FI96687B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliiniamiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliiniamiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96687B FI96687B FI944704A FI944704A FI96687B FI 96687 B FI96687 B FI 96687B FI 944704 A FI944704 A FI 944704A FI 944704 A FI944704 A FI 944704A FI 96687 B FI96687 B FI 96687B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydro
- dipropylamino
- benzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
96687
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliiniamiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva tricykliskt kon-denserade kinolinaminer 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliiniamiinien valmistamiseksi, jotka vaikuttavat keskushermostoon. Nämä uudet yh-10 disteet sopivat jakomielitaudin, Parkinsonin taudin ja ahdistuksen hoitoon tai verenpainetta alentaviksi aineiksi.
Useita dihydrofenaleeneja, trisyklisiä amidnisubstituoituja yhdisteitä ja vastaavanlaisia yhdisteitä, jotka vaikuttavat 15 keskushermostoon, on kuvattu PCT-julkaisussa WO87/04153 ja PCT-julkaisussa W088/04292. Suurin ero näiden yhdisteiden ja tämän keksinnön välillä on, että käsiteltävissä yhdisteissä on vähintään yksi typpiatomi trisyklisessä rengasrakenteessa, jonka kaksi rengasrakennetta jakavat. Käsiteltävänä ole-20 vat yhdisteet ovat yleisesti ottaen osoittaneet omaavansa psykoosilääkkeen kaltaista aktiivisuutta ja parempaa oraalista biokäytettävyyttä.
: PCT-julkaisuissa W087/04153 ja W088/04292 kuvataan kummassa- 25 kin trisyklisiä rakenteita, jotka vaikuttavat keskushermos- .:. toon.
···· • · · US-patentissa 4 110 339 käsitellään 4-(di-n-propyyli)amino- * 1,3,4,5-tetrahydrobents(cd)indoliyhdisteitä, jotka ovat 30 käyttökelpoisia prolaktiini-inhibiittoreina ja Parkinsonin taudin hoidossa. EP-patentissa 153 083 ja DE-patentissa • · · V · 3 346 573 käsitellään metoksisubstituoituja 4-(di-n-propyy- li) amino-1,3,4,5-tetrahydrobents (cd) indoliyhdis teitä. Näissä • .···, julkaisuissa käsitellään typpeä sisältäviä trisyklisiä ren- • 35 gasrakenteita, mutta typpi ei sisälly yhteenkään renkaaseen.
Evans, D.D., Peters, D.J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, s. 285-88 (1974), käsittelevät typpeä sisältäviä trisykli- 2 96687 siä rengasrakenteita, joissa kaksi rengasrakennetta jakaa typen, mutta jotka lisäksi sisältävät muita substituentteja, jotka eivät ole tavallisia tässä käsiteltävissä yhdisteissä.
5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään farmakologisesti aktiivisen trisyklisesti kondensoituneen kinoliiniamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava
Ri R2 \ /
rV
10 jossa
Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-alkyyli tai fenyylisubstituoitu Cx.g-alkyyli, R3 on vety tai C^.g-alkyyli, ja A-B-D on jokin seuraavista kahdenarvoisista radikaaleista: 15 -CH2-CH2-CH2-, -C(0)-CH2-NH-, -CH2-C(0)-NH-, -CH2-C(C1)=N-, -C(0)-CH=N-, -C(0)-C(0)-NR, -C(0)-CH2-0-, -C (0) -CH (CH3) -NH - , C (CH3)-C (0) -NH- , -C (0)-NR-CH2- , -C(0)-NR-C(0)-, -C(0)-0-CH2-, -C(0)-CH=CH-, -C(0)-ch2-ch2-, jossa R on vety tai CH3, 20 tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
• . Nämä uudet yhdisteet sopivat eläinten tai ihmisten keskusher- mostollisten häiriötilojen hoitamiseen, kuten ahdistuksen, • · · 25 masennuksen, korkean verenpaineen, Parkinsonin taudin ja jakomielitaudin hoitoon. Muita käyttökohteita näille yhdisteille ovat paniikkikohtaukset, syömähäiriöt, pakonomainen mielijohteiden noudattaminen, joita esiintyy dementian yhteydessä. Lisäksi, keskeisen H-HT reseptorin aktivoitumisen uskotaan 30 vaikuttavan välillisesti seksuaaliseen käyttäytymiseen. Nämä
II
96687 3 yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia stimuloimaan seksuaalista aktiivisuutta ja helpottamaan impotenssia.
Tässä keksinnössä kuvataan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 5 jotka vaikuttavat keskushermostoon. Yhdisteet tunnistetaan trisyklisestä rengasrakenteesta, jossa on typpiatomi, jonka kaksi rengasta jakavat ja jossa on amiinisubstituentti (NR1R2). Näihin rakenteisiin sisältyy yleensä lukuisia yhdistettyjä trisyklisiä orgaanisia yhdisteitä; rakenteet on 10 esitetty kaavasivuilla. Näiden yhdisteiden rengasjärjestel-mien systemaattiset nimet löytyvät käsikirjasta Ring Systems Handbook, 1988, julkaisijana Chemical Abstracts Service. Nämä nimet johdetaan yhdistämällä bentseenin tai monosyklisen, he-terosyklisen renkaan nimi bisyklisen, heterosyklisen renkaan 15 nimeen, johon se yhdistetään. Yhdistetyille renkaille tunnusomaiset atomit ja sidokset eritellään nimeltään samankaltaisten isomeeristen järjestelmien erottamiseksi toisistaan.
Esimerkkejä "C^-Cg-alkyyleistä" ovat metyyli, etyyli, propyyli, 20 butyyli, pentyyli ja heksyyli ja näiden isomeeriset muodot.
"Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja" ovat hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, propionaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, sukkinaatti, 25 tartraatti, sykloheksaanisulfamaatit, metaanisulfonaatit, ·;· etaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit ja muut farmaseuttisesti hyväksyttävät amiinien vastaionit.
• ♦ · ♦ Tämän keksinnön yhdisteiden antomuoto voi lisäksi olla sopi- • ♦ · va hydratoitu muoto.
30 • · ·
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti • · · *·* * valmistaa siten, että a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jossa A-B-D on -CH2-CH2-CH2-, yhdiste, jolla on kaava 96687 4 iOOR'' /N-C-COOR'
V I
R3"fH (H)m
XX
jossa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, m on 0 tai 1, R^' ja R2' tarkoittavat samaa kuin R^ ja R2 5 kaavassa I tai toinen tai molemmat niistä ovat suojaryhmiä, ja R' ja R'1 ovat suojaryhmiä, tarvittaessa hydrataan ja syklisoidaan sekä pelkistetään, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 10 b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(O)-CH2-NH- tai -C(O)-CH(CH3)-NH-, yhdiste, jolla on kaava R,\/v
N
; . Λ ·:· r3—j— m
.:. X. -NH
::: • · · : 15 nh2 • · » • · ♦ • 1 ♦ • · · • _ jossa R3, Ri' ja R2 ' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etyylibromi-asetaatin tai etyyli-a-bromipropionaatin, kanssa olosuhteis-20 sa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolli-set suojaryhmät poistetaan, 5 96687 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -CH2-C(O)-NH- tai -C(CH3)-C(O)-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioai-neen, kuten kloorietikkahappoanhydridin tai klooripropionyy- 5 likloridin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-CH=N-, kaavan III mukainen yhdiste saa- 10 tetaan reagoimaan.kondensaatioaineen, kuten butyyliglyoksy-laatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoin-nin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jossa A-B-D on -C(0)-C(0)-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etyylioksa-lyylikloridin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syk-lisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 20 f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-CH2-O-, yhdiste, jolla on kaava
: V\A
: N
Λ ·:· r 1 K3—j— xv ·: ^nh ···· N.
• · · ^ • · · 1 · · • « « • · · • · · * , 25 jossa R3, Rx1 ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etyylibromi-'···' asetaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli- soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 6 96687 g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(O)-NH-CH2-, yhdiste, jolla on kaava R‘\/2'
N
-NH
IVNSSv/^JNVSv,CH2NH2 5 jossa R3, Ri' ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten karbonyylidi-imidatsolin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 10 h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(O)-O-CH2-, yhdiste, jolla on kaava
Ri 12
N
il
Js. .NH ·:1
• I
• I
• · · · I
ISSSn>~^/A^^CH2OH
. 15 • ♦ · • · ♦ **; jossa R3, Ri' ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, • « · *·] 1 saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten fosgeenin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä Γ": jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, . 20 * ; i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-CH=CH-, yhdiste, jolla on kaava 7 96687
Ri\^
N
•Λ
R3—j VII
J·^ .N-R" γΎ^ lSVsSv^^SVstH =CH-C (O) OR' jossa R3, ' ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, R' 5 on vety tai suojaryhmä ja R'' on vety tai suojaryhmä, käsitellään olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, j) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-10 si, joissa R^ on C]__g-alkyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on ryhmä R^'-C-, jossa R^' on 0 vety tai alkyyli, pelkistetään, 15 ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista re-. aktioista: i) kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä NR1R2, jossa R^ *·*: 20 ja/tai R2 on vety, alkyloidaan ryhmäksi, jossa R^ ja/tai R2 'II! on Ci_g-alkyyli, • * * • · · ii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-B-D, kun se on -C (O) -CH=CH- , hydrataan radikaaliksi -C (O)-CH2-CH2-, • · · : : : 25 iii) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
1 :
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lähtien kaavan : i 30 II mukaisista metyyli-substituoiduista heterosyklisistä yh disteistä tai kaavan III mukaisista 3-aminotetrahydrokino- 96687 8 liineista noudattamalla kaavioissa 1-5 kuvattuja yleisiä menettelytapoja. Kaaviot ja kaavat on esitetty selityksen lopussa .
5 Kaavassa IIA m on 0 tai 1. Kun m on 0, on N:n ja A:n välissä kaksoissidos. Kaavassa III D' voi olla amino tai hydroksi. Kaavojen II ja III muut ryhmät ovat kaavassa I määritetyn mukaisia.
10 Osa työhön tarvittavista metyyli-substituoiduista heterosyk-lisistä välituotteista on kuvattu mainitussa kemiallisessa kirjallisuudessa. Kirjallisia menetelmiä 3-aminotetrahydro-kinoliinien valmistamiseksi on raportoitu j,a voidaan käyttää tähän työhön tarvittavien, kaavan III mukaisten 8-substitu-15 oitujen yhdisteiden valmistamiseen.
Yhdisteiden III valmistamiseksi ja yhdisteiden IIA konvertoimiseksi yhdisteiksi I tarvitaan kaavojen VI ja VII mukaisia malonaatti-välituotteita. Näiden yhdisteiden valmistami-20 seksi malonihappodiesterin IV, edullisesti dimetyyli-, die-tyyli- tai metyylibentsyylidiesterin, annetaan reagoida bromin kanssa hiilitetrakloridissa, jolloin saadaan bromimalo-nihappodiesteri V. Tämän annetaan reagoida halutun amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, 25 eetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Amiinivetykloridi-sivu- ··· tuotteiden erottamisen ja ylimääräisen amiinin poistamisen • · « · jälkeen kaavan VI mukaista substituoitua aminomalonaattia • •I* voidaan käyttää ilman sen tarkempaa puhdistusta, tai se voi- « » i daan puhdistaa kromatografisesti ennen käyttöä. Tässä reak- . 30 tiossa käytettyjä amiineja ovat dimetyyliamiini, pyrrolidii- ♦ · · ni, piperidiini, morfoliini, imidatsoli, 4-metyylipiperat- • · · ’·] siini, propyyliamiini sekä (R) - ja (S)-alfa-metyylibentsyy- liamiini, jotta saataisiin taulukossa 1 lueteltuja välituotteita VI. Taulukon 1 sekoitetut esterit (yhdisteet VIi-VIq) 35 ovat erityisen käyttökelpoisia, sillä karbobentsyylioksiryh-• ; mä voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Välituot teet VId-h antavat tertiäärisiä amiinituotteita, jotka voi- 96687 9 daan debentsyloida katalyyttisellä hydrauksella vastaaviksi sekundaarisiksi amiinijohdannaisiksi.
Taulukko 1. Kaavan VI aminomalonaattien rakenteet 5
Yhdiste_Amiini_R!_EJL
Via dimetyyliamiini etyyli etyyli VIb dipropyyliamiini etyyli etyyli
Vie propyyliamiini etyyli etyyli 10 VId (fenyylimetyyli)- etyyli etyyli metyyliamiini
Vie (fenyylimetyyli)- etyyli etyyli propyyliamiini VIf bentsyyliamiini etyyli etyyli 15 VIg alfa-(1-fenyylietyyli)- etyyli etyyli amiini VIh (R)-alfa-(1-fenyyli- etyyli etyyli etyyli)amiini VIi dimetyyliamiini metyyli bentsyyli 20 Vlj dipropyyliamiini metyyli bentsyyli VIk pyrrolidiini metyyli bentsyyli VIm piperidiini metyyli bentsyyli VIn morf Oliini metyyli bentsyyli : : Vip imidatsoli metyyli bentsyyli 25 Vlq 4-metyylipiperatsiini metyyli bentsyyli ·· · « • · · ·
Kun primäärinen amiini reagoi kaavan V mukaisen yhdisteen *”* kanssa, voidaan ensiksi muodostuneen tuotteen VI antaa rea- # · * ' • * · goida asyylikloridin, alkyyli- tai bentsyylikloroformaatin 1 tai di-t-butyylidikarbonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan ♦ # · *»:·* VII mukaisia amideja ja karbamaatteja. Kaavassa VII Ri ' on V * vety, alkyyli, alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyy- ·..··. li; yhdisteet Vlle-VIIf (taulukko 2) on valmistettu tällä ,···. tavalla yhdisteestä Vie.
/ . 35 ’ * Muut kaavan VII aminomalonaatit voidaan valmistaa dialkyy- 1 liaminomalonaateista, kuten dietyyliaminomalonaatista VIII.
Yhdiste VIII reagoi di-t-butyylidikarbonaatin kanssa, joi- 10 96687 loin saadaan karbamaatti VIIc, käyttökelpoinen välituote, jossa amiinia suojaa happolabiili t-butoksikarbonyyliryhmä. Yhdisteen VIII pelkistävää alkylaatiota propionialdehydillä natriumsyanoborohydridiä käyttäen voidaan hallita niin, että 5 päätuotteeksi saadaan sekundäärinen amiini Vie tai tertiää-rinen amiini VIb. Yhdiste Vie voidaan asyloida propionyyli-kloridilla yhdisteen Vile saamiseksi tai t-butoksikarbonyy-lijohdannaisen Vllf saamiseksi.
10 Taulukko 2. Kaavan VII aminomalonaattien rakenteet
Yhdiste R^'_E2_E_!_RjL
Vila H H etyyli etyyli· VI Ib H CH3 etyyli etyyli 15 VIIc OC(CH3)3 H etyyli etyyli
Vlld C2H5 H etyyli etyyli
Vile C2H5 C3H7 etyyli etyyli
Vllf OC(CH3)3 C3H7 etyyli etyyli 20 Keksinnön 2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiinit, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A, B ja D ovat CH2, voidaan valmistaa kaavion 1 mukaan yhdisteiden 1-5 saa-' miseksi.
25 8-metyylikinoliinin (IX) bromaus N-bromosukkiini-imidillä ··· antoi 8-(bromometyyli)kinoliinia (X), jonka annettiin rea- « · · * goida dietyyli (formyyliaimino)malonaatin (Vila) kanssa, joi- * · · · /:*. loin saatiin Xla (Ri1* H). Tämä hydrattiin käyttämällä pla-
4 I I
tinakatalyyttiä, jolloin saatiin Xlla, joka hydrolysoitiin . 30 yhdisteeksi XHIa. Tämä hydrolysoitiin yhdisteeksi XIV, me- • « 1 *;j;’ tyloitiin yhdisteeksi XV ja pelkistettiin yhdisteeksi 1.
• 1 « *·' ‘ Yhdiste XHIa pelkistettiin myös litiumalumiinihydridillä, ;··· jolloin saatiin yhdisteiden 2 ja 3 seos. Propyyliamino-ana- logit, yhdisteet 4 ja 5, valmistettiin kaavion 1 mukaan 8-, 35 (bromometyyli)kinoliinista ja dietyyli-(l-oksopropyyli)malo- naatista (Vlld).
Analogeja voidaan valmistaa substatuoimalla aminomalonaattit VIi-VIq yhdisteiden Vila ja Vlld sijaan yllä kuvatussa reak- tiosekvenssissä.
11 96687 5 3,8-kinoliinidiamiinivälituotteet XXXV voidaan valmistaa kaavion 2 mukaan. 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinoliini-amiini (yhdiste XXIX) alkyloitiin propyylijodidilla, jolloin saatiin yhdiste XXIVa, joka pelkistettiin 1,2,3,4-tetrahyd-ro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiiniksi, kaava XXXVa, 10 jossa Ri ja R2 ovat C3H7. Yhdisteen XXIX alkylointi for- maldehydillä/muurahaishapolla ja sen jälkeinen katalyyttinen pelkistys antoi vastaavan, kaavan XXXVb dimetyyliaminoyhdis-teen, jossa R^ ja R2 ovat CH3. Yhdiste XXXVa on myös valmistettu 2-nitrobentsyylikloridista esimerkissä 20.
15 Välituotteita XXXII, XXXVa ja XXXVb voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa vierekkäiset typpiatomit yhdistyvät niin, että muodostuu kuusijäseninen heterosyklinen rengas, kuten kaaviossa 3 esitetty 20 yhdiste XXXVa.
Yhdisteet 6-jäsenisellä heterosyklisellä renkaalla valmis- * tettiin reagoimalla yhdiste XXXVa etyylibromoasetaatin kans- ·' / sa, jolloin saatiin yhdiste 39, kloroasetaattianhydridin 25 kanssa, jolloin saatiin yhdiste 40, butyyliglyoksylaatin ·{· kanssa, jolloin saatiin yhdiste 41, etyylioksalyylikloridin »«·· tai oksalyylikloridin kanssa, jolloin saatiin yhdiste 42, etyylibromopropionaatin kanssa, jolloin saatiin yhdiste 84, • · · ja alfa-kloropropionyylikloridin kanssa, jolloin saatiin yh- . 30 diste 85.
• « · • · · ·« · • · · • · · V ' Vastaavanlainen sarja yhdisteitä (yhdisteet 47-50) valmis- tettin 1,2,3,4-tetrahydro-N3-N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidi-amiinista; muut tuotteet saadaan käyttämällä yhdistettä 35 XXXII näissä reaktioissa.
Keksinnön 6-amino-6,7-dihydro-5H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bent-soksatsiini-3(H)-onit, yhdisteet, joissa A on karbonyyli, B
12 96687 on CH2 ja D on O, voidaan valmistaa kaavion 4 mukaan yhdisteen 82 aikaansaamiseksi. 3-metyyli-2-nitroanisoli (XLIII) pelkistettiin yhdisteeksi XLIV ja tämä huuhdeltiin etikka-happoanhydridillä, jolloin saatiin XLV. Tämä tuote bromat-5 tiin ja liitettiin yhdisteeseen VIb, jolloin saatiin XLVII. Yhdiste XLVII huuhdeltiin natriumetoksidilla etanolissa, jolloin saatiin XLVIII, joka konvertoitiin fenoliksi XLIX ja pelkistettiin litiumalumiinihydridillä yhdisteeksi L. Yhdiste L käsiteltiin etyylibromoasetaatilla, jolloin saatiin 10 yhdiste 82.
6-(dipropyyliamino)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido(3,2,1-ij}-kinatsoliini-3-oni (yhdiste 98) valmistettiin yhdeksässä vaiheessa 3-metyyli-2-nitrobentsoehaposta esimerkissä 30 ku-15 vatulla tavalla. Yhdisteet 99-105 valmistettiin samasta lähtöaineesta esmerkeissä 31-37 kuvatuilla menetelmillä.
Vaihtoehtoinen menetelmä keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty kaaviossa 5. t-butyyli-l,2,3,4-tetrahydro-20 5-(dipropyyliamino)kinoliini-l-karboksylaatti, joka valmis tettiin esimerkissä 38 kuvatulla tavalla, konvertoitiin anioniksi LI, jonka edelleen annettiin reagoida kaaviossa 5 kuvatulla tavalla yhdisteeksi 102. Tämän keksinnön yhdisteet voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä R- ja S-isomee-25 reiksi; keksintö koskee sekä raseemisia että optisesti puh-" taita tuotteita. Resoluutio voidaan toteuttaa erotusaineil- la, kuten optisesti aktiivisella dibentsoyylitartaarihapol-..*·* la, kamferisulfonihapolla, bis-o-toluoyylitartaarihapolla, tartaarihapolla ja diasetyylitartaarihapolla.
30 . Toinen käyttökelpoinen menetelmä kaavan I primääristen ja sekundääristen yhdisteiden erottamiseksi käsittää niiden « · · konvertoinnin diastereomeerisiksi amideiksi käyttämällä optisesti aktiivista happoa. Diastereomeeriset amidit erote-: 35 taan ja amidisidos katkaistaan, jotta saataisiin optisesti : puhtaita kaavan I yhdisteitä. Yhdisteen optisten isomeerien valmistamiseksi voidaan käyttää t-butoksikarbonyyli-L-fenyy-lialaniinia erotusaineena. Resoluutiota varten raseeminen
II
96687 13 yhdiste kytketään t-butoksikarbonyyli-L-fenyylialaniiniin ja diastereomeeriset amidituotteet erotetaan kromatografisesti (+)- ja (-)-muotoihin. (-)-isomeerin annetaan reagoida tri-fluorietikkahapon kanssa, jolloin saadaan (-)-isomeerin L-5 fenyylialaniiniamidi. Tämän yhdisteen Edman-pilkkoutumisessa, reaktiossa fenyyli-isotiosyanaatin ja sen jälkeen tri-fluorietikkahapon kanssa poistuu fenyylialaniini-jäännös ja saadaan yhdisteen (-)-muoto.
10 Yhdisteet, joiden substituentti R3 on alkyyli esiintyvät di-astereomeereinä, joissa alkyyliryhmä ja amiini-substituentti (NR^R2) voivat olla cis tai trans toisiinsa nähden. Keksintö koskee tällaisten yhdisteiden käyttöä isomeeriseoksena (RR, RS, SR, SS), raseemisina diastereomeereinä (R,R ja S,S; tai 15 R,SjaS,R) ja optisesti puhtaina diastereomeereinä. Dia- stereomeeriseos voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. silikageelikromatografialla. Täten saadut raseemiset diastereomeerit voidaan erottaa optisesti puhtaiksi yhdisteiksi käyttämällä yllä kuvattuja menetelmiä.
20
Seuraavissa esimerkeissä esitettyjä yhdisteitä testattiin ja todettiin mahdollisesti käyttökelpoisiksi, ominaisuuksiltaan psykoosilääkkeiden kaltaisiksi, kuten on mainittu niiden omaavaan keskushermostoaktiivisuutta (ED50-luvut alle 50 25 mg/kg) tunnetuissa vajaalämpöisyyttä ja hapen niukkuutta ’’ mittaavissa rasitustesteissä; monella näistä yhdisteistä on • · « ···· myös kivuntuntoa turruttava vaikutus. Näitä testejä varten 4 CF-l uroshiiristä koostuville ryhmille annettiin ip (se • · « : hapenniukkuusrasituksessa ja HC1 vääntelytesteissä) suspen- 30 sioita tai liuoksia 0,25 %:isessa vesipitoisessa metyylisel-:luloosassa. Yhdisteen annosmäärät kokeen aikana olivat aluk-si 100 mg/kg ja niitä lisättiin 0,3 log välein, kunnes vasteita ei enää saatu. EDso'.n ja 95 % luotettavuusvälin laskentaan käytettiin menetelmää, jota Spearman ja Karber, 35 Finney, D.J. ovat kuvanneet julkaisussa "Statistical Methods in Biological Assay", luku 20.
14 96687
Vajaalämpöisyystestissä vatsan lämpötila mitattiin 45 minuutin kuluttua. Hiiret, joiden lämpötilan standardipoikkeama on yli 2 keskiarvosta, ovat vajaalämpöisiä. Tätä testiä käytetään määrittämään yhdisteiden käyttökelpoisuus psykoosi-5 lääkkeinä tai verenpainetta alentavina aineina.
Hapenniukkuusrasitustestissä, yhdisteen annostuksen jälkeen, hiiret pantiin erikseen lasitulpallisiin 125 ml:n Erlen-meyer-kolveihin 30 minuuttia testiaineen vastaanottamisen 10 jälkeen. Eloonjäämisaika mitattiin. Niiden hiirien kohdalla, joiden eloonjäämisaika oli keskiarvo + 2 standardipoikkeamaa rinnakkaisiin verranteisiin nähden, katsottiin lääkkeen osoittavan vaikutusta. Tätä testiä käytetään tunnistamaan yhdisteet, jotka voivat olla käyttökelpoisia rauhoittavina 15 aineina.
Kivuntuntoa turruttavan vaikutuksen mittaamiseksi hiiriin injisoitiin i.p., 30 minuutin kuluttua testiyhdisteen inji-soimisesta, 0,15 % HC1, 10 ml/kg. Hiiret pantiin tämän jäl-20 keen muovilaatikoihin ja hiiriä tarkasteltiin viisitoista minuuttia sen suhteen, kuinka monta eläintä ei alkanut vääntelehtiä. Mikäli vähintään kolme testiyhdistettä: saaneista ei vääntelehtinyt, yhdistettä testattiin uudelleen pienemmillä annostusmäärillä.
25
Vajaalämpöisyys- ja hapenniukkuusrasitustesteissä tämän kek- • · « sinnön yhdisteet on havaittu tehokkaammiksi kuin vastaavan- laiset yhdisteet ja keksinnön yhdisteiden ED5o-luvut ovat :#: : olleet jopa vain 0,05 mg/kg. Yhdisteet olivat myös aktiivi- 30 siä vajaalämpöisyystestissä, kun eläimille annosteltiin lää- ; kettä suunpuoleisesti.
• « * • · · • · · • · ·
Annostusohje potilaiden hoitamiseen tämän keksinnön yhdisteillä määräytyy erilaisten tekijöiden mukaan, kuten potilas-35 tyypin, iän, painon, sukupuolen ja terveydentilan mukaan, mielisairauden vaikeusasteen mukaan, lääkkeen antotavan mukaan ja käyttöön valitun yhdisteen mukaan. Alan hallitsevan lääkärin tai psykiatrin on helppo määrittää ja määrätä hoi-
II
96687 15 toon tehokas määrä yhdistettä terveydentilan heikkenemisen estämiseksi tai pysäyttämiseksi. Tällä tavoin lääkäri tai psykiatri voi määrätä aluksi suhteellisen pieniä annoksia ja lisätä niitä vähitellen, kunnes maksimaalinen vaste saavute-5 taan.
Tämän keksinnön yhdisteiden alustavat annostusmäärät ovat yleensä vähintään 10 mg ja enintään noin 1200 mg päivässä suunpuolisesti käytettyinä. Tämä määrä voidaan antaa yhtenä 10 tai useana annoksena. Kun muita lääkkeenantomuotoja sovelletaan, käytetään vastaavansuuruisia annoksia. Käytettäessä yli 600 mg:n annoksia on jokaisen seuraavan annoksen yhteydessä kiinnitettävä huomiota mahdollisiin toksisiin vaikutuksiin.
15 Tämän keksinnön yhdisteitä käytetään suun kautta nautittavissa muodoissa, kuten tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheina tai rakeina. Niitä voidaan myös käyttää ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti {esim. ihonalaisesti, laskimonsi-20 säisesti tai lihaksensisäisesti) käyttämällä farmaseuttisella alalla tunnettuja muotoja. Ne voidaan myös annostella peräsuolen tai emättimen kautta puikkojen muodossa. Suunpuo-leista lääkkeenantomuotoa suositellaan.
;· 25 Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan myös käyttää farmaseutti- " sesti tai terapeuttisesti hyväksyttävinä suoloina, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaat-ti, asetaatti, propionaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, • t · ί sukkinaatti, tartraatti, sykloheksaanisulfamaatit, metaani- 30 sulfonaatit, etaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolu- ; eenisulfonaatit ja vastaavat. Tämän keksinnön yhdisteitä • · « voidaan lisäksi käyttää sopivassa hydratoidussa muodossa.
Keksintöä kuvataan seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla.
’ 35 Valmistuksissa 1-9 kuvataan välituotteiden valmistusta ja myös sellaisten yhdisteiden valmistusta, jotka eivät sisälly : kaavaan I, mutta joihin viitataan esimerkeissä.
16 9668 7
Valmistus 1
Dietyyli-[((1,1-dimetyylietoksikarbonyyli)-lH-bentsimidatso-li-4-yyli)metyyli]-(dipropyyliamino)propaanidioaatti (yhdiste XXIa) 5 Kaliumhydridiä (3,3 g 40-prosenttista öljysuspensiota, pesty eetterillä öljyn poistamiseksi, 0,03 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi dietyyli-(dipropyyliamino) -malonaattia (10,2 g, 0,039 moolia) kuivassa THF:ssä (100 ml). 5 minuutin kuluttua lisättiin t-butyyli-4-(bromometyy-10 li)-lH-bentsimidatsoli-l-karboksylaattia (6,22 g, 0,02 moolia) ja liuosta palautettiin 6 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 15 käyttämällä eluenttina asetaattia:heksaania, jolloin saatiin 7,9 g dietyyli-[((1,1-dimetyylietoksikarbonyyli)-lH-bents-imidatsoli-4-yyli)metyyli](dipropyyliamini)-propaanidioaat-tia öljyn muodossa.
20 Valmistus 2 (Dimetyyliamino)[((1,l-dimetyylietoksikarbonyyli)-lH-bentsi-midatsoli-4-yyli)metyyli]-propaanidionihapon metyylibentsyy-lidiesteri Tämä yhdiste saatiin noudattamalla valmistuksen 1 menetel- 25 mää, mutta substituoimalla (dimetyyliamino)propaanidioniha- *’ pon metyylibentsyylidiesteri (yhdiste VIi) dietyyli-(dipro- ··» pyyliamino)malonaatin sijaan.
il 96687 17 THF:ää ja etikka-muurahäishappoanhydridiä (valmistettu muurahaishaposta (27,2 g, 0,59 moolia) ja etikkahappoanhydri-distä (53,5 g, 0,52 moolia)) lisättiin 0°C:ssa. 15 minuutin kuluttua liuoksen annettin lämmetä huoneenlämpöiseksi, ja 5 vielä 15 minuutin kuluttua lisättiin metanolia (60 ml). Liuos haihdutettiin ja saatu öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja 4 N natriumhydroksidiliuokseen. Natriumhydroksidiliuosta uutettiin useaan kertaan etyyliasetaatin kanssa. Yhdistetty etyyliasetaatti haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin kroma-10 tografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina 2,5 % metanoli-.kloroformia, jolloin saatiin 22,55 g (69 %) tuotetta. Analyysinäyte kiteytettiin metanolista:eetteristä (1:3); sp. 125-128°C. Anal, laskettu yhdisteelle GnHi2N2°2; c 64,69; H 5,92; N 13,72. Löydetty: C 64,60; H 5,97; N 13,66.
15
Valmistus 4 t-butyyli-(1,2,5,6-tetrahydro-2-okso-4H-imidatso(4,5,l-ij)-kinoliini-5-yyli)karbamaatti (yhdiste XXXIII)
20 Osa A
t-butyyli-(8 -amino-1,2,3,4-tetrahydro-3 -kinolinyyli)karba-maatti
Seos, joka sisälsi t-butyyli-(6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8- nitro-3-kinolinyyli)karbamaattia (3,72 g, 0,01 moolia), ab- 25 soluuttista etanolia (150 ml) ja 10 % palladiumia hiilellä ** (0,60 g), hydrattiin (50 naulan vetykaasupaineessa) 18 tun- • · « *··· tia. Seos suodatettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin.
Jäljelle jäänyt vaahto erotettiin etyyliasetaattiin ja 1 N
*t* · natriumhydroksidiin, ja etyyliasetaattifaasi haihdutettiin 30 alipaineessa, jolloin saatiin 2,72 g t-butyyli-(8-amino- ; l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaattia (yhdiste XXXII) «♦« öljynä.
Osa B
35 t-butyyli- (1,2,5,6-tetrahydro-3-okso-4H-imidatso (4,5,1-ij) - kinoliini-5 yyli)karbamaatti (yhdiste XXXIII) .... · t-butyyli-(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3 -kinolyy1i)karbamaa11 i (2,70 g) liuotettiin THFrään (100 ml) ja sekoitettiin samalla 18 96687 lisäten liuosta, joka sisälsi fosgeeniä THFissä (20,7 ml, 0,40 M, 0,093 moolia). 5 minuutin kuluttua lisättiin trietyyliamiinia (2,08 g, 0,020 moolia) ja liuosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. THF poistettiin alipaineessa ja 5 materiaali erotettiin kloroformiin (250 ml) ja veteen (20 ml). Kloroformi pestiin 4 N natriumhydroksidilla (5 ml) ja haihdutettiin. Raakatuote yhdistettiin aiemmasta reaktiosta saatuun tuotteeseen (0,002 moolin mittakaavassa) ja puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 1 %:isessa metano-10 li:kloroformissa, jolloin saatiin 2,28 g tuotetta. Kiteytys metanolista:eetteristä (1:1) antoi 1,60 g (54%) valkoista kiinteää ainetta. Anal, laskettu koostumukselle C15H19N3O3: C 62,26; H 6,62; N 14,52. Löydetty: C 61,65; -H 6,94; N 14,23.
15 Valmistus 5 6 -bromo-1,2,3,4-1etrahydro-N,N-dimetyyli- 8-nitro-3 -kinoli i-niamiini (yhdiste XXXIb)
Seosta, joka sisälsi 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-3-kinoliiniamiinia (1,5 g, 5,5 mmoolia), 37 % vesipitoista 20 formaldehydiä (1,8 ml) ja muurahaishappoa (10 ml), kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin, erotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja 4 N natriumhydroksidi-liuokseen (10 ml), ja etyyliasetaatti haihdutettiin, jolloin saatiin punaista öljyä. Tämä kromatografoitiinä silikagee* ;" 25 Iillä, jolloin saatiin 1,58 g 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro- « ** N,N-dimetyyli-8-nitro-3-kinoliiniamiinia. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista; sp. 88-91°C. Anal, laskettu koostumukselle CnHi4BrN302: C 44,01; H 4,70; Br 26,62; N V*: 14,00. Löydetty: C 44,04; H 4,89; Br 26,62; N 13,97.
30 ; Valmistus 6 • · · 5- (dipropyyliamino) -5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,l-ij)kino-• , liini-2(1H)-tioni (yhdiste 33) < * 1
!...: 35 Osa A
,; 1,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiini (yhdiste XXXVb)
II
96687 19
Seosta, joka sisälsi 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinia (2,7 g) ja 10 % palladiumhiilta (0,5 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin 18 tuntia. Liuos suodatettiin ja etanoli haihdutettiin, jolloin saatiin 1,9 g 5 1,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinia öljynä.
Osa B
5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1-ij)kino-10 liini-2(1H)-tioni
Di-(2-pyridyyli)tiokarbonaattia (1,6 g, 7,2 mmoolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,2,3,4-tetrahyd-ro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinia (1,6 g, 6,7 mmoolia) THF:ssä (50 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, 15 liuos haihdutettiin ja erotettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformifaasi haihdutettiin ja kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen eluenttina ensin asetaattia:heksaania (1:9), jolloin saatiin 1,6 g tuotetta. Kiteytys sykloheksaa-nista antoi 1,3 g (67 %) 5-(dipropyyliamino)-5,6-dihydro-4H-20 imidatso(4,5,1-ij)kinoliini-2(1H)-tionia, sp. 150-151°C.
Anal, laskettu koostumukselle C1gH23N3S: C 66,39; H 8,01; N 14,52; S 11,08. Löydetty: C 66,50; H 8,18; N 14,56; S 11,02.
<
Valmistus 7 25 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinolii- I* ni-2 (1H) -tioni (yhdiste 43) t· · m ·««>
*i* Osa A
· l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini 30 (yhdiste XXXVb) . Seosta, joka sisälsi 6-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-N,N- ·** dimetyyli-3-kinoliiniamiinia (1,15 g, 3,8 mmoolia) ja 10 % ' ( palladiumhiiltä (0,5 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin 18 tuntia. Liuos suodatettiin ja etanoli haihdutettiin, jolloin 35 saatiin 0,73 g l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dimetyyli-3,8-kino- . . liinidiamiinia öljynä.
« • « · 20 96687
Osa B
5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imidatso(4,5,1-ij)kinolii-ni-2(1H)-tioni
Di-(2-pyridyyli)tiokarbonaattia (0,92 g, 4,0 mmoolia) lisät-5 tiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,2,3,4-tetrahyd-ro-N3,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiinia (0,73 g, 3,8 mmoolia) THF:ssä (50 ml). Liuosta sekoitettiin l tunnin ajan, liuos haihdutettiin ja erotettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformifaasi haihdutettiin ja kromatografoitiin silika-10 geelillä käyttäen, ensin eluenttina asetaattia.-heksaania (1:9), jolloin saatiin 0,68 g tuotetta. Kiteytys syklohek-saanista antoi 0,60 g 5-(dimetyyliamino)-5,6-dihydro-4H-imi-datso(4,5,1-ij)kinoliini-2(1H)-tionia, sp. · 203-205°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci2H15N3NS: c 61,77; H 6,48; N 15 18,01; S 13,74. Löydetty: C 61,77; H 6,53; N 17,73; S.
Valmistus 8 beeta-(dipropyyliamino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanaali Oksalyylikloridia (1,2 ml, 0,014 moolia) lisättiin sekoitä-20 taen metyleenikloridiin (20 ml) -78°C:ssa. Kymmenen minuutin kuluttua lisäämisestä, SMS0:ta (2 ml) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin vielä 10 minuuttia. Beeta-dipropyyliamino-lH-bentsimidatsoli-4-propanolia (2,1 g, 7,5 mmoolia) metyleeni-kloridissa lisättiin, ja, 30 minuutin kuluttua, liuoksen an-;·' 25 nettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi. Vettä lisättiin, mety- “ leenikloridi erotettiin ja haihdutettiin, ja jäännös kroma- tografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin beeta- (dipro-pyyliamino) -lH-bentsimidatsoli-4-propanaalia öljynä.
• · « • · · 30 Valmistuksen 9 ; t-butyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5-(dipropyyliamino)- .·:·. kinoliini- 1-karboksylaatti (LII) s-butyylilitiumia (17,7 ml, 1,3 M heksaanissa (0,045 moolia)) lisättiin -78°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka si-35 sälsi t-butyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyliamino)kino- liini-l-karboksylaattia (10 g, 0,030 moolia) THF:ssä (200 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin metyylijodidia (17,1 g, 0,13 moolia) ja liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöisek- li 96687 21 si. THF poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin si-likageelillä, jolloin saatiin 10,65 g t-butyyli-1,2,3,4-tet-5 rahydro-8-metyyli-5-(dipropyyliamino)kinoliini-l-karboksy-laattia öljynä.
Esimerkki 1
Bentsyy1imetyy1imalonaatti 10 Seosta, joka sisälsi dimetyylimalonaattia (100 g, 0,75 moolia) ja bentsyylialkoholia (108 g, 1,0 mooli), kuumennettiin 2 h 180°C:ssa tislauskolonnin alapuolella reaktiossa muodostuvan metanolin poistamiseksi. Tuote tislattiin tämän jälkeen alennetussa paineessa, jolloin saatiin 55 g esitislettä 15 (dimetyylimalonaatin ja bentsyylialkoholin seos), jonka jälkeen saatiin 63 g (40 %) bentsyylimetyylimalonaattia, sp.
105-115°C/0,2 mm (98 % puhdas GC-määrityksen mukaan). Astiaan jäi 71 g (33 %) dibentsyylimalonaattia (90 % puhdas GC-määrityksen mukaan).
20
Esimerkki 2
Bentsyylimetyylibromomalonaatti
Bromia (17,6 g, 0,11 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi bentsyylimetyylimalonaattia (20,8 g, 0,10 *··' 25 moolia) hiilitetrakloridissa. Liuotin poistettiin 30 minuutin *’ kuluttua alipaineessa, jolloin saatiin 28 g tuotetta (85 % puhdas GC-määrityksen mukaan, sisältäen 7 % bentsyylimetyyli-malonaattia) , joka otettiin käyttöön sellaisenaan.
• · · • · · • · · 30 Esimerkki 3 . Dietyyli (dipropyyliamino)malonaatti (yhdiste VIb) • * «
Dipropyyliamiinia (22,3 g, 0,22 moolia) lisättiin sekoitet- • · · tuun liuokseen, joka sisälsi dietyylibromomalonaattia (47,8 ' g, 0,20 moolia) THFtssä (400 ml), ja liuosta sekoitettiin 18 35 tuntia huonelämpötilassa. Saostunut dipropyyliamiinihydro-: bromidi suodatettiin ja pestiin THF:llä. THF-faasi haihdu tettiin ja jäljelle jäänyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja natriumhydroksidilluokseen (10 ml, 4 N) välillä.
22 96687
Etyyliasetaattifaasi erötettiin, pestiin vedellä (2 x 10 ml) ja liuotin poistettiin alipaineessa- Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin yhtä suureen tilavuusmäärään heksaania ja pantiin silikageelikolonniin (420 g), joka eluoitiin aluksi 5 etyyliasetaatilla:heksaanilla (1:20). Etyyliasetaatin väkevyyttä eluentissa lisättiin vähitellen, kunnes koko dietyy-li(dipropyyliamino)malonaatti oli eluoitu kolonnista. Fraktiot, jotka TLC- ja GC-määritysten mukaan sisälsivät yhdistettä, yhdistettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 10 80-90 %:n saanto öljymäistä dietyyli(dipropyyliamino)malo- naattia.
Yhdisteet Via ja VIc-VIh saatiin käyttämällä tätä menetelmää, mutta substituoimalla dimetyyliamiini, propyyliamiini, 15 N-metyylibentsyyliamiini, N-propyylibentsyyliamiini, bent-syyliamiini, alfa-metyylibentsyyliamiini, (R)-alfa-metyyli-bentsyyliamiini dipropyyliamiinin sijaan.
Yhdisteet VIi-VIp saatiin käyttämällä tätä menetelmää, mutta 20 substituoimalla bentsyylimetyylibromomalonaatti di-etyylib-romomalonaatin sijaan ja käyttämällä dimetyyliamiinia, di-propyyliamiinia, pyrrolidiiniä, piperidiiniä, morfoliiniä, 4-metyylipiperatsiinia ja imidatsolia amiinireaktion komponenttina.
25
Esimerkki 4
Dietyyli- (N- (1,1-dimetyylietoksikarbonyyli)propyyliamino) - ..li* malonaatti (yhdiste Vllf) • · · V ί Dietyyliaminomalonaattia (21,1 g, 0,1 moolia) liuotettiin 30 etanoliin ja natriumetoksidia etanolissa (50 ml, IM) lisät- : j*; tiin. Sekoitettuun liuokseen lisättiin propionialdehydiä »·· (6,6 g, 0,11 moolia) ja natriumsyanoboorihydridiä (3,6 g, • 0,058 moolia). 30 minuutin kuluttua lisättiin vielä propio nialdehydiä (6,0 g) ja natriumboorihydridiä (2,6 g) reaktion ...” 35 loppuunvi emi seksi. Liuos haihdutettiin ja jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin 25,1 g dietyyli-(propyyliamino)malonaattia. Tämä sekoitettiin t-butyylidikarbonaatin kanssa (34 g, 0,156
II
23 96687 moolia) ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä ase-taattiarheksaania eluenttina, jolloin saatiin 21,2 g dietyy-li- (N- (1,l-dimetyylietoksikarbonyyli)propyyliamino)malonaat-5 tia öljyn muodossa.
Yhdiste Vile saatiin samalla menetelmällä, mutta substituoi-malla propionyylikloridi di-t-butyylidikarbonaatin sijaan.
10 Esimerkki 5
Dietyyli-(l-oksopropyyli)malonaatti (yhdiste Vlld) Trimetyyliamiinia (20 g, 0,2 moolia ja propionianhydridiä (12,54 g, 0,096 moolia) lisättiin dietyyliaminomalonaatti-hydrokloridiin (20,40 g, 0,096 moolia) THFrssä (300 ml) ja 15 reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja raakatuote erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattifaasi erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 34,64 g kiinteää valkoista ainetta. Tämä liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (60 ml), 20 heksaania (60 ml) lisättiin, ja liuos suodatettiin, jolloin saatiin 17,63 g (72%) dietyyli-(l-oksopropyyli)malonaattia, sp. 89-93°C.
Yhdiste VIIc saatiin käyttämällä samaa menetelmää, mutta *;·' 25 substituoimalla di-t-butyylidikarbonaatti propionianhydridin * ” sijaan.
• · ·
• »M
Esimerkki 6 ί,: 8-(bromometyyli)kinoliini (yhdiste X) 30 Seosta, joka sisälsi 8-metyylikinoliinia (45 g, 0,314 moo- ; lia) , N-bromosukkiini-imidiä (55 g, 0,309 moolia) ja bent- • · » soyyliperoksidia (1,5 g) hiilitetrakloridissa (250 ml), palautettiin 7 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin, ja raakatuote kiteytettiin metanolista (70 ml), jol-35 loin saatiin 37,7 g tuotetta. Emäliuokset kromatografoitiin : silikageelillä kloroformissa, jolloin saatiin 17 g ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatistarheksaanista, jolloin saatiin vielä 12,0 g tuotetta.
' 96687 24
Esimerkki 7
Dietyyli(formyyliamino)(8-kinolinyylimetyyli)propaanidioaat-ti (yhdiste Xla)
Dietyyli(formyyliamino)malonaattia (22,0 g, 0,108 moolia)
5 lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi natriumetok-sidia etanolissa (valmistettu sekoittamalla 2,4 g natriumia ja 250 ml etanolia, 0,10 moolia). Viiden minuutin kuluttua lisättiin 8-(bromometyyli)kinoliinia (22,0 g, 0,10 moolia) ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Liuotin poistet-10 tiin alipaineessa ja tuote erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatti poistettiin ja jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 19,9 g (58 %) dietyyli- (formyyliamino)(8-kinolinyylimetyyli)propaanidioaat-tia, sp. 120-122°C. Anal, laskettu koostumukselle 15 C18H2oN205: C 62,78; H 5,85; N 8,14. Löydetty: C 62,53; H
6,03; N 8,07.
Esimerkki 8 N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-ΙΗ,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-20 yyli)-formamidi (yhdiste XHIa)
Osa A
Etyyli-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-(formyyliamino)-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksylaatti (yhdiste Xlla) 25 Seos, joka sisälsi dietyyli-(formyyliamino)(8-kinolinyylime-tyyli)malonaattia (9,2 g, 26,7 mmoolia) ja platinaoksidia ·..:* (0,7 g) jääetikassa (150 ml), hydrattiin (50 naulan alkupai- neessa) 15 minuuttia (vedyn kulutus noin 2 ekv.). Seos suo- • · « V ; datettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin alipaineessa.
30 Tuote erotettiin etyyliasetaattiin ja natriumhydroksidi- ; liuokseen. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedellä, etyyliase- « · « taatti haihdutettiin ja tuote kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 7,8 g (97 %) etyyli-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-(formyyliamino)-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksy-35 laattia, sp. 103-106°. Anal, laskettu koostumukselle C16H18N2°4: c 63,56; H 6,00; N 9,27. Löydetty: C 63,51; H 6,09; N 9,18.
'il 96687 25
Osa B
N- (2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-ΙΗ,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)formamidi (yhdiste Xllla)
Natriumhydroksidiliuosta (5,0 ml, 4,0 N, 20 mmoolia) lisät-5 tiin hitaasti etyyli-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2-(formyylia-mino)-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksylaattiin (3,04 g, 10,0 mmoolia) metanolissa (25 ml). Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, suolahappoa (5,0 ml, 4,0 N) lisättiin ja sakka suodatettiin, pestiin ja ilmakui-10 vattiin, jolloin saatiin 2,4 g N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)formamidia, sp. 149-152°C. Osa tuotteesta uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista analyysiä varten, sp. 140-143°C. Anal, laskettu koostumukselle C13H14N2O2: C 67,81; H 6,13; N 12,17. Löydetty: C 15 67,67; H 6,07; N 11,94.
Esimerkki 9 2.3.6.7- tetrahydro-N,N-dimetyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolit-siini-2-amiini (yhdiste 1) 20
Osa A
2.3.6.7- tetrahydro-3-okso-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiini (yhdiste XIV)
Liuosta, joka sisälsi N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H- « « 25 bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)-formamidia (0,8 g, 3,4 mmoo-]’ lia) etanolisessa hydrokloridissa (10 ml, 4,2 M), lämmitet-
M I
• ••t tiin 50°C:ssa 2 tuntia. Etanoli jäähdytettiin, yhtä suuri tilavuusmäärä eetteriä lisättiin ja muodostunut sakka suoda- • « · ·’ tettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 0,78 g 30 2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2- : amiinivetykloridia, sp. 216-221°C. Tuote uudellenkiteytet- tiin analyysiä varten, sp. 219-222°C. Anal, laskettu koostumukselle C12H14N2-HC1: C 60,37; H 6,33; Cl 14,85; N 11,74. Löydetty: C 59,89; H 6,42; Cl 15,41; N 11,68.
35
Osa B
2.3.6.7- tetrahydro-N,N-dimetyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolit-siini-2-amiini (yhdiste 1) 26 96687
Seos, joka sisälsi 2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-bentso-(ij)kinolitsiini-2-amiinia (2,0 g), 30 % formaldehydiliuosta (1 ml) ja 10 % palladiumia/hiiltä (0,5 g) etanolissa (150 ml), hydrattiin (50 naulan alkupaineessa), kunnes tarvittava 5 vety oli käytetty (2 tuntia). Liuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi, haihdutettiin, raakatuote liuotettiin eetteriin (300 ml) ja litiumalumiinihydridiä (1,5 g) lisättiin. Tunnin kuluttua lisättiin etyyliasetaattia, liuottimet poistettiin alipaneessa ja tuote erotettiin etyyliasetaattiin ja 10 veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin 1,03 g 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dimetyyli-lH,5H-bentso-(ij)-kinolitsiini-2-amiinia.
15 Tuote konvertoitiin kokonaisuudessaan maleaattisuolaksi, sp. 135-137°C, metanolista:eetteristä. Yksi näyte uudelleenkite-ytettiin analyysiä varten, sp. 135-137°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci4H20N2'C4H44; C 65,04; H 7,28; N 8,43. Löydetty: C 64,72; H 7,43; N 8,20.
20
Esimerkki 10 2,3,6,7-tetrahydro-N-metyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiini ja N-etyyli-2,3,6,7-tetrahydro-N-metyyli-lH,5H-bent-·;; so (ij ) kinolitsiini-2-amiini (yhdisteet 2 ja 3) ’··' 25 N- (2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH, 5H-bentso (ij ) kinolitsiini-2- ** yyli)formamidia (4 g, 0,017 moolia) lisättiin 0,5 g:n ali- kvootteina joka 10. minuutti sekoitettuun liuokseen, joka « tf’i* sisälsi litiumalumiinihydridiä (2,77 g, 0,073 moolia) vedet- :*·*: tömässä eetterissä (500 ml) . Kun seosta oli sekoitettu yön 30 yli huonelämpötilassa, reaktiota palautettiin 3 tuntia, jääh-. .·. dytettiin jäällä ja karaistiin etyyliasetaatilla ja metano- lilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja raakatuote ero- • · · tettiin etyyliasetaattiin (800 ml) ja veteen (40 ml). Etyyliasetaatti erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin, jol-35 loin saatiin 3,64 g raakatuotetta. Tuotteet erotettiin kroma-tografisesti silikageelillä kloroformissa, jolloin ensimmäisenä kolonnista eluoituneena tuotteena saatiin 1,4 g N-etyyli-2 , 3 , 6, 7-tetrahydro-N-metyyli-1H,5H-bentso(ij)-kinolitsii- li 96687 27 ni-2-amiinia. Yhdiste konvertoitiin maleaattisuolaksi, sp. 90-100°C, metanolista:eetteristä. Tuote uudelleenkiteytettiin analyysiä varten, sp. 94-98°C. Anal, laskettu koostumukselle Cl5H22N2'C4H4O4: C 65,87; H 7,57; N 8,09. Löydetty: C 65,53; 5 H 7,81; N 8,08.
Kolonnin eluointi edelleen antoi 1,3 g 2,3,6,7-tetrahydro-N-metyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiinia, joka konvertoitiin maleaattisuolaksi, sp. 151-155°C metanolistareette-10 ristä. Anal, laskettu koostumukselle C13H18N2·C4H4O4: C 64,13; H 6,97; N 8,80. Löydetty: C 63,79; H 7,16; N 8,62.
Esimerkki 11
Dietyyli-((1-oksopropyyli)amino)(8-kinolinyylimetyyli)pro-15 paanidioaatti (yhdiste Xlb)
Dietyyli-(1-oksopropyyli)malonaattia (15,14 g, 0,065 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi natriumetok-sia etanolissa (165 ml, 0,4 M, 0,066 moolia). 5 minuutin kuluttua lisättiin 8-(bromometyyli)kinoliinia (13,15 g, 0,059 20 moolia) ja liuosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja tuote liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml), joka pestiin vedellä (3 x 10 ml). Etyyliasetaatti poistettiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine (27,3 g) kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista, jolloin saatiin ’· ' 25 21,6 g ruskeita kiteitä, sp. 80-100°C. Alikvootin (4 g) ** uudelleenkoteyttäminen asetaatista:heksaanista antoi 2,87 g
..'.V ruskeita kiteitä, sp. 104-106°C. Anal, laskettu koos tuimiksi' selle C20H24N2O5: C 64,50; H 6,50; N 7,52. Löydetty: C
64,25; H 6,51; N 7,51.
30 . .·. Esimerkki 12 ♦ · ·
Etyyli-2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2- ((1-oksopropyyli)amino) - ♦ · · lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksylaatti (yhdiste Xllb) ; : Seos, joka sisälsi dietyyli-((1-oksopropyyli)amino)(8-kino- 35 linyylimetyyli)propaanidioaattia (17,47 g, 0,047 moolia) ja : platinaoksidia (0,72 g) jääetikassa (150 ml) hydrattiin (50 .· naulan alkupaineessa), kunnes vedyn kulutus lakkasi (1,8 « · ekv.) Seos suodatettiin seliitin läpi ja liuotin poistettiin 96687 28 alipaineessa. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 12,08 g kiteitä, sp. 136-140°C. Yksi näyte kiteytettiin etyyliasetaatista analyysiä varten, sp. 137-141°C.
Anal, laskettu koostumukselle C18H22N2O4: C 65,44; H 6,71; N 5 8,48. Löydetty C 65,66; H 6,64; N 8,43.
Esimerkki 13 N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)propaaniamidi (yhdiste (Xlllb) 10 Natriumhydroksidiliuosta (10 ml, 4,0 N, 0,04 moolia) lisättiin hitaasti etyyli-2,3,5,6-tetrahydro-3-okso-2-((1-okso-propyyli)amino)-lH-5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksylaat-tiin (3,33 g, 0,010 moolia) metanolissa (50 ml). Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia huonelämpötilassa, liuotin pois-15 tettiin alipaineessa. Saatu kiinteä aine liuotettiin veteen (20 ml) ja metanoliin (pieni määrä), neutraloitiin 4 N HCl:llä (10 ml, 0,04 moolia), jäähdytettiin -10°C:een, ja sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 2,86 g 2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-2 -((1-oksopropyyli)amino)1H,5H-20 bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksyylihappoa. Tätä palautettiin etanolissa 20 minuuttia dekarboksyloinnin aikaansaanti -seksi. Etanoli poistettiin alipaineessa ja kiinteä aine ki-, teytettiin etyyliasetaatistaiheksaanista, jolloin saatiin 1,85 g N- (2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-1H, 5H-bentso (ij ) kinolit-·' 25 siini-2-yyli)propaaniamidia, sp. 149-152°C. Yksi näyte uu- ** delleenkiteytettiin analyysiä varten; sp. 152-154°C. Anal,
laskettu koostumukselle C 69,74; H 7,02; N
10,85. Löydetty: C 69,33; H 7,33; N 10,68.
» · « 1 I · • « · 30 Esimerkki 14 , 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyyli- 1H, 5H-bentso (ij ) kinolitsiini- 4 04 2-amiini (yhdiste 4) » · · N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)propaaniamidia (2,5 g, 0,01 moolia) liuotettiin vedettö-35 mään eetteriin (500 ml). Liuos jäähdytettiin 0°C:een, litiu-malumiinihydridiä (1,46 g, 0,038 moolia) lisättiin ja reaktiota palautettiin 4 tuntia. Reaktio karaistiin etyyliasetaatilla ja metanolilla, liuottimet poistettiin alipaineessa ja il 96687 29 materiaali erotettiin etyyliasetaattiin (400 ml) ja veteen (50 ml). Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin 2,35 g keltaista öljyä. Tuote puhdistettiin kromatografisesti si-likageelillä. Kolonnin eluointi 1- ja 2,5-prosenttisella me-5 tanolilla:kloroformilla antoi 2,07 g 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyyli-ΙΗ,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiinia.
Koko tuote konvertoitiin hemifumaraattisuolaksi, joka uudel-leenkiteytettiin metanolista:eetteristä, sp. 190-194°C.
10 Anal, laskettu koostumukselle Ci5H22N2'I/2C4H4O4: C 70,80; H 8,39; N 9,71. Löydetty: C 70,37; H 8,26; N 9,65.
Esimerkki 15 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dipropyyli-1H,5H,bentso(ij)kinolit-15 siini-2-amiini (yhdiste 5)
Seosta, joka sisälsi 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiinia (2,33 g, 0,01 moolia), pro-pyylijodidia (5,16 g, 0,03 moolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (3 g, 0,02 moolia) dimetyyliformamidissa (75 ml), 20 sekoitettiin 5 tuntia 90°C:ssa. Reaktioon lisättiin tämän jälkeen lisää propyylijodidia (1,72 g, 0,01 moolia) ja kaliumkarbonaattia (0,5 g, 0,0036 moolia) ja reaktiota jatkettiin vielä 2 tuntia. Reaktio jäähdytettiin, suodatettiin •. epäorgaanisen aineen poistamiseksi, ja liuotin poistettiin ·. 25 alipaineessa. Tuote erotettiin etyyliasetaattiin (800 ml) ja • « · 4 N natriumhydroksidiin (20 ml, 0,08 moolia), orgaaninen **’! faasi tiivistettiin, suodatettiin ja puhdistettiin kromato- • · · grafisesti silikageelillä 5-30 prosenttisella asetaatil- • · · *·* larheksaanilla, jolloin saatiin 2,19 g 2,3,6,7-tetrahydro- 1 N,N-dipropyyli-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiinia.
• · · .
• · · ·· · : Osa tuotteesta konvertoitiin fumaraattisuolaksi, sp. 112,5- 116°C. Uudelleenkiteytys metanolista:eetteristä antoi vaaleanruskeita kiteitä, sp. 112-116°C. Anal, laskettu koostu-; 35 mukselle C18H28N2·04Η404: C 68,01; H 8,30; N 7,21. Löydetty: C 67,73; H 8,47; N 7,14.
96687 30
Esimerkki 16 1.2.6.7- tetrahydro-6-(dipropyyliamino)3H,5H-pyrido(1,2,3-de)kinoksaliini-3-oni (yhdiste 39) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6 mene-5 telmää, mutta substituoimalla etyylibromoasetaatti di-(2-py-ridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio pa-lautuslämpötilassa. Raakatuote kromatografoitiin, jolloin saatiin päätuotteena ja ensimmäiseksi kolonnista eluoituna 1.2.6.7- tetrahydro-6-(dipropyyliamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-10 de)kinoksaliini-3-onia. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista rheksaanis ta; sp. 97-99°C. Anal, laskettuä koostumukselle C17H25N30: c 71,04; H 8,77; N 14,62. Löydetty: C 71,20; H 8,90; N 14,85.
15 Kolonnin eluointi edelleen antoi pienen määrä 1,2,6,7-tetra-hydro-6-(dipropyyliamino)-3H,5H-pyrido(l,2,3-de)kinoksalii-ni-2-onia.
Esimerkki 17 20 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropyyliamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3 - de)kinoksaliini-2-oni (yhdiste 40) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6 menetelmää, mutta substituoimalla kloorietikkahappoanhydridi di- • . (2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan. Ensin muodostunutta N®- ·/ 25 (kloroasetyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-ki- . noliinidiamiinia kuumennettiin 150°C:ssa DMF:ssä, jotta ai- *··; kaansaataisiin syklisointi 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropyy- • · · liamino)-3H,5H-pyrido(l,2,3-de)kinoksaliini-2-oniksi, joka • · · • « · V ’ täten saatiin hydrokloridisuolana, joka kiteytettiin metano- 30 lista:eetteristä; sp. 250-255°C. Anal, laskettu koostumuk-selle C17H25N30*HC1: C 63,04; H 8,09; Cl 10,95; N, 12,98.
:T: Löydetty: C 62,39; H 8,34; Cl 10,85; N 12,84.
Esimerkki 18 35 6,7-dihydro-6-(dipropyyliamino)-3H,5H-pyrido(l,2,3-de)kinok- saliini-3-oni (yhdiste 41) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6 menetelmää, mutta substituoimalla butyyliglyoksylaatti di-(2-py- 96687 31 ridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio pa-lautuslämpötilassa.
Koko tuote konvertoitiin p-tolueenisulfonaattisuolaksi, sp.
5 188-190°C, metanolista:eetteristä.
Esimerkki 19 6,7-dihydro- 6-(dipropyyliamino)1H,5H-pyrido(l,2,3-de)kinok-saliini-2,3-dioni (yhdiste 42)
10 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6 menetelmää, mutta substatuoimalla etyylioksalyylikloridi di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio pa-lautuslämpötilassa. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista :heksaanista; sp. 166-168°C. Anal, laskettu koostumukselle 15 C17H23N302: C 67,75; H 7,69; N 13,94. Löydetty: C 67,66; H
7,96; N 13,80.
Koko tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, joka kiteytettiin metanolistareetteristä; sp. 250-255°C.
20
Esimerkki 20
Vaihtoehtoinen synteesi l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dimetyyli-·· 3,8-kinoliinidiamiinin valmistamiseksi (yhdiste XXXVb) ·’’ 25
.:. Osa A
**’* Dietyyli-(formyyliamino)((2-nitrofenyyli)metyyli)propaani- • « · ·;·; dioaatti '·' Dietyyli-(formyyliamino)malonaattia (20,3 g, 0,1 moolia) li- 30 sättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi natriumetoksi-dia (250 ml, 0,4 M). 2-nitrobentsyylikloridia (17,2 g, 0,1 : moolia) lisättiin, ja seosta palautettiin 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Materiaali erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, etyyliasetaatti separoi-35 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 40,3 g raakatuotetta. Yhdiste kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista, jolloin *:·: saatiin 25,5 g dietyyli- (formyyliamino) ((2-nitrofenyyli)me tyyli) propaanidioaattia; sp. 129-132°C.
Osa B
32 96687
Etyyl i - 3 - (f ormyyliamino)1,2,3,4-1etrahydro - 3 - okso - 3 - kinol i i -nikarboksylaatti
Seosta, joka sisälsi dietyyli-(formyyliamino((2-nitrofenyy-5 li)metyyli)propaanidioaattia (8,54 g, 0,025 moolia) ja 10 % palladiumia hiilellä (2,0 g) absoluuttisessa etanolisäsa (200 ml) hydrattiin (50 naulan H2-alkupaineessa), kunnes ve-tykaasun kulutus lakkasi. Seos suodatettiin seliitin läpi ja seosta palautettiin 2 tuntia kiteytymisen aikaansaamiseksi.
10 Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,6 g tuotetta, joka kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 5,0 g valkoisia kiteitä, sp. 187-190°C. Anal, laskettu koostumukselle C13H14N204: C 59,53; H 5,38; N 10,68. Löydetty: C 59,77; H 5,36; N 10,75.
15
Osa C
3-(formyyliamino)-3,4-dihydro-2(1H)kinolinoni Natriumhydroksidia (50 ml, 4,0 N, 0,20 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi etyyli-3-(formyyliamino)-20 l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksylaattia (11,3 g, 0,043 moolia) metanolissa (250 ml). 30 minuutin kuluttua muodostui valkoista sakkaa ja 45 minuutin kuluttua reaktioon .'·· lisättiin vettä (50 ml) . Kun seoksen oli annettu palautua ." yön yli, lisättiin suolahappoa (50 ml, 4,0 N, 0,20 moolia) 25 ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyttä . kiinteää ainetta palautettiin etanolissa (200 ml) 1 tunnin • · · *·*; ajan, minkä jälkeen suola poistettiin suodattamalla, jäähdy- I »» "·"· tettiin, jolloin saatiin 6,8 g tuotetta, sp. 197-200°. Anal.
V * laskettu koostumukselle Cioh10n2°2: C 63» 15; H 5,30; N
30 14,73. Löydetty: C 63,03; H 5,37; N 14,71.
« · · • · · ··*
Osa D
' . 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(lH)kinoli- noni ·;' 35 Bromia (16,0 g, 0,1 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, ·'; joka sisälsi 3-(f ormyyl iamino)-3,4-dihydro-2 (1H) kinolinonia ·:··.· (19,0 g, 0,1 moolia) ja vedetöntä natriumasetaattia (12,7 g, 0,2 moolia) etikkahapossa (500 ml). Tunnin kuluttua lisättiin 96687 33 vettä (1,5 1) ja sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 17,8 g 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-2(1H)kinolinonia, sp. 275-282°. Tämä liuotettiin trifluorie-tikkahappoon (300 ml) ja natriumnitraattia (9,0 g) lisättiin 5 sekoitettuun liuokseen. Tunnin kuluttua lisättiin vettä, ja sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 18,2 g 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinonia, sp. 232-235°.
10 Osa E
3-(amino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinoni Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 9, osan A menetelmää, mutta substituoimalla 3-(formyyliamino)-6-bromo- 3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinoni N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-15 okso-ΙΗ,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)-formamidin sijaan.
Osa F
3-(dimetyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinoni 20 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 5 menetelmää, mutta substituoimalla 3-(formyyliamino)-6-bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinoni 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro- 8-nitro-3-kinoliiniamiinin sijaan. Tuote kiteytettiin etyy-.·· . liasetaatista; sp. 162-165°C.
25 • · • · ·
*··· Osa G
···· 3,8-diamino-3,4-dihydro-N3,N3-dimetyyli-2 (1H) -kinolinoni • · · * Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6, osan 30 A menetelmää, mutta substituoimalla 3-(dimetyyliamino)-6-:: : bromo-3,4-dihydro-8-nitro-2(1H)kinolinoni 6-bromo-l,2,3,4- tetrahydro-8-nitro-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinin sijaan.
Osa H
35 l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dimetyyli-3,8-kinoliinidiamiini Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 14 menetelmää, mutta substituoimalla 3,8-diamino-3,4-dihydro-N3,N3-di- 96687 34 metyyli-2(lH)kinolinoni- N-(2,3,6,7-tetrahydro-3-okso-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-yyli)propaaniamidin sijaan.
Esimerkki 21 5 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dimetyyliamino)3H,5H-pyrido(1,2,3- de)kinoksaliini-3-oni (yhdiste 47) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 7 menetelmää, mutta substituoimalla etyylibromoasetaatti di-(2-py-ridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio pa-10 lautuslämpötilassa.
Esimerkki 22 1.2.6.7- tetrahydro-6-(dimetyyliamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3 -de)-kinoksaliini-2-oni (yhdiste 48) 15 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 7 menetelmää, mutta substituoimalla kloorietikkahappoanhydridi di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja syklisoimalla ensin muodostunut N8-(kloroasetyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-di-metyyli-3,8-kinoliinidiamiini kuumentamalla 150°C:ssa 20 DMF:ssä.
Esimerkki 23 j. 6,7-dihydro- 6-(dimetyyliamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de)kinok- .·· . saliini-3-oni (yhdiste 49) • t '·[' 25 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 7 mene- « · . telmää, mutta substituoimalla butyyliglyoksylaatti di-(2-py- • · · '··; ridyyli) tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio pa- • · * lautuslämpötilassa.
• · · 9 · · • · · • 30 Esimerkki 24 6.7- dihydro -6- (dimetyyliamino) -1H, 5H-pyrido (l, 2,3-de) kinok-saliini-2,3-dioni (yhdiste 50) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 7 menetelmää, mutta substituoimalla etyylioksalyylikloridi di-(2-35 pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio pa-lautuslämpötilassa.
35 96687
Esimerkki 25 1,2,3,4-1etrahydro- 8-hydroks i-N,N-dipropyy1i-3 -kinoli ini-amiini (yhdiste L)
5 Osa A
N-asetyyli-N-(2-metoksi-6-metyylifenyyli)asetamidi (yhdiste XLV)
Palladiumhiiltä (1,0 g, 10 %) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3-metyyli-2-nitroanisolia (16,8 g, 0,1 moolia) etano-10 lissa (150 ml) ja liuos hydrattiin (50 naulan vetykaasun al-kupaineessa), kunnes vedyn kulutus lakkasi (2 tuntia). Liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13,8 g 2-me-toksi-6-metyylibentseeniamiinia (yhdiste XLIV) öljynä. Tuote liuotettiin etikkahappoanhydridiin (100 ml) ja saatua liuos-15 ta palautettiin l tunti. Osa liuottimesta (50 ml) poistettiin hitaasti 1 tunnin aikana, minkä jälkeen liuos jäähdytettiin ja jäljelle jäänyt liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin etyyliasetaatistarheksaa-nista (200 ml, 1:2), jolloin saatiin 20,5 g N-asetyyli-N-(2 -20 metoksi-6-metyylifenyyli)asetamidia, sp. 116-119°C. Anal, laskettu koostumukselle Ci2Hi5N03: C 65,14; H 6,83; N 6,33. Löydetty: C 65,44; H 7,04; N 6,39.
. ' . Osa B
25 N-asetyyli-N- (2-(bromometyyli)-6-metoksifenyyli)asetamidi . (yhdiste XLVI)
Seosta, joka sisälsi N-asetyyli-N-(2-metoksi-6-metyylifenyy- • · * li)asetamidia (25,0 g, 0,11 moolia), N-bromosukkiini-imidia • · · V * (20,1 g, 0,11 moolia) ja bentsoyyliperoksidia (4,5 g, 0,019 30 moolia) hiilitetrakloridissa (300 ml), sekoitettiin palaut-ί tamalla 3 tuntia. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja haih- dutettiin, ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista:heksaanista, jolloin saatiin 21,0 g N-asetyyli-N- (2- (bromometyyli) -6-metoksifenyyli) asetamidia, 95 % 35 puhdasta GC-analyysin mukaan.
i ;
Osa C
36 96687
Dietyyli-(dipropyyliamino)[(2-(diasetyyliamino)-3-metoksi-fenyyli)-metyyli]propaanidioaatti (yhdiste XLVII) Kaliumhydridiä (13,4 g, 35 %, 117 mmoolia) lisättiin sekoi-5 tettuun liuokseen, joka sisälsi dietyyli-dipropyyliaminoma-lonaattia (34,6 g, 133 mmoolia) THF:ssä (200 ml). N-asetyy-li-N-(2-(bromometyyli)-6-metoksifenyyli)asetamidia (10,0 g, 33 mmoolia) lisättiin ja liuosta kuumennettiin samalla palauttaen 1 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin ja jäljelle jää-10 nyt öljy erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeinen jäännös kromatografoitiin si-likageelillä käyttäen eluenttia etyyliasetaattia:heksaania (1:10), jolloin saatiin 9,2 g dietyyli-(dipropyyliamino)[(2-(diasetyyliamino)-3-metoksifenyyli)metyyli]propaanidioaat-15 tia. Kiteytys etyyliasetaatista:heksaanista antoi 8,4 g tuotetta, sp. 72-75°C. Anal, laskettu koostumukselle C25H38N2°7: c 62,74; H 8,00; N 5,85. Löydetty: C 62,59; H 8,00; N 5,87.
20 Osa D
3-(dipropyyliamino)3,4-dihydro-8-metoksi-2(1H)kinolinoni (yhdiste XLVIII)
Dietyyli-(dipropyyliamino)[(2-(diasetyyliamino)-3-metoksi- .·· . f enyyli) metyyli] propaanidioaattia (6,34 g) liuotettiin nat- i’’ 25 riumetoksidiin etanolissa (150 ml, 1,4 M) . 20 minuutin ku- . luttua seos kuumennettiin ja seosta palautettiin 15 tuntia; • · · •••j vettä lisättiin reaktioon 1 tunnin (1 ml) , 3 tunnin (2 ml) , • ·· ···*· 4 tunnin (5 ml) ja 5 tunnin (15 ml) kuluttua. Liuos suoda- • · · V * tettiin saostuneen epäorgaanisen aineen poistamiseksi ja 30 liuottimet poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös :#j/· erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatu öljy kromatografoitiin silikagee-Iillä, jolloin saatiin 3,3 g 3-(dipropyyli-amino)-3,4-di-hydro-8-metoksi-2(1H)kinolinonia. Tuote kiteytettiin pentaa-35 nista, jolloin saatiin 2,0 g tuotetta, sp. 50-54 °C. Anal, laskettu koostumukselle C16H24N2O2: C 69,53; H 8,75; N 10,14. Löydetty: C 69,56; H 8,98; N 10,24.
ti 37 96687
Osa E
1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamii-ni (yhdiste XLIX)
Litiumalumiinihydridiä (1,08 g, 27,7 mmoolia) lisättiin se-5 koitettuun liuokseen, joka sisälsi 3-(dipropyyliamino)-3,4-dihydro-8-metoksi-2(1H)kinolinonia (1,05 g, 3,8 mmoolia) THF:ssä, ja liuos kuumennettiin 50°C:een 1 tunnin ajaksi. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja metanolia ylimääräisen hydridin tuhoamiseksi, ja liuotin haihdutet-10 tiin. Jäännös erotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaatin haihdutuksen jälkeen saatiin 0,98 g 1,2,3,4-tet-rahydro-8-metoksi-N,N-dipropyy1i-3-kinoliiniamiinia öljynä.
Osa F
15 1,2,3,4-1etrahydro- 8 -hydroks i-N,N-dipropyy1i- 3 -kinoli ini- amiini (yhdiste L)
Liuosta, joka sisälsi l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-N,N-di-propyyli-3-kinoliiniamiinia (0,98 g) bromivetyhapossa (20 ml, 48 %), kuumennettin 155°C:ssa 6 tuntia. Liuos jäähdytet-20 tiin, haihdutettiin ja erotettiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset :. faasit haihdutettiin, jolloin saatiin 0,88 g l,2,3,4-tetra- hydro-8-hydroksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinia öljynä.
25 • · . Esimerkki 26 ·** •••j 6- (dipropyyliamino) -6,7-dihydro-5H-pyrido(l,2,3-de) -1,4-ben- • · · ···*’ tsoksatsiini-3 (H) -oni (yhdiste 82) ··· *.* * Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla valmistuksen 6 osan 30 B menetelmää, mutta substituoimalla etyylibromoasetaatti di-s.·.· (2-pyridyyli) tiokarbonaatin sijaan ja l,2,3,4-tetrahydro-8- hydroksi-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinisuola 1,2,3,4-tet-*. rahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinin sijaan. Koko tuote konvertoitiin maleaattisuolaksi, sp. 124-127°C.
: : ... 35 96687 38
Esimerkki 27 6-(dimetyyliamino)-6,7-dihydro-5H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bent-soksatsiini-3(2H)-oni (yhdiste 83) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla valmistuksen 6, 5 osan B menetelmää, mutta substatuoimalla etyylibromoasetaat-ti di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja 1,2,3,4-tetra-hydro-8-hydroksi-N,N-dimetyyli - 3-kinoliiniamiinisuola 1,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli-3,8-kinoliinidiamiinin sijaan.
10
Esimerkki 28 1.2.6.7- tetrahydro-6-(dipropyyliamino)-2-metyyli-3H,5H-pyri-do (1,2,3-de) kinoksaliini-3-oni (yhdiste 84·) Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6 mene-15 telmää, mutta substituoimalla etyyli-alfa-bromopropionaatti di-(2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan ja toteuttamalla reaktio palautuslämpötilassa. Raakatuote kromatografoitiin, jolloin kolonnista eluoitui päätuotteena ja ensimmäisenä tuotteena 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropyyliamino)-2-metyyli-3H,5H-2 0 pyr ido (1,2,3 - de) kinoksaliini - 3 - onia.
Esimerkki 29 1.2.6.7- tetrahydro-6-(dipropyyliamino)-3-metyyli-3H,5H-pyri- . · . do(l,2,3-de)kinoksaliini-2-oni (yhdiste 85) 25 Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä valmistuksen 6 mene- • « . telmää, mutta substituoimalla kloropropionyylikloridi diä- • t· ·*·] (2-pyridyyli)tiokarbonaatin sijaan. Ensin muodostunut N®- ···* (alfa-kloropropionyyli) -1,2,3,4-tetrahydro-N3,N3-dipropyyli- J.; * 3,8-kinoliinidiamiini kuumennettiin 150°C:een DMFrssä yhdis- 30 teen syklisoimiseksi 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropyyliamino)- : :: 3 -metyyli-3H,5H-pyrido(l,2,3 -de)kinoksaliini-2 -oniksi.
« « · • · ♦ • « ·
Esimerkki 30 ... 6- (dipropyyliamino) -2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido(3,2,1-ij ) - « · *·;·’ 35 kinatsoliini-3-oni (yhdiste 98) 96687 39
Osa A
Metyyli- 3-metyyli-2-nitrobentsoaatti 3-metyyli-2-nitrobentsoehappoa (15 g) sekoitettiin yön yli metanolisen vetykloridin kanssa (150 ml, 2,2 N). Reaktiota 5 palautettiin tämän jälkeen 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 9,0 g metyyli-3-metyyli-2-nitroben-tsoaattia, sp. 72-75°C. Suodatuksen emäliuokset sisälsivät lähtöaineena käytetystä haposta ja esterituotteesta koostuvaa seosta.
10
Osa B
Metyyli-3-(bromometyyli)-2-nitrobentsoaatti Tämä tuote valmistettiin noudattamalla esimerkin 6 menetelmää, mutta substituoimalla metyyli-3-metyyli-2-nitrobentso-15 aatti 8-metyylikinoliinin sijaan. Tuote puhdistettiin kroma-tografisesti silikageelillä ja kiteytettiin etyyliasetaatista rheksaanista; sp. 91-95°C.
Osa C
20 (Dipropyyliamino)(3-karbometoksi-2-nitrofenyyli)metyyli)pro-paanidionihapon metyylibentsyylidiesteri Tämä tuote valmistettiin noudattamalla valmistuksen 2 menetelmää, mutta substituoimalla metyyli-3-(bromometyyli)-2- • . nitrobentsoaatti t-butyyli-4-(bromometyyli)-lH-bentsimidat- « 25 soli-l-karboksylaatin sijaan ja (dipropyyliamino)propaanidi- • · . onihapon metyylibentsyylidiesteri dietyyli-(dipropyyliami- ·« « ***! no)malonaatin sijaan.
»«» « * · ♦ * ·*
V : Osa D
30 Metyyli-3-(dipropyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-ki- noliinikarboksylaatti sTs Seos, joka sisälsi (dipropyyliamino)((3-karbometoksi-2-nitro- ’ fenyyli)metyyli)propaanidionihapon metyylibentsyylidiesteriä (5,0 g), 10 % palladiumhiiltä (0,5 g) metanolissa (150 ml), 35 hydrattiin, kunnes vetykaasun kulutus lakkasi. Liuos suoda tettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 3,0 g metyyli-alfa- (dipropyyliamino)-(2-amino-3-karbometoksifenyyli)-propanoaattia öljynä. Tätä palautettiin DMF:ssä 18 tuntia 96687 40 syklisoinnin aikaansaamiseksi. Liuotin poistettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 2,4 g metyyli-3-(dipropyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso- 8 -kinoliinikarboksylaattia.
5
Osa E
3-(dipropyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinoliini-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 3-(dipropyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydro-10 2-okso-8-kinoliinikarboksylaattia (1,0 g), metanolia (15 ml) ja 4,0 N natriumhydroksidiliuosta (3,3 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Metanoli poistettiin ja jäännös liuotettiin veteen (5 ml) ja neutraloitiin lisäämällä 4,0 N suolahappoa (3,3 ml). Sakka suodatettiin, pestiin 15 vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 0,67 g 3-(dipropyyliamino) -1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8 -kinoliinikarboksyy-lihappoa, sp. 214-217°C. Anal, laskettu koostumukselle c16h22n2°3: c 66,18; H 7,64; N 9,65. Löydetty: C 65,99; H 7,67; N 9,62.
20
Qga_F
3-(dipropyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinoliini-*, karboksamidi • . Seosta, joka sisälsi 3-(dipropyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydro- 25 2-okso-8-kinoliinikarboksyylihappoa (1,0 g), 1-hydroksibent-
'«I
, sotriatsolia (1,65 g, li mmoolia) ja disykloheksyylikarbodi- »« n imidiä (3,09 g, 15 mmoolia) dimetyyliformamidissa (25 ml), ··· ·*· sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Liuokseen pu- > ·· V * hallettiin ammoniakkia, ja 15 minuutin kuluttua seos suoda- 30 tettiin, haihdutettiin ja erotettiin etyyliasetaattiin ja iji natriumhydroksidiliuokseen. Etyyliasetaatti haihdutettiin ja :*Γ: jäljelle jäänyt kiinteä aine puhdistettiin kromatografisesti ‘ silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,98 g tuotetta. Tämä kiteytettiin metanolista, jol-35 loin saatiin 0,78 g 3-(dipropyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinoliinikarboksiamidia, sp. 214-217°C. Anal, laskettu koostumukselle c 66,41; H 8,01; N 14,52.
Löydetty: C 66,46; H 8,30; N 14,69.
Osa G
41 96687 1,2,3,4-tetrahydro-8-(aminometyyli)-N,N-dipropyyli-3-kino-liiniamiini
Litiumalumiinihydridiä (1,5 g) lisättiin sekoitettuun liuok-5 seen, joka sisälsi 3- (dipropyyliaxnino)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinoliinikarboksamidia (0,75 g) THF:ssä (125 ml) ja liuosta palautettiin 2 päivää. Liuos jäähdytettiin ja ylimäärä hydridiä tuhottiin lisäämällä metanolia (20 ml) ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännös erotettiin 10 etyyliasetaattiin (400 ml) ja veteen (15 ml). Etyyliasetaatti dekantoitiin epäorgaanisista kiinteistä aineista ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin kloroformiin ja kromatografoitiin silikageelillä. Kolonnin eluointi 5 % metanoli:kloroformilla antoi 0,40 g 15 1,2,3,4-tetrahydro-8-(aminometyyli)-N,N-dipropyyli-3-kino- liiniamiinia.
Osa H
6 -(dipropyy1iamino)2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido(3,2,1-ij)ki-20 natsoliini-3-oni (yhdiste 98) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 25, osan G menetelmää, mutta substituoimalla 1,2,3,4-tetrahydro-8-(aminometyyli)-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini 1,2,3,4-tet-rahydro- 8 -hydroksi-N,N-dipropyyli- 3 -kinoliiniamiinin sij aan. 25 Tämä tuote kiteytettiin heksaanista; sp. 116-119°C.
• · ·
Esimerkki 31 ”.Y. 6- (dimetyyliamino) -2,3,6,7- tetrahydro-5H-pyrido (3,2,1-ij ) ki- • · · ' ' natsoliini-3-oni (yhdiste 99) 30 Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerkin 30 mene- ·.!.· telmää, mutta substituoimalla (dimetyyliamino)propaanidioni- • · · V · hapon metyylibentsyylidiesteri (dipropyyliamino)propaanidio- ....: nihapon metyylibentsyylidiesterin sijaan reaktiosekvenssin • ·. osassa C.
35
Esimerkki 32 *6- (dipropyyliamino) -6,7-dihydro-lH,5H-pyrido(1,2,3-de) -2,4-bentsoksatsiini-3-oni (yhdiste 100)
Osa A
42 96687 1.2.3.4- tetrahydro-8-(hydroks ime tyyli)-N,N-dipropyyli- 3 -ki-noliiniamiini Tämä yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 30, osan G me-5 netelmää, mutta substituoimalla metyyli-3-(dipropyyliamino)- 1.2.3.4- tetrahydro-2-okso-8-kinoliinikarboksylaatti 3-(di-propyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-8-kinoliinioksami-din sijaan.
10 Osa B
6-(dipropyyliamino)- 6,7-dihydro-lH,5H-pyrido(1,2,3-de)-2,4-bentsoksatsiini-3-oni (yhdiste 100) Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla valmistuksen 4 osan B menetelmää, mutta substituoimalla 1,2,3,4-tetrahydro-8-15 (hydroksimetyyli)-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini t-butyy-li(8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolyyli)karbamaatin sijaan. Koko tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp.
192 -195°C.
20 Esimerkki 33 6-(dimetyyliamino)-6,7-dihydro-lH,5H-pyrido(3,2,1-ef)-2,4- bentsoksatsiini-3-oni (yhdiste 101) :·· Tämä yhdiste valmistettiin noudattamalla esimerki 32 mene- . telmää, mutta substituoimalla 3-(dimetyyliamino)-1,2,3,4- ·. 25 tetrahydro-2-okso-8-kinoliinikarboksylaatti metyyli-3-(di- • ·« propyyliamino) -1,2,3,4- tetrahydro-2- okso -8-kinoliinikarbok-sylaatin sijaan.
• · · · « ·· • · · ’·* ' Esimerkki 34 30 6-(dipropyyliamino)-6,7-dihydro-3H,5H-bentso(ijJkinolitsii- :.i.; ni-3-oni (yhdiste 102) • · · • · ·
, ’ Osa A
5-(dipropyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydro-8-kiroliinikarboksal-35 dehydi Tämä yhdiste saatiin noudattamalla valmistuksen 8 menetelmää, mutta substituoimalla 1,2,3,4-tetrahydro-8-(hydroksime-
II
96687 43 tyyli)-N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiini beeta-(dipropyylia-mino)-lH-bentsimidatsoli-4-propanolin sijaan.
Osa B
5 6-(dipropyyliamino)- 6,7-dihydro-3H,5H-bentso(ij)kinolitsii- ni-3-oni (yhdiste 102)
Seosta, joka sisälsi 5-(diporpyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydro- 8-kinoliini-karboksaldehydiä (2,60 g, 0,01 moolia), dietyy-limalonaattia (1,76 g, 0,011 moolia), piperidiiniä (0,2 g) 10 ja etikkahappoa (0,1 ml) etanolissa (20 ml), palautettiin 6 tuntia. Liuottimet poistettiin ja jäännös liuotettiin DMF:ään ja palautettiin 3 tuntia. DMF poistettiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 6-(dipropyyliamino)-6,7-dihydro-3-okso-3H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-karboksylaat-15 tia. Tämä liuotettiin etanoliin (50 ml) ja käsiteltiin nat-riumhydroksidiliuoksella (10 ml, 4 N) 1 tunnin ajan. Liuos neutraloitiin suolahapolla, jolloin saatiin 6-(dipropyyliamino) -6,7-dihydro-3H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-3-onia.
Tuote kiteytettiin heksaanista, sp. 82-84°C.
20
Esimerkki 35 6-(dimetyyliamino)-6,7-dihydro-3H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-:·· 3-oni (yhdiste 103) ‘ : Tämä yhdiste saatiin noudattamalla esimerkin 34 menetelmää, 25 mutta substituoimalla 1,2,3,4-tetrahydro-8-(hydroksimetyy-li)-N,N-dimetyyli-3-kinoliiniamiini 1,2,3,4-tetrahydro-8- *“I (hydroks ime tyyli) -N,N-dipropyyli-3-kinoliiniamiinin sijaan.
• · ·· • · · • · · *·" Esimerkki 36 30 6-(dipropyyliamino)-2,3,6,7-tetrahydro-3H,5H-bentso(ij)kino- litsiini-3-oni (yhdiste 104) : Tämä tuote valmistettiin noudattamalla valmistuksen 3 mene telmää, mutta substituoimalla 6-(dipropyyliamino)-6,7-di-hydro-3H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-3-oni N-(3-kinolyyli)for-35 mamidin sijaan. Tuote kiteytettiin pentaanista, sp. 44-46°C.
44 96687
Esimerkki 37 6-(dimetyyliamino)-2,3,6,7-tetrahydro-3H,5H-bentso(ij)kino-litsiini-3-oni (yhdiste 105) Tämä tuote valmistettiin noudattamalla valmistuksen 3 mene-5 telmää, mutta substituoimalla 6-(dipropyyliamino)-6,7-di-hydro-3H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-3-oni N-(3-kinolyyli)for-mamidin sijaan.
Esimerkki 38 10 t-butyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyliamino)kinoliini-1-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 1,2,3,4-tetrahydro-N^,N3-dipropyyliki-noliinia (31,4 g, 0,135 moolia) ja t-butyyli-dikarbonaattia (32,5 g, 0,149 moolia), kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunnin 15 ajan. Tuote kromatografoitiin silikageelillä käyttäen elu-enttina etyyliasetaattiarheksaania, jolloin saatiin 42,6 g t-butyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5 -(dipropyyliamino)kinoliini-l-karboksylaattia, sp. 40-42°C. Osa tuotteesta konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, sp. 168°C metanolista:eetteristä.
20
Esimerkki 39 6-(dipropyyliamino)-6,7-dihydro-3H,5H-bentso[ij]kino-litsin-:·· 3-oni (yhdiste 102) . Käytettiin valmistuksen 9 menetelmää, mutta substituoitiin 25 etyyliformaatti metyylijodidin sijaan, jolloin saatiin t-bu- • · tyyli-8-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(dipropyyliamino)kino-*”! liini-l-karboksylaattia (LIV) öljynä. Tuote (3,6 g) lisät- tiin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi trimetyylifosfono- « · · '·' asetaattia (3,64 g) ja natriumhydridiä (0,96 g) asetonitrii- 30 Iissä (75 ml). Liuos haihdutettiin, kromatografoitiin, joi- :.i.: loin saatiin 3,6 g metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-1-(t-butoksi- ««« ’·/· : karbonyyli) -alfa-okso-5- (dipropyyliamino)kinoliini-8-buteno- aattia (LV) öljynä. Tuote käsiteltiin trifluorietikkahapolla t-butoksikarbonyyliä suojaavan ryhmän poistamiseksi ja tuo- 35 tetta palautettiin etanolissa sen syklisoimiseksi 6-(dipropyyliamino) -6,7-dihydro-3H,5H-bentso[ij]kinolitsiini-3-onik-si (yhdiste 102).
Kaavat 45 96687 V A Rl R2
Γ3 A I Y
L K (b1) A.n^ 3< 1 A'3
i ia vs. JjL .(° )n A
11 n A^A\d,
III
0 0 0 11 II n
C-O-R Br2 C-O-R R1R2NH Rx C-O-R
r« -► / -► \ /
ch2 Br-CH N*CH
\ CCl^ \ THF / \ C-O-R' C-O-R' R- C-O-R' n n n 0 . 0 o
IV V VI
: (Rl - H)
Rl ' -COC1 ^ -t • · · « ··« o 0
II II
Rj/-c c-o-R
\ /
N-CH
: / \ ::: r2 c-o-r'
II
0
, VII
Kaavat - jatkoa 46 96687 0 0 0
Il II II
c-o-ch2ch3 ' c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ch2ch3
HoN-CH CH3CH2CH2-NH-CH N-CH
\ \ / \ c-o-ch2ch3 c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ck2ch-.
Il C2H5CHO [I + !T
0 1 -> > 0 ' o
NaCNBH3 VIII Vie VIb \ C2H5C0C1 boc2o boc2o \
\ THF
T 1 \ 0 0 O 0
Il II li II
C-0-CH2CH3 BOC C-0-CH2CK-i ch5ch2-c c-o-ch2ch3 / \ / \ /
BOCNK-CH N-CH N-CH
\ · / \ / \ c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ch2ch3 ch3ch2ch2 c-o-ck2ch3 o 0 0 VI Ie Vllf VI Ie • · · · • · · « · 1 • · · • · · • · ·
• · I
· · • · ·
Kaavio 1
Synteesi 2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2 - amiinien valmistamiseksi 47 96687 0
II
C-O-CH2CH3 o o
I II II
R'i-C-NH-C-C-O-CHoCHt R' 1 -C-NH C-O-CHoCH-1
Il I II · X n CH3 Br-CH2 0 H2C 0 < A. N NBS ,N. L V H2
Bz202 Pd/C
IX x XI ΧΠ jj CH3CH2CH2 /CH2CH2Cn3 R' -C-NH NH-CH2 - R' x ^ i NaOH \ LiAlH4 (^] fj
-'ivN -* c3«?I JyNN
11 hci UkJ kAJ —- kAJ
(R'i - C2H5) XI11 2, ?.'I - H 5 ’;· r'L - c2h5 hci ··*’ - (R - H) • ·· : h3c ch3 h3c CHt \/ \/ . nh2 n n
:’Γ: rX° rX° rX
' Jvk CH2° xA LiA1H* xA
Γ 1 -" L 1 J-" Γ 1 1 1 ΑΛΑ h2, Pd/c A^A\A AAa xiv xv 1 48 9 6 6 8 7
Kaavio 2
Synteesi 3,8-kinoliinidiamiinivälituotteiden valmistamiseksi
BVWn2 Er>^V^V™‘K0C ™'B0C
W ifai. OCJ ^ CCT
| | thf.ec3n II II
N02 H N02 H · ^Η2 H
Χχιχ xxxi
Vt1 or CH O, HCOOH 15 2 V «
20 I 'I
no2 H
XXXIV -
H , ?d/C
'•L 25 ·:· T /si l 9Crv"
30 H
• • « · • « · • · · « « · « • · · !
Rl ja R2 ovat kumpikin (a) C3H7 tai (b) CH3 35 49 96687
Kaavio 3 XXXVa // / \ \ L / \ \ C0C1
CH CH CH CH CH CK / 1 \ COOC H
32x 2 /223/ l \ 25 NN / 1 CHO \ A / UOOC4H9 \ i^oj 1 i / o \
H / Il \ CH CH CH CH CH CH
-q / (CICH.-C).O \ 3 2 \2 / 2 2 3
2 1 \ N
” T A
/VVj CH3CH2C"2 /CH2CH2CH3 f I o
N X N A/N
A A ^AA°
I 1 1 1 C 4 2 H
γΑνΊ
H
4° 41 • 1 1 • 1 · · • ·« t : ; 9 11» • 1 · ··· · · * · ·
Kaavio 4 50 96687 ^ a'· eJ, cnl 140 c V^f-S-o,
J · 3 I C-CH
XLIII CH O ö 3
XLIV 3 XLV
N3S
CH3CH2C”2yCH2CK2CH3 2 2 N * | COOC Hc CH -r 2 5
NaOH 2 \ LT s ““v* ί^γ 2 V^T 'CK3 KH'THF WA » i . CH o |7-CH3 I rC'CH3
3 O CH,0 C-CK
0 3 II 3 XLVII 0
XLVI
/CH2CB2CH3 A ^VTNX-2-2-3 ·.;: y-Xo 3:—^xy vr,
• R li N
•:s' CV X I,
XLvi ii J H
xlix
• K
• · « I I · HBr * • · « r * * t # « ·
CH CH CH
N - 3 CH CH CH,
Ah CK CH
kX- J 3 «- OTT CH3CH2CH3 I i 0^0 OH »
L
Kaavio 5 51 96687 .C3H7 QXa
BO C
LI
HCOOEt Y
/c3«7 QCr"'1’"’ h-c eoc
II
o
LIV
Ψ W/C3H7 c-h-
λ PX _. OCX
CH BOC V
11 L L
... CH V^o »1.: C-0-CH,CH, '' 2 3 ' 102 0 « ·« I I · * · ·
LV
· · » · · «·· . · ' • 1 · ♦ · 1 »
Claims (7)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen trisyklisesti kondensoituneen kinoliiniamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava R1 ,R2 \ / N iA_» Il jossa Rl ja r2 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-alkyyli tai fenyylisubstituoitu C^.g-alkyyli, R3 on vety tai Ci-g-alkyyli, ja
10 A-B-D on jokin seuraavista kahdenarvoisista radikaaleista: -CH2-CH2-CH2-, -C(O)-CH2-NH-, -CH2-C(0)-NH-, -CH2-C(C1)=N-, -C(0)-CH=N-, -C(0)-C(0)-NR, -C(0)-CH2-0-, -C(0)-CH(CH3)-NH-, C(CH3)-C(0)-NH-, -C(0)-NR-CH2-, -C(0)-NR-C(0)-, -C(0)-0-CH2-, -C(0)-CH=CH-, -C(0)-CH2-CH2-, 15 jossa R on vety tai CH3, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että '* a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, :· 20 jossa A-B-D on -CH2-CH2-CH2-, yhdiste, jolla on kaava C00R'' Ri I : : ^N-C-COOR' :: «V I R3_<:H (H) m : I 11 ii 96687 53 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, m on 0 tai 1, R^' ja R2' tarkoittavat samaa kuin R1 ja R2 kaavassa I tai toinen tai molemmat niistä ovat suojaryhmiä, 5 ja R' ja R'1 ovat suojaryhmiä, tarvittaessa hydrataan ja syklisoidaan sekä pelkistetään, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 jossa A-B-D on -C(0)-CH2-NH- tai -C(0)-CH(CH3)-NH-, yhdiste, jolla on kaava Ri\^ v N ,j^S r3—i III .NH 15 jossa R3, R^’ ja R2' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etyylibromi-asetaatin tai etyyli-a-bromipropionaatin, kanssa olosuhteis- •« sa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolli-: 20 set suojaryhmät poistetaan, c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -CH2-C(0)-NH- tai -C(CH3)-C(O)-NH-, kaavan ·’: III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioai- 25 neen, kuten kloorietikkahappoanhydridin tai klooripropionyy-likloridin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, ··< d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa A-B-D on -C(0)-CH=N-, kaavan lii mukainen yhdiste saa- 96687 54 tetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten butyyliglyoksy-laatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoin-nin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 5 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-C(0)-NH-, kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etyylioksa-lyylikloridin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syk-lisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, 10 f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(O)-0¾-O-, yhdiste, jolla on kaava Vx^/V N 3 —j IV .NH ^Ss///ASS0H 15 jossa R3, Ri' ja R21 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten etyylibromi- . asetaatin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli- • * · ; soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, :* 20 • · g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-NH-CH2-, yhdiste, jolla on kaava 55 96687 v\/2' JS . NH ch2nh2 jossa R3, R^' ja R21 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten karbonyylidi-5 imidatsolin, kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat sykli-soinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-O-CH2-, yhdiste, jolla on kaava 10 Ri *2' N Jn. .nh .·. jossa R3, Ri' ja R2 ’ tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan kondensaatioaineen, kuten fosgeenin, 15 kanssa olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, : i) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A-B-D on -C(0)-CH=CH-, yhdiste, jolla on kaava . 20 56 96687 R1 \ /R2 ' N K3—j VII Js. -N-R’ ' lVSSss^XJSVVCH =CH-C (0) OR' jossa R3, Ri' ja R21 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, R' on vety tai suojaryhmä ja R'1 on vety tai suojaryhmä, käsi-5 teilaan olosuhteissa, jotka aikaansaavat syklisoinnin, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan', j) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ri on Ci_g-alkyyli, vastaava kaavan I mukainen 10 yhdiste, jossa Ri on ryhmä Ri'-C-, jossa Ri' on O vety tai alkyyli, pelkistetään, 15 ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä NR1R2, jossa Ri :, ja/tai R2 on vety, alkyloidaan ryhmäksi, jossa Ri ja/tai R2 20 on Ci.g-alkyyli, ii) kaavan I mukaisessa yhdisteessä radikaali A-B-D, kun se on -C(O)-CH=CH-, hydrataan radikaaliksi -C(O)-CH2-CH2-, : · 25 iii) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,6,7-tetrahydro-6-(dipropyylia-30 mino)-3H,5H-pyrido(l,2,3-de)kinoksalin-3-oni tai 1,2,6,7- II 96687 57 tetrahydro-6- (dipropyyliamino) -3H,5H-pyrido(l,2,3-de)kinok-salin-2-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että valmistetaan 6,7-dihydro-6-(dipropyyliamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de)-kinoksalin-3-oni tai 6,7-dihydro-6-(dipropyyliamino)-3H,5H-pyrido(1,2,3-de)kinoksaliini-2,3 -di-oni.
4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dimetyyli-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiini, 2,3,6,7-tetrahydro-N-metyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiini, N-etyyli- 2.3.6.7- tetrahydro-N-metyyli-lH,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-15 amiini, 2,3,6,7-tetrahydro-N-propyyli-lH,5H-bentso(ij)kino- litsiini-2-amiini tai 2,3,6,7-tetrahydro-N,N-dipropyyli-1H,5H-bentso(ij)kinolitsiini-2-amiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-20 tä, että valmistetaan 6-(dipropyyliamino)-2,3,6,7-tetrahyd-ro-5H-pyrido(3,2,l-ij)kinatsolin-3-oni tai 6-(dimetyyliami-no)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido(3,2,1-ij)kinatsolin-3-oni.
: 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 25 tä, että valmistetaan 6-(dipropyyliamino)-6,7-dihydro-1H,5H-:· pyrido(l,2,3-de)-2,4-bentsoksatsin-3-oni tai 6-(dimetyyliä- ··· mino) -6,7-dihydro-lH,5H-pyrido(l,2,3-de) - 2,4-bentsoksatsin- 3 -oni. 1 2 3 4 5 6
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 2 tä, että valmistetaan 6-(dipropyyliamino)-6,7-dihydro-3H,5H- 3 bentso(ij)kinolitsin-3-oni, 6-(dimetyyliamino)-6,7-dihydro- 4 3H,5H-bentso(ij)kinolitsin-3-oni, 6-(dipropyyliamino)- 5 2.3.6.7- tetrahydro-3H,5H-bentso(ij)kinolitsin-3-oni tai 6- 6 (dimetyyliamino)-2,3,6,7-tetrahydro-3H,5H-bentso(ij)kinolit- sin-3-oni. 58 96687
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36437489A | 1989-06-09 | 1989-06-09 | |
US36437489 | 1989-06-09 | ||
US9002621 | 1990-05-15 | ||
PCT/US1990/002621 WO1990015058A1 (en) | 1989-06-09 | 1990-05-15 | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI944704A0 FI944704A0 (fi) | 1994-10-07 |
FI944704A FI944704A (fi) | 1994-10-07 |
FI96687B true FI96687B (fi) | 1996-04-30 |
FI96687C FI96687C (fi) | 1996-08-12 |
Family
ID=23434241
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI915715A FI96310C (fi) | 1989-06-09 | 1991-12-04 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliini-amiinien valmistamiseksi |
FI944704A FI96687C (fi) | 1989-06-09 | 1994-10-07 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliiniamiinien valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI915715A FI96310C (fi) | 1989-06-09 | 1991-12-04 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliini-amiinien valmistamiseksi |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0480939B1 (fi) |
JP (1) | JP2955358B2 (fi) |
KR (1) | KR0167346B1 (fi) |
AT (1) | ATE117688T1 (fi) |
AU (1) | AU626427B2 (fi) |
CA (1) | CA2051697C (fi) |
DE (1) | DE69016430T2 (fi) |
DK (1) | DK0480939T3 (fi) |
ES (1) | ES2067744T3 (fi) |
FI (2) | FI96310C (fi) |
HK (1) | HK65397A (fi) |
HU (2) | HU210264B (fi) |
NO (1) | NO301421B1 (fi) |
RU (1) | RU2023712C1 (fi) |
WO (1) | WO1990015058A1 (fi) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な3環性キノキサリンジオン誘導体 |
TW260660B (fi) * | 1993-04-22 | 1995-10-21 | Sumitomo Pharma | |
DE4314593A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-03 | Schering Ag | Pyrido(1,2,3-de)chinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung von Arzneimitteln |
US5652245A (en) * | 1993-07-27 | 1997-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
FR2719843B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
EP0705834A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione |
EP0705835A1 (de) * | 1994-09-01 | 1996-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione |
SK15898A3 (en) | 1995-08-10 | 1998-06-03 | Bayer Ag | Halobenzimidazoles and their use as microbicides |
US6288075B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-09-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same |
FR2760237B1 (fr) * | 1997-02-28 | 1999-04-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant |
US6197339B1 (en) * | 1997-09-30 | 2001-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease |
US6455564B1 (en) * | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
JP2002536376A (ja) * | 1999-02-05 | 2002-10-29 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | (5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オンの製法 |
US7074927B2 (en) | 1999-05-13 | 2006-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
DE19954707A1 (de) * | 1999-11-13 | 2001-05-17 | Merck Patent Gmbh | Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer |
GB0008939D0 (en) | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
ATE312608T1 (de) * | 2000-04-21 | 2005-12-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Cabergolin zur behandlung von fibromyalgie und chronic-fatigue-syndrom |
AR033520A1 (es) * | 2000-04-27 | 2003-12-26 | Upjohn Co | (5r)-(metilamino) -5,6-dihidro-4h-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2(1h)-tiona |
MXPA03001472A (es) | 2000-08-16 | 2003-06-06 | Upjohn Co | Compuestos para el tratamiento de trastornos adictivos. |
US6858604B2 (en) | 2000-11-03 | 2005-02-22 | Wyeth | Cyclohepta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
US6777407B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-08-17 | Wyeth | Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
AR031200A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados |
FR2825705B1 (fr) * | 2001-06-08 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens |
FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
TW200307682A (en) * | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
TWI312781B (en) * | 2002-04-25 | 2009-08-01 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents | |
AR040683A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Composicion de tabletas de liberacion sostenida que comprende un agonista de los receptores de la dopamina |
AR040680A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Composicion de tabletas de liberacion sostenida |
US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
FR2844273B1 (fr) | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
WO2004037971A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents |
MXPA06001081A (es) * | 2003-07-31 | 2006-04-24 | Irm Llc | Compuestos biciclicos y composiciones como inhibidores de pdf. |
US20050250803A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-11-10 | Pfizer Inc | Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors |
SG164375A1 (en) | 2004-08-13 | 2010-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
EA201001083A1 (ru) | 2004-08-13 | 2011-08-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Композиция таблетки пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ ее изготовления и ее применение |
TW200635926A (en) * | 2004-11-05 | 2006-10-16 | Wyeth Corp | Metabolites of ceratin [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives and methods of preparation and use thereof |
GT200500317A (es) | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
JP2008543841A (ja) | 2005-06-14 | 2008-12-04 | シェーリング コーポレイション | 大環状複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター |
AR054849A1 (es) | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
CN104995191A (zh) | 2012-09-14 | 2015-10-21 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 三环喹啉和喹喔啉衍生物 |
US20140080813A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989010741A1 (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-16 | The Upjohn Company | Anxiolytic/anti-depressant 2,3-dihydro-1h-phenalen-2-amines |
-
1990
- 1990-05-15 EP EP90908816A patent/EP0480939B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 JP JP2508489A patent/JP2955358B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 ES ES90908816T patent/ES2067744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 DE DE69016430T patent/DE69016430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 AT AT90908816T patent/ATE117688T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 CA CA002051697A patent/CA2051697C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 AU AU57438/90A patent/AU626427B2/en not_active Ceased
- 1990-05-15 DK DK90908816.3T patent/DK0480939T3/da active
- 1990-05-15 HU HU905216A patent/HU210264B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 KR KR1019910701790A patent/KR0167346B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 WO PCT/US1990/002621 patent/WO1990015058A1/en active IP Right Grant
-
1991
- 1991-12-04 FI FI915715A patent/FI96310C/fi active
- 1991-12-06 NO NO914827A patent/NO301421B1/no unknown
- 1991-12-06 RU SU915010471A patent/RU2023712C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-07 FI FI944704A patent/FI96687C/fi active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00660P patent/HU211702A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-15 HK HK65397A patent/HK65397A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK65397A (en) | 1997-05-23 |
KR920701204A (ko) | 1992-08-11 |
FI96687C (fi) | 1996-08-12 |
NO914827L (no) | 1992-02-07 |
JP2955358B2 (ja) | 1999-10-04 |
DE69016430D1 (de) | 1995-03-09 |
FI96310C (fi) | 1996-06-10 |
NO301421B1 (no) | 1997-10-27 |
FI96310B (fi) | 1996-02-29 |
ATE117688T1 (de) | 1995-02-15 |
EP0480939B1 (en) | 1995-01-25 |
DE69016430T2 (de) | 1995-06-01 |
JPH04506071A (ja) | 1992-10-22 |
FI944704A0 (fi) | 1994-10-07 |
KR0167346B1 (ko) | 1999-01-15 |
NO914827D0 (no) | 1991-12-06 |
HU210264B (en) | 1995-03-28 |
HU905216D0 (en) | 1992-02-28 |
DK0480939T3 (da) | 1995-07-10 |
CA2051697A1 (en) | 1990-12-10 |
WO1990015058A1 (en) | 1990-12-13 |
ES2067744T3 (es) | 1995-04-01 |
CA2051697C (en) | 1996-10-08 |
HU211702A9 (en) | 1995-12-28 |
HUT60269A (en) | 1992-08-28 |
RU2023712C1 (ru) | 1994-11-30 |
FI915715A0 (fi) | 1991-12-04 |
FI944704A (fi) | 1994-10-07 |
AU5743890A (en) | 1991-01-07 |
EP0480939A1 (en) | 1992-04-22 |
AU626427B2 (en) | 1992-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI96687B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisesti kondensoituneiden kinoliiniamiinien valmistamiseksi | |
US5273975A (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
Kukla et al. | Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TIBO) derivatives. 2 | |
AU700637B2 (en) | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists | |
US3950343A (en) | Pyrroloisoquinoline derivatives | |
KR20080063760A (ko) | 코르티코트로핀-방출 인자 (crf) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 | |
JPH0528236B2 (fi) | ||
JPS62108882A (ja) | N−置換−N−〔3−(1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジン−6−イル)フエニル〕アルカンアミド類、カルバメ−ト類及びウレア類 | |
SK119494A3 (en) | Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2000505793A (ja) | 2,3―ベンゾジアゼピン誘導体及びそのampa―レセプター抑制剤としての使用 | |
US4762843A (en) | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents | |
US4273773A (en) | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives | |
JP3174158B2 (ja) | 6−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物 | |
Gauthier et al. | Synthesis of novel imidazo [1, 2‐a][3, 1] benzothiazines 4, imidazo [1, 2‐a]‐[1, 2, 4] benzotriazines 5, and 4H‐imidazo [2, 3‐c] pyrido [2, 3‐e][1, 4] oxazines 6 | |
HUT72666A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo[2',1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them | |
AU8325987A (en) | Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates | |
US3679701A (en) | 7-benzoyl indolines | |
JP2582799B2 (ja) | 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 | |
EP0172697B1 (en) | Octahydro-oxazolo[4,5-g]quinolines | |
US3573324A (en) | 2,3,4,5,10,10a-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
US3734919A (en) | 4,5-di-hydropyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepin-7(6h)-ones and 4,5-di-hydropyrrolo(1,2,3-ef)(1,5)benzodiazepin-6(7h)-ones | |
US3824230A (en) | 1,2,4,5-tetrahydropyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepin-7(6h)-ones and 1,2,4,5-tetrahydropyrrolo(1,2,3-ef)(2,5)benzodiazepin-6(7h)-ones | |
US3642822A (en) | Hexahydropyrrolobenzodiazepines | |
JPH0529398B2 (fi) | ||
CA1234112A (en) | Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
HC | Name/ company changed in application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |