JP2022505143A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規化合物、それを含有する医薬組成物、並びに療法、特に、聴覚消失及び耳鳴を含む聴覚障害、及び統合失調症、物質乱用障害、疼痛、及び脆弱X症候群の予防又は治療におけるそれらの使用に関する。
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより正の電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高頻度で発火するそれらの能力に貢献している(Rudyらの文献2001)。Kv3.1~3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは、骨格筋及び交感神経細胞でも見られる(Weiserらの文献1994)。Kv3.1~3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献1999;Martinaらの文献1998;McDonaldらの文献2006;Changらの文献2007)、視床において(例えば、Kastenらの文献2007)、小脳において(例えば、Saccoらの文献2006;Puenteらの文献2010)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献2001)差次的に発現されている。
本発明は、式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチル又はエチルであり;
R5は、H又はメチルであり;
或いはR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物を提供する。
本発明は、式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチル又はエチルであり;
R5は、H又はメチルであり;
或いはR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはそれらの誘導体を提供する。
一実施態様において、R2は、メチルであり、かつR3は、メチルである。別の実施態様において、R2及びR3は、以下の部位:
一実施態様において、R4は、メチルである。第2の実施態様において、R4は、エチルである。
一実施態様において、R5は、水素である。第2の実施態様において、R5は、メチルである。
一実施態様において、R4及びR5は、同じ(すなわち、メチル)である。
本実施態様において、例えば、R4は、メチルであり、かつR5は、Hであるか、R4は、エチルであり、かつR5は、Hであるか、又はR4は、エチルであり、かつR5は、メチルである。
本実施態様において、例えば、R4は、メチルであり、かつR5は、Hであるか、R4は、エチルであり、かつR5は、Hであるか、又はR4は、エチルであり、かつR5は、メチルである。
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン
からなる群から選択されるか、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/もしくはそれらの誘導体である。
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン
又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/もしくはそれらの誘導体である。
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/もしくはそれらの誘導体である。
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは、水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+
から選択される。
以下のスキームは、本発明の化合物及びそのような化合物の合成における中間体への合成経路を詳細に示す。以下のスキームにおいて、反応性基は、当業者に周知の確立された技術によって保護基で保護し、脱保護することができる。
式(I)の化合物を、金属を触媒とするクロスカップリング反応によって調製することができる。本反応においては、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(III)のヒダントインを、酸化銅(I)などの金属触媒の存在下、適当な溶媒中で、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。
式(I)の化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈され、かつ2回目は0℃で添加されるトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での式(VI)の化合物の環化によって調製することができる。或いは、式(I)の化合物は、酢酸エチルなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミン又はDIPEAなどの塩基の存在下、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化剤を用いる式(VI)の化合物の環化によって調製することができる。
式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物の脱保護によって調製することができる。ここで、PGは、保護基であり、好適には、該保護基は、BOCであり、BOCは、酸性条件、例えば、TFA下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、約0℃~室温で除去し得る。
式(I)の化合物は、メタノールなどの適当な溶媒中で、0℃~室温の範囲の温度で、式(XVII)のウレア及びナトリウムメトキシドなどの適当な塩基の反応によって調製することができる。
式(XVII)のウレアは、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル中で、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈されたトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、0℃~室温の範囲の温度での式(XVI)のアニリン及び式(IX)のアミノエステル(塩酸塩など)の反応によって調製することができる。
式(IV)の化合物は、メタノールなどの適当な溶媒中で、0℃~室温の範囲の温度で、式(VIII)のウレア及びナトリウムメトキシドなどの適当な塩基の反応によって調製することができる。
式(VIII)のウレアは、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル中で、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈されたトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、0℃~室温の範囲の温度での、通常Y=Clである市販の式(X)のハロ-ピラジン誘導体及び式(IX)のアミノエステル(塩酸塩など)の反応によって調製することができる。
式(IV)の化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での、カルボニル化剤、例えば、優先的に同じ溶媒中に予め希釈され、かつ2回目は0℃で添加されるトリホスゲンを用いる、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での式(XI)の化合物の環化によって調製することができる。
式(XI)の化合物は、通常Y=Clである式(X)のアニリン及び式(XII)のアミノ酸(遊離塩基又は塩酸塩として)から、カップリング剤、例えば、T3Pの存在下、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合物などの適当な溶媒中でのアミドカップリングによって調製することができる。
式(IV)の化合物は、金属を触媒とするクロスカップリング反応によって調製することができる。本反応においては、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(XIII)のアミドを、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの金属触媒、ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(XPhos)などの適当なリガンド、及び炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下で、適当な溶媒中で、例えば、1,4-ジオキサン中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。或いは、本反応においては、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(XIII)のアミドを、ヨウ化銅(I)などの金属触媒、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミンなどの適当なリガンド、及び炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下で、適当な溶媒中で、例えば、1-ブタノール中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。式(IV)の化合物の調製のためのさらに別の選択肢は、通常X=Brである式(II)のハロ-ピラジン誘導体及び式(XIII)のアミドを、酢酸パラジウム(II)などの金属触媒、Xantphosなどの適当なリガンド、及び炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で、例えば、1,4-ジオキサン中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させることである。
式(XIII)の化合物は、式(XIV)のN-保護(例えば、BOC)アミノ酸及びヘキサメチルジシラザンなどのアミンから、塩基、例えば、DIPEA及び、カップリング剤、例えば、HATU又はTBTUの存在下、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのアミドカップリングによって調製することができる。
通常X=Brである式(II)の化合物は、芳香族求核置換によって調製することができる。本反応においては、通常X=Z=Brである式(XV)のハロ-ピラジン誘導体及び式(V)のフェノールを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適当な溶媒中で、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる。
式(XVI)のアニリンは、金属を触媒とするクロスカップリング反応によって調製することができる。本反応においては、通常Z=Brである式(XVIII)のハロ-ピラジン誘導体及び式(V)のフェノールを、ヨウ化銅(I)などの金属触媒、ピコリン酸のような適当なリガンドの存在下、適当な溶媒中で、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で、慣用の加熱又はマイクロ波加熱を行って反応させる、任意に、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適当な塩基を使用することができる。
(工程(vii):)
式(V)のフェノールは、式(XIX)のベンジル化された化合物から、脱保護、例えば、パラジウム-炭素などの金属触媒及び水素雰囲気又はギ酸アンモニウムなどの水素源を、エタノール又はメタノールなどの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で用いるものなどによって調製することができる。
式(XIX)のベンジル化された化合物は、式(XX)のジオールから、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基及び炭酸ジメチルなどの適当な溶媒を用いて、室温からリフラックスの範囲の温度で調製することができる。
式(XX)のジオールは、式(XXI)のラクトンから、THFなどの適当な溶媒中で、0℃から室温の範囲の温度でリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤を用いて調製することができる。
式(XXI)のラクトンは、式(XXII)のフェノールから、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルもしくはTHF又はその混合物などの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で、ベンジルブロミドなどのベンジル化剤を用いて調製することができる。
式(XXII)のフェノールは、Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性の基である式(XXIII)のジベンジル化されたエステルから、エタノール又はメタノールなどの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で、パラジウム-炭素などの金属触媒及び水素雰囲気又はギ酸アンモニウムなどの水素源を用いて調製することができる。
Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性基である式(XXIII)のジベンジル化されたエステルは、式(XXIV)のジベンジル化されたブロモ誘導体から、前もって形成させた、Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性基である式(XXVI)の有機亜鉛誘導体を、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)などの金属触媒錯体の存在下、THFもしくはDMF又はそれらの混合物などの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度で用いることによって調製することができる。
式(XXIV)のジベンジル化されたブロモ誘導体は、市販の式(XXV)の誘導体から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルもしくはTHFもしくはアセトン又はそれらの混合物などの適当な溶媒中で、室温からリフラックスの範囲の温度でベンジルブロミドなどのベンジル化剤を用いて調製することができる。
・テトラヒドロピラニルでのフェノールの保護条件は、C:Py・p-MePhSO3Hなどの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのフェノールのジヒドロ-2H-ピランとの反応を含む。
・フェノールからのテトラヒドロピラニル保護基の切断条件は、硫酸又はp-MePhSO3H又はHClなどの酸の存在下で、メタノール又はエタノールなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのTHPで保護されたフェノールの反応を含む。
・メチルオキシメチルでのフェノールの保護条件は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのフェノールのクロロメチルメチルエーテルとの反応を含む。
・フェノールからのメチルオキシメチル保護基の切断条件は、硫酸又はp-MePhSO3H又はHClなどの酸の存在下、メタノール又はエタノールなどの適当な溶媒中、0℃~リフラックスの範囲の温度でのMOMで保護されたフェノールの反応を含む。
Rxが、メチル又はエチルなどの適当なアルキル性基である式(XXVI)の有機亜鉛誘導体は、THFなどの適当な溶媒中で、1,2-ジブロモエタン及びクロロトリメチルシランの存在下、亜鉛(0)の還流懸濁液に、市販の式(XXVII)のブロモエステルを添加することにより調製することができる。
本発明のさらなる態様により、式(I)の化合物及びそれらの誘導体の調製のためのプロセス、並びに式(I)の化合物の合成における中間体を調製するためのプロセスが提供される。
本発明はまた、式(I)の化合物の合成における新規の中間体に関する。そのような新規の中間体には、式(II)、式(IV)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(XI)、式(XVI)、及び式(XVII)の化合物が含まれる。また、式(XIX)~式(XXIV)の中間体も興味深い。そのような中間体の医薬として許容し得る塩などの塩もまた、本発明によって提供される。
-式(II)の化合物:
-式(IV)の化合物:
-式(VI)の化合物:
-式(VII)の化合物:
-式(XVI)の化合物:
を含む。
本発明の式(I)の化合物は、Kv3.1のモジュレーターである。式(I)の化合物は、Kv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターでもあり得る。本発明の化合物は、それらのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルに対するモジュレーター性を決定する生物学的実施例1のアッセイで試験され得る。
本発明はまた、Kv3.1、Kv3.2、及び/又はKv3.3のモジュレーターが必要とされる疾患又は障害、例えば、本明細書において以下で触れられる疾患及び障害の治療又は予防における使用のための式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物(例えば、塩)及び/もしくはそれらの誘導体を提供する。
1.可聴閾の変化、すなわち、他の音が全く存在しない状態で聞くことができる純音の最低の音レベルの上昇;
2.耳鳴;及び
3.中枢性聴覚処理の低下、例えば、損なわれた聴覚の時間的処理及び/又は音声理解。
治療における使用のために、本発明の化合物は、通常医薬組成物として投与される。本発明はまた、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物(例えば、塩)及び/もしくは誘導体、並びに医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明を、以下に記載する化合物によって説明する。以下の実施例は、本発明の特定の化合物の実験室的合成を説明するものであり、化合物やプロセスに関し本発明の範囲を限定することは全く意図しない。特定の試薬、溶媒、温度、及び期間が用いられるが、類似の結果を生じさせるのに使用することができる許容し得る等価な選択肢が多く存在することが理解される。本発明は、そのような等価物を含むことを意図している。
特に断りのない限り、出発材料、試薬、及び溶媒は、商業的な供給業者から得て、さらに精製することなく用いた。特に断りのない限り、キラル中心を有する化合物は全て、ラセミ体である。反応が、より完全に記載された以前の反応に類似のやり方で行われたとして記載されている場合、用いられた一般的な反応条件は、本質的に同じである。用いられたワークアップ条件は、本技術分野において標準的な種類のものであるが、ある反応と別の反応とで改変を行うこともあった。出発材料は、必ずしも言及されているバッチから調製されなかった可能性がある。合成された化合物は、例えば、85%~99%の範囲のさまざまな純度を有し得る。場合により、モル数及び収率の計算は、これに合わせた。
(中間体1)
(2-ブロモ-5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-ピラジン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.705分; m/z 333 & 335 [M+H]+。
(3-(5-クロロピラジン-2-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.649分; m/z 241 & 243 [M+H]+。
(3-(5-クロロピラジン-2-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.181分; m/z 215 & 217 [M+H]+。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.598分; m/z 241 & 243 [M+H]+。
(tert-ブチル N-[(1R)-1-カルバモイルプロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+。
(tert-ブチル N-[(1R)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.696分; m/z 455 [M+H]+。
(tert-ブチル N-[(1R)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート)
((2R)-2-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.009分; m/z 355 [M+H]+。
((5R)-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 285 [2M+H]+。
(tert-ブチル N-(1-カルバモイルシクロブチル)カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 159 [M-tBu+H]+。
(tert-ブチル N-[1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]シクロブチル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.675分; m/z 467 [M+H]+。
(1-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]シクロブタンカルボキサミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.979分; m/z 367 [M+H]+。
(tert-ブチル N-(1-カルバモイルシクロプロピル)カルバメート)
(tert-ブチル N-[1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]シクロプロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.634分; m/z 453 [M+H]+。
(1-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.935分; m/z 353 [M+H]+。
(1,3-ジベンジルオキシ-2-ブロモ-ベンゼン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.688分。
(ブロモ-(1-メトキシカルボニルシクロプロピル)亜鉛)
(メチル 1-(2,6-ジベンジルオキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.606分; m/z 389 [M+H]+。
(4-ヒドロキシスピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-2-オン)
(一般手順:)
エタノール(200ml)中のメチル 1-(2,6-ジベンジルオキシオヘニル)シクロプロパンカルボキシレート(methyl 1-(2,6-dibenzyloxyohenyl)cyclopropanecarboxylate)(中間体26、20.4g、52.52mmol)及びパラジウム炭素(5重量%、1.02g)の混合物に、ギ酸アンモニウム(16.56g、262.6mmol)を添加し、反応混合物を、80℃で1時間撹拌した。冷却後、触媒をセルロースパッドで濾過して取り除き、濾液を、約20mlまで真空下濃縮した。3回の反応から得た残渣を合わせ、酢酸エチル(400ml)で希釈し、水(2×300ml)で2回洗浄した。2相を分離し、有機相を、ブライン(300ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、4-ヒドロキシスピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-2-オン(27.55g)(約10~15%の未環化メチル 1-(2,6-ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート中間体を含有)を得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.707分。
(4-ベンジルオキシスピロ[ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-2-オン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.389分; m/z 267 [M+H]+。
(3-ベンジルオキシ-2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.148分; m/z 271 [M+H]+、m/z 293 [M+Na]+、m/z 253 [M-OH]+。
(4-ベンジルオキシスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン])
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.457分; m/z 253 [M+H]+。
(1スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.723分; m/z 163 [M+H]+。
(tert-ブチル N-[(1S)-1-カルバモイルプロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+、m/z 427 [2M+Na]+
(tert-ブチル N-[(1S)-1-[[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.65分; m/z 455 [M+H]+。
((2S)-2-アミノ-N-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.98分; m/z 355 [M+H]+。
(5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
(5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.224分; m/z 381 [M+H]+。
((5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.29分; m/z 381 [M+H]+。
(生物学的実施例1:Kv3.1、Kv3.2、及びKv3.3チャネル調節の測定)
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.3/Kv3.2/Kv3.1を調節する能力は、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物の他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
ヒトKv3.3チャネル(hKv3.3)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.3チャネルを発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpBacMire_KCNC-3ベクターにより形質移入して作製する。細胞を、10%ウシ胎児血清(Gibco)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び400μg/mLのジェネティシン(G418)を追加したDMEM/F12(Gibco)中で培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持する。
実験当日に、細胞をインキュベーターから取り出し、培地を取り除く。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により剥離させ、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをする。フラスコを軽くたたいて細胞を移動させ、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製する。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離する。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕する。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために1mlあたりおよそ300万個の細胞の細胞濃度を得る。細胞に加える溶液は全て、事前に37℃に温める。
(Ionworks)
実験を、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施する。刺激プロトコル及びデータ取得を、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施する。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistance)(Rp)を、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定する。これらの測定を、細胞添加前に実施する。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施する。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得る。細胞を-70mVに維持する。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施する。
細胞内液は以下を含む(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈する。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、以下を含む(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40mVの電圧ステップで)の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除く。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-15mV電圧ステップで測定される薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定する。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定する。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録される電流と比較する。データは、参考化合物(50μMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化される。標準化されたデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って解析する。参考化合物により生み出される最大増加の50%まで電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)を、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定する。hKv3.3アッセイでは、薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を、ピーク電流及び0mv試験パルスの期間(500ms)にわたる電流の減衰(不活性化)を考慮して0mVステップで測定する。
*n=4。n=22の場合には、pEC50は、5.90であり、maxR%は、146であった。
$n=2。n=26の場合には、pEC50は、5.63であり、maxR%は、147であった。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
(式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、かつTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である)。
(材料及び方法)
抗凝固剤としてK3-EDTAを用いて実験の週に採取されたラット全血を、等張リン酸バッファー1:1(v/v)で希釈する。-20℃で凍結して保管したラット全脳を解凍して、人工脳脊髄液(CSF)1:2(w/v)にホモジナイズする。
その後、血液及び脳組織結合を、以下の式を用いて決定する:
Afu=バッファー/血液、又はAfu=CSF/脳
(式中、Afu=見かけの非結合画分;バッファー=バッファー区画で決定された分析物/内部標準の比率;血液=血液区画で決定された分析物/内部標準の比率;脳=脳区画で決定された分析物/内部標準の比率である)
従って:
%結合率=(1-fucr)×100
%非結合率=100-%結合率。
血液/脳関門(BBB)を自由に通過可能な化合物については、血液及び脳内での非結合濃度は、定常状態分布条件下では等価であろう。したがって、Kbb値は:
Fu(血液)/Fu(脳)
として計算でき、これは、排出ポンプ輸送体が関与しないとすれば、脳中濃度対血中濃度比(Ct(脳)/Ct(血液))と等価であると期待される。
(材料及び方法)
成体雄性ラット(Charles River社、イタリア)に、試験化合物を、1mg/kg(5ml/kg、水中5%v/vのDMSO、0.5%w/vのHPMC中)で経口投与、及び0.5mg/kg(2ml/kg、生理食塩水中5%v/vのDMSO、40%w/vのPEG400中)で静脈内投与する。経口投与の後に、血液試料を、深いイソフルオラン麻酔下、各ラット(1時点あたりラット1頭)の門脈及び心臓から採取する。静脈内投与の後に、連続的な血液試料を、各ラットの外側尾静脈から採取する。ラットのさらなる群(試験化合物1種あたりn=1)は、上記したような1mg/kgでの試験化合物の経口投与のすぐ前に、PgP輸送阻害剤であるエラクリダール(3mg/kg)の単回の静脈内投与を受ける。血液及び脳試料を、これらの動物への投与の0.5時間後である単一の時点に採取する。全ての場合において、血液試料は、カリウムEDTAチューブ内に採取される。
経口又は静脈内いずれかでの投与後の種々の時点での血液中(ng/mlとして表す)及び脳内(ng/gとして表す)の試験化合物の濃度を、WinNonLin Professionalバージョン4.1を用いる非コンパートメント薬物動態モデルを用いて解析する。以下のパラメーターが得られる:
特許出願第WO2011/069951号、第WO2012/076877号、第WO2012/168710号、第WO2013/083994号、第WO2013/175215号、及び第WO2013/182851号(化合物の可能性のある有用性を説明し、化合物の試験のための動物モデルを提供する目的のために全てが引用により組み込まれる)は、発作、活動亢進、睡眠障害、精神障害、聴覚障害、及び双極性障害の動物モデルにおいてKv3.1及びKv3.2のモジュレーターである化合物の活性を実証している。
(条項1)
式(I):
R1は、H又はメチルであり;
R2及びR3は双方ともメチルであるか、又はR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環であり;
R4は、メチル又はエチルであり;
R5は、H又はメチルであり;
或いはR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-C4スピロカルボシクリルを形成する)
の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体。
(条項2)
R1が、Hである、条項1記載の化合物。
(条項3)
R1が、メチルである、条項1記載の化合物。
(条項4)
R2及びR3が、スピロシクロプロピル環である、条項1~3のいずれか1項記載の化合物。
(条項5)
R2が、メチルであり、かつR3が、メチルである、条項1~3のいずれか1項記載の化合物。
(条項6)
R4が、メチルである、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項7)
R4が、エチルである、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項8)
R5が、Hである、条項1~7のいずれか1項記載の化合物。
(条項9)
R5が、メチルである、条項1~7のいずれか1項記載の化合物。
(条項10)
R4及びR5が、異なる場合、それらが、以下の立体化学配置:
(条項11)
R4及びR5が、異なる場合、それらが、以下の立体化学配置:
(条項12)
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項13)
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロブチルを形成する、条項1~5のいずれか1項記載の化合物。
(条項14)
以下:
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
からなる群から選択される、条項1記載の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/又はそれらの誘導体。
(条項15)
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項16)
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項17)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項18)
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項19)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項20)
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項21)
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項22)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項23)
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項24)
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項25)
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項26)
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項27)
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項28)
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項29)
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、条項1記載の化合物。
(条項30)
条項1~29のいずれか1項記載の式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物。
(条項31)
医薬品としての使用のための、条項1~30のいずれか1項記載の化合物。
(条項32)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項33)
統合失調症の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項34)
聴覚障害の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項35)
疼痛の予防又は治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項36)
脆弱Xの治療における使用のための、条項31記載の化合物。
(条項37)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項38)
統合失調症の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項39)
聴覚障害の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項40)
疼痛の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項41)
脆弱Xの治療のための方法であって、それを必要としている対象に、条項1~30のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(条項42)
聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項43)
統合失調症の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項44)
聴覚障害の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項45)
疼痛の予防又は治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項46)
脆弱Xの治療のための医薬品の生産における、条項1~30のいずれか1項記載の化合物の使用。
(条項47)
条項1~30のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
(条項48)
さらなる医薬として許容し得る有効成分との組み合わせでの使用のための、条項1~30のいずれか1項記載の化合物。
(条項49)
式(II)又は(XVI):
の化合物。
(条項50)
式(XVI):
の化合物。
(条項51)
式(IV):
の化合物。
(条項52)
ヒダントインの二級窒素を介してか、又はトリアゾロンの二級窒素を介して、基Lで官能基化されており、Lが、以下:
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は、医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は、医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは、水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+
からなる基から選択される、条項1~30のいずれか1項記載の式(I)の化合物の誘導体、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物。
(条項53)
天然同位体形態である、条項1~36のいずれか1項記載の化合物。
Claims (34)
- R1が、Hである、請求項1記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1記載の化合物。
- R2及びR3が、スピロシクロプロピルである、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、メチルであり、かつR3が、メチルである、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、エチルである、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1~7のいずれか1項記載の化合物。
- R5が、メチルである、請求項1~7のいずれか1項記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロブチルを形成する、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。
- 以下:
5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
(5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
からなる群から選択される請求項1記載の化合物、又はそれらの塩及び/もしくは溶媒和物、並びに/又はそれらの誘導体。 - 5,5-ジメチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 5,5-ジメチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 5,5-ジメチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-3-(5-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピラジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-3-[5-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5R)-5-エチル-3-[5-[(3,3,7-トリメチル-2H-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 7-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 6-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- (5S)-5-エチル-3-[5-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1~27のいずれか1項記載の化合物。
- 聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療における使用のための、請求項1~28のいずれか1項記載の化合物。
- 聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬品の生産における、請求項1~27のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 聴覚障害、統合失調症、うつ状態及び気分障害、双極性障害、物質乱用障害、不安障害、睡眠障害、聴覚過敏及び音量感覚障害、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害、衝動制御障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、認知障害、失調症、疼痛(神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び種々の疼痛など)、レビー小体型認知症、並びにパーキンソン病からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の請求項1~27のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1~27のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
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EP18200626.2 | 2018-10-16 | ||
EP18200626 | 2018-10-16 | ||
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