KR910001006B1 - 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법 - Google Patents

2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910001006B1
KR910001006B1 KR1019830001833A KR830001833A KR910001006B1 KR 910001006 B1 KR910001006 B1 KR 910001006B1 KR 1019830001833 A KR1019830001833 A KR 1019830001833A KR 830001833 A KR830001833 A KR 830001833A KR 910001006 B1 KR910001006 B1 KR 910001006B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
amino
compound
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019830001833A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840004731A (ko
Inventor
메리 댈러그 수잔
마르셀 스코네즈니 폴
로스 바바라
새비 로크맨 바바라
Original Assignee
더 웰컴 파운데이숀 리미티드
원본미기재
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 웰컴 파운데이숀 리미티드, 원본미기재 filed Critical 더 웰컴 파운데이숀 리미티드
Publication of KR840004731A publication Critical patent/KR840004731A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910001006B1 publication Critical patent/KR910001006B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법
본 발명은 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법, 이들의 제조에 있어서 중간생성물 및 세균감염의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
특정한 2,4-디아미노-5-벤질 피리미딘은 디히드로폴린산을 테트라히드로폴린산(THFA)으로 환원시키는 촉매작용을 하는 디히드로폴레이트 환원제(DHFR)의 강력한 억제제인 것으로 알려져 왔다. 이러한 특성은 특히 세균감염치료시 빈번히 유용한 약학적 효능을 발휘하는 것으로 나타났다. 즉, 영국 특허 명세서 제875,562호에는 상기 화합물들 중에서 특히 벤질부분이 3개의 C1-4알콕시기로 치환된 2,4-디아미노-5-벤질 피리미딘에 관하여 서술하고 있다.
트리메토프림인 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘은 영국 특허 제875,562호에 구체적으로 기술되어 있으며, 현재까지 알려진 2,4-디아미노-5-벤질 피리미딘중에서 가장 강력한 활성을 갖는 광범위 항균제이다. 벤질 피리미딘은 그들의 작용방식에 따라서 설폰아미드의 항균활성을 강화시키므로 트리메토프림은 세균감염의 치료를 목적으로 각종 설폰아미드, 특히 설파메토옥사졸과 함께 인체의 치료에 지난 10년간 광범위하게 사용되어 왔다.
유럽 특허출원 제81109631.2호는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 및 이들의 N-산화물 또는 아실 유도체에 관하여 서술하고 있다;
Figure kpo00001
상기식에서
Figure kpo00002
는 질소원자를 함유하는 6-원 고리로서 페닐고리와
Figure kpo00003
는, 모두 임의로 치환되는데, 단
Figure kpo00004
헤테로원자를 함유하지 않을 때 페닐고리 또는
Figure kpo00005
중 하나 또는 둘 모두는 페닐고리의 4-위치에 히드록시기에 의하여 단독으로 치환되지 않으며 페닐고리의 6-위치에 인접한
Figure kpo00006
의 원자에 결합된 치환체는 없다. 최근에 밝혀진 바에 따르면, 신규의 2,4-디아미노-5-(치환된)-피리미딘은 세균감염의 치료에 유용한 특성을 갖는다.
따라서 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, 이들의 N-산화물 또는 아실유도체를 제공한다;
Figure kpo00007
상기식에서 Y는 임의 치환된 기로서 다음과 같다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
상기식에서 X1은 산소 또는 황원자, CH2기, n=1 또는 2인 S(O)n기, R1이 수소인 NR1기, C1-4알킬기 또는 R2가 수소, C1-4알콕시 또는 아미노인 COR2기이고;
Figure kpo00012
는 질소원자를 함유하는 6-원 고리이며;
Figure kpo00013
은 임의로 질소를 함유하는 6-원 고리이고, 및 점선은 단일 또는 2중 결합을 나타낸다.
치환은 바이시클릭고리계를 형성하는 고리중 1개 또는 둘다에서 일어난다. 상기 식중 6원 고리내의 "a"로 표시된 위치에서는 치환이 일어나지 않는것이 바람직하다.
적당한 치환체로는 할로겐원자 및 알케닐, 알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 알킬티오, 치환된 설포닐옥시, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환된 카르보닐, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시기를 들 수 있다. 1 내지 3개, 바람직하게는 2 또는 3개의 치환체가 적당하다.
본 명세서내에서 "알킬" 또는 "알콕시"란 용어는 1-10, 적당하게는 1-6, 바람직하게는 1-4 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시기를 뜻한다. 마찬가지로 "알케닐"과 "알케닐옥시"란 2-10, 적당하게 2-6, 그리고 바람직하게는 2-4탄소원자를 함유하는 기를 뜻한다.
설포닐옥시, 설피닐 및 설포닐기에 대한 적당한 치환체로서는 당해분야에 숙련된 이들에게 주지되어 있는 것들, 예를 들면 페닐로 임의 치환된 C1-4알킬 또는 페닐기이며, 이들중 메틸, 톨릴 및 페닐기가 바람직하다.
카르보닐기에 대해 적당한 치환체로서는 C1-4알킬; C1-4알콕시; 아미노, 모노-또는 디-C1-4알킬 치환된 아미노; 또는 모노 또는 디-C1-4아실 치환된 아미노기를 들 수 있다.
아미노기에 대해 적당한 치환체는 1 또는 2개의 C1-4알킬 또는 C1-4아실기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리의 일부를 형성하는 질소원자이다.
알킬과 알콕시기에 대한 적당한 치환체로는 히드록시, 할로겐, C1-4알콕시 또는 치환된 카르보닐기로서, 상기 카르보닐기는 상기 정의한 바와 같이 치환되거나, 또는 히드록시기로 치환된 것이 적당하다.
Y기에 대한 바람직한 치환체로서는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, C2-4알케닐, C1-4알킬티오, 아미노, 모노-C1-4알킬 치환된 아미노, 디-C1-4알킬 치환된 아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 히드록시, 니트로, C1-4알콕시 카르보닐, 또는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 히드록시 또는 C1-4알콕시로 각각 임의 치환된 C1-4알킬이나 C1-4알콕시를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군의 하기 일반식(Ⅲ)의 구조를 갖는 것들이다;
Figure kpo00014
상기식에서, Y'는
Figure kpo00015
로서 상기 기는 1 또는 7위치에서 피리미디닐 메틸부분과 결합되어 있으며, 1위치에서 피리미디닐 부분에 연결되었을때는 2,3,4 또는 6위치 또는 7위치에서 임의 치환되고, X1및 점선은 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 치환체들은 상술한 바와 같으며, 3,4- 및 6위치중 1개 또는 그 이상에서 치환된 것이다.
일반식(Ⅲ)의 구조를 갖는 화합물의 바람직한 군은 Y1이 하기와 같은 화합물 또는 염, 이들의 아실유도체 또는 N-산화물이다;
Figure kpo00016
상기 기는 1 또는 7위치가 피리미디닐 메틸부분과 연결되어 있으며, X1은 산소, 황, CH2이거나 NR1기 또는 S(O)n(상기 정의한 바와 같음)기이고, 점선은 단일 또는 2중 결합을 나타내며, R3, R4및 R5는 같거나 다르며 각각 수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, -OSO2R6또는 -S(O)mR6(R6은 C1-3알킬이고 m은 0.1 또는 2이다), -COR7(R7은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다), 또는 R3,R4및 R5중 1개 또는 그 이상은 1개 또는 그 이상의 C1-4알킬기에 의하여 임의 치환된 아미노 또는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭 고리의 일부를 형성하는 질소원자, 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시에 의하여 각각 임의 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나, 또는 R3및 R4는 메틸렌 디옥시기를 형성한다.
X1이 산소, 황 또는 NR1기일 경우, R5은 할로겐, 히드록시 또는 알콕시가 아닌 것이 적당하다.
가장 적당한 X1은 산소, 황 또는 NR1기 또는 S(O)m기이며 바람직하게는 X1은 산소 또는 황이다. R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소, 메틸, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 브로모 또는 클로로인 것이 적당하고, R3과 R4는 같거나 다르며 각각 수소, 메톡시 또는 디메틸아미노인 것이 가장 바람직하다. 이때, R3및 R4둘다 수소가 아닌 것이 바람직하다.
R5는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다. R1이 메틸일때 그리고 점선이 2중 결합일때 바람직하다.
본 발명들의 바람직한 일군의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 염, 이들의 N-산화물 또는 그것의 아실유도체이다;
Figure kpo00017
상기식에서 X1, R1내지 R5및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물군은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 염, 이들의 N-산화물 또는 이들의 아실유도체이다;
Figure kpo00018
상기식에서 R1내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명 화합물의 기타 바람직한 군은 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 염, 이들의 N-산화물 또는 아실 유도체이다.
Figure kpo00019
상기식에서
Figure kpo00020
는 질소원자를 함유하는 6-원 고리로서 페닐고리와
Figure kpo00021
고리는 둘다 페닐고리의 6-위치 이외의 위치에서 임의 치환된다.
Figure kpo00022
고리는 1,2 또는 3개의 2중 결합을 함유할 수 있다.
Figure kpo00023
가 3개의 2중 결합을 함유하는 경우에 있어서 질소원자는 명백하게 치환될 수 없다. 그러나
Figure kpo00024
가 1개 또는 2개의 2중 결합을 함유할 때에는 질소원자는 임의 치환이 가능하다.
페닐고리 및
Figure kpo00025
고리의 치환은 상기 정의한 바와 같은 적당한 치환체들에 의한 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 군은 하기식(Ⅶ)의 화합물 또는 염, 이들의 N-산화물 또는 아실유도체이다;
Figure kpo00026
상기식에서
Figure kpo00027
는 X가 -N=인 경우 3개의 2중 결합, X가 -N= 또는 NR1인 경우 2개의 2중 결합 또는 X가 -NR12인 경우에는 1개의 2중 결합을 함유하는 6-원 고리이고, 상기 R12는 상기 정의한 R1이거나 피리미딘 고리에 대한 5-메틸렌 브릿지로의 결합이다.
R8및 R9는 같거나 다르며 각각 수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, -OSO2R6또는 -S(O)nR6기(R6과 n은 상기 정의한 바와 같다), -COR7기(R7은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다)이거나 또는 각각은 1개 또는 그 이상의 C1-4알킬 또는 C1-4아실로 임의 치환된 아미노, 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 일부를 형성하는 질소원자 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시에 의하여 각각 임의 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나, 또는 R8및 R9는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하며; R10및 R11은 같거나 다르며 각각 R8및 R9에서 정의한 것과 같거나 또는 R10과 R11은 동일한 탄소원자에 결합되어져서 C=O, C=S 또는
Figure kpo00028
기를 형성한다.
Figure kpo00029
가 방향족 고리일 경우 R10및 R11이 =0, =S 또는 젬디메틸(gem dimethyl)이 아닌 것은 명백하다. 바람직한 할로겐은 염소와 브롬이다.
R8, R9, R10및 R11은 같거나 다르며 각각 수소, C2-3알케닐, 할로겐, 히드록시, 상술한 바와 같은 S(O)nR6또는 COR7기, 니트로, 시아노, 피롤릴, 아미노, 모노-또는 디-C1-3알킬 치환된 아미노 또는 할로겐, 히드록시 C1-3알콕시로 각각 임의 치환된 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시인 것이 적당하다.
특히, R8, R9, R10및 R11이 같거나 다르며 각각 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 비닐, 알릴, 프로페닐, 할로겐, 메틸티오, 에틸티오, 피룰릴인 것이 가장 적당하다. R8, R9, R10및 R11은 수소, 메틸, 메톡시 또는 에톡시, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 메틸티오인 것이 바람직하며, R8및 R9가 수소인 것이 가장 바람직하다.
Figure kpo00030
고리는 3개의 2중 결합을 함유하는 것이 바람직하다.
피리미딘 고리에 대한 5-메틸렌 브릿지는 헤테로시클릭 고리 α 또는 β위치에서 페닐고리의 1-위치와 결합된 바이시클릭 고리계가 바람직하다. 5-메틸렌 브릿지가 페닐고리의 1-위치에 β결합된 일반식(Ⅵ)의 양호한 화합물군으로는 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체가 있다;
Figure kpo00031
상기식에서 점선은 단일 또는 2중 결합을 나타낸다. 페닐고리상에는 상술한 바와 같은 1-3개의 치환체를 갖는 것이 바람직하다. 양호한 치환체로는 각각 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시에 의하여 임의 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시; 할로겐, C1-4알킬티오, C(O)nR6R6기, NR12R13기 또는 CONR6R6기 또는 SO2NR6R6기로서, n 및 R6은 상기 정의한 바와 같으며, R12및 R13은 같거나 다르며 각각 수소 또는 C1-4알킬 또는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성하는 NR12R13이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물군은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 염, A, B, C, D 또는 E위치들 중 한곳에 임의로 질소원자를 함유하는 N-산화물 또는 아실유도체이다;
Figure kpo00032
상기식중, 점선은 2중 결합을 나타내며, 고리중 1개가 질소원자를 함유하지 않으면 상기 고리의 점선은 단일 또는 2중 결합을 나타낸다. 적당한 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 치환체에는 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬, 치환된 아미노, 질소원자를 함유한 5 또는 6-원 헤테로시클릭고리, C1-4알콕시 카르보닐, C1-4알킬티오 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시기로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기가 해당된다.
일반식(Ⅸ) 화합물의 바람직한 군은 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물 또는 염, 이들의 N-산화물 또는 아실유도체이다;
Figure kpo00033
상기식에서
Figure kpo00034
는 질소원자를 함유하는 6-원 고리이다. 상술한 치환체들중에서 선택된 1-3개의 치환체를 갖는 것이 적당하다. 이들 치환체들은
Figure kpo00035
고리의 탄소원자에 결합되거나 상기 고리가 환원될 경우에는 β위치에 존재하는 질소원자에 결합되거나 또는 페닐고리의 탄소원자에 결합되는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 치환체로는 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 아미노, 디메틸아미노, 피롤릴, 모르폴리노, 메톡시에톡시, 염소, 브롬, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 들 수 있다.
질소원자가 페닐고리에 인접하여 위치할 경우,
Figure kpo00036
는 바람직하게 부분적으로 포화되거나 방향족 고리이다. 질소원자가 그밖의 2개의 가능한 위치중 어느하나에 있을때에는,
Figure kpo00037
가 방향족 고리이면 바람직하다.
특히 바람직한 화합물들은 하기 일반식(XI)의 화합물이다;
Figure kpo00038
상기식에서 점선은 단일 또는 2중 결합을 나타내고, R14, R15, R16및 R18은 같거나 다르며 각각 수소 또는 상기 일반식(X)와 관련지어 정의한 바 있는 특히 바람직한 치환체들중 1개이며, 점선이 단일결합일 경우 질소원자에는 수소원자 또는 C1-4알킬기가 결합된다. R14, R15, R16및 R18중 1개, 바람직하게는 2개가 수소 이외의 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 염기이므로 산과 함께 산부가염을 형성한다. 상기 일반식의 화합물중 적당한 산부가염으로는 무기 및 유기산 모두로부터 형성된 것을 포함한다. 상기 산부가염은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 것이다. 바람직한 염으로는 염산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 젖산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 옥살로아세트산, 이세티온산, 스테아르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 락토비온산 및 글루쿠론산으로 형성된 염들이 포함된다.
적당한 아실유도체들은 아미노기가 M이 수소 또는 C1-11알킬인 -COM기, 또는 C2-11알케닐, 바람직하기로는 카르복시, 카르보-C1-4알콕시, 니트릴, 아미노, 염소 또는 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의하여 선택적으로 치환된 페녹시로 임의 치환된 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐이며, 상기 알킬과 알케닐기는 1개 또는 그 이상의 산소원자가 임의로 분산(interspersed)되어 있거나, 시클로알리파틱고리의 형성일부 또는 전부가 분산되어 있고, 또는 M은 1개 또는 그 이상의 염소원자 또는 S 임의 치환된 C6-10방향족 또는 C6-10지방족 잔기메틸, OCH2C00H, 카르브-C1-4알콕시 또는 1개 또는 그 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 함유하는 헤테로시클릭기를 의미한다. 약간의 항균성을 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 많은 항균성을 갖는 일반식(Ⅱ)의 다른 화합물 제조에 중간체로서 유용하다. 양호한 아실유도체는 피리미딘고리의 2-위치에 아미노기가 치환된 것으로서, 특히 아미노기가 아세틸 또는 글리실과 같은 아미노산으로부터 유도된 아실기에 의하여 치환된 것들이다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 바람직한 N-산화물은 피리미딘고리에 있는 1개 또는 둘다의 질소원자를 산화시켜 형성되거나, 또는 X1이 질소일때 X1, 또는
Figure kpo00039
고리가 존재할때는 상기 고리내의 질소원자를 산화시켜 생성된 화합물들을 포함한다.
염, 아실유도체 및 N-산화물의 제조는 본 발명이 속하는 기술분야에 있어서 숙련된 이들에게 주지되어 있는 종래의 방법에 의한다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산부가염도 본 발명의 특히 바람직한 일부로서 포함이 된다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체와의 조합으로 구성된 약학적 조성물을 제공한다. "약학적 조성물" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 인체/및 또는 수의학적 용도의 약제로서 적당한 조성물과 담체를 뜻한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 효과적인 단위용량 형태로 본 발명 조성물로 존재하며, 상기 단위 용량이란 즉 생체내 세균성 유기체에 대하여 효과를 나타내기에 충분한 양이라는 뜻이다.
본 발명 조성물내에 존재하는 약학적으로 허용 가능한 담체란 약제투여의 목적으로 추천되는 물질들이다. 이들은 액체, 고체 또는 기체성 물질일 수 있고, 불활성이거나 약학적으로 허용 가능하며 동시에 활성성분과 양립될 수 있는 것을 말한다.
약학적 조성물들은 비경구 또는 경구 투여되며 좌약제로서 사용되거나 안약용액 또는 연고, 크림 또는 분말로서 국부적으로 사용되기도 한다. 그러나, 인체용도로서는 경구 또는 비경구 투여용 조성물이 바람직하다. 수의학적 용도에 있어서는 유선내뿐만 아니라 경구 및 비경구 투여도 바람직하다.
경구 투여용으로서의 미세분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 계면 활성제를 함유하며 이들은 물약, 수용액 또는 시럽, 건조상태로서 캡슐 또는 캐쉿(cachets) 또는 현탁제가 함유된 비-수용성 현탁액, 또는 물 또는 시럽과의 현탁액으로서 주어진다. 적합하다면 또는 필요에 따라서 향료, 방부제, 현탁제, 농축제 또는 유화제를 함유하기도 한다.
비경구 투여용으로서의 화합물은 산화방지제 또는 완충제를 함유할 수도 있는 멸균 주사용 수용액으로 제조된다.
상술한 바와 같이, 유리염기 또는 염은 그 밖의 다른 첨가제와 조합되지 않은 순수한 상태로 투여되는데 이 경우 캡슐 또는 캐쉿이 바람직한 담체이다.
그 밖에 함유될 수 있는 다른 화합물의 예에는 약학적 불활성성분, 예를 들면 정제 또는 캡슐용 락토오즈, 글루코오즈, 녹말 또는 칼슘 포스페이트와 같은 고체 및 액체희석제; 연질 캡슐용 올리브오일 또는 에틸 올리에이트; 현탁액 또는 에멀젼용 물 또는 식물성 오일; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 클레이와 같은 겔화제; 트라가칸트고무 또는 소듐 알기네이트와 같은 농축제; 및 습윤제, 방부제, 완충제와 산화방지제와 같은 치료학적으로 허용 가능한 보조물 등이 있으며 이들은 상술한 제제들 내에서 담체로서 유용하다. 또는 활성 화합물은, 예를 들면 정제등과 같이 압축된 효과적인 단위투여형의 순수한 형태로 존재하기도 한다. 가축용도로서는 황소나 젖소용으로서 상이한 유선내 주입용 제제로 제조된다. 즉 황소를 위한 제제는 땅콩기름과 같은 기름내에서 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 겔제를 사용하여 겔화시킨다. 젖소를 위한 제제는 통상적으로 땅콩기름이나 무기질 기름과 같은 우유와 혼합성있는 담체 및 유화제(예:트윈 20 또는 플리솔베이트)를 함유한다.
약학적 조성물에 있어서, 예를 들면 술폰아미드와 같은 p-아미노벤조산 공존체를 활성성분으로 함유하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 것이 유리하다.
p-아미노벤조산 공존체로 알려진 것중 다음의 술폰아미드 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)이 특히 유용하다: 설퍼닐아미드, 술퍼디아진, 술퍼메티사졸, 술퍼피리딘, 술퍼티아졸, 술퍼메라진, 술퍼메타진, 술포이속사졸, 술포르메톡신, 2-(p-아미노벤젠-설폰아미드-3-메톡시피라진(겔피지나), 마페나이드, 5-술퍼닐아미도-2,4-디메틸피리미딘, 4-(N'아세틸술퍼닐아미도)-5,6-디메톡시피리미딘, 3-술퍼닐아미도-4,5-디메틸이속사졸, 4-술퍼닐아미도-5-메톡시-6-데실옥시피리미딘술퍼모노-메톡신, 4-p-(8-히드록시퀴놀리닐-4-아조)-페닐술퍼닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘, 술퍼디메톡신, 술퍼디미딘, 술퍼메톡사졸, 술퍼목솔, 술퍼독신, 술퍼구아니딘, 술퍼티오디메톡신, 술퍼퀴녹살린과 p-(2-메틸-8-히드록시퀴놀리닐-5-아조)페닐술퍼닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘.
그러나, 가장 바람직한 조합은, 술퍼디아진, 술퍼메톡사졸, 술퍼독신, 술퍼목솔 또는 술퍼디미딘을 함유하는 것이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 술폰아미드의 비율은 3:1 내지 1:10 예를 들면 1:1 내지 1:5가 정상적일 것이다. 특히 본 발명의 바람직한 조성물은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 술폰아미드가 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 1:2 내지 1:5의 비율인 것이다. 단위정제나 다른 단위형태의 제제물은 투약에 있어서 유효 양의 일반식(Ⅱ) 화합물을 함유하는데, 인체용도에 있어서는 단위당 2.5 내지 200㎎ 보통 30 내지 100㎎을 함유하고, 가축용도에 있어서는 30 내지 500㎎을 함유하고 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합함으로써 제조된다. 술폰아미드와 같은 다른 활성성분이나 종래의 약학적 부형제는 필요에 따라 혼합된다.
본 발명 화합물은 포유류에서 미생물 세균과 특히 그램음성 호기성, 그램양성 호기성 또는 혐기성 박테리아 세균감염의 치료에 유용하다. 특히, 가축에서의 유선염과 같은 포도상구균, 인체에서의 임질, 좌창과 같은 나이세리아균 및 혐기성 세균감염의 치료에 유용하다. 또한 대부분의 화합물은 탁월한 수준의 광범위 항균력을 가진다.
또한, 본 발명은 유효한 비독성 항균량의 일반식(Ⅱ)의 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 상술한 조성물의 투여에 의한 포유류에 있어서의 세균감염의 치료 및 예방방법을 제공한다.
상술한 바와 같이, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반적으로 직장내, 비경구, 국소 또는 경구투여에 의한 세균감염의 치료에 유용하다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 통상적으로 1일 투여량으로서 0.1㎎/㎏-30㎎/㎏, 바람직하게는 1㎎/㎏-10㎎/㎏이 투여된다. 성인의 투여량은 일반적으로 1일 25-300㎎/㎏, 바람직하게는 100-200㎎이다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 유선투여량은 황소 4개의 유방 각각에 대하여 100-500㎎, 바람직하게는 200-400㎎이다. 젖소는 본 발명 조성물의 약물을 통상적으로 4-6회 투여받는데, 투여는 개개의 4개의 유방마다 젖짜는 시간(매일 2번)에 실시한다. 황소는 통상적으로 본 발명 조성물의 약물을 단지 1회 투여하며, 투여는 4개의 유방 각각에 실시한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 이미 알려진 유사한 구조를 갖는 화합물의 합성방법을 이용하여 제조 가능하다.
따라서, 본 발명은 상술한 바대로 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조방법도 또한 제공하며, 그 방법은 다음과 같다. (a)(i) 구아니딘 염과 하기 일반식(A) 또는 (B)와의 반응;
Figure kpo00040
Figure kpo00041
[상기 일반식에서 Y는 상기 정의한 바와 같고, Ra는 C1-4알킬기이며 Rb는 C1-4알콕시기(예:메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시기) 또는 아미노 같은 친핵성 이탈기, C1-4알킬아미노, 벤질-아미노, 디-C1-4알킬아미노, 나프틸아미노, 임의 치환된 아닐리노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 N-메틸피페라지노기이며, 가장 바람직한 Rb는 아닐리노기이다:]
(ⅱ) 하기 일반식(C)의 화합물과 C1-4알칸올 중의 수산화칼륨 또 수산화나트륨을 반응시킨후, 구아니딘을 첨가하는 반응;
Figure kpo00042
(상기 일반식(C)에서 Y와 Ra는 상기 정의한 바와 같고, Rc는 알콕시카르보닐 또는 알데하이드기이다.)
(ⅲ) 하기 일반식(D)의 화합물과 암모니아와 같은 아미노반응제를 반응시키고, 이어서 Re가 할로겐원자일 경우가 수소분해반응에 의해 상기 할로겐원자를 제거하는 반응:
Figure kpo00043
[상기 일반식(D)에서 Rd는 아미노기이거나 C1-4알킬티오기 또는 할로겐원자와 같은 이탈기이고, Re는 수소 또는 할로겐원자이되, 단 Rd기 둘 모두가 아미노기일 수는 없으며, Y는 상기의 정의와 같다.
(ⅳ) 하기 일반식(E)의 화합물과 하기 일반식(F)의 화합물을 반응시키고, 이어서 T가 C1-4알킬티오기일 경우 T기를 가수소분해반응에 의해 수소로 변환시키거나, 또는 T가 히드록시기일때는 T기를 먼저 메실레이트 또는 토실레이트 유도체 또는 티오, 알킬티오, 또는 할로겐원자로 전환시킨 다음 가수소분해반응에 의해 상기 기를 제거하는 반응;
Figure kpo00044
Figure kpo00045
[상기 일반식(E)에서 Z는 할로겐원자 또는 히드록시기 또는 디-C1-4알킬기 치환된 아미노 또는 다른 이탈기이며 Y는 상기의 정의와 같고, 상기 일반식(F)에서 T는 수소 또는 히드록시 또는 C1-4알킬티오기이다.
(b) R4가 수소가 아닌 다른 기인 일반식(Ⅳ) 화합물의 제조가 요구되는 경우, 하기 일반식(G) 화합물의 고리화 반응을 실시한다:
Figure kpo00046
[상기 일반식(G)에서 X1, R3및 R4는 R4가 수소가 아닌 점을 제외하고 상기 정의한 바와 같고, 두기 R17은 같거나 다르며 각각은 수소 또는 C1-4알킬이다.]
(c) 페닐고리의 4위치가 임의적으로 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 치환된 아미노로 치환된 일반식(Ⅳ) 또는 (X)의 화합물의 제조가 요구되는 경우, 하기 알반식(H) 화합물 또는 하기 일반식(L) 화합물을 2,4-디 아미노-5-히드록시메틸피리미딘 또는 그의 에테르와 반응시킨다;
Figure kpo00047
Figure kpo00048
[상기 일반식(H)에서 페닐고리의 4위치는 히드록시, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노에 의해 임의 치환되며
Figure kpo00049
고리와 페닐고리는 상기 정의한 바 있는 다른 치환체에 의해서 치환된다. 상기 일반식(L) 내에서
Figure kpo00050
는 상술한 바와 같다.]
(d) 일반식(Ⅱ)의 한 화합물을 일반식(Ⅱ)의 상이한 화합물로 전환시키는 것으로 예를 들면, 이중 결합등 중 1개 또는 2개의 환원 또는 이성질화시키거나, 또는 히드록시를 C1-4알킬티오기 또는 임의 치환된 C1-4알콕시기로 전환반응시키거나, 또는 아미노기를 C1-4알킬 티오기 또는 디아조기를 경유한 수소, 할로겐, 히드록시 또는 시아노기로 전환시키거나 또는 잘 알려진 방법에 의한 치환된 아미노기로 전환시켜 실시한다.
(e) X1이 산소이고, R3와 R4는 같거나 다르며 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, C1-4알킬 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시로 임의 치환된 C1-4알콕시이고, R5가 C1-4알킬인 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조가 요구되는 경우, 피리디늄 클로라이드, 하이드로브롬산-아세트산의 혼합물, 황산-염산 혼합물, 칼륨 바이설페이트와 같은 고리화촉매 존재하에 하기 일반식(K)의 화합물의 고리화 반응을 실시한다;
Figure kpo00051
[상기 일반식(K)에서 Rg는 CH2CH=CHRh이며 Rh는 수소 또는 C1-3알킬기이다.]
(f) 질소원자가 β위치에 존재하고 점선이 이중결합을 나타내는 상기 일반식(Ⅸ) 화합물의 제조가 요구되는 경우, 하기 일반식(M)의 화합물과 하기 일반식(N)의 화합물을 묽은 에탄올성 염산과 같은 산성조건하에서 축합반응/고리화 반응을 실시한다;
Figure kpo00052
Figure kpo00053
[상기 일반식(M)에서 R19는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오이고, 상기 일반식(N)에서 R20은 같거나 다르며 각각 수소 또는 C1-4알킬이다.
(g) 질소원자가 A,B,C,D 또는 E에 위치하고, 점선들이 모두 이중 결합인 일반식(Ⅸ) 화합물의 제조가 요구되는 경우, 점선들 모두가 이중 결합이 아닌 일반식(Ⅸ)화합물을 산화백금과 같은 탈수소 촉매 존재하의 고온과 같은 적당한 탈수소화 반응 조건하에서 산화반응을 실시한다.
구아니딘과 일반식(A) 또는 (B)와의 반응은 구조적으로 유사한 벤질 피리미딘의 제법에 대한 영국 특허 제 1,133,766 및 1,261,455호 각각에 명시된 것과 유사한 조건들 하에서 수행된다. 상기 반응은 메탄올과 에탄올과 같은 C1-4알칸올내에서 실시하는 것이 용이하다. 일반식(A) 또는 (B)의 화합물은 당해 발명이 속하는 기술분야에 공지되어 있는 방법들에 의해서 제조될 수 있다. X1이 산소인 일반식(A) 화합물의 제조시에는 비양자성 용매의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
일반식(C)의 화합물과 구아니딘과의 반응 및 일반식(C) 화합물의 제조는 벨기에 특허 제855,505호에 명시된 방법과 유사한 방법들에 의해 실시된다.
일반식(D) 화합물내에서 Rd또는 Re가 할로겐원자일때, 이들은 염소 또는 브롬원자가 적당하다. 이 반응은 보통 영국특허 제875,562 및 1,132,082호에 명시된 반응 조건들하에 실시하는 것이 용이하다. Re가 할로겐인 경우, 상기 Re의 환원반응은 독일 공보 2,258,238호에 명시된 조건들하에 실시하는 것이 적당하다. 이것은 Y가 촉매 수소화 반응을 일으키기 쉬운 기를 함유하는 화합물의 제조방법으로서는 바람직하지 않다.
일반식(D) 화합물은 예를 들면 영국 특허 제875,562호 및 제1,132,082호 또는 독일공보 제2,258,238호에 명시된 방법과 같은 당해분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. Rd및/또는 Re가 할로겐원자인 일반식(D) 화합물은 Rd및/또는 Re가 히드록시인 상응하는 화합물로부터 제조하는 것이 편리하다. 이러한 화합물은 당해 분야에 공지된 것들과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Z로서는 탄소수 10정도의 디알킬아미노 또는 고리형 아미노기가 적당하며; 특히 디메틸아미노기가 적합하다. 반응은 만니히(Mannich)반응의 기술분야에 숙련된 이들에게 공지된 조건하에서 실시한다. 상기 반응은 높은 끓는점을 갖는 용매(예, 에틸렌 글리콜과 같은 글리콜용매)내에서 고온, 바람직하게는 100°-200℃에서 수행하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 디아이탈반응(dethiation)은 전이금속촉매 존재하에 가수소분해반응에 의해 실시하는 것이 적당하며, 상기 전이금속촉매로서는 라니니켈이 특히 적합하다. 이 반응은 통상적으로 극성용매(예, 메탄올 또는 에탄올과 같은 C1-4알칸올 용매)내에서 수행된다.
다시 상기방법은 촉매수소화반응을 일으키기 쉬운 기들이 존재하는 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조방법으로서는 바람직하지 않다.
X1이 황 또는 산소인 일반식(G)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
상기식들중, X3는 산소 또는 황이고, Rf는 C1-4알킬이다.
일반식(G) 화합물의 고리화반응은 종래의 조건들, 예를 들면
"The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Wiley-Interscience, John Wiley and Sons, Inc., N.Y.; "Heterocyclic Compounds", Vol 2R.C. Elderfield, ed., John Wiley and Sons, Inc., N.Y. p.11 ff, p.146ff(1951); "Advances in Heterocyclic Chemistry", Vol 1, A.R.Katritsky and A.J.Boulton, ed., Academic Press, N.Y.p.217ff(1970) and Vol 18, A.J. Katritsky and A.J.Boulton, ed., Academic Press, N.Y., p.362ff(1975). 등에 명시된 조건들하에서 실시한다.
상응하는 아세탈로부터 일반식(G) 화합물을 제조 및 그의 상응하는 일반식(Ⅳ) 화합물로의 전환은 이들 자체만으로 실시하는 것이 편리하다.
일반식(H) 화합물과 2,4-디아미노-5-히드록시메틸-피리미딘의 반응은 통상적으로 영국특허 제1,413,471호에 명시된 유사한 반응조건들하에서 수행된다. 따라서, 상기 반응은 비-극한 온도(예:50-150℃)에서 두가지 반응물들 모두를 용해시킬 수 있는 극성 용매내에서 수행하는 것이 편리하다. 또한 상기 반응은 염산, 아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 강산촉매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
4-위치에 알콕시기가 있는 경우에 있어서는, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물내에 존재하는 다른 성분들로부터 목적하는 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅹ)의 화합물을 분리할 필요가 있다.
본 발명이 속하는 당해 기술분야에서 숙련된 이들이라면, 일반식(Ⅱ)의 최종 화합물내에 특정한 고리 치환체가 존재하거나 또는 불포화고리계 존재할 경우, 예를 들면 가수소분해반응 또는 이중결합이 존재하는 경우에 있어서의 당해 이중결합에 대한 첨가반응과 같이 최종 생성기를 변하게 할 가능성이 반응조건이 있기 때문에 특정한 제조방법은 이들 화합물을 제조하는데 있어서 바람직하지 못하다는 것을 알 것이다.
자체내에 약간의 항균력을 갖는 특정한 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 보다 강한 항균력을 갖는 일반식(Ⅱ)의 다른 화합물들의 제조시 중간체로서 또한 유용하다.
신규의 일반식(A) 내지 (E) 및 (G)의 중간체들도 또한 본 발명의 일부이다.
또 다른 일부로서, 본 발명은 일반식(Ⅱ) 화합물은 인체 및 가축용 약품으로서 사용하는 방법을 제공한다. 일반식(Ⅱ) 화합물의 바람직한 인체용도는 치료용 용도는 세균감염의 치료 또는 예방에 사용하는 것이다.
이하의 실시예에서는 본 발명 화합물들의 제조방법 및 이들의 약리학적 성질에 대해서 기술하고자 하며, 이들 실시예내에서 모든 온도는 섭씨온도를 나타낸다.
[실시예 1]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀릴메틸) 피리미딘 디하이드로클로라이드]
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2.66g, 0.02mol), 2,4-디아미노-5-하이드록시-메틸피리미딘(2.80g, 0.02mol), 빙초산(35ml) 및 진한 염산(3.45ml)의 혼합물을 3.5시간동안 환류 가열한다. 작은 침전물로부터 용액을 여과시키고, 용매를 제거한다. 잔사는 물에 용해시키고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성을 띄도록 만들어 점착성 고체 침전물을 얻는다. 이것을 3:1의 메틸렌 클로라이드와 메탄올 혼합물로 여러번 추출한다. 추출물을 증발시켜 잔사(3.45g)을 얻은 후, 이들 9:1의 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합물에 용해시키고, 이어서 짧은 실리카겔 컬럼에 통과시킨다. 분리된 2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀릴메틸) 피리미딘(2.85g)을 에탄올 -HCl를 사용하여 디하이드로클로라이드로 전환시킨다. 융점:284-287℃.
Figure kpo00056
[실시예 2]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(J.L.Neumeyer 및 J.G.Cannon, J.Pharm. Sci, 51, 804(1986))(2.88g)을 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸피리미딘으로 실시예 1의 방법에 따라 처리한다. 생성물을 반응 혼합물로부터 회색빛이 도는 흰색고체상태로 결정화시킨 후, 물로 세척하고, 이어서 암모니아로 처리한 다음, 무수 에탄올(5.0g)로 재결정화시킨다. 약간의 불순물을 실리카겔 컬럼에서 제거시키고, 19:1의 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합물로 용출건조시킨후, 무수 에탄올로 한번 더 재결정시킨다. 융점:201-203℃.
Figure kpo00057
[실시예 3]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀릴메틸) 피리미딘]
A. 8-메톡시에톡시퀴놀린
디메틸술폭시드(50㎖)중의 8-하이드록시퀴놀린(9.47g, 0.065mol)에 2-메톡시에틸브로마이드(8.96g, 0.065mol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하여 암적색으로 변하게 한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사는 물에 용해시킨다. 수용액을 에틸아세테이트로 여러번 추출시키고, 이어서 에틸아세테이트용액을 물로 잘 세척한 후, 건조시키고, 용매를 제거함으로 얻어진 잔류 오일은 7.45g이 수득되었다. 이를 헵탄과 에틸에 아세테이트 혼합액으로, 에틸아세테이트의 양을 증가시키면서 실리카겔 컬럼을 통과하여 정제시킨다. 결과로서 밝은 푸른색 오일상태인 8-메톡시에톡시퀴놀린(7.11g)이 분리되었다.
Figure kpo00058
B. 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시에톡시퀴놀린
8-메톡시에톡시퀴놀린(6.48g, 31.9mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시키고, Pto2촉매를 사용하는 파르(Parr)수소 첨가 반응장치에서 환원시킨다. 촉매를 제거하고, 용액을 건조시킨다. 남은 암갈색의 오일을 4:1의 헵탄과 에틸아세테이트로 용출시키는 짧은 실리카겔 칼럼에서 정제시킨다. 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시에톡시퀴놀린 오일이 분리된다.
Figure kpo00059
C. 2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀릴메틸)-피리미딘
실시예 1의 방법을 이용하여 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시에톡시 퀴놀린(3.11g)과 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸 피리미딘을 반응시킴으로써 분리 및 정제되었다. 유리염기는 무수 에탄올로부터 재결정되었다. 융점 149-151℃
Figure kpo00060
[실시예 4]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드]
A. 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
메탄올(50ml) 중의 레피딘(67.16g)용액을 파르수소첨가장치내에서 총 1.25g의 Pto2촉매를 일정한 간격으로 3회로 나누어 첨가하면서 환원시킨다. 환원은 매우 서서히 진행된다. 36시간후, 촉매를 제거하고, 이어서 용매도 제거한 후에도 상당량의 레피딘을 함유하는 혼합물인 잔류오일이 수득되었다. 상기 오일을 헥산:에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼을 사용하여 분리한다. 그 결과 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 0.91g 분량(A)이 분리되었다.
Figure kpo00061
B. 2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드
4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(0.74g, 0.005몰)을 실시예 1의 방법에 따라 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸 피리미딘으로 처리하고, 유사하게 정제시킨 후, 무수에탄올-HCl중의 디하이드로콜로라이드 염으로 전환시킨다. 상기 디하이드로클로라이드(0.54g)는 280-282℃에서 용융되었다.
Figure kpo00062
[실시예 5]
[2,4-디아미노-5-(2-나프틸메틸)피리미딘]
A. 2-(2-나프틸메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴
디메틸설폭시드(35ml) 중의 2-나프트알데히드(4.69g, 30밀리몰)와 베타-아닐리노 프로피오 니트릴(4.82g, 밀리몰)의 혼합물에 칼륨 t-부톡시드(3.70g, 33밀리몰)을 첨가한다. 그 결과 용액은 즉시 암적색으로 변하였다. 상기 용액을 100℃에서 30분동안 가열하고, 냉각시킨 후, 메탄올(15ml)과 물(25ml)로 희석한다. 그 결과 다량의 황색 침전물이 형성되었고, 이를 냉각시켜 분리하였다. 침전물 2-(2-나프틸메틸)3-아닐리노 아크릴로 니트릴을 묽은 메탄올과 헥산으로 세척하였다. 수득량은 7.65g이었다. 일부를 무수 에탄올로부터 재결정하였다. 융점 148-153℃
Figure kpo00063
B. 2,4-디아미노-5-(2-나프틸메틸)피리미딘
2-(2-나프틸메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴(6.65g, 23.4mmol)을 무수에탄올(225ml)에 용해시키고 환류 가열한다. 에탄올(75ml)중의 나트륨 메틸레이트용액(4.27g, 79밀리몰)을 구아니딘 하이드로클로라이드(6.87g, 72밀리몰)와 혼합하여 염으로부터 여과시키고, 이어서 2-(2-나프틸메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 8시간동안 환류시키고, 실온에서 밤새 방치한다. 형성된 황색 침전물을 분리한다(2.66g). 모액을 농축시킴으로써 또 다시 1.33g이 수득되었다. 이들을 합한 분획을 무수에탄올로 재결정시킨 결과, 밝은 크림색의 2,4-디아미노-5-(2-나프틸메틸)-피리미딘(3.0g)이 수득되었다. 융점 231-233℃.
Figure kpo00064
[실시예 6]
[2,4-디아미노-5-(3-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 2-(3-퀴놀릴메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴
3-퀴놀릴카르복스알데히드(5.0g, 31.8밀리몰)와 아닐리노프로피오니트릴(5.12g, 35밀리몰)의 혼합물을 실시예 5A의 방법으로 처리하여 7.38g(81%)의 2-(3-퀴놀릴메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴이 수득되었다. 시료 A를 메틸셀로솔브로 재결정시켰다. 융점 202-203℃
Figure kpo00065
B. 2,4-디아미노-5-(3-퀴놀릴메틸)피리미딘
2-(3-퀴놀릴메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴(6.38g)을 실시예 5B의 방법에 따라 구아니딘으로 처리한다. 2,4-디아미노-5-(3-퀴놀릴메틸)피리미딘 4.90g(87%)이 분리되었으며, 이를 다시 탈색챠콜과 함께 메틸 셀로솔브로 재결정시켰다. 융점 279-282℃
Figure kpo00066
[실시예 7]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 2-클로로-8-메톡시-4-메틸퀴놀린
8-메톡시-4-메틸-2-퀴놀론(R.M.Forbis 및 K.L.Rinehart Jr., J.Am.Chem. Socl, 95,5003(1973)) 3.93g을 2시간동안 120℃에서 6ml의 옥시염화인으로 처리한 후, 얼음 100ml중의 진한 암모늄 하이드록사이드 15ml로 중화시켜 pH 9로 조정한다. 이어서 에틸아세테이트 100ml로 2회 추출하여 4.24g의 생성물을 얻었다. 그후 상기 생성물을 헵탄:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 2-클로로-8-메톡시-4-메틸퀴놀린(A) 4.2g(97%)이 수득되었다. 융점 106-108℃.
Figure kpo00067
B. 8-메톡시-4-메틸퀴놀린
1.85g의 생성물 A를 50ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 5% pb/C 촉매를 사용한 파르수소첨가장치에서 탈염소 처리한다. 촉매 제거후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 0.5M 중탄산나트륨 50ml로 중화시킨후, 메틸렌클로라이드 50ml로 두번 추출하였다. 추출물을 과량의 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 여과 및 증발시켜 1.35(88%)의 (B)가 수득되었다. 융점 68-72℃.
Figure kpo00068
C. 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-4-메틸퀴놀린
B의 생성물 1.25g을 4당량의 나트륨 시아노보로하이드라이 +4당량의 진한 염산을 사용하여 무수에탄올 40ml중에서 환원시킨다. 상기 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 60℃에서 2시간동안 가열한 후 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응 혼합물을 암모니아를 사용하여 염기성을 띄도록한 후, 50ml의 물로 희석하고 75ml분량의 메틸렌클로라이드로 세번 추출한 다음, 추출물을 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류 오렌지색 오일 1.26g을 헵탄중의 2% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼에서 정제시켜 담황색오일인 0.95g(74%)의 C를 수득하였다.
Figure kpo00069
D. 2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘
실시예 1의 방법을 이용하여 생성물 C(0.86g)을 초산중의 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸피리미딘 그리고 2당량의 염산과 반응시킨다. 반응물을 3.5시간동안 환류시키고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 암모니아를 사용하여 염기성으로 만든다. 이어서, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 메틸렌 클로라이드:메탄올(19:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼으로 정제시킨 결과, 상기 표제화합물 1.20g(93%)이 수득되었다. 그 일부를 에탄올-염산을 사용해 디하이드로클로라이드염으로 전환시켰다. 융점:221-223℃.
Figure kpo00070
[실시예 8]
[2,4-디아미노-5-(8-메톡시-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
실시예 2의 생성물을 50ml 쿠멘중의 챠콜상에 있는 20% 필라듐을 사용하여 21시간동안 150℃로 가열하므로써 산화시킨다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시킨 후 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시킨다. 이렇게하여 표제화합물 0.51g(35%)이 생성되었고, 이는 베타메톡시에탄올로부터 재결정시킨후 285-285℃에서 용융되었다.
Figure kpo00071
[실시예 9]
[2,4-디아미노-5-(8-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
실시예 3의 생성물을 실시예 8의 방법으로 산화시키고, 유사하게 정제시킨다. 베타-메톡시 에탄올로부터 재결정시킨후, 표제화합물 0.18g(20%)이 수득되었다. 융점은 253-255℃이다.
Figure kpo00072
[실시예 10]
[2,4-디아미노-5-(8-메톡시-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
실시예 7의 생성물을 실시예 8에 기술한 방법으로 산화시킨다. 생성물을 베타메톡시에탄올로부터 재결정시킨 결과, 표제화합물 0.11g(17%)이 수득되었다. 융점은 287-290℃이다.
Figure kpo00073
[실시예 11]
[2,4-디아미노-5-(4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
실시예 4의 생성물을 실시예 8의 방법으로 산화시키고 유사하게 정제시킨다. 베타-메톡시 에탄올로부터 재결정한 결과, 표제화합물 1.44g(55%)이 수득되었다. 융점은 265-268℃이다.
Figure kpo00074
[실시예 12]
[2,4-디아미노-5-(4-메틸-8-니트로-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
실시예 11의 생성물(0.53g, 2밀리몰)을 7ml의 진한 황산에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 진한황산 0.5ml중의 발연질산 0.3ml(6.4밀리몰)(d=1.5)을 상기 용액에 적가한다. 반응물을 0-5℃에서 30분동안 교반한 후, 25℃에서 1시간동안 더 교반한다. 이어서, 50ml의 얼음에 붓고 진한 수산화암모늄으로 중화시켜 Ph9로 만든다. 형성된 침전물을 여과 및 건조시킨후, 메틸렌클로라이드:메탄올(12:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시킨결과, 표제화합물 0.33g(53%)이 수득되었다. 상기 화합물은 베타 메톡시에탄올:물(2:1)로 부터 재결정된후 256-258℃에서 용융되었다.
Figure kpo00075
[실시예 13]
[2,4-디아미노-5-(5,6,7-트리메톡시-2-나프틸피리미딘 하이드로클로라이드)]
A. 5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르복스알데히드
메틸 5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트(C.L.Chem, F.D.Hoste
ttler, Tetrahedron, 1969, 25, 3223)를 하기 방법으로 알데히드로 환원시킨다. 톨루엔(5.6ml, 20밀리몰, 70% 용액)중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 무수 톨루엔 20ml중의 질소하에서 -20℃로 냉각시킨후, 톨루엔 5ml중의 모르폴린 1.74ml(20밀리몰)를 적가한다. 반응물을 -5℃에서 30분동안 교반한 후, -20℃로 다시 냉각시키고, -20℃에서 톨루엔 20ml중의 메틸 5,6,7-트리메톡시나프탈렌-2-카르복실레이트(2.76g, 10밀리몰) 용액에 서서히 첨가한다. 상기 반응물을 -10℃에서 30분동안 교반하고, -20℃로 다시 냉각시킨 후, 2N 수산화나트륨 20ml(40밀리몰)를 사용하여 염기화시키고, 톨루엔 25ml로 세번 추출한다. 톨루엔층들을 합하여 1N 염산 50ml, 이어서 0.5M 중탄산나트륨 50ml 및 최종적으로 50ml의 물로 세척한 후, 과량의 황상마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨 결과, 표제화합물 2.55g(조수율 52%)이 수득되었다. 이어서 헥산:에틸아세테이트(12:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시킴으로써 2.15g(44%)의 생성물이 수득되었다. 융점 96-98℃.
Figure kpo00076
B. 2,4-디아미노-5-(5,6,7-트리메톡시-2-나프틸메틸)피리미딘 하이드로클로라이드
상술한(A)에서 수득된 알데히드를 실시예 5-A에서와 동일한 방법으로 8밀리몰의 2-(5,6,7-트리메톡시-2-나프틸메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴로 전환시킨다. 상기 반응에서 수득된 조생성물을 실시예 5-B에서와 같이 구아니딘 하이드로클로라이드 및 에탄올중의 나트륨 메틸레이트를 사용하여 고리화시킴으로써 표제화합물 0.74g(수율 27%)이 유리염기로서 수득되었다. 이어서, 상기 화합물을 에탄올 +1당량의 염산으로 재결정시킨 결과, 0.26g이 수득되었다. 융점 252-254℃.
Figure kpo00077
[실시예 14]
[2,4-디아미노-5-(8-메톡시-2,4-디메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 2,4-디아미노-5-(3-메톡시-4-아미노벤질)피리미딘
빙초산 55ml중의 6.30g(0.045몰)의 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸피리미딘, 6.15g(0.05몰)의 δ -아니시딘 및 진한 염산 3.75ml의 용액을 6시간동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물속에 용해시킨후, 수산화암모늄을 사용하여 염기성을 띄도록 조정하고, 수용액을 디클로로메탄:메탄올(3:1)로 추출한다. 유기층들을 합하여 건조시키고, 이어서 농축시킨 결과 자주빛 유리질 물질이 수득되었다. 이어서, 실리카겔 칼럼에서 정제시킴으로써 7.81g의 4-N-아세틸화 생성물이 수득되었다. 상기 생성물을 400ml의 2N 수산화나트륨에 용해시키고, 총 6시간동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과한 후, 물에 용해시켜 8.5로 조정한 다음, 수용액을 디클로르메탄으로 추출한다. 상기 유기 추출물을 건조 및 농축시킨 결과, 표제 화합물 4.0g이 수득되었다. 융점 210-212℃.
Figure kpo00078
B. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-2,4-디메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘
95% 에탄올 30ml, 진한염산 0.5ml 및 염화제이철수화물 2.43g(0.0089몰)중의 상술한 A로 부터 수득된 생성물 1.5g(0.006몰), 용액에 0.5g(0.006몰)의 3-펜텐-2온을 첨가한다. 적가이후, 상기 용액을 6시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨후, 수산화암모늄을 사용하여 중화시킨다. 침전된 검은색 고체를 여과하여 수거한다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 후, 에탄올로 재결정하여 표제화합물 0.1094g(5.88%)이 수득되었다. 융점 289-290℃.
Figure kpo00079
[실시예 15]
[2,4-디아미노-5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘헤미하이드레이트]
A. 8-클로로-2,4-디메틸퀴놀린
100℃에서 염산 50ml중의 o-클로로아닐린 4.0g(0.03몰)에 3.4g(0.04몰)의 3-펜텐-2-온을 적가한다. 상기 혼합물을 12시간동안 환류시키고, 5N 수산화나트륨으로 중화시킨후, 디클로로메탄으로 추출한다. 상기 유기추출물을 건조시키고, 이어서 농축시켜 오일을 산출하고 이어서 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물 2.54g(42%)이 수득되었다. 융점 66-68℃.
Figure kpo00080
B. 1,2,3,4-테트라하이드로-8-클로로-2,4-디메틸퀴놀린
에탄올 25ml에 용해시킨 A로부터의 생성물 1.7g(0.0088몰)에 나트륨 시아노보로 하이드라이드 2.23g(0.035몰) 및 진한염산 3.5g을 첨가한다. 80℃에서 1시간 가열한 후, 각각 1당량이상의 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 산을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 더 가열한다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기추출물을 건조 및 농축시켜 오일을 산출하였으며 이를 짧은 실리카겔 칼럼에서 정제시킨 결과 표제화합물 1.23g이 수득되었다.
C. 2,4-디아미노-5-(8-클로로-1.2,3,4-테트라하이드로-2,4-디메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘 헤미하이드레이트
상술한 B로 부터의 생성물 0.9g(0.0046몰), 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸 피리미딘 0.6g(0.0043몰), 진한 염산 0.8ml 및 빙초산 10ml의 혼합물을 6시간동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨후, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만든다. 생성된 고무질 고체를 디클로로메탄:메탄올(3:1)로 추출한다. 추출물을 건조 및 증발시켜 녹색의 결정질고체(1.22g)가 얻어졌다. 짧은 실리카겔 칼럼에서 정제한 후, 재결정한 결과 표제화합물 0.058g이 수득되었다. 융점 195-197℃.
Figure kpo00081
[실시예 16]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸퀴놀린
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(6.66g, 50밀리몰)을 물 40ml, 에틸아세테이트 40ml 및 중탄산나트륨 5.04g(60밀리몰)에 가하고, 여기에 디메틸설페이트 5.68ml(60밀리몰)를 적가한다. 반응물을 실온에서 2.5시간동안 교반하고, 유기층을 분리한다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합한 후, 증발시켜 표제화합물 4.56g(수율 62%)이 수득되었다.
Figure kpo00082
B. 2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘
상기 생성물(0.86g, 5.8밀리몰) 및 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸 피리미딘 0.82g(5.8밀리몰)을 빙초산 10ml 및 진한 염산 0.5ml에 용해시키고 1시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨후, 수산화암모늄을 사용하여 pH9로 만든다. 수성층을 메틸렌클로라이드:메탄올(3:1)로 추출한 후, 건조 및 증발시켜 조생성물 1.53g이 수거되었다. 상기 생성물을 메틸렌클로라이드:메탄올(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시킨후, 재결정하여 표제화합물 1.07g(수율 68%)이 수득되었다. 융점 190-191℃(무수에탄올)
Figure kpo00083
[실시예 17]
[2,4-디아미노-5-(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로 클로라이드 하이드레이트]
A. N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸퀴놀린
4-메틸퀴놀린(레피딘)(1.43g, 10밀리몰) 및 빙초산 50ml를 함께 가하고, 10℃로 냉각시킨다. 나트륨 시아노브로하이드라이드(32.64g, 42밀리몰)를 서서히 가하고, 반응물을 25℃에서 2시간동안 교반한후, 55℃에서 1.5시간동안 가열한다. 25℃에서 밤새 교반한 후, 진한 수산화암모늄을 사용하여 반응물의 pH를 10.5로 만들고, 생성물을 메틸렌클로라이드로 추출한 다음, 증발시킨다. 상기 조생성물을 헥산으로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시켜 표제화합물 0.55g(수율 31%)이 수득되었다.
Figure kpo00084
B. 2,4-디아미노-5-(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)-피리미딘 디하이드로클로라이드하이드레이트
상기 생성물(0.38g, 2.2밀리몰)을 실시예 17에서와 같이 2,4-디아미노-5-하이드록시-메틸피리미딘을 사용하여 축합시킨다. 상기 반응의 조생성물을 메틸렌클로라이드:메탄올(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시켜 생성물 0.53g(수율 83%)을 얻었다. 상기 생성물을 2당량의 염산과 함께 무수 에탄올로부터 재결정하여 표제화합물 0.16g이 수득되었다. 융점은 250-252℃.
Figure kpo00085
[실시예 18]
[2,4-디아미노-5-(8-아미노-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드]
실시예 12의 생성물(0.78g, 2.5밀리몰)을 베타-메톡시에탄올 35ml에 용해시키고, 5% Pd/C 및 95% 히드라진을 첨가한 후, 반응물을 1시간동안 환류시킨다. Pd/C를 여과하고, 용매를 제거한 후, 생성물을 메틸렌클로라이드중의 7% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제시켜 유리염기 0.48g(수율 69%)이 생성되었으며, 이를 에탄올로부터 재결정하여 디하이드로클로라이드 염이 수득되었다. 융점 303-305℃.
Figure kpo00086
[실시예 19]
[2,4-디아미노-5-(5-아미노-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드]
실시예 11의 생성물을 니트로화 반응시키고, 이어서 재결정을 실시하지 않으며서 실리카겔 칼럼을 사용하여 단지 부분적으로 정제시킨후, 실시예 18에서와 같이 환원시킴으로써 제2의 아미노퀴놀린 생성물이 칼럼으로부터 검출 및 분리되었다. 2.5밀리몰의 표제화합물 0.235g(32%)이 수득되었다. 융점 290℃(분해)(무수 에탄올중의 HCI).
유리염기의
Figure kpo00087
[실시예 20]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1,4-디메틸-6-퀴놀릴메틸)-피리미딘디하이드로클로라이드]
A. 1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1,4-디메틸퀴놀린
실시예 7-C의 생성물(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-4-메틸퀴놀린) 0.71g(4밀리몰)을 질소하에 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시켜 메틸화시키고, 0℃로 냉각시킨후, 나트륨 보로하이드라이드 1.14g(30밀리몰)을 가하고, 이어서 포름산 12ml를 서서히 가한다.
반응물을 실온으로 가온되도록 한후, 하루밤 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물속에 슬러리화시키고, 이어서 수산화암모늄을 사용하여 pH9의 염기성으로 만든후, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 밝은 갈색오일이 수득되었다.
Figure kpo00088
B. 2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시-1,4-디메틸-6-퀴놀릴메틸)-피리미딘 디하이드로클로라이드
상기 생성물(0.5g, 2.6밀리몰)을 실시예 17 및 실시예 18에서와 같이 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸피리미딘을 사용하여 축합시킨다.
상기 생성물을 실시예 1에서와 같이 처리한 후, 메틸렌클로라이드:메탄올(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 유리염기형의 표제화합물 0.27g(수율 33%)을 수득하였으며, 아울러 미반응 테트라하이드로퀴놀린 출발물질 0.17g(34%)이 회수되었다. 이어서 생성물은 무수에탄올로부터 재결정되면 하이드로클로라이드 상태로 수득되었다. 융점 219-221℃.
Figure kpo00089
[실시예 21]
[에틸 6-(2,4-디아미노-5-피리미디닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트]
A. 에틸 1,2,3,4-테트라하이드로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트
문헌에 기술된 바와 같이하여 에틸 5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시킨다.(E.H.Erickson, C.F. Hainline, L.S. Lenon외 J.Med Chem 1979, 22,8160) 2,5-디메톡시아닐린 및 디에틸에톡시메틸렌말로 네이트를 축합시키고, 이어서 고온(250℃) 디페닐에테르내에서 고리화시켜 에틸 1,4-디하이드로-5,8-디메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시킨 후, 옥시염화인을 사용하여 상기 생성물의 4위치를 염소화시켜 에틸-4-클로로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트를 수득한다.
상기 퀴놀린(20.34g, 0.069몰)을 무수에탄올 150ml 내에서 5% Pd/C 1g 및 트리에틸아민 22.53ml(0.156몰)를 사용하여 파르수소 첨가장치에서 탈할로겐화시킴으로써 목적 생성물인 에틸 5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 뿐만아니라 1,4-디히드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이 수득되었다. 상기 1,4-디히드로 생성물을 추가로 환원시킨 결과는 상술한 문헌 817페이지에 기술되어 있으나, 1,2,3,4-테트라히드로 생성물의 형성에 대해서는 기술되어 있지 않다.
상기 세종류의 퀴놀린 생성물을 헥산으로 용출시킨후, 이어서 헥산:에틸 아세테이트 4:1 및 1:1로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 분리하여 표제화합물 0.46g(수율 2.6%).
Figure kpo00090
; 및 에틸 5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 2.04g(11%)가 산출되었다.
B. 에틸 6-(2,4-디아미노-5-피리미디닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트
실시예 17에서와 같이 에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트(0.38g, 1.43밀리몰)를 2,4-디아미노-5-히드록시메틸피리미딘과 반응시키고, 생성물을 실시예 17에서와 같이 처리한다.
생성물을 메틸렌클로라이드:메탄올(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물 0.27g(49%)이 수득되었다. 융점 186-188℃(무수에탄올)
Figure kpo00091
[실시예 22]
[2,4-디아미노-5-(4,8-디메톡시-2-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 4-브로모-2-메톡시아닐린
아닐린을 메틸렌클로라이드 250ml에 용해시키고, 생성된 용액을 -10℃까지 냉각시킨후, 브롬화제를 서서히 가하고, 이어서 온도를 -5℃ 이하로 유지시킴으로써 2-메톡시아닐린(0-아니시딘)(1.5g, 0.122몰)을 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디에논(50g,0.122몰)을 사용하여 브롬화시킨다.
반응물을 실온으로 가온시킨후, 2N 수산화나트륨(2×75ml) 및 이어서 물로 세척하고(2×25ml), 과량의 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시킨다.
생성물을 메틸렌클로라이드로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물(융점 56.5-58℃:석유 에테르)23.68g(96%)이 수득되었다.
Figure kpo00092
B. 에틸 3-(4-브로모-2-메톡시페닐이미노)부티레이트
상기 생성물(5.25g, 26밀리몰) 및 에틸 아세토아세테이트(3.39g, 26밀리몰)를 빙초산 0.06ml 및 드라이 에어라이트 7g과 함께 20ml의 무수에탄올에 가하고 4시간동안 환류시킨다. 드라이 에어라이트를 여과시키고, 용매를 제거한 후 생성물을 헥산;에틸 아세테이트(19:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 무색오일인 표제화합물 6.47g(79%)을 수득하였다.
Figure kpo00093
C. 6-브로모-4-히드록시-8-메톡시-2-메틸퀴놀린
상기 생성물(6.32g, 20.1밀리몰)을 디페닐에테르(30ml)내에서 255℃로 25분간 가열하여 고리화시킨다. 생성물이 디페닐에테르내에 침전되어 3.80g(70.5%)이 수거되었으며, 이를 디에틸에테르로 잘 세척하고, 이어서 무수에탄올로 부터 재결정시켰다(융점 293-296℃).
Figure kpo00094
D. 6-브로모-4-클로로-8-메톡시-2-메틸퀴놀린
상기 생성물(2.79g, 10.4밀리몰)을 옥시염화인 13ml와 120℃에서 2시간동안 환류시켜 염소화시키고, 수산화암모늄 8ml를 사용하여 얼음 100ml중에서 pH9로 중화시킨 후, 메틸렌클로라이드 추출한다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물(융점 140-142℃) 2.76g(93%)을 수득하였다.
Figure kpo00095
E. 6-브로모-4,8-디메톡시-2-메틸퀴놀린
상기 생성물(0.85g, 3.0밀리몰)을 나트륨 메틸레이트 0.8g(15밀리몰)과 함께 메탄올 40ml에 용해시키고, 철제 용기내에서 120℃로 5시간 가열한다. 용매를 제거하고, 물을 가한후, 생성물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 헥산:에틸아세테이트(1:3)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 0.72g(86%) 융점 167-163℃의 표제화합물을 수득하였다.
Figure kpo00096
F. 6-포르밀-4,8-디메톡시-2-메틸퀴놀린
상기 생성물(0.67g, 2.4밀리몰)을 무수테트라히드로푸란 25ml에 용해시키고 질소하에 -70℃로 냉각시킨다. 이어서 헥산중의 1.6몰 n-부틸리튬 1.63ml(1.1당량)를 주사기를 사용하여 적가하고, 2분간 교반한 후 무수디메틸포름아미드 0.21g(1.2당량)을 가한다. -40℃에 이르도록 가온시킨후, 1노르말 염산 8ml를 가한다. 반응물을 에테르로 추출하고 1노르말 수산화나트륨을 사용하여 pH12가 되도록 염기성으로 만든후, 메틸렌클로라이드로 추출하고 이어서 증발 건조시킨다.
생성물을 메틸렌클로라이드중의 2% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물 0.33g(60%)을 수득하였다.
Figure kpo00097
G. 2,4-디아미노-5-(4,8-디메톡시-2-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘
상기 알데히드를 실시예 5-A에서와 동일한 방법으로 디메틸설폭사이드 중의 1.4밀리몰의 아닐리노프로피오니트릴 및 나트륨 메틸레이트를 사용하여 2-(4,8-디메톡시-2-메틸-6-퀴놀릴메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴로 전환시킨다.
상기 반응의 조생성물을 실시예 5-B에서와 같이 구아니딘 히드로클로라이드 및 나트륨 메틸레이트와 축합시켜 조생성물을 수거한다.
상기 조생성물을 메틸렌클로라이드:메탄올(9:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하고, 이어서 재결정시켜 표제화합물을 수득하였다(융점 288-293℃:무수에탄올).
Figure kpo00098
[실시예 23]
[2,4-디아미노-5-(4-디메틸아미노-8-메톡시-2-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 6-브로모-4-디메틸아미노-8-메톡시-2-메틸퀴놀릴
실시예 22-D의 생성물(1.0g, 3.45밀리몰)을 에탄올(5g/50ml)중의 디메틸아민의 10% 용액 50ml에 용해시키고, 철제용기내에서 120℃로 5시간 가열한다.
실시예 22-E에서와 같이 반응을 진행시키고, 헥산:에틸 아세테이트(1:4)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물(융점 115-117℃) 0.89g(89%)을 수득하였다.
Figure kpo00099
B. 4-디메틸아미노-6-포르밀-8-메톡시-2-메딜퀴놀린
상기 생성물(0.78g, 2.6밀리몰)을 실시예 22-F에서와 같이 포르밀화시켜 표제화합물(융점 127-129℃)을 수득하였다.
Figure kpo00100
C. 2,4-디아미노-5-(4-디메틸아미노-8-메톡시-2-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘
상기 알데히드를 실시예 22-G에서와 같이 아닐리노프로피오니트릴과 축합시킨후, 구아니딘과 반응시켜 조생성물을 수거한다.
상기 조생성물을 메틸렌클로라이드:메탄올(4:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제화합물을 수득하였다(MS338(M+)).
[실시예 24]
[2,4-디아미노-5-(2-디메틸아미노-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)-피리미딘]
A. N-(4-브로모페닐)-3-옥소부티르아미드
톨루엔 130ml중의 4-브로모아닐린 34.14g(0.200몰)의 교반용액에 질소하에 디케텐 18.00g(0.220몰)을 10분에 걸쳐 적가한 후, 톨루엔 15ml를 가한다.
첨가하는 동안 온도를 80℃로 상승시키고, 이어서 용액을 20분간 환류시킨후, 55℃로 냉각시키고, 석유에테르 60ml를 가한다.
결과로서 즉시 침전물이 생성된다. 갈색을 띄는 흰색 결정을 여과하여 톨루엔:석유에테르(1:1) 100ml로 각각 3회 세척한다.
생성물을 뜨거운 무수 에탄올에 용해시키고, 톨루엔을 에탄올성 용액에 가하여 결정화시킨다. 에탄올/톨루엔용 대계로 부터 3회에 걸쳐 결정을 수거하여 22.90%(43%)이 수득되었으며, 상기 생성물은 에틸 아세테이트로 전개시킨 실리카 TLC에서 Rf치 0.69를 갖는다(융점 135.8-137.2℃).
Figure kpo00101
B. 6-브로모-4-메틸-2-(1H)-퀴놀리논
N-(4-브로모페닐)-3-옥소부티르아미드 3.00g(0.0117몰) 및 진한황산 6ml의 혼합물을 95-100℃(H2O배드)로 1시간반 동안 교반하에 가열한다.
생성된 용액을 얼음물 혼합물에 붓고 흰색 결정성 생성물을 수거한다. 결정을 수거하여 무수에탄올 200ml에 용해시킨 부피를 150ml로 감소시키고, 이어서 냉각시킨후, 결정을 분리한다(0.71g, 25.6%) 융점 292-299℃.
Figure kpo00102
에틸 아세테이트로 전개시킨 실리카 TLC에서 상기 생성물의 Rf치는 0.18이었다.
C. 6-브로모-2-클로로-4-메틸퀴놀린
6-브로모-4-메틸-2-(1H)-퀴놀리논 0.46g(0.0019몰)을 질소하에 POCl33.0ml에 교반하며 용해시키고, 이어서 2시간동안 환류가열한다. 상기 용애를 자줏빛 고무로 고화시키고, 과량의 2.0ml를 가하여 고체를 용해시킨다. 이어서, 상기 용액을 진한 수산화암모늄 8ml와 약 75g의 얼음을 함유하는 강하게 교반한 슬러리에 천천히 붓는다.
즉시, 핑크빛 결정성고체가 생성된다. 상기 슬러리를 분액 깔때기로 옮기고 CH2Cl230ml로 5회 추출한다. 추출물을 물 40ml로 2회 세척하고 과량의 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 적갈색 결정성 고체가 얻어졌다(0.48g, 97%).
상기 생성물을 뜨거운 무수에탄올에 용해시키고, 노라이트 A(Norite A) 탈색카아본을 가한후, 셀라이트로 여과하여 황색액체를 얻었다. 에탄올성 용액을 서서히 냉각시켜 극히 미세한 핑크빛 결정을 수득하였다(융점 139.1-139.80℃). 이어서 헥산:CH2Cl2(1:1)전개제로 전개시키는 TLC를 실시하면, Rf치가 0.25로 나타났다.
Figure kpo00103
D. 6-브로모-2-디메틸아미노-4-메틸퀴놀린
무수 에탄올 50ml중의 6-브로모-2-클로로-4-메틸퀴놀린 0.26g(0.001몰)용액을 유리용기에 넣고, -78℃로 냉각시킨후, 디메틸아민 7.19g(0.159몰)을 냉각시킨 에탄올성 용액에 버블시킨다. 상기 혼합물을 밀폐된 오오토클레이브내에서 3시간동안 112℃로 가열한다. 이어서 용매 및 과량의 디메틸아민을 진공하에 제거하여 0.36g의 잔류물을 얻었으며, 이를 물 40ml로 세척하여 (CH3)2NH.HCl을 제거한다.
이어서 생성물을 무수에탄올 40ml에 용해시키고, 노라이트 A 알카리성 탈색 카아본으로 처리한 후, 셀라이트로 여과하고 농축시킨 다음, 냉각시키고 이어서 물 7ml를 가하여 결정화시킴으로써 담황색 결정성 고체를 수득하였다. 0.20g(74.3%), 융점 81.9-84.1℃ CH2Cl2: 헥산(1:1)전개제로 전개했을때의 Rf치: 0.11
Figure kpo00104
E. 2-디메틸아미노-6-포르밀-4-메틸퀴놀린
무수 THF(LiAlH4로 부터 증류시킨 직후의 것) 30ml중의 6-브로모-2-디메틸아미노-4-메틸-퀴놀린 0.30g(0.00113몰)교반용액에 질소하의 -78℃에서 1.56몰 n-BuLi 1.45ml(0.00226몰)를 5분에 걸쳐 적가한다. 무수 DMF(CaH2로 부터 증류시킨 직후의 것) 0.23ml를 상기 반응혼합물에 한꺼번에 가한다. DMF를 가하고 12분후에 드라이아이스/아세톤 배드를 제거하고 용액을 -40℃로 가온시킨다. 상기 반응혼합물을 얼음중의 1N 염산 17ml붓고(DMF 부가하고 22분후), 에테르 30ml로 추출한다. 수용액을 pH12의 알칼리성으로 만들고, CH2Cl220ml로 3회 추출한다.
등황색 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공상태에서 제거하고, 잔류물을 진공오븐내에서 건조시킨다(중량 0.23g, 95.8%, 융점 96-99℃).
상기 생성물을 3회(EtOH/H2O)재결정한다. 재결정된 생성물을 TLC한 결과 여러개의 반점이 나타났으며, 주된 성분은 헥산/EtOAC92:1)로 전개시킨 TLC에서 Rf치가 0.38이고, UV 장파장에서 형광을 띈다.
상기 생성물을 헥산/EtOAC(2:1)에 용해시키고 실리카 플래쉬 칼럼에 정치한다. 분획들을 수거하여 Rf치가 0.38인 생성물을 함유하는 것들을 합하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 무수에탄올로 재결정시킨다(중량 0.04g, 수율 17%, 융점 116.0-117.8℃).
Figure kpo00105
F. 2,4-디아미노-5-(2-디메틸아미노-4-메틸-6-퀴놀릴메틸)피리미딘
무수 DMSO 12ml중의 2-디메틸아미노-6-포르밀-4-메틸퀴놀린
0.5116g(0.00253몰) 및 3-아닐리노프로피오니트릴 0.3703g(0.00253몰)의 용액에 CH3ONa 0.1450g(0.00268몰)을 한꺼번에 가한다. 반응혼합물의 온도를 90℃로 상승시키고, 2시간반동안 유지시킨다. 뜨거운 적갈색 용액을 얼음 50g에 부어 황갈색 에멀젼을 얻는다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔류물을 물 100ml 및 CHCl320ml씩 3회 세척하여 분별한다.
CHCl3추출물을 물로 세척하고 진공상태에서 증발건조시킨다. 잔류물을 무수 에탄올에 용해시켜 프리트 유리깔때기에 여과한다. 여액을 하루밤동안 냉동시켜 고체생성물 0.91g을 수득한 후, 이를 다시 무수에탄올에 용해시켜 실리카패드에 통과시켜 검은색 불용성 물질을 제거한다. 여액을 진공중에서 농축시켜 갈색잔류물을 얻은후, 진공오븐내에서 건조시킨다(중량 0.86g, 94.5%, 융점 172-180℃).
헥산:EtOAC(2:1)전개제를 사용한 TLC를 실시하여 Rf치가 0.51 및 0.38이고 밝은 형광을 나타내는 2개의 작은점들과 Rf치가 0.28 및 0.11인 2개의 큰점들이 나타났다.
상기 생성물을 더이상 정재하지 않은채로 피리미딘의 제조에 직접 사용하였다. CH3ONa 0.54g(0.010몰) 및 구아니딘 히드로클로라이드 0.82g(0.00858몰)을 무수에탄올 20ml내에서 혼합시켜 유리구아니딘용액을 제조한다. NaCl을 제거하고 생성된 구아니딘 용액을 무수에탄올 100ml중의 아닐리노프로피오니트릴 부가물 0.82의 교반용액에 N2하에서 가한다. 반응용액을 4시간동안 환류시킨다. 약 50ml의 용매를 진공중에서 제거하고, 용액을 얼음배드내에서 냉각시킨다. 황색결정성 생성물이 0.29g 형성되었다(32.9%).
상기 생성물을 CH2Cl2:CH3OH(20:3) 45ml에 용해시키고, 실리카 플래쉬 칼럼(15.24㎝)에 장치한 후, CH2Cl2:CH3OH(20:3)로 용출시킨다. 칼럼에서 짙은 황색밴드를 수거하여 생성물 0.27g(30.7%)을 수득하였다.
상기 생성물을 에탄올로부터 재결정하여, 0.19g(21.6%)을 수득하였다. 융점 218.1-219℃, CH2Cl2:CH3OH(4:1)를 사용한 TLC에서의 Rf는 0.14가 나타났다.
Figure kpo00106
[실시예 25]
]2,4-디아미노-5-(6,7-디메톡시-2,3-디메틸-4-벤조푸라닐메틸)피리미딘]
A. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-5-(1-메틸-2-옥소프로폭시)벤질)피리미딘
무수디메틸 설폭시드 40ml중의 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)-피리미딘(D.E.Schwartz, W. Vetter 및 G.Englert, Arznim-Forsch(Drug Res.) 1970, 20, 1867:G.Rey-Bellet 및 R.Reiner, Hely, Vhim, Acta 1970, 53, 945)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 1.12g(0.01몰)을 가한다. 생성된 현탁액에 1.16g(0.0109몰)의 3-클로로-2-부탄온을 한꺼번에 가한다.
상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 100ml 및 0.1노르말수산화나트륨 100ml로 분별한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌클로라이드 100ml로 다시 추출한다. 유기층들을 합하고 물 100ml로 세척한후, 건조(MgSO4)시키고, 이어서 95% 에탄올로 재결정하여 분석표면을 수득하였다(융점 167.5-168.5℃).
Figure kpo00107
B. 2,4-디아미노-5-(6,7-디메톡시-2,3-디메틸-4-벤조푸라닐메틸)피리미딘
폴리인산 11g중의 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-5-(1-메틸-2-옥소프로폭시)벤질)피리미딘 0.70g(0.002몰)의 혼합물을 증기 배드상에서 20분간 교반하에 가열한 후, 얼음 100g에 붓는다. 생성된 혼합물을 진한 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들고, 이어서 메틸렌클로라이드(100ml)로 추출한다. 추출물을 물(150ml)로 세척하고 과량의 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공상태에서 농축시켜 표제 화합물(0.52g, 78%)이 수득되었다. 이어서 무수 에탄올에서 재결정하여 분석 표본을 얻었다.(융점＞249℃)(분해)
Figure kpo00108
[실시예 26]
[2,4-디아미노-5-(2,3-디하이드로-6,7-디메톡시-2-메틸-4-벤조푸라닐메틸)피리미딘]
A. 5-(3-알릴옥시-4,5-디메톡시벤질)-2,4-디아미노피리미딘
실시예 24A의 방법을 이용하여 2,4-디아미노-5-(3-하이드록시-4,5-디메톡시벤질)-피리미딘(20.0g, 72.4밀리몰) 및 알릴브로마이드로부터 표제 화합물을 제조한다. 95% 에탄올로 재결정하여 표제화합물이 흰색 결정(14.9g, 융점 160-162℃)으로 수득되었다.
Figure kpo00109
B. 5-(2-알릴-3-하이드록시-4,5-디메톡시벤질)-2,4-디아미노피리미딘
5-(3-알릴옥시-4,5-디메톡시벤질)-2,4-디아미노피리미딘(14.6g, 46.2밀리몰) 및 N,N-디에틸아닐린의 혼합물을 질소하에 190℃(오일배드)로 3.5시간동안 유지시킨다.
생성된 용액을 냉각시키고, 고무질 침전물을 95% 에탄올을 사용하여 슬러리화시켜 회색빛을 띈 고체(융점 213-214°분해)를 얻었으며, 이를 메탄올:CH2Cl2(1:4)를 사용하여 실리카겔상에서 TLC를 전개시킨 결과 분석 표본과 동일한 것으로 나타났다.
이어서 95% 에탄올로 재결정화하여 표제화합물이 흰색 결정으로 수득되었다(융점 217-218℃).
Figure kpo00110
모액들을 합하여 크로마토그래피를 실시하여 추가로 표제화합물 8.7g을 얻었다.
C. 2,4-디아미노-5-(2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-메틸-4-벤조푸라닐메틸)-피리미딘
5-(2-알릴-3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)-2,4-디아미노피리미딘(1.50g, 4,74밀리몰) 및 폴리인산(50g)의 혼합물을 95℃로 가열하고 이 온도에서 맑고 연한 황색 시럽이 얻어질 때까지(약 1시간) 교반하면서 유지시킨다. 상기 시럽을 얼음물에 붓고, 생성된 용액을 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만든다. 생성된 흰색 고체(1.3g)에 대하여 메탄올:CH2Cl2(1:9)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물이 흰색 분말(1.2g)로서 수득되었다. 이어서 95% 에탄올로 제결정하여 일군의 흰색 침상체가 얻어졌다(융점 216-219℃).
Figure kpo00111
[실시예 27]
[2,4-디아미노-5-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-벤조푸라닐메틸)피리미딘]
A. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-5-(2-프로피닐옥시)벤질)피리미딘
상기 표제 화합물은 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)피리미딘 및 프로파르길 클로라이드로 부터 실시예 25A의 방법을 실시하여 제조된다. 이어서 95% 에탄올로 재결정하여 흰색빛을 띈 침상체(융점 160-161℃)가 수득되었다.
Figure kpo00112
B. 2,4-디아미노-5-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-벤조푸라닐메틸)피리미딘
2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-5-(2-프로피닐옥시)벤질)피리미딘 (1. 18g, 3.75밀리몰), 탄산칼륨(0.518g, 3.75밀리몰) 및 설포란(10ml)의 혼합물을 질소하에 20분에 걸쳐 220-230℃로 가열하고 상기 온도에서 다시 15분간 유지시킨다. 생성된 흑색 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 실리카겔에 흡착시킨다.
상기 표제 화합물을 메탄올:CH2Cl2(1:9)로 용출시키고, 95% 에탄올로 재결정하여 흰색빛을 띈 분말이 수득되었다(융점 209-212℃).
Figure kpo00113
[실시예 28]
[2,4-디아미노-5-(1-메틸-3-인돌릴메틸)피리미딘]
A. 3-아닐리노-2-(1-메틸-3-인돌릴메틸)아크릴로니트릴
디메틸설폭시드 20ml중의 3-아닐리노프로피오니트릴 6.5g(0.044몰) 용액에 질소하에 나트륨 메톡시드 2.4g(0.044몰)을 가한다. 5분간 교반한 후, 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드(E.Wenkert, J.H. Udelhofen 및 N.K.Bhatta charya, J.Am.Chem.Soc, 1959, 81, 3763) 6.5g(0.041몰)을 혼합물에 가하고, 이어서 135℃로 30분간 가열한 후, 냉각시키고, 물 200ml로 희석한다. 생성된 고체를 수거하여 물 150ml에 재현탁시키고 다시 수거하여 표제화합물 9.14g(78%)이 수득되었다. 이어서1H-NMR로 구조를 확인하였다.
B. 2,4-디아미노-5-(1-메틸-3-인돌릴메틸)피리미딘
구아니딘 하이드로클로라이드 2.10g(0.022몰) 및 나트륨 메톡시드 1.20g(0.022몰)로부터 제조한 에탄올성 구아니딘 용액 100ml에 3-아닐리노-2-(1-메틸-3-인돌릴메틸)아크릴로 니트릴 5.00g(0.017몰)을 가한다.
상기 용액을 1/2시간동안 환류 가열하고, 이어서 2-메톡시-에탄올 100ml를 가한다. 내부온도를 에탄올 종류를 이용하여 서서히 120℃로 상승시키고 상기 온도로 4.75시간동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 95% 에탄올로 재결정하여 표제화합물이 두부분으로 수득되었다(총 1.82g, 41%, 융점 253-256℃).
Figure kpo00114
[실시예 29]
[2,4-디아미노-5-(5-메톡시-1-메틸-3-인돌릴메틸)피리미딘]
A. 3-아닐리노-2-(5-메톡시-1-메틸-3-인돌릴메틸)아크릴로니트릴
상기 표제 화합물은 5-메톡시-1-메틸인돌-3-카르복스알데히드(S.Misztl, Dissert.Pharm. Pharmacol., 1972, 24, 509) 및 3-아닐리노프로피오니트릴로 부터 실시예 28A(71%)의 방법에 따라 제조된다. 구조는1H-NMR로 확인하였다.
B. 2,4-디아미노-5-(5-메톡시-1-메틸-3-인돌릴메틸)피리미딘
실시예 29A의 생성물에 대하여 실시예 28B의 방법을 실시하여 표제화합물(49%)(융점 195-198℃)이 수득되었다.
Figure kpo00115
[실시예 30]
[2,4-디아미노-5-(3-벤조[b]티에닐메틸)피리미딘]
A. 3-아닐리노-2-(3-벤조[b]티에닐메틸)아크릴로니트릴
표제화합물은 티아니프텐-3-카르복스알데히드(W.J.King 및 F.F.Nord, J.Org, Chem.1948, 13, 635) 및 3-아닐리노프로피오니트릴로부터 실시예 28A의 방법에 따라 제조된다(29%).
Figure kpo00116
B. 2,4-디아미노-5-(3-벤조[b]티에닐메틸)피리미딘
표제화합물을 3-아닐리노-2-(벤조/b/티에닐메틸)-아크릴로니트릴로부터 실시예 28B의 방법에 따라 제조한다(80%).
융점 220-222℃, 구조는1H-NMR에 의해 확인되었다.
Figure kpo00117
[실시예 31]
[2,4-디아미노-5-((6,7-디메톡시벤조[b]티엔-4-일)메틸)피리미딘의 제조]
A. 1,2-디메톡시-3-(2,2-디에톡시에틸티오)벤젠
부가깔대기, 구치(Gooch) 튜브, 온도계 농축기 및 질소 주입구가 부착된 플라스크에 무수 테트라 하이드로푸란 75ml중의 베라트롤 6.71g(0.044몰)을 첨가한다. 헥산중의 1.6M n-부틸리튬(27.5ml, 0.044몰) 용액을 실온에서 20분간 적가한다. 상기 혼합물을 2시간 교반, 5℃로 냉각, 구치튜브가 부착된 삼각 플라스크로부터 황 1.41g(0.044몰)을 첨가하여 처리한다. 혼합물을 방치시켜 실온에 도달되도록 하고 30분간 교반한후, 브로모 아세트 알데히드 디에틸아세탈 6.62ml(0.044몰)를 첨가하여 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨 후 80℃에서 17시간 가열한다. 반응 혼합물에 물 100ml를 첨가한다. 테트라하이드로푸란층을 분리하고 증발시킨다. 암갈색오일 11.9g이 남으며, 이것을 헵탄:디클로로메탄/1:4이어서 디클로로메탄, 이어서 클로로포름:메탄올/19:1을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토 그라피로 정제시켜 오일 상태의 화합물 A 5.47g(48%)을 수득하였다.
Figure kpo00118
B. 6,7-디메톡시벤조[b]티오펜
디옥산 30ml중의 화합물 A 2.04g(7.1밀리몰)에 질소대기하에서 진한 황산 0.5ml를 첨가한다. 혼합물을 1.5시간동안 100℃에서 가열한 후, 진한황산 0.3ml를 더 첨가하여 처리한다. 또 다시 1시간 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 50ml를 첨가하여 처리한다. 혼합물을 진한 수산화암모늄으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출한 후, 과량의 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매를 제거시킨다. 생성물을 헥산:디클로로메탄/2:1을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 정제시켜 오일 상태의 생성물 B 1.02g(60%)을 수득하였다.
Figure kpo00119
C. 2,4-디아미노-5-((6,7-디메톡시벤조[b]티엔-4-일)메틸)피리미딘
생성물 B 0.45g(2.3밀리몰)과 함께 2.4-디아미노-5-하이드록시메틸 피리미딘(0.32g, 2.3밀리몰)의 혼합물을 빙초산 10ml 및 진한염산 0.4ml(4.6밀리몰)에 첨가하고 6시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 물 50ml를 첨가한 후, 혼합물을 진한 암모니아수를 사용해 pH9로 중화시킨다. 생성물을 디클로로메탄, 메탄올/3:1을 50ml씩 사용하여 3회 추출하고 과량의 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류물 0.53g을 헥산;디클로로메탄/1:1 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄:메탄올/9:1 및 5:1을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 정제시킨다. 회수된 출발물질(B)의 분획 0.19g을 회수하고 표제 화합물을 함유하는 혼합물 0.22g을 NMR 스펙트로스코피로 확인한다. 혼합물을 메탄올로 부터 분별 결정에 의해 분리한다. 소량의 가용성 분획을 분리한 후 보다 많은 가용성 분획을 농축시키고 밤새 방지시킨다. 230-231℃의 융점을 갖는 결정성 생성물을 분리한다. 상기 생성물은 NMR 스펙트로스코파에서 거의 단일 성분인 것으로 나타나며; 피리미딜 메틸이 벤젠고리에 결합된 것으로 나타나는데 이는 8.6의 J값을 갖는 오르토-커플링된 양자들중 한개가 소실된 반면 티오펜 고리로부터 이중선의 쌍이 잔류하기 때문이다.
(J=5.44Hz). 뉴클리어 오버 하우저 NMR은 4-치환된 이성체로서 표제 구조(Cl)를 나타낸다.
Figure kpo00120
H(3), H(5) 및 H(6')에 대한 N.O.E. 강화의 결과로서 3.89ppm(6-OMe plus CH2)에서 단일선이 나타났으며 이는 생성물이 목적 화합물임을 나타낸다.
[실시예 32]
[2,4-디아미노-5-(6,7-디메톡시벤조[b]티에노-4-일)메틸)피리미딘]
A. 3-(2,2-디에톡시에틸티오)-4,5-디메톡시벤즈알데히드
모르폴린(2.61g, 0.03몰) 및 무수 테트라하이드로푸란 50ml를 질소하에서 플레임-건조시킨 3-구플라스크에 넣고 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, n-부틸리튬(20.6ml, 0.033몰, 헥산중 1.6M)을 적하 깔때기를 사용하여 적가하고, -70℃로 온도를 유지시킨다. 테트라하이드로푸란 25ml중에 용해된 5-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드를 천천히 첨가한 후 반응물을 -50℃에서 1시간동안 교반한다.
n-부틸리튬(20.6ml, 0.033몰) 2당량 및 구치 튜브를 통하여 황(1.06g, 0.0033몰)을 가하고 반응물을 1시간동안 교반한다. 그후 반응물을 얼음물에 붓고, 1N 염산으로 pH 5로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 증발시켜 조 3,4-디메톡시-5-메르캅토벤즈알데히드 3.35g(56% 수율)을 얻는다. 상기 물질(2.78g, 14밀리몰)로부터 조 메르캅토벤즈알데히드를 질소하에 무수에탄올 1.25ml중에서 슬러리화 시킨다. 나트륨 메틸레이트(0.82g, 15.4밀리몰)을 첨가, 반응물을 10분간 교반, 브로모아세트알데히드-디에틸 아세탈 2.69g(14밀리몰)을 첨가하여 처리한다. 반응물을 밤새 환류시킨 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 증발시켜 오렌지색오일 2.77g을 얻는다. 이것을 헥산:에틸 아세테이트/19:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼상에서 정제시켜 표제화합물 1.5g을 수득하였다.
Figure kpo00121
B. 2,4-디아미노-5-(3-(2,2-디에톡시에틸티오)-4,5-디메톡시벤질)피리미딘
상술한 바와 같이하여 수득된 알데히드를 아닐리노 프로피오니트릴 및 2.5밀리몰의 디메틸설폭시드중의 나트륨 메틸레이트를 사용하여 실시예 28A에서와 같은 방법으로 2-(3-2,2-디에톡시에틸티오)-4,5-디메톡시벤질)-3-아닐리노아크릴로니트릴로 전환시킨다. 상기 반응으로부터 수득된 조 생성물을 실시예 28B에서와 같이 구아니딘 하이드로클로라이드 및 나트륨 메틸레이트와 축합시켜 조 생성물을 얻는다. 이텔아세테이트; 메탄올/9:1로 용출시키는 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 0.51g(62% 수율)을 수거하고, 이어서 30%에탄올/물에서 재결정화시켜 표제화합물 0.15g을 수득하였다. 융점 117-118℃
Figure kpo00122
C. 2,4-디아미노-5-((6,7-디메톡시 벤조[b]티에노-4-일)메틸)피리미딘
상기 B의 생성물(0.31g, 0.75밀리몰)을 물 25ml 및 에탄올 5ml에서 질소하에 환류시키고 여기에 0.3/4시간, 1.5시간경과후 각각 0.2ml씩 진한 황산 0.6ml를 가하고, 이어서 1/2시간동안 더 가열한다. 반응물을 pH9.5로 중화시키고, 메틸렌클로라이드:메탄올/3:1로 추출한 후, 증발시킨다. 조 생성물을 메틸렌클로라이드 중의 3% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 생성물 0.045g을 수득하였다.
Figure kpo00123
다량의 반응물로 부터 시료를 취하여 무수 에탄올로 부터 하이드로클로라이드 염으로서 재결정화시켜 표제화합물 하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 280-283℃
Figure kpo00124
[실시예 33]
[2,4-디아미노-5-(4-퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 3-아닐리노-2-(4-퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴
디메틸설폭시드(25ml)중의 4-퀴놀린 카르복스알데히드 10.0g(0.064몰) 및 3-아닐리노프로피오니트릴 10.67g(0.073몰)의 용액에 메탄올(25ml)중의 나트륨 메톡사이드 3.44g(0.064몰)의 용액을 첨가한다. 상기 용액을 환류 가열하고 메탄올을 증류 제거시킨다. 1시간동안 가열후, 반응물을 냉각시키고, 물(100ml)로 희석한 후, 고무질 고체를 분리한다. 이어서 메틸렌클로라이드(100ml)로 연마하여 표제화합물(1.47g 8%)을 얻는다. 구조는 NMR 스펙트로메트리에 의해 확인된다.
B. 2,4-디아미노-5-(4-퀴놀릴메틸)피리미딘
구아니딘 하이드로클로라이드 0.62g(6.5밀리몰) 및 나트륨 메톡사이드 0.36g(6.7밀리몰)으로부터 제조된 에탄올성 구아니딘 용액 11ml에 3-아닐리노-2-(4-퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴 1.47g(5.2밀리몰)을 가한다. 용액을 환류하에 2시간동안 가열한 후 2-메톡시에탄올 11ml를 가한다. 내부온도를 에탄올 증류에 의해 128°로 서서히 상승시킨 후, 상기 온도에서 1시간동안 가열한다.
반응물을 냉각시키고, 침전된 고체를 수거하여 염산 존재하에 95% 에탄올로 재결정화시켜 표제화합물의 디 하이드로클로라이드를 얻는다.
Figure kpo00125
[실시예 34]
[2,4-디아미노-5-(4-이소퀴놀릴메틸)피리미딘]
A. 3-아닐리노-2-(4-이소퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴
질소하에 디메틸설폭시드 10ml중의 3-아닐리노프로피오니트릴 3.18g(21.7밀리몰)의 용액에 나트륨 메톡사이드 1.17g(21.7밀리몰)을 가한다. 생성된 현탁액을 5분간 교반한 후 4-이소퀴놀린 카르복스알데히드(J.B.Wommack, T.G.Barbee, Jr, D.J.Thoennes, M.A.McDonald 및 D.E.Pearson, J.Heterocyclic Chem 1969, 6, 243) 3.1g(20밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 130°에서 30분간 가열한다. 반응물을 냉각, 물:에탄올의 30:1 혼합물로 희석하고 분리된 고무질 고체를 수거하여 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 물로 두번 세척하고 과량의 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음, 오일상 고체로 농축시킨다. 이것을 메틸렌클로라이드-에틸아세테이트로 처리하여 표제화합물 0.94g(17%)을 얻었다. 구조는 NMR과 IR 스펙트로메트리에 의해 확인된다.
B. 2,4-디아미노-5-(4-이소퀴놀릴메틸)피리미딘
실시예 33B의 방법에 따라 3-아닐리노-2-(4-이소퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴로부터 표제화합물을 제조한다(86%).
분석시료는 에탄올-2-메톡시에탄올로 재결정하여 얻어진다:
Figure kpo00126
[실시예 35]
[6-브로모-4,8-디메틸-2-(1H)-퀴놀리논의 제조]
[파트 1]
톨루엔 25ml 중의 4-브로모-2-메틸아닐린 20g(0.107몰)의 교반된 용액에 디케텐 9.0g(0.107몰)을 첨가한다. 상기 용액을 2시간동안 환류시킨 후, 톨루엔을 진공중에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨다. 유기 용액을 1N HCl의 2×250ml로 추출, 물 300ml로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다.
CH2Cl2를 제거하면 생성물 N-(4-브로모-2-메틸페닐)-3-옥소부티르아미드 24.79g(85.4%)이 남는다. 상기 생성물을 에탄올/물로부터 재결정하여 CH2Cl중의 1% CH3OH 용리액을 이용한 실리카상에서 Rf=38인 황색 결정성 물질 24.0g(82.6%)가 수득되었다. 상기 생성물을 보다 정제 또는 분석하지 않은채로 6-브로모-4,8-디메틸-2(1H)-퀴놀린의 제조에 직접 사용한다.
[파트 2]
진한 H2SO480ml중의 상기 생성물 24.0g(0.0888몰)의 혼합물을 95°(H2O 베드)에서
Figure kpo00127
시간동안 가열한다.
생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음에 붓는다. 형성된 갈색 고체를 수거하여 H2O로 반복적으로 세척하고 100℃의 진공중에서 건조시킨다. 생성물을 뜨거운 DMF로부터 재결정화시켜 갈색 결정체 13.62g(60.8%)을 얻는다.
융점=246-250℃, CH2Cl2중의 1% CH3OH 용리액을 사용한 실리카 TLC상에서의 Rf=0.25.
Figure kpo00128
[6-브로모-2-클로로-4,8-디메틸퀴놀린의 제조]
N2하 POCl360ml중의 6-브로모-4,8-디메틸-2(1H)-퀴놀린 13.52g(0.054몰)의 용액을 5.5시간동안 환류시킨 후 냉각시켜 황색 침전물을 얻는다.
고체를 수거하여 얼음물로 세척하고, POCl3를 제거한다. 생성된 백색 결정성 물질은 중량 9.38g이다. 초기 여액을 진한 NH4OH와 얼음의 강하게 교반중인 슬러리에 부어서 갈색 고체(중량 4.52g)을 얻는다. 상기 반응에서의 총 수율은 100%이다. 처음 분리된 생성물을 원소분석하였다.
융점 168.5-170.5℃, 4:1/헥산:에틸아세테이트 용리액을 사용한 실리카 TLC상에서의 Rf=0.78.
Figure kpo00129
[6-브로모-4,8-디메틸-2-(모르폴린-1-일)퀴놀린의 제조]
모르폴린 30ml중의 6-브로모-2-클로로-4,8-디메틸퀴놀린 3.0g(0.011몰)의 용액을 N2하에서 2.5시간동안 환류시킨다. 용액을 냉각시켜 2부분의 백색 결정체를 얻는다. 중량 3.50g(98.3%). 상기 생성물은 CH2Cl2용리액을 사용한 실리카 TLC에서 Rf=0.38을 나타내었다. 처음 수득된 것을 원소분석하였다.
Figure kpo00130
[4,8-디메틸-2-(모르풀린-1-일)-6-퀴놀린카르발데히드의 제조]
-78℃에서 N2하 새롭게 증류된 THF 30ml중의 6-브로모-4,8-디메틸-2-(모르폴린-1-일)-퀴놀린 0.70g(0.00218몰)의 교반된 용액에 5분간에 걸쳐 1.6M NBuLi 2.81ml(0.00450몰)를 적가한다. 용액을 10분간 교반하고 새롭게 증류된 DMF 0.36ml(0.00470몰)를 한꺼번에 첨가한다. 반응용액을 -78℃에서 30분간 계속 교반시킨 후 1N HCl 10ml 및 얼음에 붓고 반응을 정지시킨다. 산성용액을 CH2Cl33×25ml로 추출한다. 유기 추출물을 H2O로 세척하고 과량의 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 조생성물 0.45g(76.3%)을 20:1/CH2Cl2:EtOAc 약 10ml에서 용해시킨 후, 8인치 실리카 플래쉬 컬럼상에 놓고 용매로 용출시킨다. 목적하는 생성물은 20:1/CH2Cl2:EtOAc에 의한 TLC상에서 Rf=0.35를 나타낸다. 상기 Rf를 갖는 플래쉬 컬럼 분획분을 수거하고 혼합하여 생성물 0.35g(59.3%)을 얻는다.
본 생성물의 일부를 무수 EtOH로부터 재결정화시켜 융점:161.5-162.5℃이고 TLC상에서 Rf=0.35인 단일 점적의 밝은노란색 결정물을 수득하였다.
Figure kpo00131
[2,4-디아미노-5-(4,8-디메틸-2-모르폴린-1-일-6-퀴놀리닐메틸)-피리미딘의 제조]
[파트 1]
N2하의 무수 DMSO 12ml중의 4,8-디메틸-2-(모르폴린-1-일)-6-퀴놀린-카르발데히드 0.95g(0.00351몰) 및 3-아닐리노프로피오니트릴 0.54g(0.00396몰)의 교반 용액에 나트륨 메톡시드 0.21g(0.00386몰)을 첨가한다. 반응혼합물의 온도를 100℃로 상승시키고 N2하에 2시간동안 교반한다. 용액을 얼음 50g에 붓고 교반하여 갈색 결정물을 얻는다. 결정성 생성물을 수거하고 H2O로 여러번 세척한다. 조생성물을 무수 에탄올로부터 재결정화시켜 연한황갈색 결정 4소낭을 얻는다. 중량 0.76g(54.3%) 이들 소낭의 처음 것[0.58g(41.4%), 융점=192-96℃]은 2:1/헥산:EtOAc에 의한 TLC상에서 2개의 주된 점적(Rf=0.41 및 0.33)을 나타낸다. 나중 3소낭은 상기 같은 Rf값들과 Rf=0.57의 다른 점적을 함유한다. NMR 결과는 목적하는 생성물임을 나타낸다. 이 생성물을 추가로 정제시키지 않았다.
[파트 2]
N2하 무수 EtOH 70ml중에 전단계로부터 수득한 생성물 0.64g(0.00161몰)을 녹인 용액에 구아니딘 하이드로클로라이드 0.46g(0.00482몰)과 나트륨 메톡시드 0.43g(0.00805몰)(여과에 의해 NaCl제거)의 반응에 의해 얻어진 구아니딘 용액을 가한다.
생성용액을 TLC로 점검하여 환류시킨다. 4시간 후 반응은 더 이상 생성물을 생성하지 않는 것으로 나타나므로, 구아니딘 하이드로클로라이드 0.15g(1당량)과 나트륨 메톡시드 0.13g(1.5당량)을 무수 EtOH 5ml내에서 반응시키며, NaCl을 제거하고 생성용액을 반응에 가한다. 반응물을 다시 1.5시간 환류시킨 결과, TLC에 따르면 생성물의 양의 변화는 전혀 또는 거의 없었다.
용매를 진공중에서 제거하면 적색-오렌지색 잔류물이 남으며 이것을 10:1/CH2Cl2:CH3OH에 용해시켜 실리카 플래쉬 컬럼(12인치)에 놓고 같은 용매로 용출시킨다. TLC상에서 Rf=0.34의 물질을 함유하는 분획을 합하여 생성물 0.25g(42.4%)을 얻는다.
융점=225-233℃.
상기 생성물을 탈색탄소를 사용하여 무수 에탄올로 재결정화시켜 크로마토그라피 공정에 의해 제거되지 않는 Rf=0.25의 소량의 황색 성분을 제거한다. 최종 생성물은 백색 결정성 물질로서 중량 0.013g(2.20%), 융점=248-51℃이고 TLC상에서 단일 점적을 나타낸다.
Figure kpo00132
[실시예 36]
[2,4-디아미노-5-(2-메톡시-4-메틸-7-퀴놀릴메틸)피리미딘-N-(3-브로모페닐)-3-옥소부티르아미드]
무수 톨루엔 200ml중의 m-브로모아닐린 20.00g(0.12M)의 가열(오일배드온도 80℃) 용액에 무수 톨루엔 100ml 중의 디케텐 12g(0.14M)을 30분간에 걸쳐 적가한다. 적가가 완료된 후, 반응혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 톨루엔을 진공중에서 제거하여 황색 고체를 얻는다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 밝은 핑크색 결정의 생성물 14.70g(48%)을 수득하였다.
융점 : 94-95℃
Figure kpo00133
[2-히드록시-4-메틸-7-브로모퀴놀린]
N-(3-브로모페닐)-3-옥소부티르아미드 6.65g(26.00mM)을 진한 황산 30ml중에서 120℃(오일배드온도)로 1.5시간 가열한다. 반응혼합물을 얼음에 부어 침전물을 형성시킨다. 이것을 여과하고 물로 반복적으로 세척한다. 건조시킨 후, 95% 에탄올로 재결정화시키면 백색 고체로서 생성물 5.21g(84%)이 수득되었다.
융점 275-276℃
Figure kpo00134
[2-클로로-4-메틸-7-브로모퀴놀린]
2-히드록시-4-메틸-7-브로모퀴놀린 5.00g을 옥시염화인 50ml에 용해시켜 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음과 진한 수산화암모늄의 혼합물에 붓는다. 상기 처리로부터 생성된 침전물을 여과시킨 후 물로 반복적으로 세척한다. 이것을 95% 에탄올에 용해시키고 가열한다. 용해되지 않은 불순물을 여과하고,여액을 방치하여 결정화시킨다. 생성물 3.82g(71%)의 백색 결정물로서 수득되었다.
융점 73-74℃
Figure kpo00135
[2-메톡시-4-메틸-7-브로모퀴놀린]
2-클로로-4-메틸-7-브로모퀴놀린 3.00g(12.00mM)과 나트륨 메톡시드 0.63g(12.00mM)의 혼합물을 무수 메탄올 30ml에 용해시켜 48시간동안 환류 가열한다. 메탄올을 진공중에서 제거하고 생성농축물을 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 상기 메틸렌클로라이드 용액을 포화 염화나트륨으로 반복적으로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 제거하고 톨루엔으로부터 재결정화시켜 백색 결정물로서 생성물 2.63(87%)을 수득하였다.
융점 58-60℃.
Figure kpo00136
[2-메톡시-4-메틸-7-퀴놀린카르발데히드]
50ml플레임-건조시킨 3-구둥근바닥 플라스크에 새롭게 증류한 THF 20ml중의 2-메톡시-4-메틸-7-브로모퀴놀린 1.50g(5.90mM)을 질소기압하에 용해시킨다. 상기 THF용액을 -76℃(드라이아이스 아세톤)로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi(헥산에 용해시킨 n-BuLi 1.56M)7.65ml를 적가(주사기이용)한다. 5분간 교반후 무수 N,N-디메틸포름아미드 1.26ml(16.00mM)를 주사기를 통하여 가한다. 반응혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 물을 천천히 가한 후 1N HCl을 첨가한다. 에테르 추출을 실시하고, 톨루엔으로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 생성물 0.90g(76%)이 수득되었다.
융점 111-112℃
Figure kpo00137
[2-(2-메톡시-4-메틸-7-퀴놀릴메틸)-3-아닐리노아크릴로니트릴]
무수 디메틸설폭사이드 10ml중의 2-메톡시-4-메틸-7-퀴놀린카르발데히드 0.65g(3.20mM)과 아닐리노 포로피오니트릴 0.52g(3.50mM)의 교반혼합물에 나트륨 메톡시드 0.19g(3.50mM)을 가한다. 생성혼합물을 90-95℃(내부온도)로 2시간 가열한 후, 디메틸설폭사이드를 진공중에서 제거한다. 생성된 농축물에 증류수를 가하여 갈색 침전물을 산출하였다. 이를 여과하고, 물로 반복적으로 세척한 후, 공기 건조시킨다. 무수 에탄올로부터 재결정화시켜 밝은갈색 고체로서 생성물 0.49g (46%)을 수득하였다.
융점 170-172℃.
Figure kpo00138
[2,4-디아미노-5-(2-메톡시-4-메틸-7-퀴놀릴메틸)피리미딘]
0.17g(1.82mM)의 구아니딘 하이드로클로라이드와 0.13g(2.44mM)나트륨 메톡시드를 질소대기하에 5분간 교반한다. 형성된 염화나트륨염을 필터로 거르고 여액을 0.20g(0.61mM)2-(2-메톡시-4-메틸-7-퀴놀릴메틸-3-아닐리노아크릴로니트릴을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류 가열하였다. 동물량의 구아니딘(나트륨 메톡시드로 처리 후)을 다시 가하고, 24시간 더 환류시킨다. 무수에탄올을 진공중에서 제거하였다. 생성된 농축물에 메탄올/물(9:1)을 가하여 갈색 침전이 형성되었다. 이를 수거 건조시켜 두번 칼럼 크로마토그라피로 처리한 결과(20-26g 실리카겔, 230-400메쉬, 염화메틸렌:메탄올=9:1), 0.025g(14%)의 생성물이 회색빛을 띈 고체로 수득되었다.
융점 205-206℃
Figure kpo00139
[실시예 37]
[표]
Figure kpo00140
2,4디아미노-5-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-벤조푸라닐메틸)피리미딘, 락토오스 및 감자전분(및 조합제제내 설파메톡사졸)을 함께 혼합하고 수성 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 과립화시킨다. 과립을 건조시킨 후, 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 각각 200mg(단일 활성성분) 또는 600mg(조합)의 정체를 제조하였다.
[실시예 38]
Figure kpo00141
각 성분들을 완전히 혼합하여 각기 400mg을 함유하는 경질젤라틴 캡슐에 충진하였다.
[실시예 39]
[2,4-디아민-5-(1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸-6-(1H)-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드]
1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(1.73g,10mmol)을 실시예 1에 서술된대로 2,4-디아미노-5-히드록시메틸피리미딘으로 처리하고, 동일한 방법으로 작업을 실시했다. 조생성물을 염화메틸렌:메탄올/19:1을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 용출 정제하고, 에탄올중에서 2당량의 염산으로 재결정화시켜 표제화합물을 제조하였다.
융점 260-264°.
Figure kpo00142
[실시예 40]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴메틸)피리미딘]
에탄올(25ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(2.72g, 20.4mmol)용액에 2,4-디아미노-5-브로모메틸피리미딘 하이드로브로마이드(2.00g, 5.1mmol 원소분석 및1H-NMR결과)(엘.티.와인스톡, 디.이.오브라이언 및 씨.씨.쳉, 의화학지 1968, 11, 1238)를 가하고, 혼합물을 25。에서 18시간 교반하였다. 산출된 갈색침전물(1.55g)을 진한수산화암모늄(2ml)-메탄올(25ml)을 사용하여 슬러리로 만든 후, 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피 처리하였다.
CH2Cl2:메탄올/7:1로 용출시켜 백색고체(0.65g)를 산출하였다. 95% 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색고체(0.47g, 36%) 상태로 산출하였다. 융점 214-215。(분해).
Figure kpo00143
[실시예 41]
[2,4-디아미노-5-(4-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드]
사용된 방법은 알.에이.스와링엔.쥬니어, 디.에이.에오웰, 제이.씨.위소아티, 에이취.에이.엘 사야드, 이.엘.스튜워트 및 엠.이.다노팔, 유기화학지 1979,44,4825에 기술된 것이다. 벤젠(75ml)중의 퀴놀린 4-카르복시 알데히드(30.0g, 0.187mole), 에틸시아노 아세테이트(21.2g 0.187mole) 및 피페리딘(0.95ml)을 딘-스타크트랩에서 1시간동안 수분제거하며 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔류하는 백색고체를 무수에탄올(500ml)에 용해시키고 수소압(50psi, 345KPa)하에 10% Pd/C( 1.0g)와 함께 18시간동안 진탕한다.
여과 및 증발, 실리카겔 패드에서 염화메틸렌으로 용출시키면 핑크색 오일 상태의 에틸(4-퀴놀릴메틸)시아노 아세테이트(22.2g, 47%)가 수득된다; 구조는1H-NMR로 확인하였다. 증류물을 천천히 수집하면서 (환류시 약 50ml 수집), 상기 물질을 6시간동안 트리에틸-오르토 포르메이트(200ml)중에서 환류시킨다. 잔존 트리에틸오르토코르메이트를 증발시키고, 잔존 자줏빛오일을 실리카겔에 통과시켜(용출제:메틸렌클로라이드) 2-(에톡시카르보닐)-2-(디에톡시메틸)-3-(4-퀴놀릴)프로피오니트릴(20.87g, 67%)이 크로마토 그래피상에 균질한 오일로서 수득되었다. 구조는1H-NMR로 확인됨. 2-(에톡시 카르보닐)-2-(디에톡시메틸)-3-(4-퀴놀릴)프로피오니트릴(10.0g, 28.0mmol), 수산화칼륨(85%, 1.85g, 28meq) 및 2-메톡시에탄올(100ml)을 1시간동안 환류시킨다. 구아니딘 하이드로클로라이드(5.35g, 56.0mmol) 및 나트륨 메톡시드(3.02g, 56.0mmol)를 가하고 2시간 더 환류시킨다. 반응물은 증발건조 후 물로 처리하면, 갈색고체가 남는다. 진한 염산(7ml)을 사용하여 수성 에탄올로부터 결정화시켜 핑크빛 결정(6.80g, 75%)이 수득되었다.
[실시예 42]
가. 4-브로모-2-메틸퀴놀린
2-메틸-4-퀴놀리놀(19.0g, 0.119mole) 및 포스포릴브로마이드(80g, 0.279mole)를 140°에서 3시간동안 교반가열하였다. 생성된 검은 시럽을 얼음물에 붓고 1시간동안 강하게 교반하였다.
수산화나트륨을 사용하여 pH를 10으로 만들고, 오일성 혼합물을 염화메틸렌(4×100ml)으로 추출하였다. 염화메틸렌용액을 건조시키고(MgSO4)증발시켜 고체와 혼합된 검은 오일(26.8g)을 수거하였다. EtOAc:헥산/1:9로 실리카겔컬럼에서 용출시켜 백색 침상의 4-브로모-2-브로모메틸퀴놀린(7.17g, 20%)을 수득하였다: 융점 92.5-95°(분해).
Figure kpo00144
EtOAc:헥산/85:15로 계속 용출시켜 연한 황색 액체인 4-브로모-2-메틸퀴놀린(14.11g, 53%)을 수득하였다:구조는1H-NMR로 확인하였다.
Figure kpo00145
나. 2-메틸-4-퀴놀린카르발데히드
-78°, 질소대기하 무수테트라하이드로푸란(50ml) 중의 4-브로모-2-메틸퀴놀린(4.71g, 21.2mmol)용액에 헥산(13.5ml)중의 1.5M
n-부틸리튬을 가하였다. 2분후, 무수디메틸포름아미드(2.0ml, 25mmol)을 가하였다. -78°에서 3분 후, 에탄올(5ml)을 가하고, 1N 염산을 가하였다. 25°에서 5분 후 수산화나트륨으로 용액을 중화시키고, 염화메틸랜(4×50ml)으로 추출하였다. 염화메틸렌 용액을 건조(MgSO4)시키고 실리카겔패드에 통과시켜 황색결정 (1.24g, 34%)을 수득하였다: 융점 72-75°
Figure kpo00146
다. 2,4-디아미노-5-(2-메틸-4-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로 클로라이드
실시예 42(나)의 생성물을 실시예 41에 서술된 방법대로 표제 화합물로 전환시킨다(총수율 10%). 95%에탄올로부터 진한 염산을 사용하여 결정화시켜 백색결정을 수득하였다: 융점＞300°(분해).
Figure kpo00147
[실시예 43]
가. 4-히드록시-7-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린
m-아니시딘(12.32g, 1.100mole)을 교반 가열(100°)중인 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(18.41g, 0.100mole)과 폴리인산(100ml)의 혼합물에 적가하였다. 온도를 150°로 1.5시간 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물(300g)을 강하게 교반하면서 가하였다. 냉 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 1로 만들고 침전물을 수거하였다. 고체를 냉 10% 수산화나트륨에 용해하고 미량의 암갈색고체는 여과하였다. 빙초산을 사용하여 여액을 pH5로 만들고, 갈색고체(13.9g)을 수거하였다.
MeOH:CH2Cl2/5:95로 실리카겔컬럼 크로마토그라피 처리하여 연한 황색고체인 4-히드록시-5-메톡시-2-트리플로오로메틸퀴놀린(6.28g, 27%)을 수득하였다; 융점 125-127°. 구조는13C-NMR로 확인하였다.
Figure kpo00148
컬럼을 계속 용출시킨 결과, 4-히드록시-7-메톡시-2-트리플루오로메틸 퀴놀린이 회색빛을 띈 고체(5.86g, 24%)로 수득되었다. 구조는13C-NMR로 확인하였다. 융점 253-256°
Figure kpo00149
나. 4-브로모-7-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린
4-히드록시-7-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린(24.6g, 0.101mole)과 포스포릴브로마이드(41.4g, 0.144mole)의 혼합물을 150-165°로 15분간 유지시킨 후, 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO4). 증발시킨 후, 잔존 회색고체(17.63g)을 EtOAc:헥산/1:3으로 실리카겔에서 크로마토그라피처리하여 연한황색고체(11.79g, 38%)가 수득되었다: 70-80°/0.25mmHg(33Pa)에서 승화시켜 백색 고체를 산출했다.
Figure kpo00150
컬럼을 계속 용출시켜 흰색고체인 4,8-디브로모-7-메톡시-2-트리플루오로 메틸퀴놀린(1.01g, 3%)을 수득하였다.
융점 85-87°
Figure kpo00151
다. 7-메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르발데히드
질소하 무수 테트라하이드로푸란(250ml)중의 4-브로모-7-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린(11.64g, 37.4mmol)용액을 -78°로 냉각시켰다. 시클로헥산(33.3ml)중의 sec-부틸리튬 1.35M용액을 5분간에 걸쳐-65℃이상의 온도에서 적가하였다. 디메틸포름아미드(4.3ml)를 가하고, 이어서 에탄올(50ml) 및 1N 염산(112ml)을 가하였다. 이 용액을 25°에서 1시간동안 교반하고, 수산화나트륨으로 중화시킨 후, 염화메틸렌(3×150ml)으로 추출하였다. 염화메틸렌용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 오렌지색고체(10.5g)를 수거하였다. EtOAc:헥산/1:4로 실리카겔 크로마토그라피 처리하여 황색을 띈 오렌지색 고체(5.33g, 56%)가 수거되었으며, 이를 90°/0.25mmHg(33Pa)에서 승화시켜 연한황색분말 상태의 표제 화합물을 수득하였다: 융점 135-137°
Figure kpo00152
라. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴메틸)피리미딘
실시예 43(다)의 생성물을 실시예 41의 공정을 이용하여 표제화합물로 전환시킨다. (총수율:14%). 이어서 표제화합물을 95% 에탄올로부터 결정화시켜 백색결정체를 수득하였다. 융점 256-259°(분해).
Figure kpo00153
[실시예 44]
가. 7-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르발데히드
4-브로모-7-트리플루오로메틸퀴놀린을 실시예 43(나)의 공정으로 4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린으로부터 제조한 후(수율 28%) 100°/0.2mmHg(26Pa)에서 승화시켜 연한황색고체를 수득하였다: 융점 68-70°, 이어서 실시예 42(나)의 공정으로 4-브로모-7-트리플루오로메틸퀴놀린(16.0g, 58.0mmol)으로부터 표제화합물을 제조하였다. EtOAc:CH2Cl2/1:9로 실리카겔 크로마토그라피 처리하여 회색을 띈 고체(3.00g, 23%)을 수득하였다; 융점 63-64.5°.
Figure kpo00154
나. 2,4-디아미노-5-(7-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드
실시예 44(가)의 생성물을 실시예 41의 공정을 이용하여 표제 화합물로 전환시킨다(총수율 17%). 95% 에탄올로부터 진한염산을 사용하여 결정화시켜 백색고체를 수득하였다: 융점 214-218°(분해).
Figure kpo00155
[실시예 45]
시험관내에서의 트리메토프림과 비교한 본 발명의 화합물의 항균활성, 균 M.I.C. 화합물/M.I.C. 트리메토프림으로 표현됨(여기에서 M.I.C는 μg/ml 단위의 최소억제농도임).
Figure kpo00156
[실시예 46]
[2,4-디아미노-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴메틸피리미딘]
에탄올(25ml) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(5.33g, 40.0mmol)용액에 2,4-디아미노-5-브로모에틸피리미딘 하이드로브로마이드(3.64g, 10.0mmol, 원소분석 및1H-NMR 결과)를 가한다. 혼합물을 25°에서 14시간 교반한 뒤 여과하고 여액을 2시간동안 환류시킨다. 냉각시킨결과, 용액이 백색고체로 침전되었으며, 이를 95% 에탄올(50ml)로 환류시키며 추출한다. 여과된 에탄올 용액을 냉각시켜 백색 분말상태 표제화합물(0.56g, 22%)이 수득되었다: 융점 221-225°(분해).
Figure kpo00157

Claims (12)

  1. 하기 일반식(A) 또는 (B)의 화합물을 구아니딘염과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00158
    Figure kpo00159
    Figure kpo00160
    (상기 식에서 Y는 할로겐원자, 알케닐, 알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 알킬티오, 치환된 설포닐옥시, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환된 카르보닐, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환체를 함유할 수 있는
    Figure kpo00161
    Figure kpo00162
    Figure kpo00163
    또는
    Figure kpo00164
    이며, X1은 산소 또는 황원자, CH2기, S(O)n기(n=1 또는 2) NR1기(R1은 수소), C1-4알킬 또는 COR2기(R2는 수소, C1-4알콕시 또는 아미노)이고; (X2)는 질소원자를 함유한 6원 고리이고; (X)3은 임의로 질소를 함유하는 6원 고리이고; 점선은 단일 또는 이중 결합을 의미하고; Ra는 C1-4알킬기이고: Rb는 메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시기중에서 선택된 C1-4알콕시기 또는 아미노같은 이탈기 C1-4알킬아미노, 벤질-아미노, 디-C1-4알킬아미노, 나프틸아미노, 임의 치환된 아닐리노, 모르플리노, 피페리디노 또는 N-메틸피페라지노기임).
  2. 제1항에 있어서, Y가 하기 식을 가지며, 하기 식 중 1 또는 7위치가 피리미디닐 메틸부분과 결합하고 있는 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체의 제조방법.
    Figure kpo00165
    (식 중, X1은 산소 또는 황 또는 R1이 수소인 NR1, CH2, n이 1 또는 2인 S(O)n기이고, 점선은 단일 또는 이중 결합을 의미하며; R3과 R4은 같거나 다르며 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 브로모 또는 클로로이며; 및 R5는 수소 또는 메틸이다.)
  3. 제2항에 있어서, Y가 1위치에서 피리미디닐메틸 부분과 결합하고 있는 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅶ) 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실 유도체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00166
    (식 중,
    Figure kpo00167
    는 6-원고리로서 X가 -N=이면 3개 2중 결합, X가 -N= 또는 NR1-이면 2개의 결합, 또는 X가 -NR12(R12는 수소이거나 피리미딘고리에 대한 5-메틸렌브릿지로의 결합이다.)이면 1개의 2중 결합을 함유하고; Re및 R9은 같거나 다르며 각각은 수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, -OSO2R6또는 -S(O)nR6의 기(R6은 C1-3알킬이고, n은 1또는 2이다. -COR7기(R7은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 또는 디에틸 아미노이다.) 또는 각각이 1개 또는 그 이상의 C1-4알킬 또는 C1-4아실로 임의 치환된 아미노, 또는 5 또는 6-원 헤테로 시클릭 고리의 일부를 형성하는 질소원자, 또는 할로겐, 하이드록시, 또는 C1-2알콕시로 각각 임의 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나 또는 R8과 R9는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하여; R10과 R11은 같거나 다르며, 각각은 R8과 R9에서 정의한 바와 같거나, 또는 R10과 R11은 똑같은 탄소원자에 결합되어 C=0, C=S 또는
    Figure kpo00168
    기를 형성함).
  5. 제4항에 있어서, R8, R9, R10및 R11이 같거나 다르며 각각이 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 비닐, 알릴, 프로페닐, 할로겐, 메틸티오, 에틸티오 또는 피롤릴이고;
    Figure kpo00169
    고리는 3개의 2중 결합을 함유하며; 피리미딘고리의 5-메틸렌 브릿지가 페닐고리의 1위치에 대한 헤테로시클릭고리 α 또는 β내의 위치에서 바이시클릭 고리계에 결합하고 있는 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(X)화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00170
    (식 중,
    Figure kpo00171
    는 질소원자를 함유하는 6-원고리이고;
    Figure kpo00172
    고리의 탄소원자 또는
    Figure kpo00173
    고리에 인접한 페닐고리의 탄소원자에는 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 아미노, 디메틸아미노, 피롤릴, 모르폴리노, 메톡시에톡시, 염소, 브롬, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐로부터 선택된 1-3개의 치환체가 결합되어 있음).
  7. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(XI)화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00174
    (식 중, 점선은 단일 또는 2중 결합을 나타내고; R14, R15, R16및 R18은 같거나 다르며 각각은 수소, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 아미노, 디메틸아미노, 피롤릴, 모르폴리노, 메톡시 에톡시, 염소, 브롬, 메톡시 카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다).
  8. 하기 일반식(C)의 화합물을 C1-4알칸올 중에서 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨과 반응시킨 후, 구아니딘을 첨가함으로써 제1항의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00175
    (상기 식에서, Y와 Ra는 제1항에서 정의한 바와 같고, Rc는 알콕시카르보닐 또는 알데히드기임).
  9. 하기 일반식(G)의 화합물을 고리화 반응시켜 R4가 수소 이외의 것인 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00176
    Figure kpo00177
    (상기 식에서, X1은 산소 또는 황원자, CH2기, S(O)n기(n=1 또는 2) NR1기(R1은 수소), C1-4알킬 또는 COR2기(R2는 수소, C1-4알콕시 또는 아미노)이고; R3와 R4는 같거나 다르며, 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 아미노, 디메틸 아미노, 메틸티오, 브로모 또는 클로로이며; R5는 수소 또는 메틸이며; 점선은 단일 또는 2중 결합이며; 두개의 R17기는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 C1-4알킬임).
  10. 하기 일반식(H)의 화합물을 2,4-디아미노-5-하이드록시 메틸 피리미딘 또는 그의 에테르와 반응시켜, 페닐고리의 4-위치가 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 치환된 아미노로 임의 치환된 하기 일반식(Ⅳ)화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00178
    Figure kpo00179
    (상기 일반식(Ⅳ)에서 X1은 산소 또는 황원자, CH2기, S(O)n기(n=1 또는 2) NR1기(R1은 수소), C1-4알킬 또는 COR2기(R2는 수소, C1-4알콕시 또는 아미노)이고; R3와 R4는 같거나 다르며, 각각은 수소, 메틸, 메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 브로모 또는 클로로이며; 점선은 단일 또는 이중 결합이며; R5는 수소 또는 메틸이며; 상기 일반식(H)에서 상기 페닐 고리의 4-위치는 히드록시, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노로 임의 치환된 것이며
    Figure kpo00180
    고리와 페닐고리는 할로겐원자, 알케닐, 알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 알킬티오, 치환된 설포닐옥시, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환된 카르보닐, 임의 치환된 아미노, 암의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환체들로 치환됨).
  11. 하기 일반식(L)의 화합물을 2,4-디아미노-5-하이드록시 메틸 피리미딘 또는 그의 에테르와 반응시켜 페닐고리의 4-위치가 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 치환된 아미노로 임의 치환된 하기 일반식(X)의 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00181
    Figure kpo00182
    상기 식에서
    Figure kpo00183
    는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Figure kpo00184
    와 페닐고리는 할로겐원자, 알케닐, 알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 알킬티오, 치환된 설포닐옥시, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐 치환된 카르보닐, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 1-3개의 치환체를 함유함).
  12. 제1항의 일반식(Ⅱ)의 화합물 중 하나를 1 또는 2개의 2중 결합을 환원 또는 이성질화 반응시키거나, 히드록시기를 C1-4알킬티오기 또는 임의 치환된 C1-4알콕시기로 전환반응시키거나, 아미노기를 C1-4알킬티오기 또는 디아조기를 경유한 수소, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 전환시키거나, 치환된 아미노로 전환시키는 전환반응에 의해 다른 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, N-산화물 또는 아실유도체를 제조하는 방법.
KR1019830001833A 1982-05-01 1983-04-29 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법 KR910001006B1 (ko)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8212727 1982-05-01
GB8212727 1982-05-01
GB82-12727 1982-05-01
GB8212728 1982-05-01
GB8212728 1982-05-01
GB82-12728 1982-05-01
GB8213250 1982-05-07
GB8213249 1982-05-07
GB8213249 1982-05-07
GB8213248 1982-05-07
GB8213250 1982-05-07
GB82-13248 1982-05-07
GB82-13249 1982-05-07
GB82-13250 1982-05-07
GB8213248 1982-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840004731A KR840004731A (ko) 1984-10-24
KR910001006B1 true KR910001006B1 (ko) 1991-02-19

Family

ID=27516472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830001833A KR910001006B1 (ko) 1982-05-01 1983-04-29 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0096214B1 (ko)
KR (1) KR910001006B1 (ko)
AU (1) AU569468B2 (ko)
DE (1) DE3382172D1 (ko)
DK (1) DK190983A (ko)
FI (1) FI79708C (ko)
HU (1) HU195207B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63270678A (ja) * 1987-04-30 1988-11-08 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規含窒素化合物
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
WO2002010156A1 (en) 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
CN100443482C (zh) * 2003-07-11 2008-12-17 阿皮德公开股份有限公司 苯并呋喃衍生物及其在制备治疗由细菌引起的感染的药物中的用途
CA2542329A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
EP1838704A1 (en) * 2005-01-07 2007-10-03 Arpida AG Selected benzofuran derivatives
JP2022535852A (ja) * 2019-06-06 2022-08-10 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
CN114957215B (zh) * 2022-01-13 2023-03-21 渤海大学 亚甲基桥连喹啉和1,2,3-三唑双杂环化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
HU195207B (en) 1988-04-28
EP0096214A1 (en) 1983-12-21
DE3382172D1 (de) 1991-04-04
KR840004731A (ko) 1984-10-24
EP0096214B1 (en) 1991-02-27
AU569468B2 (en) 1988-02-04
FI79708C (fi) 1990-02-12
AU1410583A (en) 1983-11-03
FI831480A0 (fi) 1983-04-29
DK190983D0 (da) 1983-04-28
FI831480L (fi) 1983-11-02
FI79708B (fi) 1989-10-31
DK190983A (da) 1983-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172884B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5-stilling substituerede 2,4-diaminopyrimidiner og mellemprodukter til anvendels
WO1993004047A1 (en) Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
AU726771B2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
JPH06211855A (ja) アザキノキサリン類、それらの製造方法およびそれらの使用
MXPA94009601A (es) Compuestos de aril y heteroaril quinazolina que inhiben tirozina cinasa del receptor del factor de estimulacion de colonias-1.
IE912064A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
EP0530994A1 (en) Quinazoline derivatives as inhibitors of HIV reverse transcriptase
PL193468B1 (pl) Tetracykliczne analogi kamptotecyn, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
KR910001006B1 (ko) 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘의 제조방법
JP2006517976A (ja) 新規化合物
US4762838A (en) Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
US4587341A (en) 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
HU208138B (en) Process for producing benzo-1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU2003260365B2 (en) Denatured carob flour (DCF) with a low content of soluble tannins and sugars, meant for human consumption and process to obtain it
CA1175428A (en) Process for preparing imidazo /1,2-a/ quinoline derivatives
KR20020093849A (ko) 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
A Ghoneim et al. Synthesis of some new chromeno [2, 3-b] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinoline nucleoside analogues with expected biological activity
Nakazumi et al. Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine
EP0790996B1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
JPS58208277A (ja) 新規２，４−ジアミノ−５−（置換）ピリミジン化合物
JP2621292B2 (ja) 抗菌化合物
US6214826B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
Mphahlele Dimethyl sulfoxide-promoted dehydrosulfonylation of 2-aryl-3-bromo-1-methanesulfonyl-2, 3-dihydroquinolin-4 (1H)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19940208

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee