し、続いてグルクロン酸抱合によりＭ１が生成する。あるいは、アクリル酸エステルの部位で脱メチル化が生じ、Ｍ６が得られる（注－脱メチル化の正確な部位は明確に特定されておらず、エステル又はエノールエーテルのいずれかで生じる可能性がある）。他の代謝物（Ｍ２、Ｍ３及びＭ５）も同定された（表１）。
Figure 2022523734000070
Figure 2022523734000071
分析系
マウス肝Ｓ９画分におけるＤＨＭ代謝物の分析は、高速液体クロマトグラフィー－質量分析（ＨＰＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）で行った。分離には、２台のアイソクラティックポンプ（LC-10ADvp）、オートサンプラー（SIL-30ACMP）、システムコントローラー（CBM-20A）、高圧スイッチングバルブ（FCV-20AH6）及びデガッサ（DGU-14A）で構成されたShimadzu HPLCを使用した。質量分析は、Turbo Vイオン源及びTurboIonsprayインターフェイスを備えたApplied Biosystems/MDS Sciex（AB Sciex）のAPI 4000 QTRAP質量分析計で行った。データ取得及びシステム制御は、AB SciexのAnalyst 1.6.3ソフトウェアを使用した。
肝Ｓ９のインキュベーション
雄ＣＤ-１マウスのプールした肝Ｓ９画分を使用した。インキュベーションは、１．１ｍＬマイクロチューブ（９６穴プレート）中の各４０μＬのアリコートで行った（各時点；０、６、１６、３０及び６０分につき２つ）。Ｓ９インキュベーション培地にはリン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）、ＮＡＤＰН（３ｍＭ）、グルコース-6-リン酸（５．３ｍＭ）、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（０．６７単位／ｍＬ）、ＵＤＰＧＡ（２．５ｍＭ）、ＰＡＰＳ（０．３ｍＭ）、還元型グルタチオン（ＧＳＨ、２ｍＭ）及び１ｍＬあたり２ｍｇのＳ９タンパク質が含まれた。対照のインキュベーションは、補因子系をリン酸緩衝液に置き換えて行った。試験化合物ＤＨＭ（１０μＭ、最終溶媒濃度１．６％）とＳ９を３７℃、１００ｒｐｍでインキュベートした。インキュベーションは２回行った。６０分にわたり５つの時点（０、６、１６、３０及び６０分）で分析を行った。インキュベーションしたアリコートに６倍量の９０％アセトニトリル－水を加えて反応を停止させ、５５００ｒｐｍで３分間遠心分離してタンパク質を沈降させた。上清（０及び６０分）を残留する親化合物及び推定代謝物について、ＨＰＬＣ-ＭＳ／ＭＳで分析した。
代謝物同定の一般戦略
代謝物分析の方法は、ハイブリッドトリプル四重極リニアイオントラップ質量分析計を使用した予測代謝物の多重反応モニタリングと情報依存型取得（ＭＲＭ－ＩＤＡ）の統合である。代謝物同定の戦略は、以下の工程を統合した。
１．ＭＳ／ＭＳブロダクトイオンスペクトルの分析（ブロダクトイオンスキャン、ＭＳ２）による親化合物フラグメンテーション経路の決定。ACD/Labs MS ragmenterソフトウェアを使用して、分子の特定のフラグメントによるMS/MSブロダクトイオンの割り当てを行った。
２．多重ＭＲＭ－ＩＤＡ法を、LightSightソフトウェア（AB Sciex）を使用して作成した。LightSightは、全ての古典的な代謝による生体内変化、フェーズＩ及びフェーズＩＩ代謝物の包括的なデータベースで構成されており、予測される代謝物のフルセットのＭＲＭ法を作成できる。この方法は、情報依存型高感度プロダクトイオン（ＥＰＩ）スキャンとリンクし親化合物及び代謝物のＭＲＭ－ＩＤＡスキャンで構成されていた。
３．ＭＲＭ－ＩＤＡで検出された代謝物の同定は、高感度プロダクトイオン（ＥＰＩ）スキャンで得られたスペクトルの分析により行った。全ての代謝物のＭＳ／ＭＳプロダクトスペクトルの解釈と親化合物との比較により、特定のフラグメントの質量シフトが示され、代謝された部分構造が示された。
実施例９ マウス肝Ｓ９画分におけるＭ１、Ｍ４及びＭ６代謝物の形成の減少
マウス肝Ｓ９画分（ＭＳ９）では、3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）の代謝物として、代謝物Ｍ１、Ｍ４及びＭ６が形成される（図８、実施例８も参照）。3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で示されるように、ミトラギニンの３位の重水素化は、速度論的同位体効果で親化合物ＤＨＭの形成を遅らせることにより、Ｍ１、Ｍ４及びＭ６の形成を減少させる（図８）。このＤＨＭの代謝物（Ｍ１、Ｍ４及びＭ６）の形成の減少は、重水素化されていないミトラギニンと比較した、3-ＤＭによるＤＨＭ形成の減少のさらなる証拠を提供する。
ＭＳ９での代謝物の形成
雄ＣＤ-１マウスのプールされた肝Ｓ９画分を使用した。インキュベーションは、９６穴プレートを使用し、それぞれ４０μＬの５つのアリコート（各時点で１つ）で行った。Ｓ９インキュベーション培地には、リン酸緩衝液１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）、ＮＡＤＰН（３ｍＭ）、グルコース-6-リン酸（５．３ｍＭ）、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（０．６７単位／ｍＬ）、ＵＤＰＧＡ（２．５ｍＭ）、ＰＡＰＳ（０．３ｍＭ）、還元型グルタチオン（２ｍＭ）が含まれ、１ｍＬあたり２ｍｇのＳ９タンパク質が含まれた。対照のインキュベーションは、補因子系をリン酸緩衝液に置き換えて行った。試験化合物（２μＭ、最終溶媒濃度１．６％）とＳ９を３７℃、１００ｒｐｍでインキュベートした。インキュベーションは２回行った。６０分にわたり５つの時点で分析を行った。インキュベーションしたアリコートに８倍量の９０％アセトニトリル－水を加えて反応を停止させ、５５００ｒｐｍで３分間遠心分離してタンパク質を沈降させた。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）により、上清を残留する親化合物及び代謝物について分析した。
実施例１０ 3-アルキルミトラギニン誘導体
3-メチルミトラギニン及び他の3-アルキルミトラギニン誘導体は、例えば、公知の方法（Barteselli, A. et al. 2015；Nakagawa, M. et al. 1990）に従い、3-デヒドロミトラギニン（イミニウム型）を適切な有機金属アルキル化試薬で処理することにより製造する（スキーム４）。重水素化と同様に、3位のアルキル化も、毒性代謝物3-デヒドロミトラギニンへの代謝変換を減少させると予想される。
Figure 2022523734000072
実施例１１ 3-重水素化スペシオシリアチン及び3,14-ジ重水素化スペシオシリアチン誘導体
3-重水素化スペシオシリアチンは、3-デヒドロミトラギニンのエナンチオ選択的水素化により製造する（スキーム５）。例えば、公知の方法（Evanno, L. et al. 2009；Piemontesi, C. et al. 2016）に従い、3-デヒドロミトラギニン（イミニウム型）を、Ｄ２Ｏ中の野依触媒、ヘキサフルオロアンチモン（Ｖ）酸銀、臭化セトリモニウム、重水素化ギ酸ナトリウムの混合物で処理して目的物を得る。
同様の方法により、最初に3-デヒドロミトラギニン（イミニウム型）を塩基で処理して対応するエナミン型（3,14-デヒドロミトラギニン）を得、続いてエナンチオ選択的水素化条件で処理し、3,14-ジ重水素化スペシオシリアチンを得る（スキーム５）。
どちらの化合物も、３位の重水素化は毒性代謝物3-デヒドロミトラギニンへの代謝変換を減少させる。
Figure 2022523734000073
実施例１２ 重水素化コリナンテイジン誘導体
コリナンテイジンの重水素化誘導体は、スキーム６Ａ及び６Ｂに示す方法で製造する。このような化合物では、３位の重水素化は、対応する毒性代謝物3-デヒドロコリナンテイジン又は3-デヒドロ-9-ヒドロキシコリナンテイジンへの代謝変換又は（7-ヒドロキシ誘導体の場合）酸を介した変換を減少させる。
Figure 2022523734000074
Figure 2022523734000075
9-ヒドロキシコリナンテイジン
9-ヒドロキシコリナンテイジンは、ミトラギニンの脱メチル化により得た（Kruegel et al. 2016）。スペクトル及び物理的特性は、以前の報告（Kruegel et al. 2016）と一致していた。
コリナンテイジン
アルゴン雰囲気下、室温で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３９ｍＬ）に溶かした9-ヒドロキシコリナンテイジン（２．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍＬ、１．０５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）及びN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（２．４２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた褐色の溶液を室温で撹拌し続けた。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、暗褐色の粘着性ガラス質を得た（５．２７ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３カラム容量→７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２カラム容量→１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１カラム容量）で直接精製して、不純物を含むトリフル酸塩中間体を非常に薄い黄色の泡状物として得た（２．４９ｇ）。この材料（２．４５ｇ）を５％パラジウム－炭素（２．４５ｇ）と合わせ、メタノール（４７．５ｍＬ）を加え、混合物を１気圧の水素ガス下、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、残渣をメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、回収した濾液を真空で濃縮し、粗生成物を薄い黄色の泡状物として得た（２．１２ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、３カラム容量→７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、３カラム容量）で精製して、純粋なコリナンテイジンを無定形のオフホワイト色の固体として得た（１．１７ｇ、２工程で６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ7.76 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ169.4, 160.7, 136.0, 135.7, 127.7, 121.3, 119.4, 118.2, 111.6, 110.8, 108.2, 61.7, 61.4, 57.9, 53.6, 51.5, 40.8, 40.1, 30.0, 22.0, 19.2, 13.0。
7-ヒドロキシコリナンテイジン
アセトン（３９ｍＬ）に溶かしたコリナンテイジン（４７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２６ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで、水（１３ｍＬ）に溶かしたオキソン一過硫酸塩（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４；８００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を予め０℃に冷やし、ほぼ等量の２０の液に分けて、２０分かけて加えた。添加後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た（０．４８ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、３カラム容量→６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ、３カラム容量）で精製して、7-ヒドロキシコリナンテイジンを無定形の黄色の固体として得た（２６４ｍｇ、５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）δ7.56 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.3, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 15.4, 11.5, 2.2 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 11.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (dt, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.53 (ddd, J = 13.9, 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、メタノール-ｄ４）δ186.7, 170.8, 162.5, 154.0, 143.1, 130.4, 127.5, 123.5, 121.5, 112.1, 81.3, 62.9, 62.3, 59.2, 51.8, 51.5, 42.1, 40.6, 37.6, 27.3, 20.1, 13.2。
実施例１３ 重水素化化合物のオピオイド受容体結合
本発明の重水素に富む化合物のオピオイド受容体（ＭＯＲ、ＫＯＲ及び／又はＤＯＲ）との結合親和性を、放射性リガンド置換実験により検討する。重水素に富む化合物の結合親和性は、重水素化されていない化合物と実質的に類似している。
実施例１４ 重水素化化合物のオピオイド受容体の機能に対する活性
本発明の重水素に富む化合物のオピオイド受容体（ＭＯＲ、ＫＯＲ及び／又はＤＯＲ）の機能に対する活性（アゴニスト又はアンタゴニスト）をin vitroで検討する。重水素に富む化合物の受容体の機能に対する活性は、その効力及び型（アゴニスト又はアンタゴニスト）の両者で、重水素化されていない化合物と実質的に類似している。
実施例１５ 3-重水素化ミトラギニンのラットにおける鎮痛活性
ミトラギニン及び3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）について、ラットのテールフリックアッセイを行った。これらの化合物は、同等で最大の用量依存的な鎮痛作用を示した（図９）。
動物
実験には、７～８週齢の雄Sprague-Dawleyラットを使用した。動物は、空調と１２時間の明／暗サイクル（06:00～18:00に点灯）の下で、自由に餌と水を与えて飼育した。この実験は、WuXi AppTec（Shanghai）のthe Institutional Animal Care and Use Committee（IACUC）が承認した。WuXiの動物施設とIACUCはthe Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International（AAALAC）が認定している。動物の苦痛を最小限にするためにあらゆる努力が払われた。
薬剤とその投与
薬剤を上述のとおり製造し、酢酸で酸性化された脱イオン水中の5mL/kgで強制的に経口投与した。
テールフリック
鎮痛活性を、各用量のビヒクル及び薬剤の投与の３０分後（最大効果）にテールフリックアッセイで検討した（１処置につきｎ＝８）。室温２２℃において、５０℃の湯浴から尾を引き抜くまでの時間を分析した。組織の損傷を防ぐために、制限時間を７秒とした。データを最大効果に対する割合、ＭＰＥ（％）として分析し、以下の式：
ＭＰＥ（％）＝［（測定された時間－ビヒクルの時間）／（測定された最大の時間－ビヒクルの時間）］×１００
で計算した。用量反応曲線は非線形回帰（GraphPad Prism, La Jolla, CA）でフィッティングした。
実施例１６ ＭＯＲアゴニストの投与
以下の化合物：
Figure 2022523734000076
のいずれか一つを含む組成物を、疼痛、抑うつ性障害、不安障害、気分障害、境界性パーソナリティ障害、物質使用障害、オピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象に投与する。化合物の量は、対象を治療するのに有効な量である。これらの構造式において、Ｄは重水素に富む部位を示す。
上記化合物の重水素化されていない類似体は、以前にＭＯＲアゴニストとして活性であることが示されており、したがって、疼痛、気分障害、抑うつ性障害、不安障害及びオピオイド使用障害の処置に有用であった（Kruegel et al. 2016；国際公開第2017/165738号(A1)）。重水素に富む化合物で、同様の実施例を繰り返す。その効果は実質的に同様である。しかし、毒性代謝物の形成は大幅に減少する。
実施例１７ ＭＯＲアンタゴニストの投与
以下の化合物：
Figure 2022523734000077
のいずれか一つを含む組成物を、抑うつ性障害、気分障害、不安障害、境界性パーソナリティ障害、物質使用障害又はオピオイド使用障害に苦しむ対象に投与する。化合物の量は、対象を治療するのに有効な量である。これらの構造式において、Ｄは重水素に富む部位を示す。
以下の化合物：
Figure 2022523734000078
のいずれか一つを含む組成物を、抑うつ性障害、気分障害、不安障害、境界性パーソナリティ障害、物質使用障害又はオピオイド使用障害に苦しむ対象に投与する。化合物の量は、対象を治療するのに有効な量である。これらの構造式において、Ｄは重水素に富む部位を示す。
実施例１８ ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組合せ
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストは、疼痛の治療において、オピオイド受容体アゴニストの有益な効果を増強し、それらの効果に対する耐性の発生を防ぐことが知られている（Trujillo, K.A. et al. 1994；Mao, J. et al. 1996）。ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、うつ病の治療に有効であることも知られている（Murrough, J.W. et al. 2013）。したがって、本明細書に記載された化合物の医薬組成物は、ＮＭＤＡＲアンタゴニストと組み合わせて、効力が増加し、及び／又は耐性の発生が遅くなり、疼痛、不安障害又は気分障害の治療に有用である可能性がある。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＮＭＤＡＲアンタゴニストは、疼痛、不安障害又は気分障害を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例：
デキストロモルフィナン類－デキストロメトルファン、デキストロルファン、デキストラロルファン
アダマンタン類－メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトロメマンチン（ＹＱＷ-３６）
アリールシクロヘキシルアミン類－ケタミン（及びその類似体、例．チレタミン）、フェンシクリジン（及びその類似体、例．テノシクリジン、エチシクリジン、ロリシクリジン）、メトキセタミン（及びその類似体）、ガシクリジン（ＧＫ-１１）
その他－ネラメキサン、ラニセミン（ＡＺＤ６７６５）、ジフェニジン、ジゾシルピン（ＭＫ-８０１）、8a-フェニルデカヒドロキノリン（８Ａ-ＰＤＨＱ）、レマセミド、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ＣＰ-１０１，６０６）、エリプロジル（ＳＬ-８２．０７１５）、エトキサドロール（ＣＬ-１８４８Ｃ）、デキソキサドロール、ＷＭＳ-２５３９、ＮＥＦＡ、デルセミン（ＮＰＳ-１５０６）、アプチガネル（セレスタット；ＣＮＳ-１１０２）、ミダフォテル（ＣＰＰｅｎｅ；ＳＤＺ ＥＡＡ ４９４）、デキサナビノール（ＨＵ-２１１又はＥＴＳ２１０１）、セルフォテル（ＣＧＳ-１９７５５）、7-クロロキヌレン酸（7-ＣＫＡ）、5,7-ジクロロキヌレン酸（5,7-ＤＣＫＡ）、Ｌ-６８３３４４、Ｌ-６８９５６０、Ｌ-７０１３２４、ＧＶ１５０５２６Ａ、ＧＶ１９６７７１Ａ、ＣＥＲＣ-３０１（旧ＭＫ-０６５７）、アトモキセチン、ＬＹ-２３５９５９、ＣＧＰ ６１５９４、ＣＧＰ ３７８４９、ＣＧＰ ４０１１６（ＣＧＰ ３７８４９の活性エナンチオマー）、ＬＹ-２３３５３６、ＰＥＡＱＸ（ＮＶＰ-ＡＡＭ０７７）、イボガイン、ノルイボガイン、Ｒｏ ２５-６９８１、ＧＷ４６８８１６、ＥＶＴ-１０１、インダンタドール、ペルジンフォテル（ＥＡＡ-０９０）、ＳＳＲ２４０６００、２-ＭＤＰ（Ｕ-２３８０７Ａ）、ＡＰ-７
実施例１９ ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストとの組合せ
ＮＭＤＡＲの弱い部分アゴニストも知られており（Moskal, J.R. et al. 2005）、内因性グルタミン酸シグナル伝達活性が高いか過剰に活性化されている場合、アンタゴニストと同様の有益な効果又は相乗効果を生み出すことが期待される可能性がある。したがって、本明細書に記載された新規な化合物の医薬組成物は、ＮＭＤＡＲ部分アゴニストと組み合わせて、効力が増加し、及び／又は耐性の発生が遅くなり、疼痛、不安障害又は気分障害の治療に有用である可能性がある。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＮＭＤＡＲ部分アゴニストは、疼痛、不安障害又は気分障害を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストの例：
ＮＲＸ-１０７４、ラパスチネル（ＧＬＹＸ-１３）
実施例２０ ニューロキニン１受容体アンタゴニストとの組合せ
ニューロキニン１受容体（ＮＫ-１）のアンタゴニストは、特に報酬プロトコル及び自己投与プロトコルにおいて、オピオイドアゴニストの効果を調節することが知られている。より具体的には、ＮＫ-１アンタゴニストは、動物モデルでオピオイド報酬及び自己投与を減少させる（Robinson, J.E. et al. 2012）。ＮＫ-１アンタゴニストは、うつ病の治療に有効であることも知られている（Kramer, M.S. et al. 2004）。したがって、本明細書に記載された新規な化合物の医薬組成物は、ＮＫ-１アンタゴニストと組み合わせて、効力が増加し、及び／又は乱用の可能性が減り、疼痛、不安障害又は気分障害の治療に有用である可能性がある。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＮＫ-１アンタゴニストは、疼痛、不安障害又は気分障害を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
ニューロキニン１受容体アンタゴニストの例：
アプレピタント、ホスアプレピタント、カソピタント、マロピタント、ベスチピタント、ヴォフォピタント、ラネピタント、オルベピタント、エズロピタント、ネツピタント、ロラピタント、Ｌ-７３３０６０、Ｌ-７０３６０６、Ｌ-７５９２７４、Ｌ-８２２４２９、Ｌ-７６０７３５、Ｌ-７４１６７１、Ｌ-７４２６９４、Ｌ-７３２１３８、ＣＰ-１２２７２１、ＲＰＲ-１００８９３、ＣＰ-９６３４５、ＣＰ-９９９９４、ＴＡＫ-６３７、Ｔ-２３２８、ＣＪ-１１９７４、ＲＰ ６７５８０、ＮＫＰ６０８、ＶＰＤ-７３７、ＧＲ ２０５１７１、ＬＹ６８６０１７、ＡＶ６０８、ＳＲ１４０３３３Ｂ、ＳＳＲ２４０６００Ｃ、ＦＫ ８８８、ＧＲ ８２３３４
実施例２１ ニューロキニン２受容体アンタゴニストとの組合せ
ニューロキニン２受容体（ＮＫ-２）アンタゴニストは抗うつ作用を示し、三環系抗うつ薬との併用で相乗作用を示すことが知られている（Overstreet, D.H. et al. 2010）。したがって、本明細書に記載された新規な化合物の医薬組成物は、ＮＫ-２アンタゴニストと組み合わせて、効力が増加し、不安障害又は気分障害の治療に有用である可能性がある。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＮＫ-２アンタゴニストは、不安障害又は気分障害を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
ニューロキニン２受容体アンタゴニストの例：
サレズタント（saredutant）、イボズタント（ibodutant）、ネパズタント（nepadutant）、ＧＲ-１５９８９７、ＭＥＮ-１０３７６
実施例２２ ニューロキニン３受容体アンタゴニストとの組合せ
ニューロキニン３受容体（ＮＫ-３）アンタゴニストは抗うつ作用を示すことが知られている（Salome, et al. 2006）。さらに、ＮＫ-３モジュレーターの作用はオピオイド受容体系への依存性を示す（Panocka, I. et al. 2001）。したがって、本明細書に記載された新規な化合物の医薬組成物は、ＮＫ-３アゴニストと組み合わせて、効力が増加し、不安障害又は気分障害の治療に有用である可能性がある。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＮＫ-３アゴニストは、不安障害又は気分障害を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
ニューロキニン３受容体アンタゴニストの例：
オサネタント、タルネタント、SB-222200、SB-218795
実施例２３ ＤＯＲアゴニストとの組合せ
ＤＯＲアゴニストは、抗うつ作用及び抗不安作用を示し（Saitoh, A. et al. 2004；Torregrossa, et al. 2005；Jutkiewicz, E.M. 2006）、鎮痛作用を示す（Vanderah, T.W. 2010；Peppin, J.F. and Raffa, R.B. 2015）。また、ＭＯＲアゴニストが誘発した呼吸抑制を逆転させることも知られている（Su, Y-F. et al. 1998）。したがって、本明細書に記載された新規な化合物の医薬組成物は、ＤＯＲアゴニストと組み合わせて、効力が増加し又は副作用が減少し、疼痛、不安障害又は気分障害の治療に有用である可能性がある。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＤＯＲアゴニストは、疼痛、不安障害又は気分障害を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
ＤＯＲアゴニストの例：
チアネプチン、(+)ＢＷ３７３Ｕ８６、ＳＮＣ-８０、ＳＮＣ-１２１、ＳＮＣ-１６２、ＤＰＩ-２８７、ＤＰＩ-３２９０、ＤＰＩ-２２１、ＴＡＮ-６７、ＫＮ-１２７、ＡＺＤ２３２７、ＪＮＪ-２０７８８５６０、ＮＩＨ１１０８２、ＲＷＪ-３９４６７４、ＡＤＬ５７４７、ＡＤＬ５８５９、ＵＦＰ-５１２、ＡＲ-Ｍ１００３９０、ＳＢ-２３５８６３、7-スピロインダニルオキシモルホン
実施例２４ ナロキソンとの組合せ
ナロキソンは、古典的なＭＯＲアゴニストによって誘発される全ての行動を遮断するのに有効なＭＯＲアンタゴニストで、オピオイド過剰摂取の標準治療に使用される。非経口投与では高い生物学的利用能を示すが、経口経路の生物学的利用能は高くない（Smith, K. et al. 2012）。したがって、ＭＯＲアゴニストとナロキソンの混合物を含む医薬組成物は、経口経路で投与した場合、有効なアゴニストであるが、非経口経路で投与した場合、ナロキソンは、ＭＯＲアゴニストの作用を阻害する。それゆえ、ＭＯＲアゴニストを含む医薬組成物へのナロキソンの添加は、非経口投与において、ＭＯＲアゴニストの誤用又は乱用を防止するのに有用である。したがって、本発明化合物の医薬組成物は、ナロキソンと組み合わせて、乱用の可能性を減少させ、本発明化合物の治療上の利益を提供するのに有用である可能性がある。
実施例２５ ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩとの組合せ
選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）及びセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）は、多くの抑うつ性障害、気分障害及び不安障害の標準治療薬である（Thase, M.E. 2008；Vaswani, M. et al. 2003）。それらは慢性疼痛の治療にも有用である（Marks, D.M. et al. 2009）。したがって、本発明化合物の医薬組成物は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩと組み合わせて、本発明化合物単独の場合と比較して効力が増加し、抑うつ性障害、気分障害、境界性パーソナリティ障害、不安障害又は疼痛の治療に有用である。あるいは、オピオイドモジュレーター及びＳＳＲＩ又はＳＮＲＩは、上述した状態を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。さらに、本発明化合物は、上述した状態に対する既存のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ療法の有効性を増強する治療薬として使用してもよい。
ＳＳＲＩの例：
シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチン
ＳＮＲＩの例：
ベンラファキシン、デスベンラファキシン
実施例２６ メチルナルトレキソンとの組合せ
便秘は、腸管内のＭＯＲの活性化による腸平滑筋収縮の阻害に起因する、ＭＯＲアゴニストで頻繁に生じる不快な副作用である。メチルナルトレキソン（レリスター（Relistor））は、血液脳関門を通過しないオピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソンの臨床的に承認された４級アンモニウム塩である。したがって、この化合物は、中枢を介した治療効果が阻害されること回避しながら、同時に胃腸管でＭＯＲを阻害し、オピオイドが誘発した便秘を予防することができる。それゆえ、本発明化合物の医薬組成物は、ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩと組み合わせて、本発明化合物単独の場合と比較して便秘が減少し、抑うつ性障害、気分障害、境界性パーソナリティ障害、疼痛、オピオイド中毒又はオピオイド離脱症候の治療に有用である。あるいは、オピオイドモジュレーター及びメチルナルトレキソンは、便秘を減少させて上述した状態を治療する新しい方法として、別々に投与してもよい。
実施例２７ オピオイド使用障害の治療
オピオイド離脱症候又はオピオイド使用障害の治療におけるクラトムの葉及び／又はその抽出物の臨床的有効性を示唆する、ヒトに関するかなりのデータがある（Grundmann, O. 2017; Swogger, M.T. et al. 2015；Pain News Network; Smith, K.E. and Lawson, T. 2017）。さらに、ラットでは、ミトラギニンによる処置は、ヘロイン及びモルヒネを含むオピオイドアゴニストの自己投与を減少させる（Hemby, S.E. et al. 2018；Yue, K. et al. 2018）。したがって、μ－オピオイド受容体に作用するミトラギニンとその関連化合物、及び本発明の重水素化化合物の誘導体は、オピオイド離脱症候及びオピオイド使用障害の治療に有用である。
実施例２８ 血漿中での3-デヒドロミトラギニンの形成の減少
犬の血漿（ＤＰ）中では、7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）は不安定であり、分解して3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）を形成する（図１０）。3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）で示されるように、7-ＯＨの３位の重水素化は、速度論的同位体効果によりミトラギニンの分解を遅らせ（図１０Ａ）、ＤＨＭの形成を減少させる（図１０Ｂ）。したがって、3-ｄ-7-ＯＨは、血漿中でより安定しており、かつ、毒性代謝物ＤＨＭの形成を減少させるため、7-ＯＨよりも大きな利点がある。
犬の血漿中の安定性と代謝物形成
この実験では、クエン酸ナトリウムを含むビーグル犬の血漿（Innovatine Research, Inc.、lot# IBG-NaCitrate-28323）を使用した。血漿のインキュベーションは、それぞれ７０μＬの５つのアリコート（各時点で１つ）で、２回行った。試験化合物（１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度１％）を３７℃、１００ｒｐｍでインキュベートした。１２０分にわたり５つの時点で分析を行った。４００μＬのアセトニトリル－メタノール混合物（１：１）を加えて反応を停止させ、続いて５５００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿タンパク質を沈降させた。各分析物の真正な試料をキャリブレーション及び同定に使用して、目的に適合した液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）により、上清を残留する親化合物及びＤＨＭについて分析した。
考察
ミトラギニンの誘導体である3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）が、ミトラギニンの主要な代謝物であることが初めて発見された。ＤＨＭは、マウスに対して、それ自体では鎮痛作用を示さないが、運動失調、そして超高用量では死亡という毒性の深刻な兆候を誘発する。したがって、ＤＨＭへの変換速度が遅いかＤＨＭに変換されないミトラギニンの類似体は、有用な治療効果（例．鎮痛又は抗うつ作用）と毒性という副作用の比が改善されている。
本発明は、ミトラギニンの重水素化類似体、7-ＯＨ体及び３位の水素（軽水素）原子が重水素原子に置換された関連化合物を提供する。本発明によれば、重水素－炭素間の結合が軽水素－炭素間の結合と比較して強力であり、その結果として生じる速度論的同位体効果によって、非重水素化化合物と比較して、３位が重水素化された化合物がＤＨＭ又は類似の代謝物に変換されることを減少させる。同様に、本発明は、ＤＨＭ又は類似の３-デヒドロ化合物への変換が阻止された３-置換ミトラギニン誘導体も提供する。したがって、本発明の化合物は、毒性という副作用の危険性の少ない治療効果を有するミトラギニン及びその類似体を提供する。
ミトラギニンは、ＣＹＰを介した代謝により、μ－オピオイド受容体（ＭＯＲ）において強力なアゴニスト活性を示す代謝物であって、げっ歯類におけるミトラギニンの鎮痛作用の主要な要因である7-ヒドロキシミトラギニン（7-ＯＨ）に変換される（スキーム７、Kruegel et al. 2016）。最近の研究では、ミトラギニンによる処置は、ラットにおいてオピオイドの自己投与を減少させることが示されている（Hemby, S.E., et al. 2018；Yue, K. et al. 2018）。同時に、ミトラギニンは他の代謝経路により脳内の主要代謝物であって、げっ歯類に直接投与した場合、運動失調などの毒性を誘発する3-デヒドロミトラギニン（ＤＨＭ）にも変換される（スキーム７）。ＤＨＭは、7-ＯＨから、胃の内部のような酸性条件下での脱水及び転位によっても形成される。したがって、ＤＨＭ（又は類似の代謝物）の形成が阻止され、7-ＯＨ（又は類似の代謝物）の形成が回避されるミトラギニンの類似体は、鎮痛作用（又は他の治療効果）と副作用の比率が改善された化合物である。同様に、酸を介したＤＨＭの形成を減少させる7-ＯＨの類似体も、経口投与後の胃の酸性環境での毒性代謝物の形成を制限するため、治療上の利点を提供する。
Figure 2022523734000079
3-重水素化ミトラギニン（3-ＤＭ）で示されるように、ミトラギニンの３位の重水素化は、速度論的同位体効果を介して毒性代謝物ＤＨＭの形成を減少させるが、活性代謝物である3-重水素化-7-ヒドロキシミトラギニン（3-ｄ-7-ＯＨ）への変換は影響を受けない（スキーム８）。したがって、3-ＤＭは、同等の鎮痛及び他の治療効果を有するミトラギニンの低毒性の類似体である。さらに、3-ｄ-7-ＯＨで示されるように、7-ＯＨの重水素化は、胃酸と接触して生じるような、この化合物の酸を介したＤＨＭへの変換を減少させる（スキーム８）。
Figure 2022523734000080
したがって、3-ｄ-7-ＯＨは、毒性代謝物ＤＨＭへの曝露を減らし、経口投与を可能にするので、7-ＯＨよりも大きな利点がある。
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Claims (37)

  1. 構造：
    Figure 2022523734000081
     （式中、
    Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
    Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
    Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
    Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
    Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
    Ｒ５は、－アルキル、－アルケニル、－アルキル－ＯＨ、－アルキル－Ｏ－アルキル、－シクロアルキル、－アルキル－シクロアルキル、－アルキル－アリール又は－アルキル－ヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、－アルキル、－アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
    破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
    破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
    破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
    ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在する）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステル及び担体を含む組成物。
  2. 前記式中、
    Ｒ１は、－ＯＨ若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
    Ｒ５は、－アルキル又は－アルケニルであり；
    Ｒ６は、－アルキル、－アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルである、
    化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記式中、
    Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－アルキル又は－Ｏ－アルキルであり；
    Ｒ５は、－アルキル、－アルケニル、－アルキル－ＯＨ、－アルキル－Ｏ－アルキル、－シクロアルキル、－アルキル－シクロアルキル、－アルキル－アリール又は－アルキル－ヘテロアリールであり；
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリール、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－アルキル、－アリール又は－ヘテロアリールである、
    化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000082
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000083
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000084
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000085
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  8. Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. Ｒ４がメトキシである、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. Ｒ５がエチル又はビニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. Ｈ１～Ｈ１１の１つ以上が重水素に富む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. Ｒ６が重水素に富む－Ｈである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. Ｒ７、Ｒ８又はＲ９の少なくとも１つが重水素に富む－Ｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  14. Ｈ１０及び／又はＨ１１が重水素に富む－Ｈである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. Ｒ６がメチルである、請求項１～１１、１３又は１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000086
     （式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１に記載の組成物。
  17. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000087
     （式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１に記載の組成物。
  18. 前記化合物は、構造：
    Figure 2022523734000088
     （式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項１に記載の組成物。
  19. Ｒ６が重水素に富む－Ｈであり、前記重水素に富む－Ｈにおける重水素の割合が０．０２％～１００％である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
  20. Ｒ６が重水素に富む－Ｈであり、前記重水素に富む－Ｈにおける重水素の割合が２０％～１００％、５０％～１００％、７０％～１００％、９０％～１００％、９７％～１００％又は９９％～１００％である、請求項１９に記載の組成物。
  21. Ｒ６が重水素に富む－Ｈであり、前記重水素に富む－Ｈにおける重水素の割合が５０％以上、７０％以上、９０％以上、９７％以上又は９９％以上である、請求項１～１４又は１６～１８のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 構造：
    Figure 2022523734000089
     （式中、
    Ｘは、Ｎ又はＮＨであり；
    Ｒ１は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキルであるか、又は存在せず；
    Ｒ２は、－Ｈ又は－アルキルであり；
    Ｒ３は、－Ｈ又は－アルキルであり；
    Ｒ４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ又は－ＣＯ２－アルキルであり；
    Ｒ５は、－アルキル、－アルケニル、－アルキル－ＯＨ、－アルキル－Ｏ－アルキル－、シクロアルキル、－アルキル－シクロアルキル、－アルキル－アリール又は－アルキル－ヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、－アルキル、－アリール又は重水素に富む－Ｈであり；
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ－アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ(アルキル)２、－Ｏ－アルキル、－Ｓ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｓ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－アリール、－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アルキル、－ＮＨ(ＣＯ)－アリール又は－ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ－アリールであり；
    破線αは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；
    破線βは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し；そして、
    破線χは存在しないか、又は存在する場合は結合を示し、
    ここで、αが存在せず、βが存在し、χが存在しない場合は、ＸはＮＨでＲ１は存在せず、そして、αが存在し、βが存在せず、χが存在する場合は、ＸはＮでＲ１は存在し、
    ここで、Ｒ６が重水素に富む－Ｈである場合、Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の実質的に０．０１５６％を超える）
    で表される分子又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルの混合物を含む組成物。
  23. Ｒ６位が重水素である分子の割合は、組成物中の分子の実質的に９０％を超える、請求項２２に記載の組成物。
  24. Ｒ６位の重水素に富む－Ｈに重水素を有する化合物は、
    Figure 2022523734000090
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項２２又は２３に記載の組成物。
  25. Ｒ６位の重水素に富む－Ｈに重水素を有する化合物は、
    Figure 2022523734000091
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項２２又は２３に記載の組成物。
  26. Ｒ６位の重水素に富む－Ｈに重水素を有する化合物は、
    Figure 2022523734000092
     で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそのエステルである、請求項２２又は２３に記載の組成物。
  27. さらに、担体を含む、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項１～２１又は２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト、ＤＯＲアゴニスト、ナロキソン、メチルナルトレキソン、選択的セロトニン再取り込みインヒビター又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビターをさらに含む、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがイボガイン又はノルイボガインである、請求項２９に記載の組成物。
  31. μ－オピオイド受容体を活性化する方法であって、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物と前記μ－オピオイド受容体を接触させることを含む、方法。
  32. δ－オピオイド受容体及び／又はκ－オピオイド受容体に拮抗する方法であって、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物と前記δ－オピオイド受容体及び／又は前記κ－オピオイド受容体を接触させることを含む、方法。
  33. 疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害、境界性パーソナリティ障害、物質使用障害、オピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療する方法であって、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与し、それにより前記疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害、境界性パーソナリティ障害、物質使用障害、オピオイド使用障害又はオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療することを含む、方法。
  34. ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト若しくはδ－オピオイド受容体アゴニストの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それにより疼痛に苦しむ前記対象を治療することを含む、疼痛に苦しむ対象を治療する方法、
    ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト若しくはδ－オピオイド受容体アゴニストの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それにより抑うつ性障害若しくは気分障害に苦しむ前記対象を治療することを含む、抑うつ性障害若しくは気分障害に苦しむ対象を治療する方法、
    ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ニューロキニン２受容体アンタゴニスト、ニューロキニン３受容体アンタゴニスト若しくはδ－オピオイド受容体アゴニストの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それにより不安障害に苦しむ前記対象を治療することを含む、不安障害に苦しむ対象を治療する方法、
    ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト若しくはＤＯＲアゴニストの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それにより境界性パーソナリティ障害に苦しむ前記対象を治療することを含む、境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法、
    ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニストの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それによりオピオイド使用障害若しくはオピオイド離脱症候に苦しむ前記対象を治療することを含む、オピオイド使用障害若しくはオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療する方法、
    ナロキソン若しくはメチルナルトレキソンの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それによりオピオイド使用障害若しくはオピオイド離脱症候に苦しむ前記対象を治療することを含む、オピオイド使用障害若しくはオピオイド離脱症候に苦しむ対象を治療する方法
    ナロキソン若しくはメチルナルトレキソンの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それにより疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害若しくは境界性パーソナリティ障害に苦しむ前記対象を治療することを含む、疼痛、抑うつ性障害、気分障害、不安障害若しくは境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法、又は
    選択的セロトニン再取り込みインヒビター若しくはセロトニン－ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの有効量及び請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を対象に投与し、それにより抑うつ性障害、気分障害、不安障害若しくは境界性パーソナリティ障害に苦しむ前記対象を治療することを含む、抑うつ性障害、気分障害、不安障害若しくは境界性パーソナリティ障害に苦しむ対象を治療する方法。
  35. 構造：
    Figure 2022523734000093
     （式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
    で表される化合物を含む組成物の製造方法であって、
    (ｉ) 以下の構造：
    Figure 2022523734000094
     で表される化合物を、第１の適切な溶媒中で酸と反応させて、以下の構造：
    Figure 2022523734000095
     （式中、Ｘ－は適切なカウンターイオンである。）
    で表される化合物を製造する；
    (ｉｉ) 工程(ｉ)の生成物を、第２の適切な溶媒中で、目的化合物を得るのに十分な条件でＮａＢＤ４と反応させる、
    工程を含む、方法。
  36. 構造：
    Figure 2022523734000096
     （式中、Ｄは重水素に富む－Ｈである）
    で表される化合物を含む組成物の製造方法であって、
    (ｉ) 以下の構造：
    Figure 2022523734000097
     で表される化合物を、適切な溶媒中で、目的化合物を得るのに十分な条件で酸化剤と反応させる
    工程を含む、方法。
  37. 構造：
    Figure 2022523734000098
     で表される第１の化合物及び第１の担体を含む第１の組成物を、対象に対し全身in vivo送達する方法であって、前記方法は、前記対象に前記第１の化合物を送達するために、構造：
    Figure 2022523734000099
     で表される第２の化合物及び第２の担体を含む第２の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
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