CA1025442A - Process for preparing new erythromycin salt - Google Patents
Process for preparing new erythromycin saltInfo
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- CA1025442A CA1025442A CA230,434A CA230434A CA1025442A CA 1025442 A CA1025442 A CA 1025442A CA 230434 A CA230434 A CA 230434A CA 1025442 A CA1025442 A CA 1025442A
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- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation du pyroglutamate d'érythromycine qui consiste à faire réagir de l'acide pyroglutamique sur de l'érythromycine base. Le pyroglutamate d'érythromycine obtenu est doué d'une activité
bactériostatique et bactéricide. PRECISION OF DISCLOSURE:
The subject of the invention is a preparation process erythromycin pyroglutamate which is to react pyroglutamic acid on erythromycin base. The erythromycin pyroglutamate obtained is endowed with activity bacteriostatic and bactericidal.
Description
5 4 ~ ~
~ a présente invention a pour obje~ un procédé de prépa ration d~un nouveau sel d'érythxomycine, le pyroglutamate d~e~
rythromycine, caractérisé en ce ~ue l'on fait réagir de l'acide pyroglutamique sur de l'é~ythromycine base.
Dan~ des conditions pré~érentielle~ de mise e~ oeuvre du procede de l'in~ention, on fait réagir de l'acide pyroglutami~ue a~ec la quantité stoechiométrique ou avec un e~cès d'érythromy-ci~e ba~e au sein d'un ~olv~nt, tel que l'ea~ distillée, l'acé-to~e anhydre ou la méthylét~ylcétone ~aturée d'eau, e~ sur~eil-laat le pH de manière ~ ce que celui-ci s~it toujours ~upérie~r ou égal ~ 7,1.
0~ evite ainsi la dégradation par~ielle de l'érythromy-cine e~ anhydroérythromycine inactive.
Si l'on a fait réagir l'acide pyr~glutamique avec un e2cès d'érythromycine base, on élimine par filt,~tion l'ér~thromyci~e base n'àya~t pa~ réagi et, recueille le filtrat renferma~t le pyroglutamate d'érythromycine~ On isole ~e pyroglutamate d'éry-thromycine par les méthodes u~uelles telle~ que la lyophili~ation.
Selon l'in~e~tion,~o~ peut également préparer le pyro-glutamate d'érythromycine par double déco~position e~tre un selsoluble d'érythromycine et ~n ~el soluble de llacide pyroglutami-que en opérant au ~ein d'une faible quantité d'eau et d'un sol- `
v~t organique peu miscible à l'eau. ~n t~l sol~ant peut ~tre par exemple un acétate d'alco~le inférie~r ou un solvant organi-ue chloré.
~ e pyroglutamate d'érythromycine e~t doué d'une importan-te activite bactério~tatique et bactéricide notamme~t envers les germe~ à gram (~, activité qui ~ustifie son utilisation e~ mé~e-. ci~e humalne et Yétérinaire; ai~9iy on peut emplo~er, ~ tit~e de médicame~t, le pyroglutamate d'érythrom~cine.
Ce pxoduit peut ~tre utilisé en ~herapeutique pour lut-ter ~otamment contre le~ affections pr~oquées par les germes - t - ~
- ;
~azs~z sensibles ~ llérythromycine tel~e~ le~ gas~roentérite~ le~ e~-térites infectieuse.~, les affections intes~inales, les septicé-mieS~ le~ infections de~ voies respiratoires comme les pneumonies9 le~ in~ections de la sphère O.R.~. telle~ ~eS SinUSites~ le~ .
~treptococcies ou les staphylococcies cutæ~ées telles les furon-cles .
~ thérapeutique humaine9 la posc~gie utile9 variable 8elo~ l'a~ection en cau~e~ peut être, pa~ exemple, de 100 mg à
~ a présente invention a pour obje~ un procédé de prépa ration d~un nouveau sel d'érythxomycine, le pyroglutamate d~e~
rythromycine, caractérisé en ce ~ue l'on fait réagir de l'acide pyroglutamique sur de l'é~ythromycine base.
Dan~ des conditions pré~érentielle~ de mise e~ oeuvre du procede de l'in~ention, on fait réagir de l'acide pyroglutami~ue a~ec la quantité stoechiométrique ou avec un e~cès d'érythromy-ci~e ba~e au sein d'un ~olv~nt, tel que l'ea~ distillée, l'acé-to~e anhydre ou la méthylét~ylcétone ~aturée d'eau, e~ sur~eil-laat le pH de manière ~ ce que celui-ci s~it toujours ~upérie~r ou égal ~ 7,1.
0~ evite ainsi la dégradation par~ielle de l'érythromy-cine e~ anhydroérythromycine inactive.
Si l'on a fait réagir l'acide pyr~glutamique avec un e2cès d'érythromycine base, on élimine par filt,~tion l'ér~thromyci~e base n'àya~t pa~ réagi et, recueille le filtrat renferma~t le pyroglutamate d'érythromycine~ On isole ~e pyroglutamate d'éry-thromycine par les méthodes u~uelles telle~ que la lyophili~ation.
Selon l'in~e~tion,~o~ peut également préparer le pyro-glutamate d'érythromycine par double déco~position e~tre un selsoluble d'érythromycine et ~n ~el soluble de llacide pyroglutami-que en opérant au ~ein d'une faible quantité d'eau et d'un sol- `
v~t organique peu miscible à l'eau. ~n t~l sol~ant peut ~tre par exemple un acétate d'alco~le inférie~r ou un solvant organi-ue chloré.
~ e pyroglutamate d'érythromycine e~t doué d'une importan-te activite bactério~tatique et bactéricide notamme~t envers les germe~ à gram (~, activité qui ~ustifie son utilisation e~ mé~e-. ci~e humalne et Yétérinaire; ai~9iy on peut emplo~er, ~ tit~e de médicame~t, le pyroglutamate d'érythrom~cine.
Ce pxoduit peut ~tre utilisé en ~herapeutique pour lut-ter ~otamment contre le~ affections pr~oquées par les germes - t - ~
- ;
~azs~z sensibles ~ llérythromycine tel~e~ le~ gas~roentérite~ le~ e~-térites infectieuse.~, les affections intes~inales, les septicé-mieS~ le~ infections de~ voies respiratoires comme les pneumonies9 le~ in~ections de la sphère O.R.~. telle~ ~eS SinUSites~ le~ .
~treptococcies ou les staphylococcies cutæ~ées telles les furon-cles .
~ thérapeutique humaine9 la posc~gie utile9 variable 8elo~ l'a~ection en cau~e~ peut être, pa~ exemple, de 100 mg à
2 g par jour pa~ ~oie orale chez l~adulte.. ~n thérapeutique ~é
téri~aire, la posologie utile varie selo~ l~a~imal traité et l'affect-on e:~ cau~e, elle peut ~treD par exemple7 de 50 mg 1 g par jour chez le veau par voie injectable~.
~ e pyroglutamate d ~érythromy~ine peut ~tre employé pour préparer des oomposition~ pharmaceutique~ renfermant comme prin-cipe acti~ le pyro~lutamate d~éxythromyci~e aSsocié ou non a d~allt;re~ principe~ actifs.
Ces compositions peuvent ~tre réalisées de façon ~ pou-~oie être administrées par ~es voie~ dige~tive ou.~ocal~. Elle peUvent 8tre ~olides oU liquides et Se préSenter sous leæ ~orme3 pharmaceuti~ues CoUramment utilisée~ en médecineJ comme~ par exemple~l~s comprimés~ simple~ ou dragéifiés~ les gélules~ les pommades, les crèmes; elles sont préparéeS selon le~ méthode3 ~suelle~a ~e principe actif peut y ~tre incorporé à des exci-pients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques~ tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, }~ 3téarate de ma~nésium, le beurre de cacao, les corps gra~ d'o-rigi~e a~i~ale ou végétale~ les dérivé~ paraffiniques, les gly~
. .
C0~3, le~ divers agent~ mouillants, dispersa~ts ou émulsifiantst les conservateur~ .
Ce~ compositions peuvent également atre realisées de faço~ ~ pouvoir être admini!~trées par voie parentérale, ~es pré-: parations injectable~ corresponda~te~ peu~ent êtrg~ par exemple, -~ 2 .~
~zs~z préparées e~temporanément par addition d'un ~oluté aqueux stérile au p~roglutamate d'~rythromycine lyophili~é~
Parmi ces compositions,on peut citer en particuliex les compositions renfermant le pyrog:lutamate d~erythromycine comme seul pri~cipe actif, les compositions renfermant le pyrogluta-mate d~érythromycine et l'érythromycine ba~e~ les compositions renfermant le pyroglutamate d~érythromycine et un sel de colis-tine, par exemple, le sulfate, les compo3itions renfermant le p~roglutamate d'érythromycine, l'érythromyci~e base et u~ sel de colistine~ par exemple, le sulfate. On trou~sra plus loin dans la partie expérimental~ des exemples de telles compositions phar-maceutlques.
- Il va ~etre donné maintenant a titre non limitati~ des exemples de mi3e en oeuvre de l~inventio~
EXEMP~E 1' .
On met en suspension 250 g d'érythromycine base dans 1550 cm3 d'eau distillée. On agite la su~pensio~ et y introduit lenteme~t, de mani~re que le pH ~oit toujours supérieur ou égal 7,1 une solution fo~mée par 40 g diacide pyroglutamique dans 1550 cm3 d'eau di~tillée. ~'addition de l'acide pyroglutamique demande une heure ~uarante cinq minutes enYiron.
On maintient l'agitation pendant une heure environ et ~ ~iltre la solution o~tenue ~ur verre fritté. On recueille le fil-;~ : trat et les e~ux della~age du ~iltre ~t obtient 3~38 litres de olutio~ a~ueu~e de pyroglutamate d'érythromycine~
. 0~ lyophilise la solution obtenue et r~cueille 271994 g de pyroglutamate d'érythromycine solvaté ~ 3,4 ~ d'eau.
~e produit se présente sous forme d'une poudre blanche, solubi~ dans l'eau et fondant vers 145-155C.
/~/20 = -66,7 (c = 2% ethanol) ~itre bactériologlque 880 r/mg ., ~: ~ H ~ O - 863 Calcule : C% 58,45 H% 8~ 64 ~% 3~ 24 ~rouvé . 58,~ 8~,4 ~,0 ~3XEMP~ 2:
~r On a préparé de gélules de formule:
- pyroglutamate d I érythromycine .. , .. O ...... O O ........ .250 mg - excipient q.s. pour 1 gélule Détail de l'e~cipient : talc~ amidon~ lacto~e~
EXEMP~æ 3:
a) On a préparé des suspensi~ns injectables répondant à
la composition sui~nte érythromycine base (sous forme de pyroglutamate) ......... .500 mg;
- sulfate de coli~tine ~ O~ 0~ 2,400 000 unites;
. . - excipient q.~.
~ mettre en suspension extemporanément dans 10 ml d7e~u.
: b) 0~ a préparé des suspensions inaectables répondant ~ :
la composition suivante:
- érythxomycine ba~e O~ 50 mg;
- pyroglutamate d'érythromycine correspondant en éxythromyci~e ba~e ~ D~ O~ O~ OO 50 mg;
- mannitol ........ ~............................ ,........... 100 mg ;
- merouxothiolactate sodique ~ 0~ 0~ 9~ 0915 mg;
polysorbate 80 .. O.................. O..... ~....... ~...... ..2 mg ;
mo~ooléate de sorbita~ polyoxgéth~lène) ~, .
~ - ~u1~ate de colistine ~ O~ 240 000 unités ;~ ~ mettre en ~u~pe~io~ e~temporanément dang 2 ml d~eau.
, .
~ . I/ Activité antibactérienne in vitro : Par méthode des dilutio~sen milieu liquide~ on a détermi 30 ~é la concentration minima inhibitrice (C.M~I.) en~ug/ml vis-~-~is dé diYerse~ souches gram positif et gram négatif.
hibitio~ de la croissance bactérienne a été détermi-, -- 4 ~
S~2née par trans illumination apres ~ing~ quatre et quarante huit heures d'incubation à 37Co ~es déterminations des ~MoI~ ont été effectuée~ compa-rativemellt eIltre l' erythromycine base et le pyroglutamate d ' é-rythromycine dont les concentration~ so~t exprimees en éryth-romycine base contenue.
~es résultats obtenu~ figurent da~s le tableau 1 ci-apr~s:
~A~I EAU
~ ~ r ~~_ ~
C,M.I. en ~g/ml C.M,I. e~ ~ug/ml .
. ~r~t~omyci~ePgroglutamate Souch~ d ' éryth~ omycine 24h 48h 24h 48h __ _ . .
Staphylococcus aureu~ 54 146 0,4 0,4 9 4 0,4 : A 8 P 0~2 0,4 94 0,6 A~CC 6 5~8 0,1 0,2 0~2 ~4 8 514 0,2 0,2 9 4 0,4 : 5 159 o~4 0,4 0.4 0,6 ~: 20 4 546 ~92 0,4 0~4 0,4 1 098 0,2 0,4 0,4 o~4 . . 889 ~20 ~2~
7 17~ ~20 ~20 .~rstti~ nasal o~ 4 , 4 o~ 4 0, 4 ~:~ : ~84 ~,~ o94 0,4 096 ` 9 729 ~20 ~20 . ~ 7 777 2 5 2 5 . 9 973 0~6 0,6 096 0,6 23 0~2 ~4 0,2 o54 ~ IY ~ 14 o~4 0,~ 0~4 o~4 V ~ 12 0,2 74 094 0~4 ~treptococcushemolyticus 0, 01 0, 01~ 0, 01o, 02 !
S~
TA131JEAU 1 C~uit~.
. . . --_ . _ .
C.M.X. e~ ~lg/ml C.M.I. en ~g/ml ~r~y thromycine P; rxoglutamate Souche . ~ ? ' ~ryt~:ro~ e -24h 48h 24h .48h ~ . . . _ ~ae cali~ 5432 > 20 . ~20
téri~aire, la posologie utile varie selo~ l~a~imal traité et l'affect-on e:~ cau~e, elle peut ~treD par exemple7 de 50 mg 1 g par jour chez le veau par voie injectable~.
~ e pyroglutamate d ~érythromy~ine peut ~tre employé pour préparer des oomposition~ pharmaceutique~ renfermant comme prin-cipe acti~ le pyro~lutamate d~éxythromyci~e aSsocié ou non a d~allt;re~ principe~ actifs.
Ces compositions peuvent ~tre réalisées de façon ~ pou-~oie être administrées par ~es voie~ dige~tive ou.~ocal~. Elle peUvent 8tre ~olides oU liquides et Se préSenter sous leæ ~orme3 pharmaceuti~ues CoUramment utilisée~ en médecineJ comme~ par exemple~l~s comprimés~ simple~ ou dragéifiés~ les gélules~ les pommades, les crèmes; elles sont préparéeS selon le~ méthode3 ~suelle~a ~e principe actif peut y ~tre incorporé à des exci-pients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques~ tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, }~ 3téarate de ma~nésium, le beurre de cacao, les corps gra~ d'o-rigi~e a~i~ale ou végétale~ les dérivé~ paraffiniques, les gly~
. .
C0~3, le~ divers agent~ mouillants, dispersa~ts ou émulsifiantst les conservateur~ .
Ce~ compositions peuvent également atre realisées de faço~ ~ pouvoir être admini!~trées par voie parentérale, ~es pré-: parations injectable~ corresponda~te~ peu~ent êtrg~ par exemple, -~ 2 .~
~zs~z préparées e~temporanément par addition d'un ~oluté aqueux stérile au p~roglutamate d'~rythromycine lyophili~é~
Parmi ces compositions,on peut citer en particuliex les compositions renfermant le pyrog:lutamate d~erythromycine comme seul pri~cipe actif, les compositions renfermant le pyrogluta-mate d~érythromycine et l'érythromycine ba~e~ les compositions renfermant le pyroglutamate d~érythromycine et un sel de colis-tine, par exemple, le sulfate, les compo3itions renfermant le p~roglutamate d'érythromycine, l'érythromyci~e base et u~ sel de colistine~ par exemple, le sulfate. On trou~sra plus loin dans la partie expérimental~ des exemples de telles compositions phar-maceutlques.
- Il va ~etre donné maintenant a titre non limitati~ des exemples de mi3e en oeuvre de l~inventio~
EXEMP~E 1' .
On met en suspension 250 g d'érythromycine base dans 1550 cm3 d'eau distillée. On agite la su~pensio~ et y introduit lenteme~t, de mani~re que le pH ~oit toujours supérieur ou égal 7,1 une solution fo~mée par 40 g diacide pyroglutamique dans 1550 cm3 d'eau di~tillée. ~'addition de l'acide pyroglutamique demande une heure ~uarante cinq minutes enYiron.
On maintient l'agitation pendant une heure environ et ~ ~iltre la solution o~tenue ~ur verre fritté. On recueille le fil-;~ : trat et les e~ux della~age du ~iltre ~t obtient 3~38 litres de olutio~ a~ueu~e de pyroglutamate d'érythromycine~
. 0~ lyophilise la solution obtenue et r~cueille 271994 g de pyroglutamate d'érythromycine solvaté ~ 3,4 ~ d'eau.
~e produit se présente sous forme d'une poudre blanche, solubi~ dans l'eau et fondant vers 145-155C.
/~/20 = -66,7 (c = 2% ethanol) ~itre bactériologlque 880 r/mg ., ~: ~ H ~ O - 863 Calcule : C% 58,45 H% 8~ 64 ~% 3~ 24 ~rouvé . 58,~ 8~,4 ~,0 ~3XEMP~ 2:
~r On a préparé de gélules de formule:
- pyroglutamate d I érythromycine .. , .. O ...... O O ........ .250 mg - excipient q.s. pour 1 gélule Détail de l'e~cipient : talc~ amidon~ lacto~e~
EXEMP~æ 3:
a) On a préparé des suspensi~ns injectables répondant à
la composition sui~nte érythromycine base (sous forme de pyroglutamate) ......... .500 mg;
- sulfate de coli~tine ~ O~ 0~ 2,400 000 unites;
. . - excipient q.~.
~ mettre en suspension extemporanément dans 10 ml d7e~u.
: b) 0~ a préparé des suspensions inaectables répondant ~ :
la composition suivante:
- érythxomycine ba~e O~ 50 mg;
- pyroglutamate d'érythromycine correspondant en éxythromyci~e ba~e ~ D~ O~ O~ OO 50 mg;
- mannitol ........ ~............................ ,........... 100 mg ;
- merouxothiolactate sodique ~ 0~ 0~ 9~ 0915 mg;
polysorbate 80 .. O.................. O..... ~....... ~...... ..2 mg ;
mo~ooléate de sorbita~ polyoxgéth~lène) ~, .
~ - ~u1~ate de colistine ~ O~ 240 000 unités ;~ ~ mettre en ~u~pe~io~ e~temporanément dang 2 ml d~eau.
, .
~ . I/ Activité antibactérienne in vitro : Par méthode des dilutio~sen milieu liquide~ on a détermi 30 ~é la concentration minima inhibitrice (C.M~I.) en~ug/ml vis-~-~is dé diYerse~ souches gram positif et gram négatif.
hibitio~ de la croissance bactérienne a été détermi-, -- 4 ~
S~2née par trans illumination apres ~ing~ quatre et quarante huit heures d'incubation à 37Co ~es déterminations des ~MoI~ ont été effectuée~ compa-rativemellt eIltre l' erythromycine base et le pyroglutamate d ' é-rythromycine dont les concentration~ so~t exprimees en éryth-romycine base contenue.
~es résultats obtenu~ figurent da~s le tableau 1 ci-apr~s:
~A~I EAU
~ ~ r ~~_ ~
C,M.I. en ~g/ml C.M,I. e~ ~ug/ml .
. ~r~t~omyci~ePgroglutamate Souch~ d ' éryth~ omycine 24h 48h 24h 48h __ _ . .
Staphylococcus aureu~ 54 146 0,4 0,4 9 4 0,4 : A 8 P 0~2 0,4 94 0,6 A~CC 6 5~8 0,1 0,2 0~2 ~4 8 514 0,2 0,2 9 4 0,4 : 5 159 o~4 0,4 0.4 0,6 ~: 20 4 546 ~92 0,4 0~4 0,4 1 098 0,2 0,4 0,4 o~4 . . 889 ~20 ~2~
7 17~ ~20 ~20 .~rstti~ nasal o~ 4 , 4 o~ 4 0, 4 ~:~ : ~84 ~,~ o94 0,4 096 ` 9 729 ~20 ~20 . ~ 7 777 2 5 2 5 . 9 973 0~6 0,6 096 0,6 23 0~2 ~4 0,2 o54 ~ IY ~ 14 o~4 0,~ 0~4 o~4 V ~ 12 0,2 74 094 0~4 ~treptococcushemolyticus 0, 01 0, 01~ 0, 01o, 02 !
S~
TA131JEAU 1 C~uit~.
. . . --_ . _ .
C.M.X. e~ ~lg/ml C.M.I. en ~g/ml ~r~y thromycine P; rxoglutamate Souche . ~ ? ' ~ryt~:ro~ e -24h 48h 24h .48h ~ . . . _ ~ae cali~ 5432 > 20 . ~20
3 09 05 0,1 0~1 0,1 - 759.- 0,2 0,2 0,2 0~2 Bacillu~ subtili3 0~ 05 0, 2 0, 2 0, 2 Escherichia coli Sp 7 3~ ~0 3~ 40 - Taylor ~6 20 6~ 30 40 - ,4 224 20 30 20 30 7 810 ~ 200 > 200 7 583 60 6~ 40 60 1 52 30 ~ 30 40 Enterobacter cloacae 681, 100 150 60 ~ 200 ~ ~ Klebsiella p~eumonia 52 145 4o ~0 30 60 .~ P:roteus vulgari~ A 232 ~ 60 ~ 60 Protauæ mirabilis A 235 ~60 ~60 .
;~ Proteu~ m~rga;tlii A 236 ~ 60 ~60 :~ Salmo~ella t;yphimurium 420 60 ~60 -.
Ce~ xé~ultats montre~t ~ue le pyro~lutamate d'érgthromycine 03s~ae ~ Qpectre d'acti~rité qualitatiYem~nt et guantitativement identique ~ celu~ de l'érythromycine. ~e ~roglutamate d'érythro-myoi~e pos~ède do~ wle boD~e activité ~ur les germes ~ gram posi-~: tif.
II~ Activité antibactérienne in ~ivo chez 1a 90uri~
.. _ . = ~ ~
De~ 90uri8 m~les d'un poids moye~ de 22 g, ~o~t ~épartie~
en 9 l~t~ de 10 a;rlimaux. ~ous le~ imawc de chacu~ de~ 9 lots .~.
~ ~ 25 4 ~ 2 reçoivent, en injection intra~peritonéale~ ~u temps ~éro~ 0~5 ml d'une culture de Staphylococcus aureus No. 54 146 ~gée de dix sept heure~ en bouillon nutritif I.P. pH 7,4, diluée dans la propor-tion de 1 à 3,5.
~ es animaux traités reçoivent alors en trois injection~
~ous-cutanée~ (une heure, cinq heure~ et vingt trois heures tren-te apx~ l'infection), le pyroglut~mate d'ér~thromycine e~ solu-tion aqueuse, ~ différente~ doses.
On note le3 mortalités au cours de~ ~ix jours ~uivants.
~es résultat~ obte~us dans deux série~ d'expériences suc-ce~sives ~igurent dan~ le tab1eau 2 ci-après.
~AB~EAU 2 - . . . . Mortalité ~ Survivant~
. Posologie ~ , ._ . au - ~1j 2j 3j ~ ~ ~ 8ième a our ~émoins . 10 . 0/10 Pyroglutamate 3 x 0,05 ~g 3 5 2 0/10 d~érythromycine ~ x 0,1 mg 1 1 8/10 '3 x 0~15 mg ~ ~ ~ _ ~ ~ 10/10 - 20~émoins O 0/10 Pyroglutamat~ 3 x 0,01 mg 9 1 0/10 d~érythromycine 3 x 0,025mg 3 7 0/10 3 x 0,05 mg 1 4 1 - 4/10 ~ _ ~ 1 ~ 0 : Ces résultats obte~us au COUr9 de deu~ expériences 9UC-cessiYes montre~t que le pyroglutamate dlérythromycine possède une bo~ne activité thérapeutique in ~ivo et en particulier ~ue cette . - activité est progressive selon les doses.
~ ux sanguins chez le lapin ~n a administré ~ des lapins par injection dans le jéjunum une su~pension renfermant du pyroglutamate dlérythromycine à rai-~on de 25 mg/kg, exprimé en érythromycine base.
~25~42 0~ a prélevé le ~ang à diveræ intervalle~ de temp~O
On a dosé le pou~oir a~tibiotique par la méthode des dilu- j tion3en "Antibiotic Mediu~ 3~ ~ pH 7 a~ec la souche Staphylococ-cus ~ureus A~'CC 6538 (incubation de 24 heure~).
On a obtenu les résultats suiv~nt~:
~ i T:emps de prélèvement Quantité d'érythromycine après l'i~ject~on d~ns le sang en ~g/ml _ .
1/4 h~ 9 1/2 h. 3,6 1 h. 1,2 1 h 30 1,5 ~ e tableau montre qu'il y a pa~sage inte~tinal rapide ~pras l'admini~tration de pyroglutamate d'érythromycine da~s le jéju~um.
: IV - T.aux sanguins chez le veau .
On a administré a de~ veaux, par i~jection dans le muscle du COU9 une su~penæion telle qu'elle est obtenue à l'exemple 3(b), ~ xaiso~ de 20 mg/kg, exprimés en é~ythromycine ba~e.
. 0~ a étudié le taux d'é~ythromycine dans le sang~ Cn a constaté ~ue le taux d~érythromyci~e dan3 le sang était égal ou sup~ie~r ~ 1 ~/ml pe~dan~ au moins huit heure~ 0~ on sait que oe taux correæpo~d à la csncentrati~n moyen~e inhibitrice de la majorité ~de~ germe~ pathog~es chez le ~eau~
Conclusion : ~e p~roglutamate d'érythromycine pré~ente une acti-Y~té anti-bactérienne int~éres~ante et durable.
.
. .
;~ Proteu~ m~rga;tlii A 236 ~ 60 ~60 :~ Salmo~ella t;yphimurium 420 60 ~60 -.
Ce~ xé~ultats montre~t ~ue le pyro~lutamate d'érgthromycine 03s~ae ~ Qpectre d'acti~rité qualitatiYem~nt et guantitativement identique ~ celu~ de l'érythromycine. ~e ~roglutamate d'érythro-myoi~e pos~ède do~ wle boD~e activité ~ur les germes ~ gram posi-~: tif.
II~ Activité antibactérienne in ~ivo chez 1a 90uri~
.. _ . = ~ ~
De~ 90uri8 m~les d'un poids moye~ de 22 g, ~o~t ~épartie~
en 9 l~t~ de 10 a;rlimaux. ~ous le~ imawc de chacu~ de~ 9 lots .~.
~ ~ 25 4 ~ 2 reçoivent, en injection intra~peritonéale~ ~u temps ~éro~ 0~5 ml d'une culture de Staphylococcus aureus No. 54 146 ~gée de dix sept heure~ en bouillon nutritif I.P. pH 7,4, diluée dans la propor-tion de 1 à 3,5.
~ es animaux traités reçoivent alors en trois injection~
~ous-cutanée~ (une heure, cinq heure~ et vingt trois heures tren-te apx~ l'infection), le pyroglut~mate d'ér~thromycine e~ solu-tion aqueuse, ~ différente~ doses.
On note le3 mortalités au cours de~ ~ix jours ~uivants.
~es résultat~ obte~us dans deux série~ d'expériences suc-ce~sives ~igurent dan~ le tab1eau 2 ci-après.
~AB~EAU 2 - . . . . Mortalité ~ Survivant~
. Posologie ~ , ._ . au - ~1j 2j 3j ~ ~ ~ 8ième a our ~émoins . 10 . 0/10 Pyroglutamate 3 x 0,05 ~g 3 5 2 0/10 d~érythromycine ~ x 0,1 mg 1 1 8/10 '3 x 0~15 mg ~ ~ ~ _ ~ ~ 10/10 - 20~émoins O 0/10 Pyroglutamat~ 3 x 0,01 mg 9 1 0/10 d~érythromycine 3 x 0,025mg 3 7 0/10 3 x 0,05 mg 1 4 1 - 4/10 ~ _ ~ 1 ~ 0 : Ces résultats obte~us au COUr9 de deu~ expériences 9UC-cessiYes montre~t que le pyroglutamate dlérythromycine possède une bo~ne activité thérapeutique in ~ivo et en particulier ~ue cette . - activité est progressive selon les doses.
~ ux sanguins chez le lapin ~n a administré ~ des lapins par injection dans le jéjunum une su~pension renfermant du pyroglutamate dlérythromycine à rai-~on de 25 mg/kg, exprimé en érythromycine base.
~25~42 0~ a prélevé le ~ang à diveræ intervalle~ de temp~O
On a dosé le pou~oir a~tibiotique par la méthode des dilu- j tion3en "Antibiotic Mediu~ 3~ ~ pH 7 a~ec la souche Staphylococ-cus ~ureus A~'CC 6538 (incubation de 24 heure~).
On a obtenu les résultats suiv~nt~:
~ i T:emps de prélèvement Quantité d'érythromycine après l'i~ject~on d~ns le sang en ~g/ml _ .
1/4 h~ 9 1/2 h. 3,6 1 h. 1,2 1 h 30 1,5 ~ e tableau montre qu'il y a pa~sage inte~tinal rapide ~pras l'admini~tration de pyroglutamate d'érythromycine da~s le jéju~um.
: IV - T.aux sanguins chez le veau .
On a administré a de~ veaux, par i~jection dans le muscle du COU9 une su~penæion telle qu'elle est obtenue à l'exemple 3(b), ~ xaiso~ de 20 mg/kg, exprimés en é~ythromycine ba~e.
. 0~ a étudié le taux d'é~ythromycine dans le sang~ Cn a constaté ~ue le taux d~érythromyci~e dan3 le sang était égal ou sup~ie~r ~ 1 ~/ml pe~dan~ au moins huit heure~ 0~ on sait que oe taux correæpo~d à la csncentrati~n moyen~e inhibitrice de la majorité ~de~ germe~ pathog~es chez le ~eau~
Conclusion : ~e p~roglutamate d'érythromycine pré~ente une acti-Y~té anti-bactérienne int~éres~ante et durable.
.
. .
Claims (5)
1. Procédé de préparation de pyroglutamate d'érythromy-cine choisi dans le groupe constitué par:
a) un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide pyroglutamique sur l'érythromycine base et isole le pyro-glutamate d'érythromycine, et b) un procédé, caractérisé en ce que l'on effectue une double décompositon entre un sel soluble d'érythromycine et un sel soluble de l'acide pyroglutamique en opérant au sein d'une faible quantité d'eau et d'un solvant organique peu miscible à
l'eau, et isole le pyroglutamate d'érythromycine.
a) un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide pyroglutamique sur l'érythromycine base et isole le pyro-glutamate d'érythromycine, et b) un procédé, caractérisé en ce que l'on effectue une double décompositon entre un sel soluble d'érythromycine et un sel soluble de l'acide pyroglutamique en opérant au sein d'une faible quantité d'eau et d'un solvant organique peu miscible à
l'eau, et isole le pyroglutamate d'érythromycine.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de pyroglutamate d'érythromycine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide pyroglutamique sur l'érythromycine base et isole le pyroglutamate d'érythromycine.
3. Procédé selon la revendication 1 de préparation de pyroglutamate d'érythromycine, caractérisé en ce que l'on effec-tue une double décomposition entre un sel soluble d'érythromycine et un sel soluble de l'acide pyroglutamique en opérant au sein d'une faible quantité d'eau et d'un solvant organique peu misci-ble à l'eau, et isole le pyroglutamate d'érythromycine.
4. Le pyroglutamate d'érythromycine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2.
5. Le pyroglutamate d'érythromycine, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 3.
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|---|---|---|---|
| FR7423013A FR2302084A1 (en) | 1974-07-02 | 1974-07-02 | NEW ERYTHROMYCIN SALT, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS APPLICATION AS A MEDICINAL PRODUCT |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1025442A true CA1025442A (en) | 1978-01-31 |
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|---|---|---|---|
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| JP3345652B2 (en) * | 1994-06-29 | 2002-11-18 | 明治製菓株式会社 | Stabilized composition comprising colistin sulfate |
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| JPS5129217A (en) | 1976-03-12 |
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