Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
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und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amino-, Methylamino- oder Äthylaminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder
1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Fall n = 0 ist,
oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in welchem Fall n =0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe > CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogruppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R2=H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = () ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel III
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in der R's die gleiche Bedeutung hat wie R5, jedoch statt der Amino-, Methylamino- bzw.
Acetylaminogruppe eine mit zwei bzw. einer Acylgruppe geschützte derartige Gruppe bedeutet, mit einem Imin der Formel II
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in der R' 1 eine Acylgruppe darstellt, umgesetzt wird und die erhaltene Zwischenverbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I überführt wird. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, z. B. in einem Alkohol, durchgeführt werden. Diese Verbindungen sind neu, ausgenommen 0-(2-Aminoäthyl)-flurenoxim und -indanon-l-oxim.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben insbesondere eine sehr starke zentrale Wirkung, die sich sowohl als antidepressive Wirkung, gegebenenfalls infolge einer Monoaminooxydasenhemmung, als auch als sedative oder antikonvulsive Wirkung äussern kann.
Eine starke Wirksamkeit haben insbesondere die Verbindungen, bei denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Monoaminooxydasenhemmungswirkung von Verbindungen der Formel I wurde bei Versuchen gefunden, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine gewisse Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht wurde. Eine Stunde später erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg. Diese Menge hat bei Tieren, welche die Versuchsverbindung nicht empfangen hatten, keine, bei den behandelten jedoch eine Sterblichkeit zur Folge. Achtzehn Stunden nach der Verabreichung des Tryptaminhydrochlorides wurde festgestellt, wie viele behandelte Tiere gestorben waren. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 bestimmt.
Die antidepressive Wirkung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde im Tetrabenazinversuch ermittelt.
Bei diesem Versuch wurde 5 männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 45 Minuten erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von 80 mg/kg Tetrabenazin. Nach abermals 45 Minuten wurde der Grad der Ptosis bestimmt und mit der Ptosis von Tieren verglichen, die nur Tetrabenazin empfangen hatten. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 bestimmt.
Die sedative Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde im Hexobarbitalschlafversuch gefunden.
Bei diesem Versuch wurde eine Versuchsverbindung 30 bzw.
60 Minuten vor der Verabreichung einer gerade nicht narkotischen Hexobarbitaldosis (30 mg/kg) intravenös bzw. oral verabreicht. Das Kriterium für die Wirksamkeit der Substanz war die Induktion der Narkose. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die EDso errechnet.
Die antikonvulsive Wirkung von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gegen maximalen Elektroschock wurde an weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchsver bindung bestimmt.
Die Einwirkung von Verbindungen auf die konvulsive Wirkung einer supramaximalen intravenös verabreichten Dosis Pentamethylentetrazol (50 mg/kg) wurde ebenfalls an weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung einer Versuchsverbindung bestimmt.
Die antidepressiven Verbindungen der Formel I sind besonders geeignet zur Verwendung bei der Therapie neurotischer und psychotischer Störungen, insbesondere in der Therapie des depressiven Syndroms, und auch für die Behandlung psychosomatischer Störungen. Die Substanzen können denn auch depressiven Patienten als Psychostimulans verabreicht werden.
Die sedativen Verbindungen eignen sich ausgezeichnet zur Anwendung als Ataraktikum. Sie können mit Erfolg bei der Behandlung gelinder psychoneurotischer Erscheinungen benutzt werden.
Die antikonvulsiven Verbindungen können bei der Behandlung epileptischer Patienten Anwendung finden.
Die Verbindungen können, nachdem sie in eine geeignete Verabreichungsform gebracht worden sind, auf die üblichen Weisen verabreicht werden. Sie können eingespritzt, aber auch oral oder rektal verabreicht werden. Es kommen somit u. a. die folgenden Verabreichungsformen in Betracht: Injek tionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver und dergleichen.
Die Weise auf die, die Menge in der und die Frequenz mit der die Stoffe dem Patienten verabreicht werden, können bei jedem Patienten verschieden sein, u. a. in Abhängigkeit vom Ernst der Störungen.
Die Dosierung sedativer und antidepressiver Verbindungen beträgt für Erwachsene im allgemeinen 10 bis 500 mg täglich. In der Regel dürfte eine Menge von 10 bis 150 mg ge nügen.
Die antikonvulsiven Verbindungen werden im allgemeinen in Dosierung von 100 bis 500 mg täglich verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können gemäss in der Pharmazie üblichen Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden, z. B. dadurch, dass ein Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in ihnen gelöst wird.
Als solche eignen sich die üblichen Träger, z. B. Wasser, das gegebenenfalls, z. B. durch Kochsalz, isotonisch mit Blut gemacht worden ist, Glyzerin, Kreide, Kalziumphosphat, Milchzucker, Puderzucker und Kalziumkarbonat. Als Quellmittel können in Tabletten und Dragees z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Pfeilwurzstärke (Amylum marantae), Karboxymethylcellulose, Gelatine und Akaziengummi benutzt werden.
Als Gleitmittel können Talk, Magnesium- und Kalziumstearat sowie Starinsäure Verwendung finden. Oral zu verabreichende Präparate können weiter Geschmackstoffe, wie Zucker oder Vanillenextrakt, enthalten.
Als Konservierungsmittel können z. B. Propyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol benutzt werden. Die Präparate können weiter oberflächenaktive Stoffe enthalten, wie z. B.
Mono-, Di- und Triester höherer Fettsäuren.
Als Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren, mit denen die Verbindungen Salze bilden können, seien erwähnt: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, ferner andere anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milch säure, Bernsteinsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Wein steinsäure und Gallussäure.
Beispiel a) 3-Fluor-O- {2-(N-ethoxykarbonylamino) -äthyl}fluorenonoxim
Einer Lösung von N-Ethoxykarbonyläthylenimin, die durch Reaktion von 1,4 ml Äthylenimin und 2,4 ml Chlorameisensäureäthylester unter der Einwirkung von Triäthylamin in 30 ml absolutem Benzol erhalten worden war, wurde unter Rühren mit einer warmen (etwa 50 C) Lösung von
5 g 3-Fluorfluorenonoxim in 40 ml Äthylazetat gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf Siedetemperatur erhitzt und 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Wasser gemischt, wonach die Benzol äthylazetatschicht abgetrennt wurde. Diese Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nachdem das Lösemittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der kristallinische Rückstand mit etwas Äthanol gemischt, in dem das nicht reagierte Fluorenonoxim sich schlecht löst. Dann wurde abgesaugt, wonach aus dem Filtrat durch selektive Kristallisierung ein Stoff mit Schmelzpunkt 93,5 bis 94" C isoliert werden konnte.
b) 3-Fluor-O-(2-aminoäthyl)-fluorenonoxim.HCl
0,3 g der gemäss Beispiel 5a hergestellten Verbindung wurde durch Erwärmung in 5 ml Äthanol gelöst. Der Lösung wurden 1,9 ml 3n Natronlauge zugesetzt, wonach das Ganze gut eine Stunde gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyl äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zunächst mit 2,5 ml 1,2n Salzsäure und dann mit etwas Wasser extrahiert. Die erhaltene saure Lösung wurde mit 1,8 ml 3n Natronlauge basisch gemacht und wieder mit Diäthyläther extrahiert. Der Äth er extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in etwas Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert.
Dadurch kristallisierte ein Stoff aus, der abgesaugt, mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Schmelzpunkt: 216 bis 217,5 C (Zersetzung).
Auf ähnliche Weise ergaben sich die folgenden Stoffe:
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(R4)m (R5)n R"3 R'3 A Schmelzpunkt Sedativ Anti- Anti C konvulsiv depressiv a Cl # CH3 - 238-243 Zers. - + + nC3H, - 117-118 - - + nC4H9 - 100 - + CH.CH3 173-174 - + - nC3H7 CH2 133-134 + + nC3H7 CH2 110-113 - - +
C6H5 CH2 181-182 + + +
C6H5 CH2 180-181 - - + - 200,5-201 - + + y OCH3 - 160 Zers.
+ - +
CH2 212-214 + + + ss OCH3 CH2 211-212 - + + y OCH3 CH2 195-197 + - + a OCH3 CH2 192-193 + - +
Benzo - 183-185 + + + ss OCH3 Benzo - 203-205 - + + y OCH3 Benzo - 170-172 + + + a OCH3 Benzo - 204-206 + + + ssF Benzo - 200-201 + + + γ F Benzo - 216-217,5 + + + y Cl Benzo - 196 + y Br Benzo - 191-192 + + + ssJ Benzo - 214-216 - + + a CF3 Benzo - 220 Zers. - - + γ
NO2 Benzo - 215-216 - + + ss N(C2Hs)2 Benzo - 122-122,5 + - +
Benzo 0 228,5-229,5 + + +
Benzo zu 183,5-184,5 + + + -* 177-178 + * Rl=-CH3
In den letzten drei Spalten bedeutet + = wirksam - = nicht oder nahezu nicht wirksam.
Wenn in der Spalte Rx nichts steht, so bedeutet Rx ein Wasserstoffatom. Das Zeichen - in der Spalte A bedeutet eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer Oximäther der Formel I
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und ihrer Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die CF3-Gruppe oder die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe darstellt, R5 die gleiche Bedeutung hat wie R4 oder die Nitril-, Amino-, Methylamino- oder Äthylaminogruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe > CH2 darstellt und R'3 und R"3 zusammen eine Benzogruppe darstellen, in welchem Fall n = 0 ist, oder je zwei Wasserstoffatome oder je ein Wasserstoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Wasserstoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
in welchem Fall n = 0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe CHR6 darstellen kann, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R'3 und R"3 nicht zusammen eine Benzogruppe oder je zwei Wasserstoffatome darstellen können, wenn R2 = H ist, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und m = n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I.
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and their salts with pharmaceutically acceptable acids, in which formula R2 is hydrogen or methyl, R4 is a halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, the nitro group, the CF3 group or the dimethyl or diethylamino group, R5 is the same Has the same meaning as R4 or the nitrile, amino, methylamino or ethylamino group, m is 0 or
1, A represents a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a group> CH2 and R'3 and R "3 together represent a benzo group, in which case n = 0,
or each represent two hydrogen atoms or each one hydrogen atom and a phenyl group or each represent a hydrogen atom and an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, in which case n = 0 or 1 and A can also represent a group> CHR6, where R6 is an alkyl group with 1 represents up to 5 carbon atoms, while R'3 and R "3 cannot together represent a benzo group or two hydrogen atoms each when R2 = H, A is a carbon-carbon bond and m = (), which is characterized by that a compound of the formula III
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in which R's has the same meaning as R5, but instead of the amino, methylamino or
Acetylamino group means a group of this type protected by two or one acyl group, with an imine of the formula II
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in which R '1 represents an acyl group, is reacted and the intermediate compound obtained is converted into the compound of the formula I by hydrolysis. The reaction can be carried out in a suitable solvent, e.g. B. in an alcohol. These compounds are new, with the exception of 0- (2-aminoethyl) -flurenoxime and -indanon-l-oxime.
The compounds obtained according to the invention have interesting pharmacological properties. In particular, they have a very strong central effect which can manifest itself both as an antidepressant effect, possibly as a result of a monoaminooxidase inhibition, and as a sedative or anticonvulsant effect.
The compounds in which R2 represents a hydrogen atom are particularly effective.
The monoaminooxidase inhibitory activity of compounds of the formula I was found in experiments in which five male albino mice were administered a certain amount of the test compound intraperitoneally or orally. One hour later, the animals received a subcutaneous injection of tryptamine hydrochloride in the amount of 250 mg / kg. This amount does not result in any death in animals which did not receive the test compound, but causes death in the treated. Eighteen hours after the administration of the tryptamine hydrochloride it was determined how many treated animals had died. The ED50 was determined from the results.
The antidepressant effect of compounds obtained according to the invention was determined in the tetrabenazine test.
In this experiment, 5 male albino mice were given an amount of the test compound intraperitoneally or orally. After 45 minutes, the animals received a subcutaneous injection of 80 mg / kg tetrabenazine. After another 45 minutes, the degree of ptosis was determined and compared with the ptosis of animals which had only received tetrabenazine. The ED50 was determined from the results.
The sedative effect of compounds prepared according to the invention was found in the hexobarbital sleep test.
In this experiment, a test compound 30 or
Administered intravenously or orally 60 minutes before the administration of a currently non-narcotic hexobarbital dose (30 mg / kg). The criterion for the effectiveness of the substance was the induction of the anesthesia. The ED 50 was calculated from a series of experiments with changing dosages.
The anticonvulsant effect of compounds obtained according to the invention against maximum electric shock was determined in female mice 30 minutes after intraperitoneal or 60 minutes after oral administration of the Versuchsver connection.
The effect of compounds on the convulsive action of a supramaximal intravenous dose of pentamethylenetetrazole (50 mg / kg) was also determined in female mice 30 minutes after intraperitoneal or 60 minutes after oral administration of a test compound.
The antidepressant compounds of the formula I are particularly suitable for use in the therapy of neurotic and psychotic disorders, in particular in the therapy of the depressive syndrome, and also for the treatment of psychosomatic disorders. The substances can then also be administered to depressed patients as a psychostimulant.
The sedative compounds are excellent for use as an ataractic. They can be used with success in the treatment of mild psychoneurotic phenomena.
The anticonvulsant compounds can find use in the treatment of epileptic patients.
After the compounds have been brought into a suitable administration form, they can be administered in the usual ways. They can be injected, but they can also be administered orally or rectally. There are thus u. a. the following forms of administration into consideration: Injek tion liquids, pills, tablets, coated tablets, capsules, powders and the like.
The manner in which, the amount, and the frequency with which the substances are administered to the patient can be different for each patient, u. a. depending on the severity of the disturbances.
The dosage of sedative and antidepressant compounds for adults is generally 10 to 500 mg daily. As a rule, an amount of 10 to 150 mg should suffice.
The anticonvulsant compounds are generally administered in doses of 100 to 500 mg daily.
The compounds obtained according to the invention can be processed into preparations according to methods customary in pharmacy, e.g. B. in that an active ingredient is mixed with solid or liquid carrier materials or dissolved in them.
As such, the usual carriers are suitable, for. B. water, which optionally, z. B. has been made isotonic with blood by table salt, glycerine, chalk, calcium phosphate, milk sugar, powdered sugar and calcium carbonate. As swelling agents in tablets and dragees z. B. potato starch, corn starch, arrowroot starch (Amylum marantae), carboxymethyl cellulose, gelatin and acacia gum can be used.
Talc, magnesium and calcium stearate and staric acid can be used as lubricants. Preparations to be administered orally can also contain flavorings such as sugar or vanilla extract.
As a preservative, for. B. propyl p-hydroxybenzoate and benzyl alcohol can be used. The preparations can further contain surface-active substances, such as. B.
Mono-, di- and triesters of higher fatty acids.
Examples of pharmaceutically acceptable acids with which the compounds can form salts are: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, also other inorganic acids, such as sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids, such as citric acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, Lactic acid, succinic acid, sulfamic acid, benzoic acid, tartaric acid and gallic acid.
Example a) 3-Fluoro-O- {2- (N-ethoxycarbonylamino) ethyl} fluorenone oxime
A solution of N-Ethoxykarbonyläthylenimin, which had been obtained by reacting 1.4 ml of ethylene imine and 2.4 ml of ethyl chloroformate under the action of triethylamine in 30 ml of absolute benzene, was stirred with a warm (about 50 C) solution of
5 g of 3-fluorofluorenone oxime mixed in 40 ml of ethyl acetate. The reaction mixture was heated to boiling temperature with stirring and stirred at this temperature for 0.5 hours. The mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours and then mixed with water, after which the benzene ethyl acetate layer was separated. This layer was washed with water three times and then dried over anhydrous sodium sulfate.
After the solvent had been removed in vacuo, the crystalline residue was mixed with a little ethanol, in which the unreacted fluorenone oxime dissolves poorly. It was then filtered off with suction, after which a substance with a melting point of 93.5 to 94 ° C. could be isolated from the filtrate by selective crystallization.
b) 3-Fluoro-O- (2-aminoethyl) -fluorenonoxime.HCl
0.3 g of the compound prepared according to Example 5a was dissolved in 5 ml of ethanol by heating. 1.9 ml of 3N sodium hydroxide solution were added to the solution, after which the whole was boiled for a good hour. The reaction mixture was then diluted with 10 ml of water and extracted three times with diethyl ether. The ether extract was extracted first with 2.5 ml of 1.2N hydrochloric acid and then with a little water. The acidic solution obtained was made basic with 1.8 ml of 3N sodium hydroxide solution and extracted again with diethyl ether. The ether extract was dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a little ethanol and neutralized with alcoholic hydrochloric acid.
As a result, a substance crystallized out, which was filtered off with suction, washed with a mixture of diethyl ether and ethanol and dried in vacuo. Melting point: 216 to 217.5 C (decomposition).
In a similar way, the following substances were found:
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(R4) m (R5) n R "3 R'3 A Melting point sedative anti-anti C convulsive depressive a Cl # CH3 - 238-243 decomp. - + + nC3H, - 117-118 - - + nC4H9 - 100 - + CH.CH3 173-174 - + - nC3H7 CH2 133-134 + + nC3H7 CH2 110-113 - - +
C6H5 CH2 181-182 +++
C6H5 CH2 180-181 - - + - 200.5-201 - + + y OCH3 - 160 dec.
+ - +
CH2 212-214 + + + ss OCH3 CH2 211-212 - + + y OCH3 CH2 195-197 + - + a OCH3 CH2 192-193 + - +
Benzo - 183-185 + + + ss OCH3 Benzo - 203-205 - + + y OCH3 Benzo - 170-172 + + + a OCH3 Benzo - 204-206 + + + ssF Benzo - 200-201 + + +? F Benzo - 216-217.5 + + + y Cl Benzo - 196 + y Br Benzo - 191-192 + + + ssJ Benzo - 214-216 - + + a CF3 Benzo - 220 dec. - - +?
NO2 Benzo - 215-216 - + + ss N (C2Hs) 2 Benzo - 122-122.5 + - +
Benzo 0 228.5-229.5 +++
Benzo at 183.5-184.5 + + + - * 177-178 + * Rl = -CH3
In the last three columns + = effective - = not or almost ineffective.
If there is nothing in the Rx column, Rx means a hydrogen atom. The symbol - in column A means a carbon-carbon bond.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new oxime ethers of the formula I.
EMI3.1
and their salts with pharmaceutically acceptable acids, in which formula R2 is hydrogen or methyl, R4 is a halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, the nitro group, the CF3 group or the dimethyl or diethylamino group, R5 is the same Has the same meaning as R4 or the nitrile, amino, methylamino or ethylamino group, m has the value 0 or 1, A represents a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a group> CH2 and R'3 and R "3 together represent a benzo group, in which case n = 0, or each represent two hydrogen atoms or each one hydrogen atom and a phenyl group or each one hydrogen atom and an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms,
in which case n = 0 or 1 and A can also represent a group CHR6, where R6 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, while R'3 and R "3 cannot together represent a benzo group or two hydrogen atoms each, if R2 = H, A is a carbon-carbon bond and m = n = 0, characterized in that a compound of the formula III
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.