DE1645975A1 - Auftrennung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tretahydro-imidazo[2,1-b]thiazol - Google Patents

Description

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Auftrennung von dl-6-PhenyI-2,3,5_t:6-tetrahydroimidazO [g, 1-hJthiazol

Die Erfindung betrifft die Herstellung und Isolierung der optisch aktiven chemischen Verbindungen 1(-)6-Phenyl-2,5,5,G-tetrahydroimidazojli, 1-b*JthiazOl in freier oder praktisch freier J?orm von verunreinigendem Dextrdlsomeren und d(+)6-Phenyl-2»3,5,6~tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol, das von 1-Isomerem frei oder praktisch frei ist, /sowie neuer Derivate· davon.

Das optisch inaktive d1-6-Phenyl-2,5j5>&-tetrahydrOimidazo~ \2_t 1-liQthiazol hat sich als anthe 1min this ehe Breitbandverbindung mit außerordentlicher Wirksamkeit für die Behandlung von Helminthiasis bei Haustieren erwiesen,. Ein Verfahren zur Herstellung dieser dl-Verbindung und Angaben über die vorteilhafte biologische AktivitSt sind aus der holländischen Patentschrift 6 505 806 bekannt. Diese dl-VerMndung weist einen guten Sicherheitsbereich für viele Wirtsspecies auf, für man-

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ehe Species werden jedoch, größere Sicherheitsbereiche ■benötigt. Bei Versuchen, die Brauchbarkeit dieser Verbindung weiter zu entwickeln und ihren Sicherheitsbereich zu verbessern, wurden beträchtliche Anstrengungen unternommen, diese Verbindung aufzutrennen. Es wurde nun ein Verfahren zur Auftrennung dieser Verbindung in gereinigte Substanzen, entweder der -_: Dextroform oder der Lävof.orm gefunden, die jeweils frei von Verunreinigungen durch -die andere Form sind. Bisher blieben alle Versuche, eine solche Auftrennung zu erzielen, erfolglos, und es standen weder Maßnahmen zur Verfugung, um das optisch aktive 1 "(-■) 6-Phenyl~2,3,5,6-tetrahydroimidaz o£2,, 1-bj thiaz öl als reine, von dem d-Isomeren freie chemische Substanz zu erhalten, noch gab es maßnahmen zur Isolierung des optisch aktiven d(+)6-Phenyl-2,J,5,6-tetrahydroimidazoJ2,1 -bj thiazols in gereinigter, von dem verunreinigenden 1-Isomeren .freier oder praktisch freier ]?orm. ·

Es ist deshalb sehr überraschend, daß die Dextro- und antipoden dieser Verbindung in praktisch reiner ]?orm, die im v/esentlichen von dem anderen Isomeren frei ist* erhalten werden können. Es ist ferner überraschend, daß diegewünschte anthelrainthisehe Aktivität nur mit der Lävoform verbunden ist, und daß das 1 (-}6-Phenyl-2',;5,5,6-tetrahydroimidaz,o£2,Ί-bJthiazole inen wesentlich größeren Sieherheitsbereich bei fieren hat als die: bekannte racemischö dl-Verbindung.. Im Hinblick auf den erhöhten Sicherheitsbereioh der_; l-Verbänidung bieten die !-Verbindung und das Halogenwasserstoffsala davon für warmblütige Eiere Vorteile» wie- noch genauer erlätitert. wird* Die Dextroform \^eist keine anthelmintMsehe Aktivität auf* sie hat sich jedoch -als toxisch erwiese-n.» Beim, Vergleich der äl-Verbindung mit der !-Verbindung wurde geftmdeB, daß ixe dl-Verbindung einen' Schmelzpunkt von 90° G aufweist»' während

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die 1- oder die d-Verfoindung einen Schmelzpunkt von 60 bis 61,5° ö aufweisen, und daß mit der iävoform der doppelte Sieherhei-tsibereieih der racemiseiieaa dl-Verbindung erzielt wird»

ferner wurde gefunden* äaB die Bextroform zwar anthelainthisch unwirksam ist, «daß sie aiser ihre eigene Verwendbarkeit als Ausgangsstoff in einem neuen Verfahren zur Herstellung der raeemisehen dl—Verbindung und anschließend des optisch aktiven anthelminthiseh wirksamen 1—Antipoden hat.

Sri indungs gemäß kann die Jjävoverbindung als kristalline Verbindung oder als !lösung* «die frei von Bext rover bindung ist, hergestellt werden* Ebenso kann die Dextroireriaindung in kristalliner Eorm oder als !lösung hergestellt werden, die frei von der iävoform ist*

Bas e rf indungs gemäße Verfahren zur Auf trennung von dl—6—Phenyl— 2_J3»5*6-tetrahydroiiiidazo|_2_i1-tojthiazol in seine Bextro- und Iiävoform macht mit Vorteil von einer unerwarteten und unvorhersehbaren Eigenschaft des Gampher-10-sulfonsäuresalzes Gebrauch. Bei Temperaturen über eirwa 4S° G bilden sowohl die Bextroform als auch die Iiävof orm iron 6-Phenyl-2,3i5sß-tetrahydroimidazo- |_2,1~bJthiazol-SavLze mit fl-IÖ-Gampher-sulfonsäure., die in Chloroform außerordentlieh lös lieh sind. Wenn die temperatur der Lösung unter etwa 35°..C gesenkt wird, geht das Bextro-6-Phenyl-2,3 » 5 * 6-t et rahydröimiflazo|2 ,1 -h} thiaz ol-3-1 ü-camphe rsulfonatsalz in ein Solvat über, €as offenbar 3 Moleküle Chloroform enthält, Meses Solvat ist in Chloroform sehr Λ'/enig löslich und kristallisiert als schönkristalline Substanz aus, während das iävöisömere aus !Chloroform nicht kristallisiertBäs d-Säure-d-Basesalz wird in einer Menge von etwa 90 fo fler Theorie gewönnen und ist praktisch optisch rein. Es

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kann aus Chloroform umkristallisiert werden, wobei etwa 95 "/<> zurückgewonnen werden. Das lävo~6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazojj?,i-b^thiazol-d-IO-camphersulfonat-salz kann aus der Mutterlauge, aus der sein Diastereoisomeres auskristallisiert wurde, durch Verdampfen der Hauptmenge des Chloroforms und Zugabe von·heißem Aceton zu dem sirupartigen Rückstand gewonnen werden. Aus der-heißen Lösung scheidet sich ein komplexes Salz aus,.das aus etwa 2 Molekülen der Säure und einemMolekül d-Base und einem Molekül 1-Base besteht. Durch Filtration der heißen Lösung wird dieses Salz entfernt, das den Rest des d-Amins zusammen mit etwas 1-Amin enthält. Dieses racemische Salz kann in seine Diastereoisomeren durch Wiederholung des Umkristallisierens aus Chloroform getrennt werden. :

Wenn man das Acetonfiltrat, aus dem das unlösliche Salz gewonnen wurde, abkühlen läßt, scheiden sich Kristalle des Lävo-6-Phenyl-2, 3»5»6-tetrahydroimidazο Q?,1-b]thiaz ol-d-10-camphersulfonats ab. Die Ausbeute an diesem Salz beträgt etwa 70 ^ der theoretischen Menge. Es wird in hoher optischer Reinheit erhalten, kann aber gewünschtenfalls aus Aceton umkristallisiert werden, ■

Die diastereoisomeren Salze d(+)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo^2,1-bjthiazol-d-10-camphersulfonat und T(-)6-Phenyl-2, 3, 5,6~tetrahydroimidazoi.2,1-b] thiazol-d-10-caniphersulf onat können durch Behandlung der Salze oder vorzugsweise von Lösungen der Salze mit einem Amin, z.B. Ammoniak, oder einem Alkalihydroxid oder -carbonat in ihre freien Basen übergeführt werden. Die freigesetzte dextro- oder laevo-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-bJthiazolbase kann nach üblichen Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden. Die £amphersulfonsäure kann ebenfalls durch bekannte Maßnahmen wie-

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dergewonnen und für weitere Auftrennungen eingesetzt werden.

Zur Vereinfachung wurde das Verfahren für die Verwendung von · d-10-Campher-Sulfonsäure beschrieben. Das Verfahren kann in genau der gleichen Weise mit 1-10-Camphersulfonsäure durchgeführt werden. Die mit diesem Isomeren erhaltenen Verbindungen sind mit den mit Hilfe des d-Isomeren erhaltenen in allen physikalischen und chemischen Eigenschaften identisch mit der Ausnahme, daß sie die Ebene von polarisiertem Licht in der entgegengesetzten Richtung drehen,

Zv/ar können beide optisch aktiven Formen des Amins entweder mit d- oder mit 1-10-Camphersulfonsäure leicht erhalten werden, die d-Säure liefert jedoch die beste Ausbeute des d-Amins, und die 1-Säure liefert die beste Ausbeute des gewünschten 1-Amins. Es wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Auftrennung von dl-10-Camphersulfonsäure in ihre d- und l-Form angewandt werden kann. Die 1-1O-Oarnphersulfonsäure ist die bevorzugte Form für die Herstellung von 1 (-r)6-Phenyl-i-2,3» 5,6-tetrahydroimidazojj2,1-b]thiazol. Die Auftrennung von dl-Amin mit einer optisch aktiven 10-Oamphersulfonsäure kann wie oben beschrieben durchgeführt werden, und die erhaltenen optisch aktiven Amine können ihrerseits zur Auftrennung von dl~1O-Camphersulfonsäure verwendet werden. Die Auftrennung des dl-Amins und der dl-10-Camphersulfonsäure kann im gleichen Verfahren durch folgende Arbeitsweise durchgeführt werden. Das dl-Amin wird mit wenigstens soviel d-I.O-Camphersulf onsäure in Chloroform behandelt, daß die Hauptmenge des d-Amins als d (+)6-Phenyl-2,3 j 5,6-tetrahydrOimidazo{2,1-bj thiäzol-d-10-camphersulfonatsalz auskristallisiert, lach Abtrennung der Kristalle wird die Mutterlauge zu einem Sirup eingeengt, und Aceton wird zugesetzt, was zur Abscheidung eines unlöslichen

racemischen Salzes führt, während praktisch reines l-Amin und sein d-10-Camphersulfonat in Lösung bleiben. Das Amin wird als freie Base gewonnen und mit dl-10-Caraphe rs ulf onsäure in heißem Chloroform vereinigt. Das Produkt, das bei Abkühlen kristallisiert, ist l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydrOimidazo- \2,i-bJthiazol-l-IO-camphersulfonatsalz» welches sich in Form des hochunlöslichen Chloroformsölvats abscheidet. Nach Abtrennen der Kristalle wird das Chloroform verdampft und durch heis-

w ' ses Aceton ersetzt. Nunmehr kristallisiert aus der Lösung beim Abkühlen des l(--)6-Phenyl-2,3,5,6—tetrahydroimidazo £2,i-bjthiazol-d-TO-camphersulfonat aus« Die chemischen und .,„■ physikalischen Eigenschaften der'Salze» die bei der Auftrennung von dl-10-Camphersulfonsäure erhalten werden, sind identisch mit den Eigenschaften der Salze _t die bei der Auftrennung des dl-Amins mit der d-Säure erhalten werden, mit der Ausnahme, daß 1-Amin-l-Säuresalz die Ebene von polarisiertem Licht gegenüber dem d-Amin-d-Säuresalz in der entgegengesetzten Richtung dreht. Bei der Auftrennung der racemiachen Säure mit optisch aktivem Amin wird kein racemisches Doppelsalz gebildet. Nach Zerlegung der verschiedenen 1Q-Campher-Sulfonatsalze werden das d- und das 1-Amin sowie die d- und die 1-Gamphersulfonsäure erhalten. Einige Abänderungen, z.B. eine Veränderung im Säure-Amin^Verhältnis und die Verwendung von liösungsmittelmischungeh oder anderen Lösungsmitteln fur einige Kristallisationen sind möglich, bieten jedoch offenbar keinen Vorteil.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1_

188 g (0,785 Mol) dl-6-Phenyl-2,3>5,6-tetrahydroimidazo-[_2,1-bJ thiazolhydrochlorid werden in'einer Mischung von 500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird unter mechanischem Rühren mit 20 'feiger Natriumhydroxidlösung versetzt, "bis die Lösung basisch ist. Man gibt von Zeit zu Zeit Eis zu, um die Temperatur unter dem Siedepunkt des Methylenchlorids zu halten. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft* Der Ölige Rückstand kristallisiert unter Wärmeentwicklung beim Eingießen in ein 'Becherglas, das 100 ml Äther enthält. Die freie Base wird mit Äther gewaschen. Die Ausbeute an dl-6~Phenyl-2,;3,5,6-tetrahydroimidazop, i-b^thiazol beträgt 151,4 g (0,746 Mol), 94 i>* Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 90° C auf*

Beispiel 2 .

Eine Mischung aus 2,04 g(10 mMol) dl-6-Phenyl-2,3,.5>6-tetrahydroimidazo[2,1-b~jthiazol und 2,32 g(iQ mMol) d-10-Gamphersulfonsäure wird in 10 ml 95 folgern Äthanol gelöst. Beim Stehen scheiden sich große Kristalle ab, die abfiltriert und mit Äthanol gewaschen werden. Dieses Salz weist einen Schmelzpunkt von 195-196° C und einen Drehwert von +14,1° (0=16,HpO) auf. Es besteht aus dl-o-Phenyl^jS^je-tetrahydroimidazo-[2,1-b"]thiazol-d-10-camphersulfonat. Dieses Salz läßt sich unverändert aμs Acetonitril, Hitromethan, Äthylenchlorid und verschiedenen anderen Lösungsmitteln Umkristallisieren. Es ist in Methylisobutylketon und Aceton sehr wenig löslich." Es besteht aus einer freien racemischen Verbindung und, wenn das Amin aus diesem Salz zurückgewonnen wird, stellt man fest, daß

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es vollständig unaufgetrennt ist. Es wird auf Umkristallisieren aus Chloroform aufgetrennt.

' B e i s υ i e 1 3

Eine Lösung von 204,3 g O Mol) dl-6-Phehyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazo 2,1-b thiazol und 232,3 g (1 Mol) d-10-Camphersulf onsäure in 1750 ml Chloroform wird über Nacht bei -28 C kristallisieren gelassen. Das Solvat wird abfiltriert und mit 400 ml eiskaltem Chloroform gewaschen. Das Solvat wird unter Stickstoff 7 Stunden und dann über Nacht an der Luft getrocknet (zerlegt). Die Ausbeute an d(+-)6-Phenyl-2, 3,5» 6-tetrahydroimidazof"2,i-bJthiazol-d-IO-cämphersulfonat beträgt 202,5 g (0,464 Mol), 92,8 i>.

Schmelzpunkt 139-140°, oj^²⁵ + 82,6 (C=16,H₂0).

Das Trisolvat scheidet sich nur unterhalb seiner Übeirgangste:nperätur ab, die etwa 35° C beträgt. Abkühlen auf 0° ist etwa genau so gut wie auf -28°. Es scheidet sich in feinen Nadeln ab, die sehr leicht zu filtrieren und zu waschen sind. Die Löslichkeit in Chloroform beträgt nur 0,34 g pro 100 ml bei. 0 . Das Solvat wird an feuchten. Tagen an der Luft klebrig, kann jedoch an trockenen Tagen in einem Luftstrom getrocknet werden. Beim Trocknen bildet sich das nichts ölvatisierte, offenbar wasserfreie Salz. Das Solvat schmilzt bei etwa 35°-C- und ist in Methylenchlorid und in Aceton löslich. Es kann aus 2 ml Chloroform oder weniger pro g mit einer Ausbeute von 95 ?ί umkristallisiert werden. Fmkristallisiert=es Material schmiTzt ,bei 140-141° und weist einen Drehwert von, .otj£- +83 - (•0=15, H₂O) auf.

BADORIGfNAL

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeltsweise wird mit 1-10-Camphersulfonsäure anstelle von d-10-Camphersulfonsäure das 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-bJthiazol-'l-10-camphersulfonat erhalten.

Beispiel' 4

1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazoj\2,1-b] thiazol-d-10~ campher sulf onat ; ___ ,

Die Mutterlauge, aus der das in Beispiel 3· beschriebene Salz gewonnen wurde, wird zu einem'Sirup eingedampft« Der Sirup, der etwa zur Hälfte seines Gewichts aus Chloroform besteht, wird mit 1500 ml heißem Aceton versetzt. Die erhaltene lösung wird 10 Minuten nahe beim Siedepunkt gehalten. Während dieser Zeit kristallisiert der Peststoff aus. Die Kristalle werden durch Filtrieren der heißen lösung gesammelt. Das Material auf dem Filter wird mit 200 ml heißem Aceton gewaschen und getrocknet. Dieses Salz wiegt 24,2 g (0,055 Mol) und schmilzt bei 186-192°.

"' - 14,7 (C=16, H₂O). Es ist kein optisch reines Salz und kann durch Umkristallisieren, aus Chloroform abgetrennt werden Die Mutterlauge (Acetonfiltrat) wird über Wacht bei -15° aufbewahrt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit 150 ml kaltem Aceton gewaschen. Die Ausbeute an diesem 1(-)6-Phenyl-2,3,5» 6«t etrahydroimidazo jj2,1-b]thiazol-d-10-camphersulfonat beträgt 168,1 g (0,385 Mol), 77 #, Schmelzpunkt 130-132 OiJ^⁵ - 54,7. (c=16, H₂O).

Die Mutterlauge wird eingedampft, wobei 22,8 g Sirup hinterbleiben. Der heiße Sirup wird in 100 ml heißem Methylisobutylketon ge-löst. Das Produkt kristallisiert innerhalb weniger'

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Minuten. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und . das Produkt wird abfiltriert und mit Methylisobutylketon gewaschen. Diese Fraktion wiegt 16,74 g (0,038 Mol) 7,7 ^, und weist einen Schmelzpunkt von 128-130° (wolkig) auf. · cQl⁵ ■ - 57,1° (C=16, H₂O).

Die erste kristalline Fraktion von 168 g wird aus 5 ml Aceton pro g umkristallisiert (auf -15° gekühlt). Die Wiedergewinnung beträgt 158 g (94 $). Schmelzpunkt 130-131° G, ' g⁵ -· 56,3 (0=15, H₂O).

Wenn die Mutterlauge nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 unter Verwendung der 1-Camphersulfonsäure erhalten und in der oben beschriebenen Weise behandelt wird, wird d(+)-6-Phenyl-2» 3,5,6-tetrahydroimidazo Jj2,1-bj thiazol-1-10-camphersulfonat gewonnen. . '

Beispiel 5

d(+)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo J2,t-b]thiazol

Eine lösung von 150 g (0,344 Mol) d(+)-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo|[2,1-b3thiazol-d-10-camphersulfonat in Wasser wird mit-15,5 g (0,378 Mol) 98 ^-igem Natriumhydroxid behandelt. Die freigesetzte Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroformlösung wird mit Wasser und anschließend mit Natriumohloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 72,1 g Rückstand, der schnell kristallisiert. Die so erhaltene freie Base weist einen Schmelzpunkt von 60-61,5° G und einen optischen Drehwert von ⁰^Jf⁵ + 85,1 (0=10, CHGl₅) auf.

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TS45975

B e 1 β ρ ie 1 6

d (Hh) 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroim:id^;azQ [2,1 -bjthiazolhydrochlorid - _-_;_/'; . ; ."

Die freie Base d(+)6-Pbenyl-2,3,5,&-tetrahy/droiiiiidazo|2,1-b]~ thiazol wird in 112 ml Ace ton gelöst und auf- einmal mit 178 τη.1 isopropanolischer Ghlorwasserstofflösung versetzt. Das Bydrochlorid kristallisiert sofort aus. Nach Abkühlen unter 0° wird das Salz abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wiegt 75*2 g (0,312 Hol). Ausbeute 91 $, bezogen auf das Camphersulfonat, Schmelzpunkt 227-227,5° G, °(||⁵ + 123,1° (0=15, H₂P).

Beispiel 7 -

1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo Ü2»1-bithiaz ol

Durch Auflösen von 158,1 g (0,36 Mol) 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo|j2,1-bjthiazol-d-10-camphersulfonat in 400 ml Wasser wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung wird durch Behandlung mit etwas"Aktivkohle ("Darco G 60") geklärt und filtriert. Das Salz wird durch Zugabe einer Lösung von 16,3 S (0,4 Mol) 98 ^cfo_Tlgem Natriumhydroxid in10Ό ml Wasser zerlegt. Die freie Base wird durch dreimaliges Extrahieren mit Chloroform gewonnen. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet; Nach Eindampfen des Lösungsmitteis bleiben 75 g der freien Base mit einem Schmelzpunkt von 60-61,5° O und einem optischen Drehviert won QtJtv' ^:~ 85^⁰ (G=10, GHCl₃), zurück. "

η η aß .ι

6AD

,Beispiel 8

1 (-)6-Plienyl—2,3,5, 6-tetrahydroimidazo j_2,1 —bj thiazolhydroclilorid .

Die freie Base 1 (-)6-Phenyl-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo pl·,I— ojthiazol wird in 125 ml Aceton geliSst. Die Trübung wird durch Zugabe von ein wenig Aktivkohle urtd !Filtrieren beseitigt. Die^: Acetonlösung wird auf einmal mit 110 ml von' 3»82n isopropanolischem Chlorwasserstoff versetzt* Das Hydroehlorid kristall!- " siert rasch aus. Nach Abkühlen wird es abfiltriert und mit ^: Aceton gev/aschen. Die Ausbeute beträgt 84,0 g (0,349 Mol), 96,9 i°i bezogen auf das d-10-Camphersulfonat. Das Produkt - ' weist einen Schmelzpunkt von 227—229° 0 und einen Drehwert von ⁵ - 122,S° (0=15, H₂O) auf.

Beispiel 9 ......

Auftrennung von dl-TO-Ca-mphlersulfonsaure . --...".

Eine warme Lösung, die durch Auflösen von 8,5 g (0,0416 Hol) 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazoJ_2,1-b]thiazol und 9,67 g (0,416 Mol) dl-10-Oamphersulfonsaure in 83 ml Ghloro-form hergestellt würde, wird unter 0°über Uächt kristallisieren gelassen. Das ChIoroformsolvat wird abfiltriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und durch Trocknen in.einer Stickstoffatmosphäre zersetzt. Die Ausbeute beträgt 8,66: g (0,0198 Mol), 95 i° der Theorie (1 (-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahy.droimidazο£2,1-b]thiazol-l-10-camphersulfonat. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 135-138^C 0 und einen Drehwert von ⁰^₁,⁵ - 72,7 (0=15, H₂O) auf und wird aus der.Lösung erhalten. Das Produkt ist. das Spiegelbild von&(φ)6-Pheny1-2,3,5,6-tetrahydroimidazo |_2,1 ^b] thiazol-d-'i Q-cetmphersulfonat und hat

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Reinigung einen Schmelzpunkt von 141° und einen Drehwert von f -84°.

Die Mutterlauge, von der das Solvat'abfiltriert wurde, wird zu einem Sirup eingedampft und mit 63 ml heißem Aceton versetzt. Die Lösung wird zur Entfernung einer Spur von unlöslichem Material filtriert und auf -5° abkühlen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden' abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 6,0 g (0,137 Mol), 63 f°> Schmelzpunkt 131,5-132,5° C (wolkig) OtJ^⁵ + 50,0 (0=15, H₂O). Das Salz besteht aus 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo- £2,1-b]th_iazol-d-10-caraphersulfonat. Dies ist das gleiche Produkt, wie es in Beispiel 4 hergestellt wurde.

Beispiel 10

Gewinnung von Ammonium-d-IO^-camphersulfonat "

Durch Auflösen von 277,6 g (0,63 Mol) . 1(-)6-JPhenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo £2,1 -b]thiazolr-d-1O-caraphersulfonat in 750 ml absolutem Äthanol unter Erwärmen wird eine Lösung hergestellt. Der Lösung wird unter Rühren gasförmiges Ammoniak zugeführt, um das Salz zu zersetzen und die d-10-Camphersulfonsäure als . Amraoniumsalzabzuscheiden. Das Salz wird abfiltriert und mit absolutem Äthanol und anschließend mit Aceton gewaschen. Das gewonnene Salz wiegt 102,6 g (0,41 Mol). Das Piltrat wird zu einem Sirup eingedampft, der zwischen Chloroform und Ammoniumhydroxidlösung verteilt wird. Die wässrige Schlicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft, wodurch weitere 44*7 g (0,179 Mol) Ammonium-d-10-camphersulfonat erhalten werden, so das3 insgesamt 93»5 i» zurückgewonnen werden. Das 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-1etrahydroimidazο \2,1-bl thiazöl wird durch Eindampfen der Ghloroformphaae. gewonnen.

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Anstelle von Äthanol können andere Lösungsmittel verwendet werden, oder das Ammoniumsalz kann durch Verdampfen des Wassers hei Verteilung zwischen Ammoniurahydroxid/Chlorof oria erhalten werden. Das Ammoniumsalz kann auch aus wässrigen Lösungen ausgesalzen werden.

Bei spie..1 11

Mäuse wurden künstlich mit 30 Larven von ÜFeraatospiroides dublus beimpft. Nach 19 Tagen, als die Würmer ausgewachsen \iaren, wurden an willkürlich ausgewählte Gruppen von 8 Mäusen für jeden Dosierungswert der drei Verbindungen (1), (dl) und ■ {&) mit einer Schlundsonde oral Einzeldosen verabreicht. 3 Tage nach der Behandlung wurden die Mäuse abgetötet, der Dünndarm wurde entfernt und. alle vorhandenen Würmer wurden gezählt. Für die Gruppe von 8 behandelten Mäusen für jeden Bereich wurden die Durchschnittswurmzahlen ermittelt und die prozentuale Wirksamkeit jeder Dosierung wurde durch Vergleich mit den Durchschnittswurmzahlen von 1.0 oder 20 Kontrollmäusen berechnet, die nicht behandelt worden waren. Mr die Berechnung wurde die übliche Formel verwendet:

io Wirksamkeit = Durchschn. Wurm- - Durchschn. Wurmsahl in

zahl in Kontroll- behandelten Tieren tieren - . . . . ,. X

Durchschn. Wurmzahl in Köntrolltieren

fest B zeigt, daß die Dextroverbindung den anderen-beträchtlich unterlegen ist, und weniger als 50 $ Aktivität bei 48 kg/kg oral aufweist,' während 150 mg/kg oral hochletal" für Mäuse sind. (&. unten). Die Tests A und B zeigen, daß die Laevoverbindung q etwa 5 mg/kg) etwa zweimal so wirksam als Anthelminthicum

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-wie.die Dextro-Laevoverbindung (ED₅₀ etwa 10 mg/kg.) ist. Die Versuehsergebnisse sind in der folgenden,Tabelle I zusammen-

gefaßt.	laevo	Tab	Test A	eile	: ; '■;·. 0 .	I	bei Mäusen.	dextro
	:·; O . ·	U		Wirksamkeit	.: -.u- . 47	Test B
Orale	22		.,. ,: 69	dextro-laevo
Dosis	" ' ».-·'■-...,	dextro-laevo laevo	79
ms/kg	I QBi si:	_;	-.:<:- ■; λ 97	■ — ■--■
2 :.„:	[■■im* ■ ■-.-.	•τ»	--.". .Λ .- —. .	10
4 ■-:■	^5- -;■:	- : ν,O	-/'.-■- - ■ - — ■	3^	0
6	frfie .-?■_'5;	■-■.-..■ ,36	■■■*■ "—■ =	61	, 22
8		.ν 71		•83 ,	-..36 . ■
12		:..-■■: 93	-■·■':. .'.""--. ■ ' -■
16 *		— .- · ■
32c ;■&
48: >■:

Die vorstehenden Ergebnisse ein§r verglei,eabaren Aktivität von 5 mg/kg der Ijaevoverbindung-und 10 mg/kg der Dextro-Laevoverbindung wurden durcb. weitere in äbnlicaer ¥eise durchgeführte, Versuche bestätigt*. Durch die^^ laevpverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg wurden"· durchsclinittiieh 68 io ausgewachsenei¹"!¹. dubius entfernt,~ während durch* die Dextro-Laevoverbindung bei- der doppelten iiösi&- 74 $» der- Tiürmer entfernt wurden. Durch die Dextroverbindung (Test P) Aiurden wiederum bei filier^ Wesentlich höherenwSös'is· iron 40 mg/kg· nur" 34 $ der entfernt. Die Versuchsergebnäisse sind in der folgenden II aufgeführt. '.*' · . . . ' .: ' '<·'':■· - · ■ =" = - ■ - -

Λ ft Λ-ΛΛ -Ί J-/ ^ «-JC ·*ϊ .

Tabelle II - Mäuse

Test	Verbin dung	Zahl der Mäuse pro Dosis
O	dl .	8
C	1	8
D	di	8
D	1	8
E	dl	8
E	1	40
P	dl	Ul
	d	17
Bei	spie	1 13

io Wirksamkeit bei den angegebenen Dosen mg/kg 5 10-20 40

—	74	99
65	97	99
-	77	-
74	-	-
12	70	-
64

34

Die akute orale und subcutane Toxizität der freien Verbindungen wurde bei weißen Mäusen verglichen. Sämtliche Mäuse wurden '4 oder mehr Tage nach der Verabreichung gehalten. Durch den Wirkstoff bedingte Mortalität trat überwiegend innerhalb der ersten 4 Stunden nach Verabreichung auf. Die folgende Tabelle III zeigt, daß keine signifikanten Unterschiede zwischen der akuten oralen Toxizität der drei Verbindungen bestehen. Die akute subcutane Toxizität ist ebenfalls ähnlich, die Laevoverbindung kann jedoch etwas weniger toxisch als die anderen sein. Die mit Mäusen erhaltenen Werte über gleichartige Toxizität und ungleichartige Aktivität der Laevoverbindung im Vergleich zur Dextro-Laevoverbindung zeigen, daß erstere einen zweifach höheren chemotherapeutischen. Index, d.h. doppelte Sicherheit gegenüber der letzteren, liefert.

BAD ORIGINAL

9831/185 2

~ 17- " ■■"■■·■ - .. ■ ■ ■

	laevo	14	•a b e 1 1 e III	insgesamt; .	■ ."" ■"-"
Wkg		tote Mäuse/Mäuse	dextro	:■:-; . 1/10
	0/10	dextro-laevo	λ a/10
	1 β/30	Oral	: ; a/10
too	16/20	- -1/10	./.... - \ 9/10
150	9/10	8/30
200 ..		15/20	.;■■■/■■ : ο/ίο
300 '	0/10	= 10/10	-■;,·■ "■ 2/TO
	0/30	- Subcutan	; ,^ - 10/10
20	7/30	0/10
40	23/30	1/30" .	- ■ " -
' GQ	I e 1	20/30
80		10/20
"B eis ρ..

Junge Lärämer wurden künstlich mit larven von CCrichostrongylus colubriformis beimpft.. Hach .3 Woeken_? als die Würmer ausge- VTb.Ghsen waren, wurden die Schafe willkürlich .auf verschiedene Dosierungsgruppen mit jeweils 4 Schafen verteilt und nach der oralen iränlcmethode !behandelt* Sämtliche Lämmer wurden einige Tage, nach der Behandlung geschlachtet und die Zahl der Im Dünndarm vorhandenen Würmer wurde bestimmt. Die. fünf- unbehandeIten Lämmer, die für diesen Versuch eingesetzt wurden, wiesen durchschnittlich 3 520 Würmer (Bereich 2830-,387O).auf. Die prOzentuale Viirksamfcelt bei. behandelten -öruppen wurde durch die übliche Methode der "KontrOlltests¹¹ (vgl. Beispiel 11) mit 4 behandelten Schafen pro ,Dosierungswert bestimmt. Die. Ergebnisse zeigen, daß bei gleichem Dosierungswert die Laevqverbindung etv^a doppelt so wirksam wie die Bextro-LaevO-verbinaung gegenüber äieser wichtigen Eohafhe;lmiathHeimematod-enspeclea' ist. · . ,..-'■-

Bei anderen Versuchen zur Bestimmung der subcutanen loxizität wurden an 2 Schafe 40 mg/kg der laevoverbindung und an 2 andere Schafe 40 mg/kg der Dextro-Laevoverbindung verabreicht. Alle 4 Schafe zeigten gleichartige vorübergehende milde Nebenreaktionen. Die zwei Verbindungen zeigten also ähnliche subcutane loxizität bei Dosierüngswerten in der Gegend. der maximal zulässigen .Dosis. Bei anderen Toxizitätsversuchen wurden bei subeutaner Dosierung der Dextro-*Laevoverbindung von 80 mg/kg zwei von 2 Schafen abgetötet und 60 mg/kg erzeugten mäßige bis schwere Hebenreaktionen bei 3 Schafen und milde Reaktionen bei 3 anderen. Die Ergebnisse sind in der folgenden labe lie IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

J
Verbindung

Aktivität bei Schafen	-
Orale Dosis	io Wirksamkeit
mg/kg	5. eolubriformis
2*5 ·	72 %
3,75.	92 $
2>5	33 Φ
5,0
7,5 ■	97 ί

dextro-laevö

dextro-laevp'

dextro-laevö

B ei s pi e 1 15 --" . "

Bei Vergleichsversuchen zur Bestimmung der Toxisität--mit ^: . Kälbern wurden an 4 Kälber jeweils intramuskulär 40 mg/kg der !-(zwei Dosen), der dl--(1 Dosis) und der ■d-Vei'bindung ■ (eine Dosis) unter Anwendung eines Ereuz-^Sehemas ("crossover") und mit einem Intervall von einer Woche zwischen den. 4 aufeinanderfolgenden Dosen verabreicht» Die beobachteten_. Nebenreaktionen traten prompt ein* es starben keine

alle erliolten sieh innerhalb weniger Stunden. Bei der oben angegebenen Dosierung kann die Läevoverbindung Weniger toxisch sein als die anderen, wie sich aus der nachstehenden Tabelle schließen läßt.

	Mild	T a b e	lie V	akt ionen
	4 1 0	und Stärke	von K"ebenre	Mäi3ig bis schwer
Auftreten	. Mild bis mäßig	Mäßig	0 1 1
Verbindung 4 0 mg/k£	4 1 1	0 1 . 2.
1 dl d

Zwei Wochen nach der letzten Dosis von 40 mg/kg aus der oben beschriebenen Reihe wurden alle 4 Kälber mit 60 mg/kg intramuskulär mit folgenden Ergebnissen behandelt. Sin,. Kalb, an das die Dextroverbindung verabreicht wurde, zeigte sehr schwere Reaktionen und starb innerhalb 2 Stunden. Ein Kalb, an das die Dextro-Laevoverbindung verabreicht wurde, zeigte mäßige vorübergehende Nebenreaktionen. Zwei Kälber, an die die laevoverhindung verabreicht wurde, zeigten milde bis mäßige vorübergehende Symptome. 20 Tage nach der vorstehenden Dosis von 60 mg/kg erhielten zwei überlebende Kälber intramuskulär jeweils 90 /mg/kg der Laevo- bzw. Dextro-Laevoverbindung. Bei beiden !Tieren traten sehr schwere Reaktionen auf und beide starben in 105 bzw. 50 Minuten. , .

Au3 den vorstehenden Ergebnissen mit Dosierungen von 60 und 90 mg/kg geh* weiter hervor, daß die drei Verbindungen für •Rinderverhältnismäßig gleiche 2oxizität aufweisen, daß jedoch die Iiaevoverbindung bei Dosierungen unter 90 mg/kg intramuskulär etwas v/enigei* toxisch sein kann.

Ein Vergleich zwischen der oralen Toxizität der Laevoverbindung und der Dextro-Laeyoverbindung für Hinder wurde bei 40 mg/kg (orale Tränkung) durchgeführt.

Es wurde ein "Kreuz-Schema" angewandt, d.h. 'jeweils 2 Tiere erhielten zunächst die Laevoverbindung, und zwei die Dextrolaevoverbindung. Einige Wochen später wurden die 4 Tiere erneut behandelt. Die verwendeten Verbindungen ,/wurden jedoch vertauscht. Nach den vier Behandlungen mit jeder der zwei Verbindungen wurden ähnliche vorübergehende milde Nebenrealctionen beobachtet, hauptsächlich intermittierende Ruhelosigkeit während mehrerer Stunden. Die verwendete Dosis von 40 -mg/kg' kommt der maximal zulässigen Dosis für die Dextro-Laevoverbindung nahe. Bei anderen Toxizitätsversuchen mit Rindern unter Anwendung der oralen Tränkmethode starben zwei von 6 Tieren, die 60 mg/kg der Dextro-Iaevoverbindung erhielten, nach der Behandlung, während die anderen vier milde bis mäßige Nebenreaktionen zeigten.

B eis pi e 1 -16--

Rinder mit natürlich erworbenen Neiaatodeninfektionen wurden in Gruppen von 5 Tieren aufgeteilt, die ähnliche Durchschnittszahlen an Hematodeneiern in ihrem Kot aufwiesen. Pünf Tiere wurden nach der oralen Tränkmethode mit verschiedenen Dosen der Dextro-laevo- oder der iaevoverbindung behandelt = und zwei Gruppen mit jeweils 5 Tieren wurden als Kontrolle zurückbehalten. Sämtliche Tiere wurden 3 oder 4 Tage nach der Behandlung abgetötet, einer Nekropsie unterzogen, die in ihren Labmägen vorhandenen Würmer wurden gezählt und die durchschnittliche Wirksamkeit in <fo wurde durch Vergleich mit 10 unbehandelten Kontrolltieren bestimmt.

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nen und in das Hydrochlorid übergeführt. Es werden 5j80 g (24,1 mHol) oder 12,0$ der theoretisch verfügbaren Menge 1(_)-Amin vom Έ. 227 bis 258° C erhalten. Der spezifische Drehvrert ctj^⁵ dieses Produkts beträgt -61,5° (G=IO, H₂O), woraus sich ergibt, daß die optische Reinheit. 74,5 ^a/<> beträgt. -■■■':■ "■"■■""■

Beispiel 18 * _;

Eine aus zwei Phasen bestehende Mischung von 8,72 g (20 mMol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,i-bjthiazol-d-i 0-camphersulfonat, 4,08 g (2Ö mMol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetra~ hydroimidazo[2,1-b]thiazol, 20 ml Wasser, 1,20 g (20 mMol) Essigsäure und 7,16 g (60 mMol) Chloroform wird auf 0° gekühlt und angeimpft. Die Mischung wird über liacht bei 0 gerührt, wobei das d( + )6-Phenyl-2,3»5,6-tetrahydroimidazo\2,1-b| thiazol-d-IO-camphersulfonat-chloroform-solvat kristallisiert. Das Solvat wird abfiltriert und dreimal mit je 15 ml 10 5*- iger liatriumchloridlösung gewaschen, die auf 0° gekühlt und mit Chloroform gesättigt ist. Man löst das Solvat in etwa 50 ml Methylenchlorid und extrahiert diese Lösung mit 75 ml 3n Ammoniumhydroxidlösung^r, um das Ämiri ffeizusetzen und die d-'i0-Camphersulfonsäure als Ammoniumsalz zu gewinnen. Durch Eindampfen dieses wäßrigen Extrakts werden 4»1 g (16,45 ml^vlol) oder 82,4 $ Ammonium-d-10-camphersulfonat zurückgewonnen.

Die Methylenchloridlösüng wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit/ Man löst den Rückstand in Aceton und säuert die Lösung mit ' 4n isopropanolisöher Chlorwasserstofflösung an, um das Aminhydrochlorid abzuscheiden. Die Ausbeute an d(+)6-Phenyl-2,3,5,6 tetrahydroimidazoJ2,1-b^jthiazol-hydrochlorid beträgt 3,70 g

16A5975

(15,35 mMol) oder 77 % der Theorie. P. 227° CT; spezifischer Drehwert Ocjfjp _ +118,5° (optische Reinheit 98 #).

Das Filtrat, von dem das· Sölvat abgetrennt wurde, wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und das freigesetzte Amin wird mit Methylenchlorid extrahiert. Dieses Produkt wird wie oben in das Hydrochlorid übergeführt. Die Ausbeute beträft 5,45 g (22,6 mMol) oder 113 $ der theoretisch verfügbarer, Menge l(-)Amin- Ϊ¹. 227 bis 250° C. Der spezifische Drehwert OtJ^ beträgt -79,4° (optische Reinheit 82 ^a/o). Die optische Reinheit kann durch Abscheidung der dl-Komponente als dl-6-Phenyl~2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1-bJthiazol-d-IO-camphersulfonat aus einemLösungsmittel wie Toluol verbessert werden.

; ß e 1 s ρ i e 1 19

Man stellt eine Miachung von 2,41 g (10 mMol) 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,i-bjthiazol-hydrochlorid, 3,08 β (12,1 mMol) Natrium-dl-IO-camphersulfonat, 15 ml Wasser und 3,58 g (30 mMol) Chloroform her, die zwei Phasen bildet, !ieim Abkühlen auf 0° beginnt das 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-bjthiazol-1-IO-camphersulfonat-solvat zu kriotallisieren. Man läßt über das Wochenende stehen, filtriert dar, Sölvat ab und wäscht mit einer kleinen Menge eiskalten Wassers, das mit Chloroform gesättigt ist. Das.Solvat wird sofort aus 10 ml Chloroform umkristallisiert und zur Zerlegung des bolvats getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,3 S (5,26 mMol) oder 87"$, bezogen auf das verfügbare 1-10-Camphersulfonat. Das Produkt hat einen spezifischen Drehwert ⁰W^ von -74,8°.

Beispiel 20

Eine aus zwei Phasen bestehende Mischung von 4,32 g (20 τι.ΜοΙ) 1(-)6-Bienyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo\2,1-bJthiazol-hydro-

0 0 9831 /1852

;1 BAD ORIGINAL

Chlorid, 10,16 g (40 mMol) Natrium-dl-IO-camphersulfonat, 25 ml Wasser und 7,16 g (20 mMol) Chloroform wird auf 0° abgekühlt und angeimpft. Das Solvat kristallisiert rasch aus. Nach einer Stunde bei 0^ö wird das Solvat abfiltriert und zweimal mit einer Lösung von 12 g Natriumchlorid in Anteilen von 10 ml gewaschen, die auf 0° abgekühlt und mit Chloroform gesättigt ist. Man löst das Solvat in Aceton und dampft diese lösung zur Trockne ein. Das trockene 1(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,i-bJthiazol-l-IO-camphersulfonat wiegt 7,6 g (17,4 mMol). Ausbeute 87 "/>', Spezifischer Drehwert

cQ^⁵ 73° (0=15, H₂O). Eine Probe von 7,2 g wird aus etwa

30 ml Chloroform umkristallisiert (zum Klären der Lösung wird etwas Aktivkohle verwendet).. Es werden 3,28 g Produkt (73)5 '/<>)-vom 1\ 139 bis 140° C gewonnen; otjψ - -32,G (0=15, Η_?0).

Die l-Campher-IÖ-sulfonsäure kann aus diesem Salz,durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid in Form des entsprechenden Salzes gewonnen werden.

Wenn man die 1-10-Camphersulfonsäure zur Auftrennung von dl-6-Phenylimidazo[2,1-bjthiazol verwenden will, kann man das aufgetrennte Salz in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem dl-Amin behandeln, um das 1-Amin freizusetzen und das dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazojj2,1-blthiazol-l-i0-camphersulfonatsalz zu erhalten, das mit Chloroform oder einer Mischung aus Chloroform und Wasser aufgetrennt werden kann.

009831/18S2

Claims (1)

164597

Patentans prüche

1. Verfahren zur Auftrennung von dl-6-Phenyl-2,3,5,β-tetrnhydroimidazo/2,1-blth.iazol, dadurch gekennseich.net, da.? man das dl-6-Phenyl-2,3»5»6-tetrahydroiraidazo[2,1-bJ thla^ol mit Chloroform und 1-10-Camphersulfonsäure oder d-10-Camphersulfonsäure behandelt und das kristallisierte Chloroforms olvat von der Mutterlauge abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mutterlauge eindampft, den Rückstand mit heißem Aceton, behandelt, ein unlösliches racemisches Salz abtrennt, tlaaaus dl-6-Phenyl-2, 3» 5»6-tetrahydroimidazoj^2, i-b^thiazol-cl-10-camphersulfonat unddl-6-Phenyl-2, 3,5, B-tetrahji-droimidazo£2,1-b^jthiazol-l-IO-camphersulfonat besteht, und aus der Acetonmischung l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroirnidazof2,i-bJthiazol-d-IO-camphersulfonat oder d(+)6-Phenyl-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] th'iazol-l-10-camphorsulfonat abtrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnot,

' . daß man das l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazO[2,1-b]-thiazol-d- oder -1-10-camphersulfonat oder das d(+)6-Phenyl-2,3,5r6-tetrahydroimidazo[2,1-b|thiazol-d- oder -1-10-camphersulfonat mit Wasser und einem Alkalimetallhydroxid behandelt, die Mischung mit Chloroform extrahiert und any der Chloroformmischung von 'dem 1-Is_someren praktisch freies d(+)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b3thiazol oder von dem d-Isomeren praktisch freies l(-)6~Phenyl-2,3»5,6-tetrahydroimidaao[2,1-b]thiazol gewinnt.

Ö09831/iaS2

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, är>Avrc~-i gekennaeicb.net, daß man l(-)6-Phenyl-2, 3,5, S-tetr^hydroimidazo£2, 1-b^thiaz.ol oder d( + )6-Phenyl-2, 3, 5, S-tetrah;;öroimidazo [2,1-bJthiazol mit Aceton behandelt, mit der Acetonlö'sung eine Halogenwasserstofflösung in einem niederen Alkohol vermischt und ein Halogenwasserstoffsalz von l(-)-ί-Phenyl-2, 3» 5,6-tetrahydroimidazο [2, Ί -~h) thiazol oder d (+) 6-Phenyl-2, 31 5, ö-^tetrahydroimidazo £2,1 -bj thiazol erzeugt,

Die Verbindungen l(-)6-Pheny1-2,3j5,6-tetrahydroimidazo-[2,1 -Ta} thiazol-d-1 Q-camphersulf onat; l(-)6-Phenyl-2,3, 5, S-tetrahydroimidazO £2,1—t£J thiazol—1-10-campherstilfonat; d(+)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazö [2,1-b]thiazol-d-10-caraphersulfonat und d(+)6-Phenyl-2,3,5»6-tetrahydroimidazo-[2,1-b^thiazol-l-IO-camphersulfonat*

Me Verbindungen l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1.-b][thiazol mit einem Drehwert von etwa ocj-ή - 85,1° (Konzentration 10 $, CPICl,) und einem Schmelzpunkt von-e'tvs. 60 - bis 61,5 C; d (+_}_6-Phenyl-2, 3, 5, 6-tetrahydrOimidaso-[2,1-b} thiazol mit einem Drehwert von etwa ⁰QtJ + 85,"1° (Konzentration 10$, CHCl.,) und einem Schmelzpunkt von ,etwa 60-61,5° C und deren Halogenwasserstoffsalze, \ .

Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l(-)6-Phenyl-2, 3,5,6-tetrahydroimida2o ßj, 1-1*] thiazol/mit einem Drehwert von etwaou^.·³ -85*1° ClCoiir;entration 10 $_t OHCl,) und einem Schmelzpunkt von etwa 60 his 61,5° 0 besteht. . ^! . ■';'" .

0 0 3 8 3 1 / IBS 2 BAD

"8, Verfahren zur Auftrennung von■ dl-IO-Öamphersulfonsäure, . · dadurch gekennzeichnet, daß man dl-Gamphersulfonsäure mit Chloroform und d( + )6-Phenyl-2,3,5,6-totrahydroimid-iz<.!- [2,1-b^}thiazol oder 1(-)6~Phenyl-2,"3,5·»6-tetrahydroimidazo £2,1-b] thiazol behandelt, das Chloroformsolvat von der Mischung abtrennt und d(+)6-Phenyl-2,3,5»6-tetrahydroimidaso £2,1-bl thiazol-d-10-eamphersulfonat oder l(-)6-Ph.enyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo J2,1-bJthiazol-1-10-camphersulfonat gewinnt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch -gekennzeichnet,- daf.< r.r.n P . die Mutterlauge einengt, die eingeengte Mutterlauge mit heißem Aceton behandelt, die Acetonmischung abkühlt und das Produkt kristallisiert, l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazoJ2,i-b^thiazol-d-IO-camphersulfonat oder d(+)6-Phenyl-2,3»5,6-tetrahydroimidazo {2,1-b"!thiazol-1-10— ■ caraphersulfonat gewinnt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Behandlung mit Ammoniak in das Ammoniumsal?; überführt.

10. Anthelrainthisch wirksame Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie l(-)6-Phenyl-2,3»5»6-tetrahydroimidaso~ [2,1-b]thläzol als Wirkstoff und einen inerten nicht toxi-, sehen Träger enthält und von d( + )6-Pheny1-2,3,;5,6-tetrahydroimidazo {J2,1-bJthiazol im wesentlichen frei ist. .

009831/1862

BAD ORIGINAL