HU210264B - Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210264B
HU210264B HU905216A HU521690A HU210264B HU 210264 B HU210264 B HU 210264B HU 905216 A HU905216 A HU 905216A HU 521690 A HU521690 A HU 521690A HU 210264 B HU210264 B HU 210264B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
hydrogen
resulting
Prior art date
Application number
HU905216A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60269A (en
HU905216D0 (en
Inventor
Jeanette K Morris
Richard F Heier
Malcolm W Moon
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU905216D0 publication Critical patent/HU905216D0/hu
Publication of HUT60269A publication Critical patent/HUT60269A/hu
Publication of HU210264B publication Critical patent/HU210264B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Description

A leírás terjedelme: 52 oldal (ezen belül 17 lap ábra)
HU 210 264 Β
-CO-CH=N- vagy -CO-CO-NH- csoport, vagy
A-D jelentése -CH=N-,
-CH2-CH2-,
-C(CH3)=N-,
-co-ch2-,
-CO-O-,
-CO-NH-,
-C(halogén)=N-,
-CO-N(CH3)-,
-CO-CO-,
-CH=CH-,
-C(SCH3)=N-,
-CH(NH2)-NH- vagy -CS-NH- csoport,
R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoport vagy hidrogénatom, vagy pedig
R] és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy imidazolil-, morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez, és
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport.
Az új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak;
szkizofiénia, Parkinson-kór, szorongások és depressziók gyógykezelésére és a vérnyomás csökkentésére alkalmasak
A találmány tárgya eljárás új, amino-csoporttal szubsztituált, nitrogéntartalmú kondenzált triciklusos vegyületek előállítására. Ezek az új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak és alkalmasak a szkizofrénia, a Parkinson-kór, valamint a szorongásos állapotok gyógykezelésére, továbbá a vérnyomás csökkentésére is.
Egy sor dihidro-fenalént, háromgyűrűs szubsztituált amin vegyületeket és származékaikat, amelyek hatnak a központi idegrendszerre, ismertet a PCT Int. Pub. No. WO87/04153 és a PCT Int. Pub. No. WO88/04292. E vegyületek és a találmány szerint előállítottak között az a fő különbség, hogy ez utóbbiban legalább egy nitrogén atom helyezkedik el a háromgyűrűs szerkezetben úgy, hogy egyidejűleg két gyűrűhöz tartozik. A találmány szerinti vegyületek általában antipszichotikus hatásúak, és orális alkalmazás esetén biológiailag jobban értékesíthetők.
A PCT Int. Pub. No. WO87/04153-ban és a PCT Int. Pub. No. WO88/04292-ben közölt háromgyűrűs szerkezetek hatnak a központi idegrendszerre.
A4 110 339 sz. USA-beli szabadalmi leírásban szereplő 4-(/di-n-propil/-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol vegyületek használhatók prolaktin inhibitorként és a Parkinson-kór kezelésére. A 153 083 sz. európai és a 3 346 573 sz. német szabadalmi leírások metoxi-szubsztituált 4-(/di-n-propil/-amino)-1,3,4,5tetrahidro-benz[cd]indolt ismertetnek. Ezek a közlemények nitrogéntartalmú háromgyűrűs vegyületekre vonatkoznak, de a nitrogén nem tartozik egyidejűleg több gyűrűhöz.
Evans, D. D. és Peters, D. J. [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 285-288 (1974)] olyan, nitrogéntartalmú, háromgyűrűs szerkezeteket közöl, amelyekben a nitrogén két gyűrűhöz tartozik, de emellett olyan egyéb szubsztituenseket tartalmaznak, amelyek találmány szerinti vegyületekben nem fordulnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer rendellenességeinek, így a szorongásnak, a depressziónak, a kóros magas vérnyomásnak, a Parkinson-kórnak és a szkizofréniának kezelésére állati és emberi gazdaszervezetekben, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyászatilag hatásos mennyiségben alkalmazzák. E vegyületek alkalmazhatók továbbá rémület-roham, étkezési rendellenességek, gyötrő kényszerképzetek és demencia jelenségek esetén is. Ezenkívül a központi 5-HT receptor aktiválás vélhetően szerepet játszik a szexuális viselkedés kialakításában. Ezek a vegyületek alkalmasak lehetnek a szexuális aktivitás serkentésére és az impotencia csökkenésére.
A találmány szerint a központi idegrendszerre ható vegyületeket állítunk elő. A vegyületekre jellemző a háromgyűrűs szerkezet, amelyben egy nitrogén atom két gyűrűhöz tartozik, és amelyhez egy amin szubsztituens kapcsolódik, amely NR]R2 általános képletnek felel meg, és az egész szerkezetet az (I) általános képlet jellemzi. Általában ezek a szerkezetek különféle kondenzált háromgyűrűs szerves vegyületek, képleteik a mellékelt rajzokon láthatók. E gyűrűs rendszerek szisztematikus elnevezéseit megtalálhatjuk a Chemical Abstract Service 1988-as kiadású Ring Systems Handbook című könyvében (Gyűrűs szerkezetek kézikönyve). E nevek a benzol vagy egy egygyűrűs heterociklus nevét kapcsolják a vele kondenzált kétgyűrűs heterociklus nevével. A kondenzált gyűrűk közös atomjait és kötéseit ezen belül specifikálják az azonos nevű izomerek megkülönböztetése céljából.
A találmány szerint előállított vegyületek elsősorban 5-amino-imidazo[4,5,l-ij]kinolinok és 5-aminoimidazo[4,5,l-ij]kinolinok, továbbá 2-amino-benzo[ij]kinolizinek, 5-amino-pirrolo[3,2,l-ij]kinolinok és hasonló kondenzált triciklusos heterociklusos aminok hidráit és részben oxocsoporttal helyettesített származékai; mindezek a vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben η = 1 és
A-B-D jelentése
-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CO-NH-,
-CO-CH2-O-,
HU 210 264 Β
-co-ch2-nh-,
-co-nh-ch2-,
-co-o-ch2-,
-CO-CH=CH-,
-co-ch2-ch2-,
-CO-CH=N- vagy
-CO-CO-NH- csoport, vagy Rj és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
X jelentése hidrogénatom; vagy n = 0 és
A-D jelentése -CH=N- vagy -C(CH3)=N- csoport,
Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoport vagy hidrogénatom, vagy pedig
Rj és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy imidazolil-, morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez, és
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport; vagy
A-D jelentése -CH2-CH2-,
-co-ch2-,
-CO-O-,
-C(halogén)=N-,
-CO-CO-,
-CH=CH-,
-C(SCH3)=N-,
-CH(NH2)-NH-CS-NH- csoport,
Rí és RJelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom; vagy A-D jelentése
-CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- csoport
Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l_4 szénatomos alkil)-csoport és
X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ezeket az új vegyületeket jó hatásúaknak találtuk farmakológiai kísérletekben és klinikai vizsgálatokban egyaránt különböző központi idegrendszeri kóros állapotokkal szemben, többek között hipotermiás és hipoxiás sztressz vizsgálatokban, továbbá antagonistaként dopamin és szerotonin, így 5HT1A receptor-kötő vizsgálatokban, valamint a klinikai kísérletekben is.
A jelen leírás ismertető részében az egyes általános vagy rövidített kifejezések értelmezésére az alábbiakat jegyezzük meg:
„Cj-g alkil” például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexil-csoport és mindezek izomerjei .Alkenil” csoportok például a C3_5 egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogének, amelyekben legalább egy kettőskötés van, így a propenil vagy a butenil.
.Alkinil” csoportok például azok az egyenes vagy elágazó szénláncú, telítetlen szénhidrogének, amelyekben legalább egy hármaskötés van, így a propinil vagy a butinil.
„C3_7 cikloalkil” csoport például a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil vagy cikloheptil. A cikloalkillal szubsztituált alkil csoportokra példa a ciklopropil-metil vagy a ciklobutil-metil. Fenillel szubsztituált alkilcsoport például a fenil-metil-(benzil), az 1-fenil-etil-, a 2-fenil-etil- vagy a 4-fenil-butil-csoportok.
„C3_7 gyűrűs amin” azt jelenti, hogy az R, és R2 csoport együttesen gyűrűt alkot a kapcsolódó nitrogénnel együtt, például pirrolidin vagy piperidin gyűrűt. A gyűrű további heteroatomokat, nevezetesen nitrogént, oxigént is tartalmazhat és/vagy telítetlen kötéssel is rendelkezhet, így például lehet piperazin, morfolin, imidazol gyűrű.
A „halogén” lehet F, Cl, Br vagy J.
„Alkoxi” az oxigénhez kapcsolódó C,^ alkil csoportot jelent, így metoxit, etoxit, izopropoxit.
A „karboxil-amid” a -CONH2 csoporttal jellemezhető.
A „karbo-alkoxil” jelentése -COOR csoport, amelyben R helyén kis szénatomszámú alkil állhat, így karbo-metoxi, karbo-etoxi.
A „tiokarbonil” C=S csoportot jelent, vagyis olyan karbonil csoportot, amelyben az oxigén atomot kén helyettesíti.
„Gyógyszerészetileg elfogadható sók” a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok, acetátok, propionátok, laktátok, maleátok, malátok, szukcinátok, tartarátok, ciklohexán-szulfamátok, metán-szulfonátok, etán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok és más, gyógyszerészetileg elfogadható amin ellenionok. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek beadhatók alkalmas hidratált formában.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű metil-szubsztituált heterociklusokból vagy a (III) általános képletű, szubsztituált 3amino-tetrahidro-kinolinokból az 1-7. reakcióvázlatok általános eljárását követve.
A (II) általános képletben m értéke 0 vagy 1. Ha m = 0, akkor N és A között kettőskötés van. A (ΙΠ) általános képletben W helyén O vagy H2 állhat, D’ jelentése nitro-, amino, hidroxil vagy alkoxi; a (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek többi csoportjai megfelelnek az (I) általános képletnél meghatározottaknak.
A szintézishez szükséges egyes metil-szubsztituált heterociklusos köztitermékek megtalálhatók a megadott irodalomban. A 3-amino-tetrahidro-kinolinok szintéziseinek irodalmi eljárásai alkalmazhatók a munkához szükséges, (ΠΙ) általános képletű, 8-helyzetben szubsztituált vegyületek felépítésére. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben D’ helyén nitro-, amino-, hidroxil- vagy alkoxi-csoport van, új vegyületek.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállításához és a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletűekké való átalakításához (VI) és (VH) általános képletű malonát köztitermékek szükségesek. E vegyületek előállításához (IV) általános képletű malonsavdiésztert, előnyösen dimetil-, dietil- vagy metil-benzil3
HU 210 264 Β malonátot szén-tetrakloridos oldatban brómmal reagáltatunk, így az (V) általános képletű bróm-malonsav-diésztert kapjuk. Ezt reagáltatjuk a megfelelő aminnal, alkalmas oldószerben, így metilén-kloridban, éterben vagy tetrahidro-furánban. Az amin-hidroklorid melléktermék elválasztása és az amin fölösleg eltávolítása után a (VI) általános képletű szubsztituált amino-malonátot további tisztítás nélkül használhatjuk, de kromatográfiás tisztításnak is alávethetjük a felhasználás előtt. Ebben a reakcióban aminként dimetil-amint, pirrolidint, piperidint, morfolint, imidazolt, 4-metil-piperazint, propil-amint, (R)- és (S)-a-metil-benzil-amint alkalmazhatunk az 1. táblázatban felsorolt, (VI) általános képletű köztitermékek előállításához. Az 1. táblázat vegyes észterei (Vli-VIq vegyületek) különösen hasznosak, mivel a karbo-benziloxi-csoport katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható. A (IV)—(V)—(VI)—(VH) általános képletekben R’ és R” jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.
1. táblázat
A (VI) általános képletűamino-malonátok szerkezete
Vegyület Amin R’ R”
Via dimetil-amin etil etil
VIb dipropil-amin etil etil
VIc propil-amin etil etil
VId (fenil-metil)-metil- amin etil etil
VIe (fenil-metil)-propil- amin etil etil
Vlf benzil-amin etil etil
víg α-( 1 -fenil-etil)-amin etil etil
VIh (R)-a-(l-fenil-etil)- amin etil etil
Vli dimetil-amin metil benzil
vij . dipropil-amin metil benzil
VIk piaolidin metil benzil
Vlm piperidin metil benzil
VIn morfolin metil benzil
VIp imidazol metil benzil
Vlq 4-metil-piperazin metil benzil
A VId-VIh köztitermékek tercier aminok, amelyek debenzilezhetők a megfelelő szekunder amin származékokká katalitikus hidrogénezéssel.
Ha az (V) általános képletű vegyülettel primer amint reagáltatunk, a kezdetben képződő (VI) általános képletű termék acil-kloriddal, alkil- vagy benzil-kloroformáttal vagy di(terc.butil)-dikarbonáttal reagáltatható, és a (VII) általános képletű amidokhoz és karbamátokhoz jutunk. A (VII) általános képletben R] ’ helyén hidrogén, alkil, alkoxi-karbonil vagy benziloxi-karbonil állhat. A 2. táblázat VIIe-VHf vegyületeit ily módon állíthatjuk elő a VIc vegyületből.
2. táblázat
A (VII) általános képletű amino-malonátok szerkezete
Vegyü- let Rf r2 R’ R”
Vlla H H etil etil
Vllb H ch3 etil etil
VIIc OC(CH3)3 H etil etil
Vlld C2Hs H etil etil
Vlle c2h5 C3H7 etil etil
Vllf OC(CH3)3 c3h7 etil etil
A többi, (VII) általános képletű amino-malonátot dialkil-amino-malonátokból, így dietil-amino-malonátból [(Vili) képlet] állíthatjuk elő. A (VIII) vegyületet di(terc.butil)-dikarbonáttal reagáltatjuk, így a VIIc karbamátot kapjuk; ebben a sokoldalú köztitermékben az amin funkciós csoportot savra érzékeny terc.butoxikarbonil csoporttal védjük. A (VIII) vegyület reduktív alkilezését propionaldehiddel végezzük, nátrium-ciánbór-hidrid alkalmazásával, ami úgy szabályozható, hogy (VIc) képletű szekunder amint vagy (VIb) képletű tercier amint kapjuk főtermékként. A (VIc) képletű vegyület propionil-kloriddal acilezhető (Vlle) képletű vegyületté vagy átalakítható a (Vllf) képletű terc.butoxi-karbonil származékká.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek közül a 2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-aminok, vagyis amelyekben A, B és D helyén CH2 áll, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, az
1-5. példákban leírtak szerint.
A (IX) képletű 8-metil-kinolin-brómozása N-brómszukcinimiddel (X) képletű 8-(bróm-metil)-kinolinhoz vezet. Ez a Vlla vegyületet dietil-(formil-amino)-malonáttal reagáltatva olyan, (XI) általános képletű vegyületet ad, amelyben Rf helyén hidrogén van. Ezt platina katalizátorral hidrogénezzük a megfelelő (ΧΠ) képletű vegyületté, amely hidrolizálva (XIII) képletű vegyületet a (ahol Rf még mindig hidrogén). Ezt hidrolizáljuk (XIV), majd metilezzük (XV) képletű vegyületté, végül redukáljuk, és kapjuk az (1) képletű vegyületet. A (ΧΙΠ) képletű vegyületet is redukáljuk lítium-alimínium-hidriddel, így a (3) képletű vegyületet kapjuk. A (4) és (5) képletű propil-amino analógok is az 1. reakcióvázlat alapján állíthatók elő 8-(bróm-metil)-kinolinból és VHd dietil-(l-oxo-propil)-malonátból.
Az analóg vegyületek előállításához a Vli-VIq amino-malonátokkal helyettesítjük a Vlla és Vlld vegyületeket a fenti reakciósorban.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek közül az 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-aminok, vagyis amelyekben D helyén nitrogén, A helyén CH áll, n értéke 0, vagyis D és A kettőskötéssel kapcsolódik egymáshoz, előállíthatók a 2. reakcióvázlat szerint, amely a (6) képletű vegyület előállítását mutatja be. A (XVI) képletű 2-metil-6-nitro-anilin katalitikus hidrogénezéséhez palládium katalizátort alkalmazunk, és a (XVII’) képletű 3metil-1,2-benzol-diaminhoz jutunk, amelyet hangya4
HU 210 264 Β savval melegítve, (XVffl’) képletű 4-metil-benzimidazollá alakítunk át. Ezt azután dioxánban oldva di(terc.butil)-dikarbonáttal melegítjük, és az így kapott, (XIX’) általános képletű, R helyén OC(CH3)3 csoportot tartalmazó 4-metil-benzimidazol butil-észtert széntetrakloridban N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk (XX’) képletű 4-(bróm-metil)-benzimidazol-l-karbonsav terc.butil-észterré. Ε (XX’) képletű vegyületet tetrahidro-furánban, visszafolyóhűtő alatt, (dipropil-amino)-malonsav dietil-észter (VIb) képletű kálium-sójával forraljuk, és (ΧΧΓ) képletű vegyületet kapunk, majd ezt korlátozott mennyiségű vizet tartalmazó etanolos nátrium-etiláttal (ΧΧΠ’) képletű vegyületté hidrolizáljuk. A (ΧΧΙΓ) képletű vegyületet lítium-alumínium-hidriddel (ΧΧΙΙΓ) képletű alkohollá redukáljuk. Ha ezt a (ΧΧΙΙΓ) képletű vegyületet metilén-kloridban szén-tetrabromiddal és trifenil-foszfínnal kezeljük, közvetlenül a (6) képletű vegyülethez jutunk.
Ezt a reakciósort módosítani is lehet. A (ΧΧΓ) képletű vegyület hidrolízisét (ΧΧΙΓ) képletű vegyületté két lépésben is végezhetjük: enyhe hidrolitikus körülmények között a terc.butoxi-karbonil csoport elvesztésével etil-a-(dipropil-amino)-1 H-benzimidazol4-propanoátot nyerhetünk mint egyetlen reakcióterméket, és ezt hidrolizálhatjuk a (XXH’) képletű vegyületté. A (XVIIP) képletű vegyületet metil-kloroformáttal reagáltatjuk, és az így kapott, (XIX’) általános képletű vegyületet, amelyben R helyén OCH3 van, jó kitermeléssel átalakítjuk a (ΧΧΠ’) képletű vegyületté, amint azt a 2. reakcióvázlat mutatja. A (XVIII’) képletű vegyület acetilezésével (XEX’) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R helyén CH3 van, és ezt alakítjuk át a (ΧΧΙΓ) képletű vegyületté, bár ennek a reakciónak a kitermelése nem olyan nagy, mint ha tere butoxi-karbonil vagy karbometoxi védőcsoportot alkalmazunk.
A 2. reakció vázlat reakciósorát alkalmazhatjuk olyan analógok előállítására is, amelyekben a dipropilamin szubsztituenst módosítjuk. Ha a (VIb) képletű (dipropil-amino)-malonsav dietil-észter helyett a VliVlq szerkezetű malonátokat alkalmazzuk, akkor a 712. jelzésű vegyületeket kapjuk. E vegyületek előállítása során a (XX’) képletű vegyület és a malonát reakciójában képződő adduktot alakítjuk át a-(szubsztituált amino)-1 H-benzimidazol-4-propionsav metil-észterré a 19. példában leírt hidrogenolízissel.
Ez a reakciósorrend az (I) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmazható, ha a benzolgyűrűn X szubsztituens van. Ha például a (XVIII’) képletű 4-metil-benzimidazol helyett szubsztituált benzimidazolt, mint 5-metoxi-4-metil-benzimidazolt használunk, a 25. példa szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet hidrogén-bromiddal kezelve, a példa szerinti vegyülethez jutunk.
Az 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,1 ijjkinolin-5-aminok szintézisének másik útját (XXTV’) képletű 3-amino-kinolinból a 3. reakció vázlat mutatja. A (XXTV’) képletű vegyületből formilezéssel (XXV’) képletű vegyületet kapunk, amelyet platina-oxid katalizátorral hidrogénezünk, majd formilezés után jó kitermeléssel (XXVI’) képletű vegyületet kapunk. Ezt brómozva, (XXVIF) képletű 6-bróm származékot nyerünk, majd nitrálással (XXVIII’) képletű vegyületet. A (XXIX’) képletű vegyületet aktív szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük (XXX’) képletű triaminná, amelyből hangyasavas kezeléssel kapjuk a (22) képletű vegyületet. A primer aminból propionaldehiddel és nátrium-cián-bór-hidriddel reagáltatva (23) képletű mono- és (6) képletű dipropil-amin származékok lesznek. A (22) képletű vegyület formaldehid jelenlétében végzett katalitikus redukciójával az előzőleg leírt dimetil-amin analógot kapjuk, amely a (7) képletnek felel meg.
A 3. reakcióvázlat reakciósorrendjét használhatjuk az olyan, (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben a benzolgyűrűn X szubsztituens van. Ha például 3-amino-kinolin helyett 3-amino-6-metilkinolint alkalmazunk, a (24) képletű vegyületet kapjuk. A 3-amino-6-metil-kinolin köztiterméket irodalmi módszenei állítjuk elő p-toluidinből és a nitro-malonaldehid nátrium-sójából. Más, gyűrűn szubsztituált analógok is előállíthatok ezzel az eljárással.
A találmány szerinti 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-onok, amelyekben A helyén karbonil-csoport van, n = 0 és D szubsztituensként NH vagy N-(kis szénatomszámú alkil) csoport áll, a 4. reakcióvázlat szerint állítható elő. A 3. reakcióvázlat szerint előállított, (XXIX’) képletű nitro-kinolint blokkoljuk, redukáljuk, majd foszgénnel ciklizáljuk. így (ΧΧΧΙΠ’) képletű, terc.butoxi-karbonillel védett imidazokinolint kapunk. Ezt hidrolizáljuk (26) képletű aminá, majd ezt alkilezzük (27) képletű dimetil-amino analóggá, illetve (28) és (29) képletű propil-amino analógokká. A (27) és a (29) képletű vegyületet káliumhidrid/metil-jodid jelenlétében tovább alkilezzük, így rendre a (30) és (31) képletű vegyülethez jutunk.
A (XXIX’) képletű 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolin-amint propil-jodiddal alkilezve (XXXIV’) képletű vegyülethez jutunk, amelyet (XXXV’) általános képletű 1,2,3,4,-tetrahidro-N3 ,N3-dipropil-3,8-kinolindiaminná redukálunk (az általános képletben R] és R2 helyén C3H7 csoport áll). A (XXIX’) képletű vegyületet formaldehid/hangyasav rendszerrel alkilezzük, majd katalitikus redukcióval a megfelelő, (XXXV’) általános képletű dimetil-amino vegyületet kapjuk, amelyben R! és R2 helyén CH3 van. Ezt a vegyületet
2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő, mint az 56. példában.
A (ΧΧΧΙΓ) és (XXXV’) általános képletű köztitermékek használhatók a találmány szerinti 5-amino-5,6dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolinok és 5-amino-5,6dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-onok előállítására és különféle új heterociklusos analógok előállítására, amelyekben a szomszédos nitrogén atomok ötvagy hattagú heterociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amint azt az R] és R2 helyén egyaránt propilcsoportot tartalmazó (XXXV) általános képletű vegyület (jele XXXVa) példáján mutatjuk be az 5. reakcióvázlatban. A (XXXVa) képletű vegyületet tiofoszgénnel vagy di(2-piridil)tiokarbonáttal reagáltatjuk, így a (33)
HU 210 264 Β képletű 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-tiont kapjuk, amelyet tovább alkilezünk (34) képletű 5,6-dihidro-2-metil-tio-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-aminná. A (XXXVa) képletű vegyületet cianogén-bromiddal reagáltatjuk, (35) képletű vegyületet kapjuk.
Hattagú heterociklusos gyűrűvel rendelkező vegyületeket úgy állítunk elő, hogy a (XXXVa) képletű vegyületet etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk (39) képletű vegyületté vagy klór-ecetsav-anhidriddel (40) képletű vegyületté vagy butil-glioxiláttal (41) képletű vegyületté, etil-oxalil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal (42) képletű vegyületté.
Hasonló vegyületsorozatot (55-58. példa) állítunk elő l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dimetil-3,8-kinolin-diaminból; más termékeket pedig (ΧΧΧΠ’) képletű vegyület helyettesítésével.
A találmány szerinti 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-onok előállíthatok a 6. reakcióvázlat szerint. 3-metil-l,2-benzol-diamint reagáltatunk karbonil-diimidazollal vagy foszgénnel, és (XXXVI) képletű 4-metil-benzimidazolont kapunk. Ezt foszforoxikloriddal visszafolyóhűtő alatt forealjuk, és az így nyert (XXXVII) képletű vegyületet blokkoljuk, majd N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, és a (XXXIX) képletű vegyülethez jutunk. Ezt a Vllf vegyülettel hozzuk össze, és a keletkező (XL’) képletű adduktot hidrolizáljuk (XLP) képletű vegyületté. Ezt lítíum-alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő (XLIT) képletű alkohollá, majd szén-tetrabromid/trifenil-foszfin rendszerrel kezelve az (51) képletű vegyülethez jutunk. Ezt visszafolyóhűtő alatt ecetsavval forealjuk, így átalakul (6) képletű vegyületté.
Az (51) és (6) képletű vegyület analógjait is előállíthatjuk a 6. reakcióvázlat alapján. A (VIIc) képletű vegyület helyett VIk-VIq vagy Víg jelzésű malonátok alkalmazásával a 60-62. példa szerinti vegyületeket állíthatjuk elő.
Az imidazokinolin vagy imidazokinolinon gyűrű
6-helyzetében metil szubsztituenst tartalmazó vegyületeket 4-etil-benzimidazolból állítjuk elő a 2. reakcióvázlat alapján, majd a 2-etil-anilint átalakítjuk 1,2,3,4tetrahidro-4-metil-N3,N3-dimetil-3,8-kinolin-diaminná a 7. és 4. reakcióvázlat szerint. Az imidazokinolin vagy imidazokinolinon gyűrű 4-helyzetében alkil szubsztituenst tartalmazó vegyületeket a (XXIII) képletű köztitermékekből állíthatjuk elő a megfelelő primer alkoholokkal, majd oxidáljuk őket aldehidekké, az aldehideket alkil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk, végül a keletkezett alkoholokat ciklizáljuk. Dy módon a 65., 66. és 67. példa szerinti vegyületekhez jutunk.
A találmány szerinti 5-amino-5,6-dihidro-4H-oxazolo[5,4,l-ij]kinolin-2-onokat, amelyekben A helyén karbonil csoport áll, n = 0, D helyén pedig oxigén van, a 7. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, amely a (72) képletű vegyület előállítására vonatkozik. A (XLIH) képletű 3-metil-2-nitro-anizolt (XLIV) képletű vegyületté redukáljuk, ezt visszafolyóhűtő alatt ecetsav-anhidriddel forralva (XLV) képletű vegyületté alakítjuk át, amelyet brómozunk nyerve így a (XLVI) képletű vegyületet, majd (VIb) képletű vegyülettel összekapcsolva kapjuk a (XLVII’) képletű vegyületet. Ezt etanolban, visszafolyóhűtő alatt nátrium-etiláttal forraljuk, így átalakul (XLVIIP) képletű vegyületté, amelyet (XLIX’) képletű fenollá alakítunk át, és lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk (L’) képletű vegyületté. Ezt végül karbonil-diimidazollal kezelve, a (72) képletű vegyülethez jutunk.
A 66. példa szerinti vegyületet is a 7. reakcióvázlat szerint állítjuk elő a (XLVI) képletű vegyületből, a megfelelő malonáttal. A 67. példa szerinti vegyületet a (L’) képletű vegyület tiofoszgénnel vagy etil-brómacetáttal való reagáltatásával állítjuk elő.
A 68. és 69. példa szerinti vegyületeket a 4-metilszubsztituált (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, a 2. és 6. reakcióvázlat szerint.
A 71. és 72. példa szerinti vegyületeket az 5-(propil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]kinolin-2,3dionból állítjuk elő, amelyet viszont a megfelelő 5-(Npropil-N-formil-amino)-vegyület sósavas forralásával állíthatunk elő.
A 6-(dipropil-amino)-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,l-ij]kinazolin-3-ont kilenc lépésben állítjuk elő
3-metil-2-nitro-benzoesavból a 73. példában leírt módon. Ugyanebből a kiindulási anyagból állítjuk elő a 74-77. példák szerinti vegyületeket a példákban leírt módon.
A találmány szerinti vegyületek szintézisének másik útját mutatja a 8. reakcióvázlat. A 78. példa szerint előállított terc.butil-1,2,3,4-tetrahidro-5-(dipropil-amino)-kinolin-l-karboxilátot átalakítjuk az (LP) képletű anionná, majd tovább reagáltatjuk a 8. reakcióvázlat szerint a 69-72. és 76. példákban leírt rokon vegyületekké.
A találmány szerinti eljárással előállított racém vegyületeket szokásos módszerekkel választhatjuk szét R- és S-izomerekre; a találmány mind a racém, mind az optikailag tiszta termékekre vonatkozik. A szétválasztást aktív reagensekkel, így optikailag aktív dibenzoilborkősavval, kámfor-szulfonsavval, bisz(o-toluol)-borkősavval, borkősavval vagy diacetil-borkősavval végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szétválasztását primer vagy szekunder aminokra úgy végezzük, hogy optikailag aktív savakkal diasztereomer amidokká alakítjuk át őket, amelyeket szétválasztunk, majd az amid kötést hasítjuk. így optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt az eljárást a 41. és 42. példa szemlélteti a 41. példában leírt 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij ] kinolin-2( 1 H)-on optikai izomerjeinek előállítására, szétválasztószerként tere butoxi-karbonil-L-fenil-alanint alkalmazva. A szétválasztáshoz a (26) képletű racém vegyületet öszszekapcsoljuk a tercbutoxi-karbonil-L-fenil-alaninnal, és a diasztereomer amid terméket kromatográfiásan szétválasztjuk (+) és (-) formára; mindkét izomer további feldolgozását részletesen a „(-) izomer”-re nézve ismertetjük. A (-) izomert trifluor-ecetsavval reagáltatjuk, így (-) N-(5,6-dihidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amidot kapunk, amelyet
HU 210 264 Β
Edman-degradációnak vetünk alá a fenil-izotiocianáttal, majd trifluor-ecetsavval, eltávolítva így fenil-alanin részt, és a kiindulási vegyület (-) alakját kapjuk meg. Tovább reagáltatva ezt a terméket propionaldehiddel és nátrium-cián-bór-hidriddel, a 41. példa szerinti vegyület (-) alakját kapjuk.
Az alább felsorolt vegyületeket megvizsgáltuk, és alkalmazhatóknak találtuk antipszichotikus hatásuknál fogva a központi idegrendszer fentiekben említett kezelésére (ED50 értéke kisebb, mint 50 mg/kg) az ismert hipotermiás és/vagy hipoxiás sztresszvizsgálatokban; egyik-másik vegyület még fájdalomcsillapító hatást is mutat. Ezekhez a vizsgálatokhoz 4 hím CF-1 egérből álló csoportokat alkalmazunk, az állatoknak intraparenterálisan (a hipoxiás sztressz és a HC1 ingerlési próba esetén szubkután) 0,25 %-os vizes metil-cellulóz oldatban, szuszpenzió vagy oldat formájában visszük be á szert, először 100 mg/kg adagolásban, majd csökkentve 0,3 lóg lépésekben, amíg már reakciót nem kapunk. Az eljárást Spearman és Karber írta le D. J. Finney: Statistical Methods in Biological Assay” (Statisztikus módszerek a biológiai vizsgálatokban) 20. fejezetében. Ezzel számítjuk az ED50 értéket 95%-os konfidencia szinten.
A hipotermiás vizsgálatban a hasi hőmérsékletet méljük 45 perc után. Azokat az egereket tekintjük hipotermiásoknak, amelyeknek hőmérséklete a standard deviáció kétszeresénél nagyobb eltérést mutat lefelé a középértéknél. Ezzel a vizsgálattal azonosítjuk azokat a vegyületeket, amelyek antipszichotikus vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak lehetnek.
A hipoxiás sztressz vizsgálatához az egereket a vegyületek beadása után egyenként egy-egy ledugaszolt 125 cm3-es Erlenmeyer-lombikba helyezzük 30 percre. Feljegyezzük a túlélési időket. Ha az egér túlélési ideje hosszabb, mint a párhuzamosan végzett kontrolikísérletek középértéke, azok standard deviációjának kétszeresével, akkor a beadott szer hatásos. Ez a próba azokat a vegyületeket jelöli ki, amelyek szorongásoldó hatásúak lehetnek.
A fájdalomcsillapító hatás meghatározásához a hatóanyag befecskendezése után 30 perccel az egereknek intraparenterálisan 10 cm3/kg 0,15%-os sósavat adunk be. Az állatokat műanyag dobozokba helyezzük, és 15 percig megfigyelés alatt tartjuk, és feljegyezzük azoknak az állatoknak a számát, amelyek nem szenvednek. Ha legalább három, vizsgált vegyülettel beoltott állat nem mutat szenvedést, a vegyületet kisebb adagolásban újra vizsgáljuk.
A hipotermiás és a hipoxiás sztressz vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületeket hatásosabbaknak találtuk, mint a rokon vegyületeket, vagyis ED50 értékeik nem voltak nagyobbak, mint 0,05 mg/kg. A vegyületek akkor is hatásosak voltak a hipotermiás vizsgálat során, ha az állatoknak a hatóanyagot orálisan adtuk be.
A találmány szerinti vegyületek adagolási rendjét betegek kezelésében különböző tényezők, így a beteg típusa, életkora, testtömege, neme és egészségi állapota, a pszichózis súlyossága, bevitel módja és az alkalmazott vegyületek szabják meg. Szokásosan képzett orvos vagy pszichiáter könnyen meghatározhatja és előírhatja a vegyület hatásos mennyiségét a betegség megelőzése vagy előrehaladásának megállítása céljából. Ilyenkor az orvos vagy a pszichiáter először viszonylag kis adagolást alkalmaz, majd addig növeli az adagokat, amíg a maximális hatást nem észleli.
A találmány szerinti vegyületek kezdeti adagolása rendszerint orálisan naponta legalább 10 mg, legfeljebb mintegy 1200 mg, amely bevihető egyszerre vagy több adagban. Más módon beadagolva is ezeket a menynyiségeket alkalmazzuk. 600 mg-nál nagyobb adagolásban minden következő bevitel előtt meg kell győződni arról, hogy esetleges mérgező hatás nem lép-e fel.
A találmány szerinti vegyületek orális egységekben vihetők be mint tabletták, kapszulák, pirulák, porok vagy granulátumok. Bevihetők azonban parenterálisan is (pl. szubkután, intravénásán vagy intramuszkulárisan) olyan formában, amelyek az orvosi gyakorlatban ismeretesek. A beadagolás történhet végbélen vagy hüvelyen át is, kúp vagy buzsi formájában. Általában az orális adagolás az előnyös.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban - amennyiben más megadva nincs - a szerves oldószerelegyekben a komponensek térfogataránya 1:1, a víz és szerves oldószer közötti megoszlatásra alkalmazott elegyekben 10 tf. rész szerves oldószerhez a termék leválasztására elegendő mennyiségben adjuk a terméket nem oldó oldószert.
7. PÉLDA
Benzil-metil-malonát előállítása
100 g (0,75 mól) dimetil-malonát és 108 g (1,0 mól) benzil-alkohol elegyét 2 órát 180 °C-on melegítjük desztilláló pipával felszerelve, hogy a reakcióban képződő metanolt elvezessük. A terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az 55 g előpárlat dimetilmalonát és benzil-alkohol elegye, amelyet 27 Pa nyomáson 105-115 °C-on 63 g (40%) benzil-metil-malonát követ (gázkromatográfiásán 98%-os tisztaságú). A desztillációs maradék 71 g (33%) dibenzil-malonát (gázkromatográfiás tisztasága 90%).
2. PÉLDA
Benzil-metil-bróm-malonát előállítása
17,6 g (0,11 mól) brómot adunk 20,8 g (0,10 mól) benzil-metil-malonát szén-tetrakloridos oldatához, keverés közben. 30 perc után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és 28 g terméket kapunk (gázkromatográfiás tisztasága 85%, tartalmaz még 7% benzil-metil-malonátot), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
3. PÉLDA
Dietil-(dipropil-amino)-malonát [(VIb) képletű vegyület] előállítása
47,8 g (0,20 mól) dietil-bróm-malonátot feloldunk 400 cm3 THF-ban, és keverés közben hozzáadunk
22,3 g (0,22 mól) dipropil-amint. Az oldatot szobahő7
HU 210 264 Β mérsékleten 18 órát keverjük. A kivált dipropil-aminhidrobromidot kiszűrjük, és THF-nal mossuk. A THFos fázist bepároljuk, és a visszamaradt olajat 200 cm3 etil-acetát és 10 cm3 4 N nátrium-hidroxid oldat közötti megoszlásnak vetjük alá. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, kétszer 10 cm3 vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat azonos térfogatú hexánban feloldjuk, felvisszük 420 g szilikagélt tartalmazó oszlopra, és gradiens-elúcióval tisztítjuk, kezdve 1:20 arányú etil-acetát/hexán eleggyel, majd az etil-acetát arányát lassan addig növeljük, amíg az összes dietil-(dipropil-amino)-malonát le nem jön az oszlopról. A vékonyréteg- és gázkromatográfiával vizsgált, célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. így 8090%-os kitermeléssel dietil-(dipropil-amino)-malonátot kapunk olaj alakjában.
A Via, illetve VIc-VIh jelű vegyületeket (1. táblázat) ugyanezzel az eljárással készítjük, de dipropilamin helyett dimetil-amint, propil-amint, N-metil-benzil-amint, N-propil-benzil-amint, a-metil-benzil-amint, (R)-a-metil-benzil-amint használunk.
A Vli-VIp jelű vegyületeket (1. táblázat) is ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, de dietil-bróm-malonát helyett benzil-metil-bróm-malonátot, amin reakciópartnerként pedig dimetil-amint, dipropil-amint, pirrolidint, piperidint, morfolint, 4-metil-piperazint, illetve imidazolt használunk.
4. PÉLDA
Dietil-[N-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)-propil-amino]-malonát [(VHf) képletű vegyület] előállítása
21,1 g (0,1 mól) dietil-amino-malonátot feloldunk etanolban, és hozzáadunk 50 cm3 1 M etanolos nátrium-etilát oldatot. Keverés közben hozzáadunk 6,6 g (0,11 mól) propionaldehidet és 3,6 g (0,058 mól) nátrium-cián-bór-hidridet, majd 30 perccel később további 6,0 g propionaldehidet és 2,6 g nátrium-cián-bór-hidridet, a reakció teljessé tétele céljából. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etilacetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után
25,1 gdietil-(propil-amino)-malonáthoz jutunk. Eztöszszekeverjük 34 g (0,156 mól) di (terc.butil)-dikarbonáttal, és az elegyet 100 °C-on egy órát melegítjük. A nyersterméket szilikagélen etil-acetát/hexán eleggyel kromatografáljuk, és az eluensben 21,2 g dietil-[N(l, 1dimetil-etoxi-karbonil)-propil-amino] -malonátot találunk olaj alakjában.
A (Vlle) képletű vegyületet ugyanezzel az eljárással nyerjük, ha di(terc.butil)-dikarbonát helyett propionil-kloridot alkalmazunk.
5. PÉLDA
Dietil-[(N-propionil)-amino]-malonát [VHd vegyület] előállítása
20,40 g (0,096 mól) dietil-amino-malonát-hidrokloridot feloldunk 300 cm3 THF-ban, hozzáadunk 20 g (0,2 mól) trietil-amint és 12,54 g (0,096 mól) propionsav-anhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyersterméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, bepároljuk, és 34,64 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 60 cm3 forró etil-acetátban, hozzáadunk 60 cm3 hexánt, és az oldhatatlan anyagot kiszűijük. Az oldatot lehűtjük -10 °C-ra, és a kristályos anyagot szűréssel kinyerjük. így 17,63 g (72%) dietil(1-oxo propil)-malonátot kapunk 89-93 °C olvadásponttal.
A (VIIc) képletű vegyületet ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, de di(terc.butil)-dikarbonátot alkalmazunk propionsav-anhidrid helyett.
6. PÉLDA
8-(Bróm-metil)-kinolin [(X) képletű vegyület] előállítása
250 cm3 szén-tetrakloridban feloldunk 45 g (0,314 mól) 8-metil-kinolint, 55 g (0,309 mól) Nbróm-szukcinimidet és 1,5 g benzoil-peroxidot, az elegyet visszafolyóhűtő alatt 7 órát forraljuk, majd szűrés és bepárlás után kapott nyersterméket 70 cm3 metanolból átkristályosítjuk. így 37,7 g terméket nyerünk. Az anyalúgot szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk, és a kapott 17 g anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítva, még 12,0 g termékhez jutunk.
7. PÉLDA
Dietil-(formil-amino)-(8-kinolinil-metil)-propándioát [(XI) képletű vegyület, Rj - H, R’’ = etil]
2,4 g (0,10 mól) nátriumot feloldunk 250 cm3 etanolban, és az így kapott nátrium-etilát oldathoz hozzáadunk 22,0 g (0,108 mól) dietil-(formil-amino)-malonátot, majd 5 perccel később 22,0 g (0,10 mól) 8(bróm-metil)-kinolint, mindezt keverés közben. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a terméket megoszlatásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát eltávolítása után a visszamaradt olajat éterből átkristályosítjuk, és 19,9 g (58%) díetil(formil-amino)-(8-kinolinil-metil)-propándioátot kapunk 120-122 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C18H20N2Oj-re számított: C 62,78; H 5,85; N 8,14; mért: C 62,53; H 6,03; N 8,07.
8. PÉLDA
N-(2,3,6,7-Tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-formamid [(XIII) képletű vegyület,
Rj = H]
A) Etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-(formil-amino)lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxilát [(XII) képletű vegyület, Rj = H,R = etil]
9,2 g (26,7 mmól) dietil-(formil-amino)-(8-kinolinil-metil)-malonátot és 0,7 g platina-oxidot feloldunk 150 cm3 jégecetben, és 15 percig hidrogénezzük (3,5 · 105 Pa kezdő nyomáson) kb. 2 egyenértéknyi hidrogénfelvétellel. Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlatásnak vetjük alá etil-acetát és nátriumhidroxid oldat között. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és a terméket
HU 210 264 Β éterből átkristályosítjuk. 7,8 g (97%) etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-(foimil-amino)-lH,5H-benzo[ij]kinolizin2-karboxilátot kapunk 103-106 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C16H18N2O4-re számítva: C 63,56; H 6,00; N 9,27; mért: C 63,51; H 6,09; N 9,18.
B)N-(2,3,6,7-Tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-formamid [(XIII) képletű vegyület,
Rf = H]
3,04 g (10,0 mmól) etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2(formil-amino)-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxilátot feloldunk 25 cm3 metanolban, lassan hozzáadunk 5,0 cm3 4,0 N nátrium-hidroxid (20 mmól) oldatot, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, hozzáadunk 5,0 cm3 4,0 N sósavat, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk,, és 2,4 g N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-formami dót kapunk 149-152 ’C olvadásponttal. A tennék egy részét elemzéshez etil-acetátból átkristályosítjuk; ennek olvadáspontja 140-143 °C. Elemanalízis:
C13H14N2O2-ből számított: C 67,81; H 6,13; N 12,17; mért: C 67,67; H 6,07; N 11,94,
9. PÉLDA
2,3,6,7-Tetrahidro-N,N-dimetil-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amin-maleát [(1) képletű vegyület]
A) 2,3,6,7-Tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amin [(XIV) képletű vegyület] cm3 4,2 M etanolos sósavoldatban feloldunk 0,8 g (3,4 mmól) N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-formamidot, és 50 °C-on tartjuk 2 órán át. Lehűtés után hozzáadunk azonos térfogatú étert, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és 0,78 g
2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-1H,5H-benzo[ij]kinolizin-2amin-hidrokloridhóz jutunk 216-221 °C olvadásponttal. A terméket az elemzéshez átkristályosítjuk, így olvadáspontja 219-222 °C. Elemanalízis: C12H14N2O · HCl-re számított: C 60,37; H 6,33; Cl 14,85; N 11,74; mért: C 59,89; H 6,42; Cl 15,41; N 11,68.
B) 2,3,6,7-Tetrahidro-N,N-dimetil-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amin [(1) képletű vegyület]
2,0 g 2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amint, 1 cm3 30%-os formadelhid oldatot és 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort 150 cm3 etanolban hidrogénezünk (3,5 · 105 Pa kezdeti nyomáson), amíg a hidrogénfelvétel teljessé válik (2 óra). Az oldatot a katalizátor eltávolítása céljából megszűrjük, bepároljuk, a nyersterméket feloldjuk 300 cm3 éterben, hozzáadunk
1,5 g lítium-alumínium-hidridet, majd egy órával később etil-acetátot. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után visszamaradt olajat szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, és 1,03 g 2,3,6,7-tetrahidro-N,N-dimetil-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amint kapunk.
A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át, amely metanol/éterből átkristályosítva 135-137 °C olvadáspontú. Egy mintát elemzéshez átkristályosítunk, olvadáspontja 135-137 ’C. Elemanalízis:
C14H20N2 · C4H4O4-re számított: C 65,04; H 7,28; N 8,43; mért: C 64,72; H 7,43; N 8,20.
10. PÉLDA
2,3,6,7-Tetrahidro-N-metil- 1H, 5H-benzo[ijJkinolizin-2-amin és N-etil-N-metil-2,3,6,7-tetrahidmlH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amin-maleát
2,77 g (0,073 mól) lítium-alumínium-hidridet feloldunk 500 cm3 vízmentes éterben, és tízpercenként 0,5 gos részletekben hozzáadunk 4 g (0,017 mól) 2,0 g N(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)formamidot. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd visszafolyóhűtő alatt 3 órát forraljuk. Jégfürdőn lehűtjük, és a reakciót etil-acetát és metanol hozzáadásával befagyasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a nyersterméket megoszlásnak vetjük alá 800 cm3 etil-acetát és 40 cm3 víz között. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, az etilacetátot elpárologtatjuk, és 3,64 g nyersterméket kapunk. A termékeket szilikagélen kloroformmal kromatografálva szétválasztjuk. Az elsőként eluálódó termék 1,4 g Netil-N-metil-2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-benzo[ij]kinolizin2-amin, amelyet átalakítunk maleát sóvá, amelynek olvadáspontja metanol/éterből átkristályosítva 90-100 °C. Elemzéshez átkristályosítva 94-98 °C. Elemanalízis: C15H22N2 · C4H4O4-re számított: C 65,87; H 7,57; N 8,09; mért: C 65,53; H 7,81; N 8,08.
Folytatva az elúciót. az oszlopról, 1,3 g 2,3,6,7-tetrahidro-N-metil-1 H,5H-benzo[ij]kinolizin-2-aminhoz jutunk, amely maleát sóvá átalakítva, metanol/éterből kristályosítva 151-155 °C olvadáspontot mutat. Elemanalízis: C13H18N2 · C4H4O4-re számítva: C 64,13; H 6,97; N 8,80; mért: C 63,79; H 7,16; N 8,62.
11. PÉLDA
Dietil-( l-oxo-propil)-amino-( 8-kinolinil-metil)-propándioát [(XI) képletű vegyület, R\ ’ = C2H$ -,
R” = etil]
165 cm3 0,4 M etanolos nátrium-etilát (0,066 mól) oldathoz 15,14 g (0,065 mól) dietil-(l-oxo-propil)-malonátot adunk. 5 perccel később hozzáadunk 13,15 g (0,059 mól) 8-(bróm-metil)-kinolint, az oldatot még 15 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a terméket feloldjuk 300 cm3 etil-acetátban, és az oldatot 3-szor 10-10 cm3 vízzel mossuk. Az etil-acetátot eltávolítjuk, és a visszamaradt 27,3 g szilárd anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk. Az így nyert 21,6 g sárgásbarna kristályok olvadáspontja 80-100 °C. Ebből 4 g-ot etil-acetát/hexánból még egyszer átkristályosítunk, és 2,87 g sárgásbarna kristályokat kapunk 104-106 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C20H24N2O5-re számított: C 64,50; H 6,50; N 7,52; mért: C 64,25; H 6,51; N 7,51.
12. PÉLDA
Etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-[(l-oxo-propil)amino ]-IH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxilát [(XII) képletű vegyület, 7?j ”, R\ ’ = C2H5 -]
17,47 g (0,047 mól) dietil-[(l-oxo-propil)-amino]9
HU 210 264 Β (8-kinolinil-metil)-propándionátot és 0,72 g platinaoxidot feloldunk 150 cm3 jégecetben, és hidrogénezzük (3,5 · 105 Pa kezdőnyomáson) amíg a hidrogénfelvétel abba nem mard (1,8 egyenérték). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 12,08 g kristályos anyag olvadáspontja 136— 140 ’C. Elemzéshez egy mintát etil-acetátból átkristályosítunk, így olvadáspontja 137-141 ’C. Elemanalízis: ClgH22N2O4-re számított: C 65,44; H 6,71; N 8,48; mért: C 65,66; H 6,64; N 8,43.
13. PÉLDA
N-(2,3,6,7-Tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinoUzin-2-il)-prOpán-amid [(XIII) képletű vegyület,
Rf = c2H5l
3,33 g (0,010 mól) etil-2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-[(loxo-propil)-aminoj-1 H,5H-benzo[ij]kinoIizin-2-karbox ilátot feloldunk 50 cm3 metanolban, és lassan hozzáadunk 10 cm3 4,0 N nátriüm-hidroxidot (0,04 mól). 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 20 cm3 vízben, amely nyomnyi metanolt tartalmaz feloldjuk, 10 cm3 4 N sósavval (0,04 mól) semlegesítjük, lehűtjük-10 ’C-ra, a csapadékot leszűrjük, és levegőn megszárítjuk. így 2,86 g 2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-[(l-oxopropil)-amino]-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsavat kapunk. Ezt etanollal 20 percig visszafolyóhűtő alatt forraljuk, miközben dekarboxileződik. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a szilárd anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk. így 1,85 g N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-propán-ami dót kapunk 149-152 ’C olvadásponttal.Elemzéshez egy mintát átkristályosítunk, így olvadáspontja 152-154 ’C. Elemanalízis: C15H18N2O2-re számított: C 69,74; H 7,02; N 10,85; mért: C 69,33; H 7,33; N 10,68.
14. PÉLDA
2,3,6,7-Tetrahidro-N-propil-lH,5H-benzo[ ij[kinolizin-2-amin-hemifiimarátsó [(4) képletű vegyület,
Rf = C2Hs]
2,5 g (0,01 mól) N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxolH,5H-benz[ij]kinolizin-2-il)-propán-amidot feloldunk 500 cm3 vízmentes éterben, az odatot lehűtjük 0 ’C-ra, hozzáadunk 1,46 g (0,038 mó) lítium-alumínium-hidridet, és visszafolyóhűtő alatt 4 órát forraljuk. A reakciót etil-acetáttal és metanollal befagyasztjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és az anyagot megoszlásnak tesszük ki 400 cm3 etil-acetát és 50 cm3 víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után 2,35 g sárga olaj marad viszsza. A terméket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, 1% és 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal. így 2,07 g 2,3,6,7-tetrahidro-N-propil-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amint kapunk.
A termék főtömegét hemifumarát sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből átkristályosítunk. Olvadáspontja 190-194 ’C. Elemanalízis: CI5H22N2 · l/2C4H4O4-re számított: C 70,80; H 8,39; N 9,71; mért: C 70,37; H 8,26; N 9,65.
15. PÉLDA
2,3,6,7-Tetrahidro-N,N-dipropil-lH,5H-benzo[ij[kinolizin-2-amin-fumarát [(5) képletű vegyület]
2,33 g (0,01 mól) 2,3,6,7-tetrahidro-N-propillH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-amint, 5,16 g (0,03 mól) propil-jodidot és 3 g (0,02 mól) vízmentes kálium-karbonátot 75 cm3 dimetil-formamidban 5 órát 90 ’C-on keverünk. Ekkor hozzáadunk még 1,72 g (0,01 mól) propil-jodidot és 0,5 g (0,0036 mól) kálium-karbonátot, és további 2 órát keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a szervetlen anyagot kiszűrjük belőle, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá 800 cm3 etil-acetát és 20 cm3 4 N nátrium-hidroxid (0,08 mól) között. A szerves fázist betöményítjük, szűrjük, és szilikagélen 530% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 2,19 g 2,3,6,7-tetrahidro-N,N-dipropil-lH,5Hbenzo[ij]kinolizin-2-amint kapunk.
A termék egy részét fumarát sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 112,5-116 ’C. Metanol/éterből átkristályosítva, halványbarna kristályokat kapunk 112-116 ’C olvadásponttal. Elemanalízis:
C)8H28N2 · C4H4O4-re számított: C 68,01; H 8,30; N 7,21; mért: C 67,73; H 8,47; N 7,14.
16. PÉLDA
4-Metil-lH-benzimidazol [(XVIII) képletű vegyület, X=H]
A) 3-Metil-1,2-benzol-diamin [(XVII) képletű vegyület, X=H[
15,2 g (0,1 mól) 2-metil-6-nitro-anilint melegítéssel feloldunk 150 cm3 etanolban, az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort, és az oldatot hidrogénezzük (3,5 · 105 Pa kezdő hidrogénnyomással) amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad (1 óra). A katalizátort kiszűrjük, és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 11,9 g (98%) 3-metil-l,2-benzol-diamint kapunk szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 4-Metil-lH-benzimidazol [(XVIII) képletű vegyület, X=H]
11,9 g 3-metil-l,2-benzol-diamin és 150 cm3 hangyasav elegyét 70 ’C-on 15 percig melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat 100 cm3 vízzel keverjük, és addig adunk hozzá 4,0 N nátrium-hidroxid oldatot, amíg az oldat éppen bázikussá válik (65 cm3). A csapadékot leszűijük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 11,6 g (90%) 4-metil-lHbenzimidazolt kapunk 141-145 ’C olvadásponttal.
17. PÉLDA terc-Butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-l -karboxilát [(XX) képletű vegyület, R = t-butil-oxi-, X = H[
A) terc-Butil-4-metil-IH-benzimidazol-J-karboxilát [(XIX) képletű vegyület, X = H, R = tencier-butil]
11,6 g (0,088 mól) 4-metil-lH-benzimidazol és 21,1 g (0,097 mól) terc-butil-dikarbonát elegyét
HU 210 264 Β
200 cm3 dioxánban 80 °C-on 1 órát melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt 24,3 g olajat szilikagélen etil-acetát/hexánnal kromatografáljuk. így 18,7 g (92%) terc-butil4-metil-lH-benzimidazol-l-karboxilátot kapunk olaj alakjában.
B) terc-Butil-4-(bróm-metil)-lH-benzirnidazol-lkarboxilát [(XX) képletű vegyület, R = t-butil-oxi-]
11,6 g (0,05 mól) terc-butil-4-metil-lH-benzimidazol-l-karboxilátot, 8,9 g (0,05 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,25 g benzoil-peroxidot 100 cm3 szén-tetrakloridban visszafolyóhűtő alatt, keverés közben 1 órát forralunk. Ezután az oldatot lehűtjük, kiszűrjük belőle a szukcinimid mellékterméket, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen 1:20 arányú etilacetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. Az először eluálódó főtermék 1,6 g terc-butil-4-(dibróm-metil)lH-benzimidazol-l-karboxilát. Hexánból átkristályosítva 1,04 g terméket kapunk 101-104 °C olvadásponttal. Elemanalízis: Ci3H14Br2N2O2-re számított: C 40,03; H 3,62; Br 40,92; N 7,18; mért: C 39,87; H 3,83; Br 41,18; N7,19.
Tovább eluálva az oszlopot, 10,4 g terc-butil-4(bróm-metil)- ΙΗ-benzimidazol-1 -kabroxilátot kapunk. Hexánból átkristályosítva 9,6 g terméket kapunk 8789 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C13H15BrN2O2-re számított: C 50,18; H 4,86; Br 25,68; N 9,00; mért: C 50,16; H 5,04; Br 25,71; N 9,11.
Még további elúcióval 0,95 g terc-butil-4-(brömmetil)-lH-benzimidazol-l-karboxilát még kinyerhető.
Ha a 17. példa B) eljárását követjük, de terc-butil4-metil-l H-benzimidazol-1-karboxilát helyett metil-4metil-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot alkalmazunk, metil-4-(bróm-metil)-1 H-benzimidazol-1 -karboxiláthoz [(XX) képletű vegyület, R = CH3O-, X = H] jutunk.
Ha a 17. példa B) eljárásában terc-butil-4-metil1 H-benzimidazol-1-karboxilát helyett l-acetil-4-metillH-benzimidazolt alkalmazunk, l-acetil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazolhoz [(XX’) képletű vegyület, R = CH3] jutunk, amelynek olvadáspontja 109-112 °C. Elemanalízis: C10Hi0BrN2O-ra számított: C 47,45; H 3,58; Br 31,58 N 11,07; mért: C 47,47; H 3,82; Br 29,17; N 11,21.
18. PÉLDA
5,6-Dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolin-5-amin [(6) képletű vegyület]
A) Dietil-[[(l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-4-il]-metil]-(dipropil-amino)-malonát [(XXI’) képletű vegyület, R = terc-butoxi]
3,3 g 40%-os olajos kálium-hidrid szuszpenziót (0,03 mól) éterrel olajmentesítünk, majd hozzáadjuk
10,2 g (0,039 mól) dietil-(dipropil-amino) malonát 100 cm3 vízmentes THF-nal készült oldatához, keverés közben. 5 perccel később hozzáadunk 6,22 g (0,002 mól) terc-butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-1-karboxilátot, és visszafolyóhűtő alatt 6 órát forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá etilacetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után a nyersterméket szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. így 7,9 g dietil-{ [(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-1 -H-benzilimidazol-4-il]-metil} (dipropil-amino)-malonátot kapunk olaj alakjában.
B) Etil-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoát [(ΧΧΙΓ) képletű vegyület]
3.4 g (6,9 mmól) dietil- {[(1,1 -dimetil-etoxi-karbonil)-l-H-benzilimidazol-4-il]-metil}-(dipropil-amino)malonátot feloldunk 50 cm3 etanolban és etanolos oldatban 35 cm3 0,8 M nátrium-etiláttal (4 egyenérték) és 1,0 cm3 vízzel kezeljük, és visszafolyóhűtő alatt 4 órát forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 15 cm3
2,2 N etanolos sósavval semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a terméket megoszlatásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen kloroform kezdeti eluenssel kromatografáljuk. Az elúciót 5% metanolt tartalmazó kloroformmal folytatjuk, és 1,60 g etil-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4propanoátot kapunk, amelynek olvadáspontja etil-acetát/hexánból végzett átkristályosítás után 78-80 °C. Elemanalízis: C18H27N3O2-re számított: C 68,11; H 8,57; N 13,24; mért: C 68,41; H 8,51; N 13,22.
C) ()-(Dipropil-amino)-]H-benzimidazol-4-propanol [(ΧΧΙ1Γ) képletű vegyület]
1.5 g (4,7 mmól) etil-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoátot feloldunk 50 cm3 vízmentes THF-ban, és 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 250 mg (6,6 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 10% metanolt tartalmazó kloroformmal végzett vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció 15 perc alatt teljesen végbemegy. Ekkor hozzáadunk 5 cm3 etanolt, és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után 1,3 g p-(dipropil-amino)-1 H-benzimidazol-4-propanolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
D) 5,6-Dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,1 ij]kinolin-5-amin [(6) képletű vegyület]
600 mg (2,18 mmól) p-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanolt feloldunk 12 cm3 metilén-kloridban, és keverés közben hozzáadunk 625 mg (2,4 mmól) trifenil-foszfint. A teljes feloldódás után hozzáadunk 940 mg (2,8 mmól) szén-tetrabromidot, és az oldatot 30 percig keverjük. Hozzáadunk 20 cm3 metilén-kloridot, és az oldatot 25 cm3 1,0 N sósavval extraháljuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, újra extraháljuk 10 cm3 1,0 N sósavval, a vizes kivonatokat egyesítjük, 20 cm3 4,0 N NaOH-dal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát eltávolítása után szilikagélen kloroform kezdeti eluenssel kromatografáljuk. A 380 mg termékből mintát veszünk, amelyet elemzés céljára hexánból átkristályosítunk, így olvadáspontja 95-98 °C. Elemanalízis: C16H23N3-ra szá11
HU 210 264 Β mított: C 74,66; H 9,01; N 16,33; mért: C 74,28; H 9,25; N 16,36.
19. PÉLDA
5,6-Dihidro-N,N-dimetil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amin-hidroklorid [(7) képletű vegyület]
A) 2-(Dimetil-amino)-2-{[l-( 1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-4-il]-metil}-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter
Ezt a vegyületet a 18. példa A) eljárásával állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (VE vegyület) alkalmazunk.
B) Metil-a-(dimetil-amino)-lH-benzimidazol-4propanoát
6,0 g (dimetil-amino)-{[(l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-1 H-benzimidazol-4-il]-metil} propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert és 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort 150 cm3 etanolban hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad. Szűrés és bepárlás után 4,1 g metil-a-(dimetil-amino)-lH-benzimidazol4-propanoátot kapunk olaj alakjában.
C) β-fDimetil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanol
Ezt a vegyületet a 18. példa C) eljárásával állítjuk elő, de etil-a-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4propanoát helyett metil-a-(dimetil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanoátot alkalmazunk.
D) 5,6-DihidiO-N,N-dimetil-4H-imidazo[4,5,lijjkinolin-5-amin-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 18. példa C) eljárásával állítjuk elő, de p-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanol helyett β-(όίιηεΕ1-3ΐηίηο)-1Η-ΐ3εηζίιηϊ<ΐ3ζο1-4-ρπ)panolt alkalmazunk.
A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amely metanol/éterből kristályosítva 264-265 ’C olvadáspontú. Elemanalízis: C12H15N3 · 2HCl-re számított: C 52,56; H 6,25; Cl 25,86; N 15,33; mért: C 52,44; H 6,53; Cl 25,64; N 15,18.
20. PÉLDA
1-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolin-5- il)pirrolidin-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dimetilil-amino)-propán- dikarbonsav metil-benzil-diészter (VE vegyület) helyett (l-pirrolidinil)-propándikarbonsav metil-benzil-diésztert (VIk vegyület) alkalmazunk. A termék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 291-294 ’C.
21. PÉLDA l-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)piperidin-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metilbenzil-diészter (Vii vegyület) helyett (1-piperidinil)propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (Vlm vegyület) alkalmazunk. A termék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 287-290 ’C.
22. PÉLDA
4-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)morfolin-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dimetil-amino)-propán-dikarbonsav metilbenzil-diészter (Vii vegyület) helyett (4-morfolinil)propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (VIn vegyület) alkalmazunk. A termék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 290-292 °C.
23. PÉLDA l-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,]-ij]kinolin-5-il)imidazol-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de (dimetilil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter (Vii vegyület) helyett (1-imidazolil)propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert (VIp vegyület) alkalmazunk. A tennék főtömegét monohidrobromid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 239242 ’C.
24. PÉLDA terc-Butil-4-(bróm-metil)-5-tnetoxi-lH-benzitnidazol-l-karboxilát
A) 3-Klór-2-metil-6-nitro-fenil-amin
6,0 g (29 mmól) 2,6-diklór-3-nitro-toluol szuszpenzióját 60 cm3 50%-os metanolos ammóniában 130 ’Con [2,34 · 106 Pa nyomáson] 18 órát keverjük. Az autoklávot lehűtjük -30 ’C-ra, kinyitjuk, a csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk, és 4,14 g (76%) 3-klór2-metil-6-nitro-benzol-amint kapunk.
B) 3-Metoxi-2-metil-6-nitro-fenil-amin
4,0 g (23,5 mmól) 3-klór-2-metil-6-nitro-fenil-amin 250 cm3 metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 110 cm3 25%-os metanolos nátrium-metilát oldatot (0,49 mól, 20 egyenérték), és az elegyet visszafolyóhűtő alatt 18 órát keveijük. Az oldatot lehűtjük, metanolos sósavval semlegesítjük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük belőle, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt szilárd anyagot megoszlatásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után 3,7 g (86%) 3-metoxi-2-metil-6-nitro-fenil-amint kapunk.
C) 4-Metoxi-3-metil-l, 2-fenilén-diamin
3,5 g (19,0 mmól) 3-metoxi-2-metil-4-nitro-benzol-amint 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 150 cm3 abszolút etanolban hidrogénezünk (3,5 · 105 Pa hidrogén-nyomáson), amíg a hidrogénfelvétel teljessé nem válik (30 perc). Az oldatot celiten átszűrjük, az etanolt eltávolítjuk, és 2,84 g (98%) 4metoxi-3-metil-l,2-benzol-diamint kapunk.
D) 5-etoxi-4-metil-]H-benzimidazol
2,8 g (18,4 mmól) 4-metoxi-3-metil-l,2-fenilén12
HU 210 264 Β diamint 30 cm3 hangyasavban 60 °C-on 30 percig melegítünk. A hangyasavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket megoszlásnak vetjük alá kloroform és nátrium-hidroxiddal meglúgosított víz között. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket metanol/kloroform eluenssel kromatografáljuk, és 2,55 g (84%) 5-metoxi-4-metil-lH-benzimidazolt kapunk.
E) terc-Butil-5-metoxi-4-metil-lH-benzimidazol-lkarboxilát
2,5 g (15,4 mmól) 5-metoxi-4-metil-lH-benzimidazolt és 4,2 g (19,3 mmól) di(terc-butil)-dikarbonátot 70 cm3 dioxánban 100 °C-on 1 órát melegítünk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 3,75 g (93%) terc-butil-5-metoxi4-metil-1 H-bénzimidazol-1 -karboxilátot kapunk.
F) terc-Butil-4-(bróm-metil)-5-metoxi-lH-benzimidazol-1 -karboxilát
2,66 g (15,0 mmól) N-bróm-szukcinimid, 0,35 g benzoil-peroxid és 3,70 g (14,1 mmól) terc-butil-5-metoxi-4-metil- lH-benzimidazol- 1-karboxilát elegyét cm3 szén-tetrakloridban 1 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, hogy a szukcinimid melléktermékek eltávolítsuk, bepároljuk, feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen etil-acetát/hexánnal eluálva kromatografáljuk. A 4,8 g nyers terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítva 3,6 g (75%) terc-butil-4(bróm-metil)-5-metoxi-1 H-benzimidazol-1 -karboxilátot kapunk 127-129 °C olvadásponttal. Elemanalízis: Ci4H17BrN2O3-ra számított: C 49,28; H 5,02; Br 23,42; N 8,21; mért: C 49,27; H 4,98; Br 26,81 ; N 7,71.
25. PÉLDA
5,6-Dihidro-7-metoxi-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc-butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett terc-butil-4-(bróm-metil)-5-metoxi-1 H-benzimidazol-1-karboxilátot alkalmazunk. A terméket pentánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 46-49 °C. Elemanalízis: C17H25N3O-ra számított: C 71,04; H 8,77; N 14,62; mért: C 70,80; H 8,89; N 14,80.
A termék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át.
26. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazol[4,5,lij]kinolin-7-ol
1,0 g 5,6-dihidro-7-metoxi-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amint 130 °C-on 48%-os hidrogén-bromid oldatban 2 órát melegítünk. Az oldatot lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a szilárd maradékot metanol/éterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 270 °C.
27. PÉLDA
N-(3-Kinolil)-formamid [(XXV’) képletű vegyület]
A vegyes hangyasav/ecetsav-anhidrid oldatot úgy állítjuk elő, hogy 40,84 g (37,7 cm3,0,40 mól) ecetsavanhidridhez 0 °C-on lassan hozzáadunk 20,80 g (17,05 cm3) 95-97%-os hangyasavat (0,45 mól). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd ezt adjuk keverés közben 300 cm3 tetrahidro-furánban oldott 28,84 g (0,20 mól) 3-amino-kinoIinhoz. 15 perc után az oldatot bepároljuk, 50 cm3 metanolt adunk hozzá, és további 30 percig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradt olajat éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és
28,7 g (84%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 157-160 ’C. Elemanalízis: C10H8N2O-ra számított: C 69,75; H 4,68; N 16,27; mért: C 69,45; H 4,78; N 16,31.
28. PÉLDA
N-(l-Fortnil-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamid [(XXVI’) képletű vegyület]
30,0 g (0,175 mól) N-(3-kinolil)-formamid, 2,0 g platina-oxid és 300 cm3 ecetsav elegyét hidrogénezzük (3,5 · 105 Pa kezdeti H2-nyomással), ameddig 2 egyenértéknyi H2-t fel nem vesz (a reakcióidő 3 óra). Az elegyet celiten átszűrjük, és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, NaOH oldattal és vízzel mossuk, majd az etil-acetát elpárologtatása után 29,4 g nyersterméket kapunk. Ezt feloldjuk 200 cm3 THF-ban, és hozzáadunk hangyasav/ecetsav vegyes anhidridet 0 °C-on, amely 53,5 g (0,52 mól) ecetsav-anhidridből és 27,2 g (0,59 mól) hangyasavból készült. 15 perc után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 perc múlva hozzáadunk 60 cm3 metanolt. Az oldatot bepároljuk, és a kapott olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és 4 N nátrium-hidroxid oldat között. A nátrium-hidroxidos oldatot ismételten extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített etil-acetátos fázisokat bepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, kromatográfiásan tisztítjuk. így 22,55 g (69%) terméket kapunk. Elemzéshez mintát veszünk, amelyet 1:3 arányú metanol/éter elegyből átkristályosítunk. Olvadáspontja 125— 128 °C. Elemanalízis: CnH12N2O2-re számított: C 64,69; H 5,92; N 13,72; mért: C 64,60; H 5,97; N 13,66.
29. PÉLDA
N-( 1 -Formil-6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)formamid [(XXVII’) képletű vegyület]
14,0 g (0,065 mól) N-(l-formil-l,2,3,4-tetrahidro3-kinolil)-formamidot feloldunk 10,2 g (0,12 mól) vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó 70 cm3 ecetsavban, és keverés közben hozzáadunk 10,2 g (0,064 mól) brómot. Az oldathoz 30 percnyi keverés után 500 cm3 vizet adunk, a csapadékot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. így 15,8 g (86%) N-(l-formil-6-bróm-l,2,3,4tetrahidro-3-kinolil)-formamidot kapunk 174-178 ’C olvadásponttal. Elemzéshez egy mintát etanolból átkristályosítunk. Ennek olvadáspontja 178-181 ’C.
30. PÉLDA
6-Bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin [(XXIX’) képletű vegyület]
12,8 g (45,2 mmól) N-(l-formil-6-bróm-l,2,3,413
HU 210 264 Β tetrahidro-3-kinolil)-formamidot és 12,8 g (150 mmól) nátrium-nitrátot 100 cm3 trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten 18 órát keverünk. Az oldószer főtömegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, az etil-acetátot eltávolítjuk, és 14,2 g N-(l-formil6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolil)-formamidot [(XXVIII) képletű vegyület] kapunk szilárd anyag alakjában. Ezt feloldjuk 100 cm3 4,0 N etanolos sósavban, 1 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 200 cm3 étert, majd a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, és 12,8 g (82%) 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van.
31. PÉLDA
5.6- Dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]kinolin-5-amindihidroklorid [(22) képletű vegyület]
10,69 g (0,031 mól) 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8nitro-3-kinolin-amin-dihidrokloridot és 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort 175 cm3 abszolút etanolban hidrogénezünk (3,5 · 105 Pa kezdeti H2-nyomással), amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad (a reakcióidő
I, 5 óra). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt habot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és 1 N nátriumhidroxid oldat között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és 5,41 g 3,8-diamino-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint [(XXX) képletű vegyület] kapunk barna olaj alakjában.
Ezt az olajat feloldjuk 60 cm3 hangyasavban, és 55 °C-on 5 órát keverjük. A hangyasavat nagyvákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá 400 cm3 etil-acetát és 60 cm3 4 N nátriumhidroxid között. A vizes fázist 5-ször etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, kétszer 25 cm3 vízzel mossuk, az etil-acetátot elpárologtatjuk. A kapott 5,5 g anyag 80%-a a kívánt tennék, 20%-a pedig annak N-formil származéka. A nyersterméket 150 cm3 metanolos sósavban oldjuk az N-formil származék hidrolizálása céljából. 1,5 órás szobahőmérsékleten való állás után a képződött csapadékot leszűrjük, 1:3 arányú metanol/éter eleggyel mossuk, végül
6,33 g (82%) 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin5-amin-dihidrokloridot kapunk, 300 °C feletti olvadásponttal. Elemanalízis: CioHnN3 · 2HCl-re számított: C 48,80; H 5,32; Cl 28,81; N 17,07; mért: C 48,68; H 5,44; Cl 28,60; N 16,92.
32. PÉLDA
5.6- Dihidro-N-propil-4H-imidazo[4,5,1-ijJkinolin5-amin-szeszkvihidroklorid [(23) képletű vegyület]
3,0 g (0,012 mól) 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-5-amin-dihidrokloridot feloldunk 250 cm3 metanolban, és 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk
II, 0 g (0,19 mól) propionaldehidet és 0,85 g (0,014 mól) nátrium-cián-bór-hidridet. 20 perccel később hozzáadunk 10 cm3 metanolos ammóniát, majd az oldatot olajig betöményítjük. Ezt az olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátrium-hidroxid oldat között. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, bepároljuk, feloldjuk kloroformban, és szilikagélen 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, kromatografáljuk. Az első eluálódó tennék 0,9 g (32%) 5,6-dihidroN,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amin.
Folytatva az elúciót, 1,65 g (65%) monopropilamin származék jön le. Ezt feloldjuk metanolban, és hozzáadunk éteres sósavat és étert. A csapadékot leszűrjük, és kétszer átkristályosítjuk metanol/éterből. így 1,32 g 5,6-dihidro-N-propil-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-5-amin-szeszkvihidrokloridot kapunk, 294297 °C olvadásponttal (bomlik). Elemanalízis:
C]3HI7N3 · l,5HCl-re számított: C 57,83; H 6,91; Cl 19,70; N 15,56; mért: C 57,84; H 7,04; Cl 19,46; N 15,26.
33. PÉLDA
5.6- Dihidro-8-metil-N,N-dipmpil-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet a 32. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5amin-dihidroklorid helyett 5,6-dihidro-8-metil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amin-dihidrokloridot alkalmazunk. A terméket hexánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 91-94 °C. Elemanalízis: C17H25N3O-ra számított: C 75,23; H 9,28; N 15,48; mért: C 75,08; H 8,88; N 15,67.
34. PÉLDA
5.6- Dihidro-2-metil-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amin-dihidroklorid
2,72 g terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamátot 150 cm3 THF-ban 1,16 g ecetsav-anhidriddel kezelünk 2,5 órát. A reakcióelegyet bepároljuk, és a nyersterméket metanolos sósavban oldjuk. 5 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, és 3,1 g 5,6-dihidro-2-metil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amindihidrokloridot kapunk.
Ezt a 32. példa szerinti eljárással átalakítjuk 5,6-dihidro-2-metil-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin5-aminná. A terméket dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 202-205 °C. Elemanalízis:
C)3H17N3 · 2HCl-re számított: C 59,28; H 7,91; Cl 20,59; N 12,20; mért: C 58,51; H 8,02; Cl 21,90; N 11,41.
35. PÉLDA terc-Butil-( 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolinil)-karbamát [(ΧΧΧΓ) képletű vegyület]
3,45 g (0,01 mól) 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amint, 3,0 g (0,014 mól) terc-butil-dikarbonátot és 2,0 g (0,02 mól) trietil-amint feloldunk 50 cm3 DMF-ban, és egy órát szobahőmérsékleten keverjük. Ezután keverés közben, lassan hozzáadunk 7 cm3 vizet. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és 3,7 g élénk narancssárga szilárd anyagot kapunk 193-195 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C14HlgBrN3O4-re számított: C 45,17; H 4,87; Br 21,47; N 11,29; mért: C 45,25; H 4,97; Br 21,34; N 11,38.
HU 210 264 Β
36. PÉLDA terc-Butil-( 1,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)-karbamát [(XXXIIP) képletű képletű vegyület]
A) terc-Butil-(8-amino-l,2,3,4-tetrahidto-3-kinolinil)-karbamát
3,72 g (0,01 mól) terc-butil-(6-bróm-8-nitrol,2,3,4-tetrahidro-3-kinolinil)-karbamátot 150 cm3 abszolút etanolban 0,60 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 18 órát hidrogénezünk (3,5 · 105Pa hidrogén-nyomáson). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, visszamaradt habot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és 1 N nátrium-hidroxid között, az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és 2,72 g terc-butiI-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro3-kinolil)-karbamátot [(ΧΧΧΙΓ) képletű vegyület] kapunk olaj alakjában.
B) terc-Butil-(l,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-5-il)-karbamát [(XXXIIP) képletű vegyület]
2,70 g terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamátot feloldunk 100 cm3 THF-ban, majd keverés közben hozzáadunk 20,7 cm3 0,40 M THF-os foszgén oldatot (0,093 mól), és az oldatot még 10 percig keverjük. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az anyagot megoszlásnak vetjük alá 250 cm3 kloroform és 20 cm3 víz között, a kloroformos fázist 4 N nátrium-hidroxid 5 cm3-ével mossuk, végül bepároljuk. A nyersterméket egyesítjük a korábbi reakcióban (0,002 mól méretben) kapott nyerstermékkel, és szilikagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. Az így kapott 2,28 g terméket 1:1 arányú metanol/éter elegyből átkristályosítva, 1,60 g (54%) fehér szilárd anyagot kapunk, 235-236 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C15H19N3O3-ra számított: C 62,26; H 6,62; N 14,52; mért: C 61,65; H 6,94; N 14,23.
37. PÉLDA
5-Amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ijJkinolin2(lH)-on [(26) képletű vegyület]
1,65 g (0,0057 mól) terc-butil-( 1,2,5,6-tetrahidro-2oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)-karbamátot feloldunk 85 cm3 metanolos sósavban, és szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és 1,29 g nyersterméket kapunk. Analízishez egy mintát metanolból és éterből átkristályosítunk, így rózsaszínű szilárd anyagot nyerünk 300 °C feletti olvadásponttal. Elemanalízis: CiqHj|N3O · l/2H2O-ra számított: C 51,58; H 5,58; Cl 15,11; N 17,90; mért: C 51,04; H 5,47; Cl 15,10; N 17,86.
38. PÉLDA
5-(Dimetil-amitw)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-2( 1 H)-on-hidroklorid
0,73 g (3,2 mmól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-ont feloldunk 3,2 cm3 1 N nátrium-hidroxidban, hozzáadunk 100 cm3 abszolút etanolt, 1,3 cm3 37%-os formaldehid oldatot és 0,65 g 10%-os palládium/szén katalizátort. Az elegyet hidrogénezzük (3,5 · 105 Pa kezdeti H2-nyomással) amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik (reakcióidő 5 óra). Az elegyet celiten átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és átlátszó olajat kapunk. Ezt a nyersterméket egyesítjük az előző (2,5 mmólos) reakció termékével, feloldjuk kloroformban, és a paraformaldehid eltávolítása céljából gravitációsan megszűrjük. A terméket szilikagélen 10% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,88 g (71%) 5-(dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-ont kapunk olaj alakjában.
A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 220-223 °C. Elemanalízis: CI2HI5N3O · HCl · l/2H2O-ra számított: C 54,85; H 6,52; Cl 13,49; N 15,99; mért: C 54,97; H 6,33; Cl 13,08; N 15,55.
39. PÉLDA
5-( Propil-amino )-5,6-dihidro-4H-lmidazo[4,5,1ij]kinolin-2(lH)-on-hidroklorid [(28) képletű vegyület]
1,90 g (8,4 mmól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-ont, 0,85 cm3 nátrium-metilátot és 1,5 g propionaldehidet feloldunk 175 cm3 metanolban, és keverés közben, 5 óra alatt, kis adagokban hozzáadunk 0,17 g nátrium-cián-bór-hidridet. További 30 perc után metanolos ammónia oldatot adunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, a nyersterméket feloldjuk kloroformban, és szilikagélen 2,5% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. így 1,24 g (64%)
5,6-dihidro-5-(propil-amino)-4H-imidazo[4,5,1 -ij ] kin olin-2(lH)-ont kapunk.
A tennék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja metanol/éterből átkristályosítva 300 °C feletti. Elemanalízis: C13H17N3O · HCl-re számított: C 58,31; H 6,77; Cl 13,24; N 15,69; mért: C 58,16; H 6,92; Cl 13,17; N 15,18.
40. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-2(lH)-on és hidroklorid sója
2,70 g (0,012 mól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-ont és 1 cm3 3,8 M nátriummetilát oldatot feloldunk 250 cm3 metanolban, és keverés közben, 0 °C-on hozzáadunk 12,7 g (0,21 mól) propionaldehidet és 2,22 g (0,035 mól) nátrium-cián-bórhidridet. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órával később hozzáadunk 10 cm3 metanolos ammónia oldatot, az elegyet még 30 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 500 cm3 etil-acetátban, 15 cm3 4 N NaOH-dal, majd kétszer 10 cm3 vízzel mossuk, és bepároljuk. A nyersterméket feloldjuk 2:1 arányú kloroform/metanol elegyben, és szilikagélen kloroform eluenssel kromatografáljuk. Az így kapott szilárd anyagot 40 cm3 1:1 arányú éter/hexán eleggyel dörzsöljük,
HU 210 264 Β és szűrés után 2,12 g (65%) 155-157 °C olvadáspontú terméket kapunk. Egy elemzési mintát etil-acetát/hexánból átkristályosítunk, így olvadáspontja 155— 158 °C. Elemanalízis: C^H^I^O-ra számított: C 70,29; H 8,48; N 15,37; mért: C 70,36; H 8,78; N 15,30.
A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 221-224 °C (bomlik). Elemanalízis: C16H23N3O · HCl-re számított: C 62,02; H 7,81; Cl 11,44; N 13,56; mért: C 61,88; H 7,79; Cl 11,50; N 13,48.
41. PÉLDA (-) -5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-2( lH)-on
A) (+) és (-)-terc-Butoxi-karbonil-N-( 1,2,5,6-tetrahidm-2-oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amid
2,9 g (11 mmól) terc-butoxi-karbonil-L-fenil-alanint, 2,25 g (10 mmól) 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on-hidrokloridot, 1,65 g (11 mól) 1-hidroxi-benztriazolt, 1,1 g (11 mmól) trietilamint és 3,09 g (15 mmól) diciklohexil-karbodiimidet feloldunk 50 cm3 dimetil-formamidban, és szobahőmérsékleten 2 órát keveijük. A diciklohexil-karbamid eltávolítása céljából az oldatot megszüljük, majd bepároljuk és kromatografáljuk. Az első eluálódó tennék
1,8 g (+)-terc-butoxi-karbonil-N-( 1,2,5,6-tetrahidro-2oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)-L-fenil-alaninamid. Ezt metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 215-217 °C; [α]Λο>Η = +26°. Elemanalízis:
C24H28N4O4-re számított: C 66,03; H 6,47; N 12,84; mért: C 66,01; H 6,54; N 13,01.
Tovább folytatva az elúciót, 1,9 g (-)-terc-butoxikarbonil-N-( 1,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5,1 ij]kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amid jön le az oszlopról.
B) (-)-5-Amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-2( lH)-on
1,8 g (-)-terc-butoxi-karbonil-N-(l,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)-L-fenilalanin-amidot 50 cm3 4,0 N etanolos sósavval 1 órát keverünk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá kloroform és nátrium-hidroxid oldat között. A kloroform elpárologtatása után 1,4 g (-)-N-(l,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4Himidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amidot kapunk. Ezt feloldjuk 30 cm3 1:1 arányú acetonitril/THF elegyben, és hozzáadunk 675 mg (5 mmól) fenil-izotiocianátot. Egy óra után az oldószereket eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk, kloroform kezdeti eluenssel. Majd 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, 1,8 g (-)-N[(fenil-amino)-tiokarbonil]-N-( 1,2,5,6-tetrahidro-2-oxo4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-5-il)-L-fenil-alanin-amidot kapunk. Ezt feloldjuk 25 cm3 trifluor-ecetsavban, egy órával később az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 5 cm3 metanolban oldjuk, hozzáadunk 50 cm3 étert, lehűtjük -10 °C-ra, a csapadékot kiszűijük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 1,2 g (-)-5-amino5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolin-2( lH)-on-trifluor-acetátot kapunk 247 °C olvadásponttal (bomlik), [aj^n = -18°. Elemanalízis: C10HnN3O · C2HF3O2re számított: C 47,53; H 3,99; F 18,80; N 13,97; mért: C 47,31; H 4,26; F 17,37; N 13,48.
C) (-)-5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-2( lH)-on
Ezt a vegyületet a 39. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, de 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-2(lH)-on helyett (-)-5-amino-5,6-dihidro4H-imidazo[4,5,1-ij]kinolin-2( 1 H)-on-trifluor-acetátot alkalmazunk. A termék hidroklorid sóját metanol/éterbol hemihidrát alakjában kristályosítjuk (víztartalma 2,89%), meghatározatlan olvadásponttal. [ot]ND)H = -16,5°. Elemanalízis: C16H23N3O · HC1 · l/2H2O-ra számított: C 62,2; H 7,81; N 13,56; Cl 11,44; mért: C 61,88; H 7,79; N 13,48; Cl 11,50. A vegyületet hidrobromid sóvá is átalakítjuk, amely monohidrát alakban kristályosodik metanoléterből, 190-192 °C olvadásponttal.
42. PÉLDA (+)-5-(Dipropil-amÍno)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-2( lH)-on-hidroklorid előállítása
Ezt a vegyületet (+)-terc-butoxi-karbonil-N(l,2,5,6-tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-il)L-fenil-alanin-amidból állítjuk elő a 41. példa B) és C) eljárását követve. A termék hidroklorid sóját metanol/éterből kristályosítjuk hidrát alakban (0,99% víztartalommal), határozatlan olvadásponttal. = +16,5°. Elemanalízis:
CI6H23N3O · HC1 · l/4H2O-ra számított: C 61,13; H 8,01; Cl 11,28; N 13,37; mért: C 61,17; H 8,08; Cl 11,12; N 13,35.
43. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-l-metil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on tömeg%-ban ásványolajban diszpegált káliumhidridből 0,28 g-ot (2,7 mmól) éterrel olajmentesítünk, és vízmentes THF-ben hozzáadjuk 0,60 g (2,2 mmól) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-l-metil4H-imidazo-[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on 25 cm3 vízmentes THF-fel készült oldatához, keverés közben. Hozzáadunk vízmentes THF-ban oldott 0,31 g (2,2 mmól) metil-jodidot, és 18 órát szobahőmérsékleten keverjük. Ezután lassan metanolt adunk az oldathoz, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 1:1 arányú metanol/kloroform elegyben, és szilikagélen kloroform eluenssel kromatografáljuk. így 0,50 g (79%) sárga szilárd anyagot kapunk. A terméket kétszer hexánból átkristályosítjuk, és 0,28 g (44%) 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-1 -metil-4H-imidazo[4,5,1 -ij ] -kinolin-2( 1 H)-ont kapunk, 83-85 °C olvadásponttal. Elemanalízis: CI7H25N3O-ra számított: C 71,04; H 8,77; N 14,62; mért: C 71,25; H 8,91; N 14,74.
HU 210 264 Β
44. PÉLDA
5-(Dimetil-amino )-5,6-dihidro-I-metil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 43. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on helyett 5-(dimetil-amino)5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolin-2( 1 H)-ont alkalmazunk.
A terméket hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 268271 °C. Elemanalízis: C13H17N3O · HCl-re számított: C 58,31; H 6,77; Cl 13,24; N 15,69; mért: C 58,40; H 6,92; Cl 13,05; N 15,33.
45. PÉLDA
5- (Dimetil-amino)-5,6-dihidro-8-metil-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-2( lH)-on-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 38. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-2(lH)-on helyett 5-amino-5,6-dihidro-6-metil-4H-imidazo[4,5,1 -ij ]kinolin-2( 1 H)-ont alkalmazunk.
A terméket hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 281— 284 °C. Elemanalízis: C13H17N3O · HCl-re számított: C 58,31; H 6,77; Cl 13,24; N 15,69; mért: C 58,00; H 7,03; Cl 12,94; N, 15,44.
46. PÉLDA
6- Bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dipropil-3kinolin-amin [(XXXIV j képletű vegyület,
R = R2- propil]
11.5 g (0,033 mól) 6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-8nitro-3-kinolin-amin-dihidrokloridot, 21 g (0,12 mól) jód-propánt és 20 g (0,19 mól) vízmentes nátriumkarbonátot 100 cm3 dimetil-formamidban 100 °C-on 5 órát keverünk. Az oldatot bepároljuk, és megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, majd az etilacetátot elpárologtatjuk, így vörös olajhoz jutunk. Ezt szilikagélen kromatografálva, 8,2 g 6-bróm-1,2,3,4tetrahidro-8-nitro-N,N-dipropil-3-kinolin-amint kapunk. A terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítva, 7,6 g anyagot nyerünk 79-81 °C olvadásponttal. Elemanalízis: Ci5H22BrN3O2-re számított: C 50,57; H 6,23; Br 22,43; N 11,79; mért: C 50,59; H 6,27; Br 22,53; N 11,69.
Folytatva az elúciót, az oszlopról még lejön 1,5 g
6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N-propil-3-kinolinamin olaj alakjában.
47. PÉLDA
6-Bróm-1,2,3,4-tetrahidro-N,N-dimetil-8-nitro-3kinolin-amin [(XXXIV) képletű vegyület, R/ és R2 = -CH}]
1.5 g (5,5 mmól) 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolin-amin, 1,8 cm3 37%-os vizes formaldehid oldat és 10 cm3 hangyasav elegyét 100 °C-on 1 órát melegítjük, majd az oldatot bepároljuk, és megoszlásnak vetjük alá 200 cm3 etil-acetát és 10 cm3 4 N nátrium-hidroxid oldat között. Az etil-acetát elpárologtatása után vörös olaj marad vissza, amelyet szilikagélen kromatografálunk, ahonnan 1,58 g 6-bróm1.2.3.4- tetrahidro-N,N-dimetil-8-nitro-3-kinolin-am int kapunk. A terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 88-91 ’C. Elemanalízis: CnH14BrN3O2-re számított: C 44,01; H 4,70; Br 26,62; N 14,00; mért: C 44,04; H 4,89; Br 26,62; N 13,97.
48. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-2(lH)-tion [(33) képletű vegyület]
A) l,2,3,4-Tetrahidro-N3,Nrdipropil-3,8-kinolindiamin (XXXVb vegyület)
2,7 g 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dipropil-3-kinolin-amin, 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 150 cm3 etanol keverékét 18 órát hidrogénezzük. Szűrés és az etanol elpárologtatása után 1,9 g
1.2.3.4- tetrahidro-N3,N3-dipropil-3,8-kinolin-diamint kapunk olaj alakjában.
B) 5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]-kinolin-2( JH)-tion
1,6 g (6,7 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dipropil3,8-kinolin-diamint feloldunk 50 cm3 THF-ban, és keverés közben hozzáadunk 1,6 g (7,2 mmól) di(2-piridil)-tiokarbonátot. Az elegyet 1 órát keverjük, bepároljuk, megoszlásnak vetjük alá kloroform és víz között, a kloroformos fázist bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, kezdeti eluensként 1:9 arányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így 1,6 g terméket kapunk. Ciklohexánból átkristályosítva, 1,3 g (67%) 5(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]-kinolin-2(lH)-tiont kapunk, 150-151 ’C olvadásponttal. Elemanalízis: C16H23N3S-re számított: C 66,39; H 8,01; N 14,52; S 11,08; mért: C 66,50; H 8,18; N 14,56; S 11,02.
49. PÉLDA
5.6- Dihidro-2-metil-tio-N, N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amin [(34) képletű vegyület] Ezt a vegyületet a 43. példa eljárása szerint állítjuk elő, de 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]-kinolin-2(lH)-on helyett 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]-kinolin-2( 1 H)-tiont alkalmazunk. A terméket pentánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 49-52 ’C. Elemanalízis: CI7H25N3S-re számított: C 67,28; H 8,30; N 13,85; S 10,57; mért: C 67,57; H 8,27; N 14,00; S 10,44.
50. PÉLDA
5.6- Dihidro-Ns,Ns-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2,5-diamin [(35) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 48. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett brómciánt alkalmazunk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, és éterrel eldörzsöljük. Olvadáspontja 160-170 ’C. Elemanalízis: C]6H24N4-re számított: C 70,55; H 8,88; N 20,57; mért: C 68,96; H 9,03; N 20,57.
HU 210 264 Β
51. PÉLDA
2.3.6.7- Tetrahidro-6-( dipropil-amino )-3H, 5H-pirido[l,2,3-deJkinoxalin-3-on [(39) képletű vegyület] Ezt a vegyületet a 48. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etil-brómacetátot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt, forrási hőmérsékleten hajtjuk végre. A nyersterméket kromatografáljuk. Az első eluálódó komponens a főtermék, l,2,6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)3H,5H-pirido[ 1,2,3-de]kinoxalin-3-on. Etil-acetát/hexánból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 97-99 °C. Elemanalízis: CpH^h^O-ra számított: C 71,04; H 8,77; N 14,62; mért: C 71,20; H 8,90; N 14,85.
52. PÉLDA
1.2.6.7- Tetrahidro-6-(dipropil-amino )-3H, 5H-pirido[l,2,3-de}kinoxalin-2-on-hidroklorid [(40) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 48. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett klórecetsav-anhidridet alkalmazunk. A kezdetben képződő N8-(klór-acetil)-l ,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dipropil3,8-kinolin-diamint DMF-ben oldva 150 °C-on kezeljük, hogy gyűrűzárással 1,2,6,7-tetrahidro-6-(dipropil-amino)-3H,5H-pirido 1,2,3-de kinoxalin-2-on képződjék, amelyet azután hidroklorid só alakjában nyerünk ki, és metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 250-255 °C (bomlik). Elemanalízis: C17H25N3O · HCl-re számított: C 63,04; H 8,09; Cl 10,95; N 12,98; mért: C 62,39; H 8,34; Cl 10,85; N 12,84.
53. PÉLDA
6.7- Dihidro-6-(dipropil-amino)-3H,5H-pirido[ 1,2,3-de ]kinoxalin-3-on-p-toluolszulfonát [(41) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 48. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett butil-glioxilátot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre.
A termék főtömegét p-toluol-szulfonát sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja metanol/éterből kristályosítva 188-190 °C.
54. PÉLDA
6.7- Dihidro-6-(dipropil-amino)-lH,5H-pirido[l,2,3-de]kinoxalin-2,3-dion [(42) képletű vegyület] és hidroklorid sója
Ezt a vegyületet a 48. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etil-oxalilkloridot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. A terméket etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 166-168 °C. Elemanalízis: C17H23N3O2-re számított: C 67,75; H 7,69; N 13,94; mért: C 67,66; H 7,96; N 13,80.
A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 250-255 °C (bomlik).
55. PÉLDA
5-( Dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 lj]kinolin-2(]H)-tlon
A) l,2,3,4-Tetrahidro-N3N3-dimetil-3,8-kinolindiamin [(XXXVb) képletű vegyület]
1,15 g (3,8 mmól) 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,N-dimetil-3-kinolin-amin, 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 150 cm3 etanol elegyét 18 órát hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, az etanolt elpárologtatjuk, és 0,73 g l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dimetil3,8-kinolin-diamint kapunk olaj alakjában.
B) 5-(Dimetil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-2( IH)-tion
0,73 g (3,8 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dimetil3,8-kinolin-diamint feloldunk 50 cm3 THF-ban, és keverés közben hozzáadunk 0,92 g (4,0 mmól) di(2-piridil)-tiokarbonátot. Az oldatot 1 órát keverjük, majd bepároljuk, megoszlásnak vetjük alá kloroform és víz között. A kloroformos fázist bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, kezdeti eluensként 1:9 arányú etilacetát/hexánt alkalmazva. így 0,68 g terméket kapunk. Ciklohexánból kristályosítva 0,60 g 5-(dimetil-amino)5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij ]kinolin-2( 1 H)-tiont kapunk 203-205 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C12H15N3S-re számított: C 61,77; H 6,48; N 18,01; S 13,74; mért: C 61,77; H 6,53; N 17,73; S 13,69.
56. PÉLDA
1,2,3,4-Tetrahidro-N3,N3-dimetil-3,8-kinolin-diamin [(XXXV) képletű vegyület, RÍ és R2 = -CH3]
A) Dietil-(formil-amino)-[(2-nitro-fenil)-metil]propándioát
20,3 g (0,1 mól) dietil-(formil-amino)-malonátot keverés közben hozzáadunk 250 cm3 0,4 M nátrium-etilát oldathoz. Ehhez adunk 17,2 g (0,1 mól) 2-nitro-benzilkloridot. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt 2 órát forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az anyagot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátos fázist elkülönítjük, bepároljuk, és 40,3 g nyersterméket kapunk. Etil-acetát/hexánból kristályosítva, 25,5 g dietil-(formil-amino)-[(2-nitro-fenil)metilj-malonátot kapunk 129-132 °C olvadásponttal.
B) Etil-3-(formil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo3-kinolin-karboxilát
8,54 g (0,025 mól) dietil-(formil-amino)-[(2-nitrofenil)-metil]-malonátot 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 200 cm3 abszolút etanol elegyét hidrogénezzük (3,5 · 105 Pa kezdő H2-nyomással), amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad. Az elegyet celiten átszűrjük, és a gyűrűzárás végrehajtására 2 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott 6,6 g terméket metanolból átkristályosítjuk. így 5,0 g fehér kristályos anyagot kapunk 187-190 °C olvadásponttal. Elemanalízis: Cl3H14N2O4-re számított: C 59,53; H 5,38; N 10,68; mért: C 59,77; H 5,36; N 10,75.
HU 210 264 Β
C) 3-(Formil-amino)-3,4-dihidro-2(lH)-kinolinon
11,3 g (0,043 mól) etil-3-(formil-amino)-l,2,3,4tetrahidro-2-oxo-3-kinolin-karboxilátot feloldunk 250 cm3 metanolban, és hozááadunk 50 cm3 4,0 N nátrium-hidroxidot (0,20 mól). 30 perc múlva fehér csapadék jelenik meg. A 45. percben 50 cm3 vizet adunk a rendszerhez, és egy éjszakán át visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 50 cm3 4,0 N sósavat (0,20 mól), az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt szilárd anyagot 200 cm3 etanollal 1 órát forraljuk visszafolyóhűtő alatt, a sót szűréssel eltávolítjuk, és lehűtés után 6,8 g terméket kapunk 197-200 °C olvadásponttal. Elemanalízis: CI0H10N2O2-re számított: C 63,15; H 5,30; N 14,73; mért: C 63,03; H 5,37; N 14,71.
D) 3-(Formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-8-nitro2(lH)-kinolinon
19,0 g 3-(formil-amino)-3,4-dihidro-2(lH)-kinolinont (0,1 mól) és 12,7 g (0,2 mól) vízmentes nátriumacetátot feloldunk 500 cm3 ecetsavban, és keverés közben hozzáadunk 16,0 g (0,1 mól) brómot. Egy órával később hozzáadunk 1500 cm3 vizet, a csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. így 17,8 g 3-(formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-2(lH)-kinolinont kapunk, amelynek olvadáspontja 275-282 °C (bomlik). Ezt feloldjuk 300 cm3 trifluor-ecetsavban, és keverés közben hozzáadunk 9,0 g nátrium-nitrátot. Egy óra múlva vizet adunk hozzá, a csapadékot leszűqük, levegőn megszárítjuk, és 18,2 g 3-(formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro8-nitro-2(lH)-kinolinont kapunk 232-235 ’C olvadásponttal.
E) 3-Amino-6-bróm-3,4-dihidro-8-nitro-2(lH)-kinolinon
Ezt a vegyületet a 9. példa A) eljárása szerint állítjuk elő, de N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-formamid helyett 3-(formil-amino)-6-bróm3,4-dihidro-8-nitro-2(lH)-kinolinont alkalmazunk.
F) 3-(Dimetil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-8-nitro2( lH)-kinolinon
Ezt a vegyületet a 47. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolinamin helyett 3-(formil-amino)-6-bróm-3,4-dihidro-8nitro-2(lH)-kinolinont alkalmazunk^ A terméket etilacetátból kristályosítjuk. Olvadáspontja 162-165 ’C.
G) 3,8-Diamino-3,4-dihidro-N3,N3-dimetil-2( 1H)kinolinon
Ezt a vegyületet a 48. példa A) eljárása szerint állítjuk elő, de 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-N,Ndipropil-3-kinolin-amin helyett 3-(dimetil-amino)-6bróm-3,4-dihidro-8-nitro-2( 1 H)-kinolinont alkalmazunk.
H) l,2,3,4-Tetrahidro-N3,N3-dimetil-3,8-kinolindiamin
Ezt a vegyületet a 14. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-propán-amid helyett 3.8-diamino3,4-dihidro-N3,N3-dimetil-2(lH)-kinolinont alkalmazunk.
57. PÉLDA
5.6- Dihidm-N,N-dimetil-2-metil-tio-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet a 43. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on helyett 5-(dimetil-amino)5,6-ditíidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]-kinolin-2( 1 H)-tiont alkalmazunk. A terméket etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 84-86 ’C. Elemanalízis.· C13H17N3S-re számított: C 63,12; H 6,93; N 16,99; S 12,96; mért: C 63,08; H 7,02; N 16,97; S 12,82.
58. PÉLDA
6.7- Dihidro-6-(dimetil-amino-l H,5H-pirido[ 1,2,3de ]kinoxalin-2,3-dion-hidroklorid
Ezt a vegyületet az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etil-oxalilkloridot alkalmazunk, és a reakciót visszafolyóhűtő alatt, a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. Hidroklorid o.p.: 300 ’C.
59. PÉLDA
Az 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(JH)-on [(29) képletű vegyületek szintézisének másik módja]
A) 4-Metil-lH-benzimidazol-2-on
22,98 g (0,19 mól) 3-metil-l,2-benzol-diamint feloldunk 200 cm3 dimetil-formamidban. Hűtés és keverés közben hozzáadunk 30,5 g (0,19 mól) 1,1-karbonildiimidazolt, és 100 ’C-on 1 órát melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ameddig a szilárd anyag kezd megjelenni. Ekkor lassan, keverés közben hozzáadunk 200 cm3 vizet, hogy a célterméket kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és egy éjszakán át levegőn szárítjuk. ígyy 26,28 g barna szilárd anyagot kapunk 280 ’C feletti olvadásponttal. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
B) 2-Klór-4-metil-lH-benzimidazol g (0,034 mól) 4-metil-lH-benzimidazolidinont feloldunk 50 cm3 foszfor-oxikloridban, és keverés közben, 120 ’C-on 1 órán keresztül hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át rajta. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot feloldjuk 50 cm3 vízben. 20 cm3 ammónium-hidroxid óvatos adagolásával az elegyet éppen bázikussá tesszük A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, celiten átszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott 5,2 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Ez 3,96 g barna olajat szolgáltat, amely etilacetát/hexánból átkristályosítva 2,72 g barna kristályos anyagot szolgáltat 137,5-139,5 ’C olvadásponttal.
C) Metil-2-klór-4-metil-lH-benzimidazol-l-karboxilát
HU 210 264 Β
1,23 g (7,4 mmól) 2-klór-4-metil-lH-benzimidazolt feloldunk 25 cm3 THF-ban. Hozzáadunk 0,85 g (7,4 mmól) kálium hidridet, amelyet 35%-os olajos szuszpenzióból nyerünk ki, és éteres mosással olajmentesítjük. Hozzáadunk még 0,7 g (7,4 mmól) metilkloroformátot, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Az oldószer eltávolítása után az anyagot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. A szerves fázis bepárlása után 1,68 g fehér szilárd anyag marad vissza. Hexánból átkristályosítva, 1,42 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 90-91 ’C. Elemanalízis: C10H9ClN2O2-re számított: C 53,47; H 4,04; Cl 15,78; N 12,47; mért: C 53,63; H 4,11; Cl 15,81; N 12,45.
D) Metil-4-(bróm-metil)-2-klór-IH-benzimidazol1-karboxilát
17,5 g (0,078 mól) metil-4-metil-2-klór-lH-benzimidazol-l-karboxilátot, 13,9 g (0,078 mól) N-brómszukcinimidet és 2,0 g benzoil-peroxidot feloldunk 175 cm3 szén-tetrakloridban, és visszafolyóhűtő alatt 2 órát forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, szűréssel eltávolítjuk a szukcinimid mellékterméket, bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. így 17,1 g metil-4-(bróm-metil)-2-klór-lH-benzimidazol1-karboxilátot kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
E) 2-Klór-5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-5-amin-hidroklorid [(51) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de metil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol-lkarboxilát helyett metil-4-(bróm-metil)-2-klór-lHbenzimidazol-l-karboxilátot alkalmazunk. A termék főtömegét dihidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 165-170 ’C.
F) 5-(DiprOpil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]-kinolin-2( lH)-on
A 2-klór-5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-5-amint visszafolyóhűtő alatt ecetsavval forraljuk 1 órát, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátrium-hidroxid oldat között, végül az etil-acetátot elpárologtatjuk. így 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-onhoz jutunk. O.p.: 155158 ’C.
60. PÉLDA l-( l,2,5,6-Tetrahidro-2-oxo-4H-imidazo[4,5,1ijJkinolin-5-il)-piperidin-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 36. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett l-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-piperidint alkalmazunk. Hidroklorid o.p.: 283-286 ’C.
61. PÉLDA l-( l,2,5,6-TetrahidiO-2-oxo-4H-imidazo[4,5,1ij]kinolin-5-il)-pirrolidin-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 36. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett l-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-karbamátot alkalmazunk. Hidroklorid o.p.: 277-283 ’C.
62. PÉLDA
5-[( Fenil-metil )-metil-amino ]-5,6-dihidrO-4H-imidazo[4,5,1 -ij ]kinolin-2( lH)-on-hidroklorid Ezt á vegyületet a 36. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett l,2,3,4-tetrahidro-N3-metilN3-(fenil-metil)-kinolin-3,8-diamint alkalmazunk. A termék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja metanol/éterből kristályosítva 145— 149 ’C.
63. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-7-klór-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]kinolin-2( lH)-on-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 36. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett 5-klór-l,2,3,4-tetrahidroN3,N3-dipropil-3,8-kinolin-diamint alkalmazunk. Hidroklorid o.p.: 263-265 ’C.
64. PÉLDA
5-Dihidro-4-metil-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,lij]kinolin-5-antin-dihidroklorid (referencia példa)
A) $-(Dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanal cm3 metilén-kloridhoz -78 ’C-on, keverés közben 1,2 cm3 (0,014 mól) oxalil-kloridot adunk. 10 perccel a beadagolás után 2 cm3 DMSO-ot adunk be, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ekkor hozzáadjuk 2,1 g (7,5 mmól) P-(dipropil-amino)-lHbenzimidazol-4-propanol metilén-kloridos oldatát, majd 30 perccel később az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vizet adunk hozzá, a metilénkloridos fázist elkülönítjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így P-(dipropilamino)-lH-benzimidazol-4-propanalt kapunk olaj alakjában.
B) $-(Dipropil-amino)-a-metil-JH-benzimidazol-4pmpanol
1,45 g (5 mmól) P-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4-propanalt feloldunk 25 cm3 THF-ban, és keverés közben hozzáadunk 3,3 cm3 3,0 M éteres metil-magnézium-bromid oldatot (6 mmól). Az elegyet 1 órát keverjük, majd bepároljuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így P-(dipropil-amino)-a-metil-lH-benzimidazol4-propanolt kapunk olaj alakjában.
C) 5,6-Dihidro-4-metll-N,N-dipropil-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolin-5-amin
Ezt a vegyületet diasztereomerek keverékeként a
HU 210 264 Β
18. példa D) eljárása szerint állítjuk elő, de P-(dipropilamino)-lH-benzimidazol-4-propanol helyett 3-(dipropil-amino)-a-metil- lH-benzimidazol-4-propanolt alkalmazunk. Hidroklorid op.: 64-66 ’C.
65. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]kinolin-2-on-p-toluolszulfonát [(72) képletű vegyidet]
A) N-Acetil-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-acetamid [(XLV) képletű vegyület]
16,8 g (0,1 mól) 3-metil-2-nitro-anizolt feloldunk 150 cm3 etanolban, hozzáadunk 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort, és az oldatot hidrogénezzük (3,5 105 Pa kezdeti hidrogén-nyyomással), amíg a hidrogénfelvétel abba nem marad (2 óra). Az oldatot megszűrjük és bepároljuk, így 13,8 g 2-metoxi-6-metil-benzol-amint [(XLIV) képletű vegyület] kapunk olaj alakjában. A terméket feloldjuk 100 cm3 ecetsavanhidridben, és az oldatot 1 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Az oldószerből 50 cm3-t lassan, 1 óra alatt eltávolítunk, majd az oldatot lehűtjük, és az oldószer maradékát csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A viszszamaradt olajat 200 cm3 1:2 arányú etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva, 20,5 g N-acetil-N-(2-metoxi-6metil-fenil)-acetamidot kapunk, 116-119 °C olvadásponttal. Elemanalízis: Ci2HI5NO3-ra számított: C 65,14; H 6,83; N 6,33; mért: C 65,44; H 7,04; N 6,39.
B) N-Acetil-N-[2-(bróm-metil)-6-metoxi-fenil]-acetamid [(XLVI) képletű vegyület]
25,0 g (0,11 mól) N-acetil-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-acetamid, 20,1 g (0,11 mól) N-bróm-szukcinimid és 4,5 g (0,019 mól) benzoil-peroxid keverékét 300 cm3 szén-tetrakloridban visszafolyóhűtő alatt 3 órát forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, bepároljuk, és a visszamaradt szilárd anyagot etil-acetát/hexánból átkristályosítjuk. így 21,0 g N-acetil-N-[2(bróm-metil)-6-metoxi-fenil]-acetamidot kapunk, amely gázkromatográfiásán 95%-os tisztaságú.
C) Dietil]dipmpil-amino)-{[2-(diacetil-amino)-3-metoxi-fenil]-metil]-malonát [(XLVIP) képletű vegyület]
34,6 g (133 mmól) dietil-(dipropil-amino)-malonátot feloldunk 200 cm3 THF-ban, és hozzáadunk
13,4 g 35%-os kálium-hidroxidot (117 mmól). Az oldathoz 10,0 g (33 mmól) N-acetil-N-(2-bróm-metil)6-metoxi-fenil)-acetamidot adunk, és visszafolyóhűtő alatt 1 órát forraljuk, majd bepároljuk, és a viszszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után a maradékot szilikagélen 1:10 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 9,2 g dietil(dipropil-amino)- {[2-(diacetil-amino)-3-metoxi-fen il]-metil}-malonátot kapunk. Az etil-acetát/hexánból átkristályosított 8,4 g termék olvadáspontja 7275 °C.'Elemanalízis: C25H38N2O7-re számított: C 62,74; H 8,00; N 5,85; mért: C 62,59; H 8,00; N 5,87.
D) 3-(Dipropil-amino)-3,4-dihidro-8-metoxi2(lH)-kinolinon [(XLVIIP) képletű vegyület]
6,34 g dietil-(dipropil-amino)-{[2-(diacetil-amino)3-metoxi-fenil]-metil}-malonátot feloldunk 150 cm3
1,4 M etanolos nátrium-etilátban. 20 perccel később az oldatot felmelegítjük, és visszafolyóhűtő alatt 15 órát forraljuk. 1 óra után 1 cm3, 3 óra után 2 cm3,4 óra után 5 cm3 és 5 óra után 15 cm3 vizet adunk a rendszerhez. Ezután az elegyet a kicsapódott szervetlen anyagtól megszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között. Az etil-acetát elpárologtatása után nyert olajat szilikagélen kromatografáljuk, és 3,3 g 3(dipropil-amino)-3,4-dihidro-8-metoxi-2( 1 H)-kinolin ont kapunk, amelynek pentánból való átkristályosítása után (2,0 g) olvadáspontja 50-54 °C. Elemanalízis: C16H24N2O2-re számított: C 69,53; H 8,75; N 10,14; mért: C 69,56; H 8,98; N 10,24.
E) l,2,3,4-Tetrahidro-8-metoxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amin [(XUXj képletű vegyület]
1,05 g (3,8 mmól) 3-(dipropil-amino)-3,4-dihidro-8-metoxi-2(lH)-kinolinont feloldunk 50 cm3 THF-ban, hozzáadunk keverés közben 1,08 g (27,7 mmól) lítium-alumínium-hidridet, és az oldatot 50 °C-on 1 órát melegítjük. Lehűtés után etil-acetátot, majd metanolt adunk hozzá a hidrid fölösleg elbontása céljából, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és 0,98 g 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amint kapunk olaj alakjában.
F) l,2,3,4-Tetrahidro-8-hidroxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amin [(Lj képletű vegyület]
0,98 g l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-N,N-dipropil3-kinolin-amint feloldunk 20 cm3 48%-os brómhidrogén-savban, és 155 °C-on 6 órát melegítjük. Lehűtés után az oldatot bepároljuk, és a maradékot megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és telített nátrium-bikatbonát oldat között. A vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, és 0,88 g l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amint kapunk olaj alakjában.
G) 5-( Dipropil-amino )-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]kinolin-2-on [(72) képletű vegyület]
0,59 g (2,4 mmól) l,2,3,4-Tetrahidro-8-hídroxiN,N-dipropil-3-kinolin-amint feloldunk 10 cm3 THFban, és keverés közben hozzáadunk 0,46 g (2,8 mmól) karbonil-diimidazolt. 5 perc múlva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen, 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal mint kezdeti eluenssel kromatografáljuk. így 0,57 g 5-(dipropilamino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]kinolin-2ont kapunk olaj alakjában.
A termék főtömegét p-toluolszulfonsavas sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja metanol/éterből való átkristályosítás után 192-194 °C. Elemanalízis:
HU 210 264 Β
C16H22N2O2-re számított: S 7,18; C 61,86; H 6,77; N 6,28; mért: C 61,90; H 6,97; N 6,28; S 7,18.
66. PÉLDA
5- (Dlmetil-amino)-5,6-dihidro-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]kinolin-2-on-hidroklorid
Ezt a vegyületet a 65. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett dietil-(dimetil-amino)-malonátot alkalmazunk. Hidroklorid o.p.: 247-249 ’C.
67. PÉLDA
6- (Dipropil-amino )-6,7-dihidro-5H-pirido[ 1,2,3de ]-l,4-benzoxazin-3(H)-on-maleát
Ezt a vegyületet a 48. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de di(2-piridil)-tiokarbonát helyett etilbróm-acetátot, 1,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dipropil-3,8kinolin-diamin helyett pedig l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amin nátrium-sóját alkalmazzuk. A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 124-127 °C.
68. PÉLDA
5.6- Dihidro-N,N-dipropil-4H-pirrolo[3,2,1-ij[kinolin-5-atnin-maleát
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc-butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett metil-7-(bróm-metil)-lH-indol-lkarboxilátot használunk. Maleát o.p.: 139-140 ’C.
69. PÉLDA
5.6- Dihidro-N,N-dimetil-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-amin-maleát [(87) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc-butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett metil-7-(bróm-metil)-lH-indol-lkarboxilátot, dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett pedig dietil-(dimetil-amino)-malonátot alkalmazunk. A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja THF/éterből való átkristályosítás után 114-115’C.
70. PÉLDA
1.2.5.6- Tetrahidro-N,N-dipropil-4H-pirrolo[3,2,lij]kinolin-5-amin-maleát [(92) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de terc-butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1-karboxilát helyett terc-butil-2,3-dihidro-7-(bróm-metil)-lH-indol-l-karboxilátot alkalmazunk. A termék főtömegét maleát sóvá alakítjuk át. THF/éterből átkristályosítva, olvadáspontja 139-140 ’C.
71. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,lij]kinolin-l,3-dion [(95) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 46. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro-3-kinolinamin-dihidroklorid helyett 5-(propil-amino)-5,6-dihidro-4-pirrolo[3,2,l-ij]-kinolin-(2,3H)-dion-hidrokloridot alkalmazunk. O.p.: 110-112 ’C.
72. PÉLDA
5-(Dipropil-amino )-5,6-dihldro-4H-pirrolo[3,2,1ij]kinolin-2(lH)-on [(97) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 28. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de N-(3-kinolil)-formil helyett 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-2,3-diont alkalmazunk. A terméket hexánból kristályosítjuk, olvadáspontja 86-88 ’C.
73. PÉLDA
5-(Dipropil-amino )-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,l-ij]kinazolin-3-on
A) Metil-3-metil-2-nitro-benzoát
15,0 g 3-metil-2-nitro-benzoesavat 150 cm3 2,2 N metanolos sósavval egy éjszakán át keverünk, majd visszafolyóhűtő alatt 3 órát fonalunk. Ezután lehűtjük, szűrjük, és 9,0 g metil-3-metil-2-nitro-benzoátot kapunk 72-75 ’C olvadásponttal. A szűrés utáni anyalúg a kiindulási savat és az észter terméket együtt tartalmazza.
B) Metil-3-(bróm-metil)-2-nitro-benzoát
Ezt a terméket a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de 8-metil-kinolin helyett metil-3-metil-2-nitrobenzoátot alkalmazunk. A terméket szilikagél-kromatográfiásan tisztítjuk, majd etil-acetát/hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 91-95 ’C.
C) (Dipropil-amino)-[(3-karbometoxi-2-nitro-fenil)-metil]-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter
Ezt a terméket a 19. példa A) eljárása szerint állítjuk elő, de terc-butil-4-(bróm-metil)-lH-benzimidazol1- karboxilát helyett metil-3-(bróm-metil)-2-nitro-benzoátot alkalmazunk, dietil-(dipropil-amino)-malonát helyett pedig (dipropil-amino)-propán-dikarbonsav metil-benzil-diésztert.
D) Metil-3-(dipropil-amino)-l flSfl-tetrahidro^oxoS-kinolin-karboxilát
5,0 g (dipropil-amino)-[(3-karbometoxi-2-nitro-fenil)-metil]-propán-dikarbonsav metil-benzil-diészter, 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor és 150 cm3 metanol elegyét addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Szűrés és az oldószer eltávolítása után 3,0 g metil-a-(dipropil-amino)-(2amino-3-karbometoxi-fenil)-propanoátot kapunk olaj alakjában. Ezt feloldjuk DMB-ban, és visszafolyóhűtő alatt 18 órát forraljuk a gyűrűzárási reakció végrehajtása céljából. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a viszszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. így
2,4 g metil-3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2oxo-8-kinolin-karboxilátot kapunk.
E) 3-(Dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8kinolin-karbonsav
1,0 g metil-3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro2- oxo-8-kinolin-karboxilátot, 15 cm3 metanolt és 3,3 cm3 4,0 N nátrium-hidroxid oldatot összekeve22
HU 210 264 Β rünk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot 5 cm3 vízben felvesszük, 3,3 cm3 4,0 N sósav hozzáadásával semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 0,87 g 3-(dipropil-amino)-l,2,3,4tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karbonsavat kapunk 214— 217 °C olvadásponttal. Elemanalízis: C16H22N2O3-ra számított: C 66,18; H 7,64; N 9,65; mért: C 65; H 7,67; N 9,62.
F) 3-(Dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8kinolin-karbonsav-amid
1,0 g 3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo8-kinolin-karbonsavat, 1,65 g (11 mmól) 1-hidroxibenztiazolt és 3,09 g 15 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 25 cm3 dimetil-formamidban feloldva, szobahőmérsékleten 15 percig keverünk, majd az oldaton ammóniát buborékoltatnak keresztül. 15 perc után az oldatot szűrjük, bepároljuk, és egoszlásnak vetjük alá etil-acetát és nátriúm-hidroxid oldat között. Az etilacetátot elpárologtatjuk, és a visszamaradt szilárd anyagot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. így 0,98 g terméket kapunk, amelyből metanolból átkristályosítva, 0,78 g 3(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolinkarbonsav-amidot nyerünk, amelynek olvadáspontja 214-217 °C. Elemanalízis: C^H^N^je számított: C 66,41; H 8,01; N 14,52; mért: C 66,46; H 8,30; N 14,69.
G) l,2,3,4-Tetrahidro-8-(amino-metil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amin
0,75 g 3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2oxo-8-kinolin-karbonsav-amidot feloldunk 125 cm3 THF-ban, keverés közben hozzáadunk 1,5 g lítiumalumínium-hidridet, és az oldatot visszafolyóhűtő alatt 2 napig forraljuk. Lehűtés után a hidrid fölöslegét 20 cm3 metanol hozzáadásával elbontjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot megoszlásnak vetjük alá 400 cm3 etil-acetát és 15 cm3 víz között, az etil-acetátos fázist a szilárd szervetlen anyagról leöntjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt olajat kloroformban feloldjuk, és szilikagélen 5% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. így 0,40 g l,2,3,4-tetrahidro-8-(amino-metil)-N,N-dipropil-3kinolin-aminhoz jutunk.
H) 6-(Dipropil-amino)-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,l-ij]kinazolin-3-on
Ezt a vegyületet a 65. példa G) eljárása szerint állítjuk elő, de l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-N,N-dipropil-3-kinolin-amin helyett l,2,3,4-tetrahidro-8-(aminometil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amint alkalmazunk. A terméket hexánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 116119’C.
74. PÉLDA
6-(Dipropil-amino)-6,7-dihidro-lH,5H-pirido[l,2,3-de][2,4]-benzóxazin-3-on
A) I,2,3,4-Tetrahidro-8-(hidroxi-metil)-N,N-dipropil-kinolin-amin
Ezt a vegyületet a 73. példa G) eljárása szerint állítjuk elő, de 3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2oxo-8-kinolin-oxamid helyett metil-3-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karboxilátöt alkalmazunk.
B) 6-(Dipropil-amino)-6,7-dihidro-lH,5H-pirido[ l,2,3-de][2,4]benzoxazin-3-on
Ezt a vegyületet a 36. példa B) eljárása szerint állítjuk elő, de terc-butil-(8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3kinolil)-karbamát helyett l,2,3,4-tetrahidro-8-(hidroximetil)-N,N-dipropil-3-kinolin-amint alkalmazunk. A tennék főtömegét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelynek olvadáspontja 192-195 °C.
75. PÉLDA
6-(Dimetil-amino)-6,7-dihidro-lH,5H-pirido[3,2,1-de ][2,4 ]-benzoxazin-3-on-hidroklorid Ezt a vegyületet a 74. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de metil-3-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro2-oxo-8-kinolin-karboxilát helyett metil-3-(dimetilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-8-kinolin-karboxilátot alkalmazunk. Hidroklorid o.p.: 260-264 °C.
76. PÉLDA
6-(Dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz[ij]kinolizin-3-on [(102) képletű vegyület előállítása]
A) 6-(Dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinkarboxaldehid
Ezt a vegyületet a 64. példa A) eljárása szerint állítjuk elő, de p-(dipropil-amino)-lH-benzimidazol-4propanol helyett l,2,3,4-tetrahidro-8-(hidroxi-metil)N,N-dipropil-3-kinolin-amint alkalmazunk.
B) 6-(Dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5Hbenz[ij]kinolizin-3-on [(102) képletű vegyület]
2,60 g (0,01 mól) 5-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-karboxaldehid, 1,76 g (0,011 mól) dietil-malonát, 0,3 g piperidin, 0,1 cm3 ecetsav és 20 cm3 etanol elegyét 6 órát visszafolyóhűtő alatt forralunk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot DMF-ban visszaoldjuk, és 3 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. A DMF eltávolítása és a maradék kromatográfiás tisztítása után 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3-oxo-3H,5H-benz[ij]kinolizin-2-karboxilátot kapunk. Ezt feloldjuk 50 cm3 etanolban, és 1 órát 10 cm3 4 N nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet sósavval semlegesítjük, így 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3-oxo-3H,5H-benz[ijjkinolizin-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja hexánból kristályosítva 82-84 °C.
77. PÉLDA
6-(Dipropil-amino )-2,3,6,7-tetrahidro-3H,5H-benzo[ij]kinolizin-3-on
Ezt a vegyületet a 28. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de N-(3-kinolil)-formamid helyett 6-(dipropil23
HU 210 264 Β amino )-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[ij]kinolizin-3-ont alkalmazunk. A terméket pentánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 44-46 ’C.
78. PÉLDA terc-Butil-1,2,3,4-tetrahidro-5-( dipropil-amino)-kinolin-1 -karboxilát és hidroklorid sója
31,4 g (0,135 mól) l,2,3,4-tetrahidro-N3,N3-dipropil-amino-kinolin és 32,5 g (0,149 mól) di(terc-butil)dikarbonát elegyét 100 ’C-on 1 órát melegítjük, majd a terméket szilikagélen etil-acetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. így 42,6 g terc-butil-l,2,3,4-tetrahidro5-(dipropil-amino)-kinolin- 1-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 40-42 ’C.
A termék egy részét hidroklorid sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk. Olvadáspontja 168 ’C (boml.).
79. PÉLDA terc-Butil-1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-5-(dipropilamino)-kinolin-ί-karboxilát [(LII’) képletű vegyület] g (0,030 mól) terc-butil-1,2,3,4-tetrahidro-5(dipropil-amino)-kinolin- 1-karboxilátot feloldunk 200 cm3 THF-ban, és -78 ’C-on, keverés közben hozzáadunk 17,7 cm3 1,3 M hexános szekbutil-lítium oldatot (0,045 mól). 15 perccel később hozzáadunk 17,1 g (0,13 mól) metil-jodidot, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt olajat megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és a visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. így 10,65 g terc-butil-1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-5-(dipropil-amino)-kinolin- 1-karboxilátot kapunk olaj alakjában.
80. PÉLDA
5-(Dipropil-amino )-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1ij]kinolin-2(IH)-on [(97) képletű vegyület)
A 79. példa szerinti eljárást követjük, de terc-butill,2,3,4-tetrahidro-5-(dipropil-amino)-kinolin-l-karboxilát helyett terc-butil-1,2,3,4-tetrahidro-8-metiI-5(dipropil-amino)-kinolin-1 -karboxilátot, metil-jodid helyett pedig szén-dioxidot alkalmazunk. így 1,2,3,4tetrahidro-l-(terc-butil-karbonil)-5-(dipropil-amino) kinolin-8-propionsavat kapunk. A terméket trifluorecetsavval kezeljük a terc-butil-karbonil csoport eltávolítása és a gyűrűzárás végrehajtása céljából. így 5(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1 -ij] kinolin2(lH)-ont kapunk, 84-86 ’C olvadásponttal.
81. PÉLDA
5-(Dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,lij]kinolin-2(lH)-on [(97) képletű vegyület] redukálása lítium-alumínium-hidriddel
0,75 g 5-(dipropil-amino)-5,6-dihidro-4H-pirroIo[3,2,l-ij]kinolin-2(lH)-on és 0,21 g lítium-alumínium-hidrid elegyét 20 cm3 éterben 45 percig keverjük. A reakciót metanollal befagyasztjuk, a rendszert bepároljuk, megoszlásnak vetjük alá etil-acetát és víz között, az etil-acetátot elpárologtatjuk, és a kapott olajat szilikagélen 1:20 arányú etil-acetát/hexán eluenssel kromatografáljuk. Az oszlopról elsőként 0,27 g 5,6-dihidro-N,N-dipropil-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-amin (87 vegyület) eluálódik. Tovább folytatva az elúciót, 0,34 g l,2,5,6-tetrahidro-N,N-dipropil-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-amint [(92) képletű vegyület] nyerünk. Maleát o.p.: 139-140 ’C.
82. PÉLDA
5,6-Dihidro-5-( dipropil-amino)-4H-pirrolo[3,2,1ij]kinolin-2,3-dion [(95) képletű vegyület]
A 79. példa szerinti eljárást követjük, de metil-jodid helyett etil-oxalátot alkalmazunk. így 1,2,3,4-tetrahidro- l-(terc-butoxi-karbonil)-a-oxo-5-(dipropilamino)-kinolin-8-propionsavat (Lili képlet) kapunk. A terméket a gyűrűzárás végrehajtása céljából trifluor-ecetsavval kezeljük, és 5,6-dihidro-5-(dipropilamino)-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-2,3-dionhoz [(95) képletű vegyület] jutunk. O.p.: 110-112 ’C.
83. PÉLDA
6-(Dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5H-benz[ij]kinolizin-3-on [(102 képletű vegyület]
A 79. példa szerinti eljárást követjük, de metil-jodid helyett etil-formiátot alkalmazunk. így (LIV) képletű terc-butil-8-formil-1,2,3,4-tetrahidro-5-(dipropil-amino)-kinolin-1-karboxilátot kapunk olaj alakjában. Ebből a termékből 3,6 g-ot hozzáadunk 3,64 g trimetil-foszfon acetát, 0,96 g nátrium-hidrid és 75 cm3 acetonitril elegyéhez keverés közben. Az oldatot bepároljuk és kromatografáljuk. így 3,6 g metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(terc-butoxi-karbonil)-a-oxo5-(dipropil-amino)-kinolin-8-butenoátot [(LV’) képletű vegyület] kapunk olaj alakjában. A terméket trifluor-ecetsavval kezeljük a terc-butoxi-karbonil védőcsoport eltávolítása céljából, majd a gyűrűzárást visszafolyóhűtő alatt végzett etanolos forralással hajtjuk végre. így 6-(dipropil-amino)-6,7-dihidro-3H,5Hbenzo[ij]kinolizin-3-ont (102 vegyület) kapunk. O.p.: 82-84 ’C.
84. PÉLDA
5-(Amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-on allilezése
A 46. példa eljárását követjük, de jód-propán helyett allil-bromidot, 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8-nitro3-kinolin-amin-dihidroklorid helyett pedig 5-(amino)5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolin-2( 1 H)-ont alkalmazunk. így 5-(diallil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-ont és 5-(allil-amino)-5,6dihidro-4H-imidazo[4,5, l-ij]kinolin-2(lH)-ont kapunk. Az előbbit etil-acetátból átkristályosítjuk, olvadáspontja 150-152 ’C. Az utóbbit hidroklorid-sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/éterből kristályosítunk; olvadáspontja 260 ’C.
85. PÉLDA
5-(Amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kino24
HU 210 264 Β lin-2( 1Η)-οη reagáltatása ciklopropil-metil-bromiddal
A 46. példa eljárását követjük, de jód-propán helyett ciklopropil-metil-bromidot, 6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-8nitro-3-kinolin-amin-dihidroklorid helyett pedig 5-(amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ijjki noli n-2 (1 H)-ont alkalmazunk. így 5-[bisz(ciklopropil-metil)-amino]-5,6dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2(lH)-ont és 5-(ciklopropil-metil-amino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij] kinolin-2(lH)-ont kapunk. Az előbbit etil-acetát/hexánból kristályosítjuk, olvadáspontja 152-154 °C. Az utóbbit hidroldorid-sóvá alakítjuk át, és metanol/éterből kristályosítjuk; olvadáspontja 309 °C (bomlik).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű, aminocsoporttal szubsztituált kondenzált nitrogéntartalmú triciklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint optikai izomeijeik előállítására - ebben a képletben η = 1 és
    A-B-D jelentése
    -CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CO-NH-,
    -CO-CH2-O-,
    -CO-CH2-NH-,
    -co-nh-ch2-,
    -co-o-ch2-,
    -co-ch=ch-,
    -co-ch2-ch2-,
    -CO-CH=N- vagy
    -CO-CO-NH- csoport,
    Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom; vagy n = 0 és
    A-D jelentése -CH=N- vagy -C(CH3)=N- csoport,
    R[ és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 26 szénatomos alkenilcsoport, (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoport vagy hidrogénatom, vagy pedig
    R, és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy imidazolil-, morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez, és
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport; vagy
    A-D jelentése
    -CH2-CH2-,
    -co-ch2-,
    -CO-O-,
    -C(halogén)=N-,
    -CO-CO-,
    -CH=CH-,
    -C(SCH3)=N-,
    -CH(NH2)-NH-CS-NH- csoport,
    R] és RJelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom; vagy
    A-D jelentése -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- csoport
    R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport és
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy a,) az -A-B-D- helyén -CH2-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis a szűkebbkörű (lb) általános képletnek - ahol R] és R2 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal megfelelő 2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-aminok előállítására
    - egy (XI) általános képletű (acil-amino)-(8-kinolinil-metil)-malonsav-észtert - ahol R’ és R” jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R’ ] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.;
    - a kapott (XII) általános képletű N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-(acil-amino)-1 H,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav-alkil-észtert - ahol R’, R” és R’ ] jelentése egyezik a fent megadottal - bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk;
    - az így kapott (ΧΙΠ) általános képletű N-(2,3,6,7tetrahidro-3-oxo-1 H,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)acil-amidot - ahol. R’! jelentése egyezik a fent megadottal - valamely fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
    - a kapott, R2 helyén hidrogénatomot, R] helyén -CH2-R’i csoportot - ahol R’j a fent megadott jelentésű —A—B—D— helyén -CH2-CH2-CH2csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (la) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánt esetben N-alkilezés útján az Rj és R2 helyén egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vagyis a szűkebbkörű (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk át; vagy aj) - a fenti al·) eljárás során kapott (XIII) általános képletű N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo- í H,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-acil-amidot - ahol R’ 1 jelentése egyezik a fent megadottal - erős savval kezelve a (XIV) képletű 3-oxo-2-aminná alakítjuk;
    - a kapott (XIV) képletű 3-oxo-2-amint formaldehid jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük a (XV) képletű 3-oxo-2-dimetil-aminná;
    - a kapott (XV) képletű 3-oxo-2-dimetilamint fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel az Rj és R2 helyén metilcsoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, vagyis az (Ic) képletű N,Ndimetil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H,5H-benz[ij]kinolizin-l-aminná redukáljuk; vagy a3) a fenti áj) vagy a2) eljárás során valamely köztitermékből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő lépéseket folytatjuk le; vagy b0 az A-D helyén -CH=N- csoportot (n = 0) tartalma25
    HU 210 264 Β zó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (ld) általános képletnek megfelelő 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinoIizin-5-aminok - ahol R, és R2 jelentése külön-külön 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (3-5 szénatomos cikloaIkil)-( 1—6 szénatomos alkiljcsoport vagy hidrogénatom, vagy pedig
    R] és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy imidazolil-, morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez;
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport előállítására
    - egy (XVIII) általános képletű 4-metil-lH-benzimidazolt - ahol X jelentése az előzőekben megadott - terc-butil-dikarbonáttal reagáltatjuk,
    - a kapott (XIX) általános képletű, R helyén tercbutoxi-csoportot tartalmazó, adott esetben X helyén valamely a jelen szakaszban X jelentéseként megadott szubsztituenssel helyettesített 4-metil1 H-benzimidazol-1 -karbonsav-terc-butilésztert N-bróm-szukcinimiddel és benzoil-peroxiddal reagáltatjuk;
    - a kapott (XX) általános képletű vegyületet - ahol R és X jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R’ és R” jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk alkálifémhidrid jelenlétében;
    - a kapott (XXI) általános képletű vegyületet ahol R’, R”, X, R, R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - lúgos közegben hidrolizáljuk;
    - a kapott (XXII) általános képletű vegyületet ahol R’, X, R, R! és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - fémhidriddel, előnyösen lítiumalumínium-hidriddel redukáljuk;
    - a kapott (XXIII) általános képletű amino-alkoholt - ahol X, R2 és R! jelentése a fenti - trifenilfoszfinnal és szén-tetrabromiddal kezelve a megfelelő, A-D helyén -CH=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vagyis a szűkebbkörű (Id) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk; vagy a fenti b() eljárás során valamely köztitermékből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy b3) az A-D helyén -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport (n = 0) tartalmazó (I) általános képletű 5,6-dihidro- illetőleg l,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,lij]kinolin-5-aminok - ahol Rb R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom - előállítására ab,) eljárás szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a (XX) általános képletű (halogén-metil)-benzimidazol-l-észter helyett a megfelelő halogén-metil-indol- illetőleg halogén-metil2,3-dihidro-indol-1-észtert alkalmazzuk, vagy
    Ci) az A-D helyén -CH=N- csoportot (n = 0) tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Id) általános képletnek megfelelő - ahol R,, R2 és X jelentése egyezik a bj) alatt megadottal - 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolizin-5-aminok előállítására
    - egy (XXIV) általános képletű 3-amino-kinolint ahol X a fent megadott jelentésű - vegyes hangyasav-ecetsav-anhidriddel formilezünk;
    - a kapott (XXV) általános képletű N-(3-kinolil)formamidot - ahol X a fent megadott jelentésű katalitikusán hidrogénezzük és a redukált terméket vegyes hangyasav-ecetsav-anhidriddel formilezzük;
    - a kapott (XXVI) általános képletű N-(l-formill,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidot - ahol X a fent megadott jelentésű - brómmal reagáltatjuk, előnyösen ecetsav és nátrium-acetát jelenlétében;
    - a kapott (XXVII) általános képletű N-(l-formil6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidot - ahol X a fent megadott jelentésű - nitráljuk, előnyösen nátriumnitráttal trifluor-ecetsav jelenlétében: majd
    - a kapott (XXVIII) általános képletű N-(l-formil6-bróm-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidról - ahol X jelentése a fent megadottal egyező - a formilcsoportokat alkoholos sósavoldattal történő forralás útján lehasítjuk;
    - majd a kapott (XXIX) általános képletű -3-amino-6-bróm-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint ahol X a fent megadott jelentésű - katalizátor jelenlétében hidrogénezzük;
    - és az így kapott (XXX) általános képletű 3,8-diamino-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol X a fent megadott jelentésű - hangyasavval melegítve ciklizáljuk az R, és R2 helyén hidrogénatomot és X helyén hidrogénatomot vagy valamely az X fenti meghatározásának megfelelő szubsztituenst tartalmazó (Id) általános képletű vegyületté; majd
    - kívánt esetben a kapott, R| és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet ismert N-alkilezési módszerekkel a megfelelő, R, és/vagy R2 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy c2) a fenti c,) eljárás során valamely közti termékből indulunk ki, és csak az (Id) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy di) az A-D helyén -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- csoportot (N = 0) tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (le) általános képletnek megfelelő 5amino-5,6-dihidro-4H-imidazó[4,5,1 -ij ]kinolin-2-on származékok - ahol Rl, R2 és X jelentése hidrogénatom vay 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - előállítására
    - egy (XXIX) általános képletű 3-amino-6-bróm8-nitro-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol X a fenti jelentésű - a 3-helyzetű aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoporttal, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoporttal látunk el;
    HU 210 264 Β
    - a kapott (XXXI) általános képletű N-védett vegyületről - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal, BOC jelentése pedig az aminocsoport átmeneti megvédésére alkalmas terc-butoxi-karbonil-védőcsoport - katalitikus hidrogénezéssel a 6-helyzetű brómatomot lehasítjuk, és egyidejűleg a 8-helyzetű nitrocsoportot redukáljuk;
    - az így kapott (XXXII) általános képletű vegyületet - ahol X és BOC a fenti jelentésűek - foszgénnel ciklizáljuk,
    - a kapott (ΧΧΧΙΠ) általános képletű 5-(védett amino)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij] kinolin amino-védőcsoportját - ahol X és BOC a fenti jelentésűek - lehasítjuk és a szabaddá vált 5-aminocsoportot kívánt esetben az Rj és R2 csoportok bevitelére alkilezzük; és kívánt esetben
    - a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol n = 0, -A-D-jelentése -CO-NH- csoport, X, R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - a D helyén álló -NH- csoport nitrogénatomján metilezzük; vagy d2) a fenti d^ szakaszban meghatározott (le) általános képletnek megfelelő 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-on származékok előállítására
    - egy (XXIX) általános képletű 3-amino-6-bróm8-nitro-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol X a fent megadott jelentésű - az aminocsoporton alkilezünk a kívánt Rj és R2 csoportok bevitelére;
    - a kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet ahol Rb R2 és X a fenti jelentésűek - katalizátor jelenlétében hidrogénezzük;
    - az így kapott (XXXV) általános képletű 8-aminovegyületet - ahol Rb R2 és X a fenti jelentésűek - foszgénnel vagy karbonil-diimidazollal ciklizáljuk; és kívánt esetben
    - a kapott, A-D helyén -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol η = 0, X, R, R2 jelentése egyezik a fent megadottal - a D helyén álló -NH- csoport nitrogénatómján metilezzük; vagy d3) a fenti dj) vagy d2) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy ej) az A-D helyén -C(halogén)=N- csoportot (n = 0) és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (If) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - előállítására
    - a (XVII) képletű l,2-diamino-3-metil-benzolt 1,1-karbonil-diimidazollal vagy foszgénnel ciklizáljuk;
    - a kapott (XXXVI) képletű 4-metil-lH-benzimidazolidin-2-ont erős sav jelenlétében valamely foszfor-oxi-halogeniddel reagáltatjuk;
    - az így kapott (XXXVII) általános képletű 2-halogén-4-metil-lH-benzimidazolt - ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klróatom - alkálifém-hidriddel és klórhangyasav-metilészterrel kezeljük;
    - a kapott (XXXVIII) általános képletű 2-halogén4-metil-1 H-benzimidazol-1 -karbonsavmetilésztert a 4-helyzetű metilcsoport brómozzuk, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel való kezelés útján;
    - a kapott (XXXIX) általános képletű 2-halogén4-(bróm-metil)-lH-benzimidazolt egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Rj, R2, R’, és R” jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk;
    - a kapott (XL) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2, R’ és R” jelentése egyezik a fent megadottal - egy alkálifém-hidroxiddal kezeljük és a kapott (XLI) általános képletű vegyületet valamely fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
    - az így kapott (XLII) általános képletű vegyületet
    - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - trifenil-foszfinnal és szén-tetrabromiddal kezelve ciklizáljuk az A-D helyén -C(halogén)=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (If) általános képletnek megfelelő vegyületté; vagy e2) A fenti ej) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy fi) az A-D helyén -CO-O- csoportot (η = 0), X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (lg) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - előállítására
    - a (XLIV) képletű 2-metil-6-metoxi-anilint ecetsavanhidriddel N-diacetilezzük;
    - a kapott (XLV) képletű N,N-diacetil-2-metil-6metoxi-anilint brómozzuk, előnyösen N-brómszukcinimiddel és benzoilperoxiddal való kezelés útján;
    - az így kapott (XLVI) képletű 2-(bróm-metil)származékot egy (VI) általános vegyülettel ahol R’j, R”, Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk alkálifém-hidrid jelenlétében;
    - a kapott (XLVII) általános képletű vegyületet ahol R’, R”, Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - alkálifém-hidroxid jelenlétében ciklizáljuk;
    - a keletkezett (XLVIII) általános képletű 3-(dialkil-amino)-3,4-dihidro-8-metoxi-2( 1 H)-kinolinont
    - ahol Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
    - a kapott (XLIX) általános képletű 3-(dialkil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-kinolint - ahol Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporthidrogén-bromiddal a megfelelő (L) általános képletű 8-hidroxi-vegyületté alakítjuk; és
    - a kapott (L) általános képletű 3-(dialkil-amino)1,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-kinolint karbonildiimidazollal vagy foszgénnel ciklizáljuk az (lg)
    HU 210 264 Β általános képletű 5-(dialkil-amino)-5,6-dihidro2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]kinolin-2-onná; vagy f2) a fenti f,) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki és csak az (lg) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy gi) az A-B-D helyén (n = 0) -C0-CH=CH- csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ih) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - előállítására
    - valamely (LI) általános képletű 1-védett 3-(dialkil-amino)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol BOC jelentése védőcsoport, előnyösen terc-butil-oxicsoport, Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - szek-butil-lítium jelenlétében etil-formiáttal reagáltatunk;
    - a kapott (LIV) általános képletű 1-védett 3-(dialkil-amino)-8-formil-l,2,3,4-tetrahidrokinolint ahol BOC, Rj és R2 a fenti jelentésűek - trimetil-foszfon-acetáttal és alkálifém-hidriddel kezeljük;
    - a kapott (LV) általános képletű vegyület - ahol BOC, Rj és R2 a fenti jelentésűek - 1-védőcsoportját eltávolítjuk és a megfelelő, -A-B-D(n = 1) helyén -CO-CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ih) általános képletnek - ahol Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - megfelelő vegyületté alakítjuk; vagy g2) az A-D helyén (n = 0) -CO-CO-csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ii) általános képletnek - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására
    - egy (LI) általános képletű 1-védett 3-(dialkilamino)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol BOC, Rí és R2 jelentése egyezik a gj) alatt megadottal
    - butil-lítíum jelenlétében etil-oxaláttal reagáltatunk;
    - a kapott (Lili) általános képletű vegyületet ahol BOC, Rj és R2 a fent megadott jelentésűek
    - trifluor-ecetsavval ciklizáljuk az -A-D- helyén —CO—CO— csoportot, X helyén hidrogénatomot, Rj és R2 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ii) általános képletnek megfelelő vegyületté; vagy g3) az A-D helyén (n = 0) -CO-CH2- csoportot, X helyén hidrogénatomot, Rj és R2 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ij) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására
    - egy (LI) általános képletű 1-védett 3-(dialkilamino)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol BOC, R, és R2 jelentése egyezik a gj) alatt megadottal
    - butil-lítium jelenlétében metil-jodiddal reagáltatunk;
    - a kapott (LII) általános képletű vegyületet - ahol
    BOC, Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - butil-lítium jelenlétében szén-dioxiddal kezeljük, majd a kapott köztiterméket trifluor-ecetsavval ciklizáljuk a megfelelő (Ij) általános képletű vegyületté;
    - és kívánt esetben a kapott (Ij) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő, -A-D- helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ik) általános képletű vegyületté; vagy g4) a fenti gj), g2) vagy g3) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki, és csak az (Ih), (Ii) illetőleg (Ij) végtermékig még hátralevő lépéseket folytatjuk le; vagy
    h) az A-D helyén (n = 0) -CS-NH- csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (In) általános képletnek - ahol R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - tiofoszgénnel vagy di(2-piridil)-tiokarbonáttal reagáltatunk;
    és kívánt esetben az A-D helyén -C(S-CH3)=Ncsoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Π) általános képletnek - ahol X, Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására a kapott (In) általános képletű vegyületet a kénatomon metilezzük, előnyösen alkálifém hidrid jelenlétében metil-jodiddal történő reagáltatás útján; vagy
    j) az A-D helyén -C(NH2)=N- csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (lm) általános képletnek ahol R, és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom, Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal
    - bróm-ciánnal reagáltatunk; vagy
    k) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CH2-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (ír) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom és Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - brómecetsav-etilészterrel reagáltatunk; vagy
    l) az A-B-D helyén (n = 1) -CH2-CO-NH- csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Ip) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek és X jelentése hidrogénatom - monoklór-ecetsavanhidriddel reagáltatunk; vagy
    m) az A-B-D helyén (n = 1) -C0-CH=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Iq) általános képletnek - ahol R, és R2 a fent
    HU 210 264 Β megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom és Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - glioxilsav-butilészterrel reagáltatunk; vagy
    n) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CO-NH- csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Io) általános képletnek - ahol R) és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom, R! és R2 a fent megadott jelentésűek - oxalil-kloriddal vagy etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk; vagy
    o) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-NH-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Is) általános képletnek - ahol R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására valamely 1,2,3,4-tetrahidro-8-(amino-metil)-N,N-di(l-6 szénatomos alkil)3-kinolin-amint karbonil-diimidazollal reagáltatunk; vagy
    p) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (It) általános képletnek - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására valamely 6-di( 1 —6 szénatomos alkil)-amino-6,7-dihidro-3H,5H-benz[ij]kinolizint ecetsav jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk; vagy
    q) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CH2-O- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Iu) általános képletnek - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-származékok előállítására valamely 3-[di(l-6 szénatomos alkil)-amino]-l,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-kinolint egy halogén-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk; vagy
    r) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-O-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Iv) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő pirido[ 1,2,3de][2,4]benzoxazin-származékok előállítására valamely 3-[di(l—6 szénatomos alkil)-amino]-l,2,3,4tetrahidro-8-(hidroxi-metil)-kinolint foszgénnel reagáltatunk;
    i) és/vagy kívánt esetben egy X helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az alkoxicsoport lehasítása útján a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, ii) és/vagy kívánt esetben egy A-D helyén -CO-NHcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-halogeniddel való kezelés útján a megfelelő, A-D helyén -C(C1)=N- csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, iii) és/vagy kívánt esetben A-D helyén -C(C1)=Ncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ecetsavas kezeléssel A-D helyén -CO-NH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, iv) és/vagy kívánt esetben egy Rj és/vagy R2 helyén hidrogénatomot és A-D helyén -CH=N- vagy -C(CH3)=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel való kezelés útján a megfelelő, de R] és/vagy R2 helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot illetőleg (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk,
    v) és/vagy kívánt esetben egy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű racém vegyületet optikai izomerjeivé rezolválunk, vi) és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá vagy bázissal képzett sóvá alakítunk, vagy egy só alakjában kapott vegyületből az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
    (Elsőbbség; 1990.05.15.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű, aminocsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú, kondenzált gyűrűrendszerű vegyületeknek, valamint e vegyületek sóinak és optikai izomerjeinek az előállítására - ebben a képletben η = 1 és
    A-B-D jelentése
    -CH2-CH2-CH2-,
    -CH2-CO-NH-,
    -co-ch2-o-,
    -co-ch2-nh-,
    -co-nh-ch2-,
    -co-o-ch2-,
    -CO-CH=N-, vagy
    -CO-CO-NH- csoport, vagy
    R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom; vagy n = Oés
    A-D jelentése -CH=N- vagy -C(CH3)=N- csoport,
    R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 26 szénatomos alkenilcsoport, vagy hidrogénatom, vagy pedig
    Rl és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy imidazolil-, morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez, és
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport; vagy
    A-D jelentése
    -CH2-CH2-,
    -co-ch2-,
    -CO-O-,
    -C(halogén)=N-,
    -C(SCH3)=N-,
    -CH(NH2)-NH-CS-NH- csoport,
    R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom; vagy
    HU 210 264 Β
    A-D jelentése -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- csoport
    R[ és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy a,) az -A-B-D- helyén -CH2-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis a szűkebbkörű (lb) általános képletnek - ahol R! és R2 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal megfelelő 2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-aminok előállítására
    - egy (XI) általános képletű (acil-amino)-(8-kinolinil-metil)-malonsav-észtert - ahol R’ és R” jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R’j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - katalizátor jelenlétében hidrogénezünk,
    - a kapott (XII) általános képletű N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-2-(acil-amino)-lH,5H-benzo[ij] kinolizin-2-karbonsav-alkil-észtert - ahol R’, R” és R’] jelentése egyezik a fent megadottal bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk;
    - az így kapott (ΧΙΠ) általános képletű N-(2,3,6,7tetrahidro-3-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)acil-amidot - ahol R’! jelentése egyezik a fent megadottal - valamely fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
    - a kapott, R2 helyén hidrogénatomot, R! helyén -CH2-R’ ] csoportot - ahol R’! a fent megadott jelentésű - -A-B-D- helyén -CH2-CH2-CH2csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (la) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánt esetben N-alkilezés útján az R! és R2 helyén egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vagyis a szűkebbkörű (lb) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk át; vagy a2) a fenti a^ eljárás során kapott (ΧΠΙ) általános képletű N-(2,3,6,7-tetrahidro-3-oxo-lfl,5H-benzo[ij]kinolizin-2-il)-acil-amidot- ahol R’j jelentése egyezik a fent megadottal - erős savval kezelve a (XTV) képletű 3-oxo-2-aminná alakítjuk;
    - a kapott (XIV) képletű 3-oxo-2-amint formaldehid jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük a (XV) képletű 3-oxo-2-dimetil-aminná;
    - a kapott (XV) képletű 3-oxo-2-dimetilamint fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel az R, és R2 helyén metilcsoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, vagyis az (Ic) képletű N,Ndimetil-2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-benz[ij] kinolizin-l-aminná redukáljuk; vagy a3) a fenti a,) vagy a2) eljárás során valamely köztitermékből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő lépéseket folytatjuk le; vagy bj) az A-D helyén -CH=N- csoportot (n = 0) tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (ld) általános képletnek megfelelő 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolizin-5-aminok - ahol Rí és R2 jelentése külön-külön 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, vagy pedig
    R, és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy imidazolil-, morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil-csoportot képez;
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoportelőállítására
    - egy (XVIII) általános képletű 4-metil-lH-benzimidazolt - ahol X jelentése a fentiekben megadott - terc-butil-dikarbonáttal reagáltatjuk,
    - a kapott (XIX) általános képletű, R helyén tercbutoxi-csoportot tartalmazó, adott esetben X helyén valamely a jelen szakaszban X jelentéseként megadott szubsztituenssel helyettesített 4-metil1 H-benzimidazol-1 -karbonsav-terc-butilésztert N-bróm-szukcinimiddel és benzoil-peroxiddal reagáltatjuk;
    - a kapott (XX) általános képletű vegyületet - ahol R és X jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R’ és R” jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R] és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk alkálifém hidrid jelenlétében;
    - a kapott (XXI) általános képletű vegyületet ahol R’, R”, X, R, R] és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - lúgos közegben hidrolizáljuk;
    - a kapott (XXII) általános képletű vegyületet ahol R’, X, R, Rí és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - fémhidriddel, előnyösen lítiumalumínium-hidriddel redukáljuk;
    - a kapott (XXIII) általános képletű amino-alkoholt - ahol X, R2 és R! jelentése a fenti - trifenilfoszfinnal és szén-tetrabromiddal kezelve a megfelelő, A-D helyén -CH=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vagyis a szűkebbkörű (Id) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk; vagy b^ a fenti bj) eljárás során valamely köztitermékből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy b3) az A-D helyén -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoportot (n = 0) tartalmazó (I) általános képletű 5,6dihidro- illetőleg l,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-5-aminok- ahol Rt, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom - előállítására a bj) eljárás szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a (XX) általános képletű (halogén-metil)-benzimidazol-l-észter helyett a megfelelő halogén-metil-indol- illetőleg halogén-metil2,3-dihidro-indol-l-észtert alkalmazzuk, vagy c j) az A-D helyén -CH=N- csoportot (n = 0) tartalma30
    HU 210 264 Β zó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (ld) általános képletnek megfelelő - ahol Rb R2 és X jelentése egyezik a bj) alatt megadottal - 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]kinolizin-5-aminok előállítására
    - egy (XXIV) általános képletű 3-amino-kinolint ahol X a fent megadott jelentésű - vegyes hangyasav-ecetsav-anhidriddel formilezünk;
    - a kapott (XXV) általános képletű N-(3-kinolil)formamidot - ahol X a fent megadott jelentésű katalitikusán hidrogénezzük és a redukált terméket vegyes hangyasav-ecetsav-anhidriddel formilezzük;
    - a kapott (XXVI) általános képletű N-(l-formill,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidot - ahol X a fent megadott jelentésű - brómmal reagáltatjuk, előnyösen ecetsav és nátrium-acetát jelenlétében;
    - a kapott (XXVII) általános képletű N-(l-formil6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidot - ahol X a fent megadott jelentésű - nitráljuk, előnyösen nátriumnitráttal trifluor-ecetsav jelenlétében: majd
    - a kapott (XXVIII) általános képletű N-(l-formil6-bróm-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)-formamidról - ahol X jelentése a fent megadottal egyező - a formilcsoportokat alkoholos sósavoldattal történő forralás útján lehasítjuk;
    - majd a kapott (XXIX) általános képletű -3-amino-6-bróm-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint ahol X a fent megadott jelentésű - katalizátor jelenlétében hidrogénezzük;
    - és az így kapott (XXX) általános képletű 3,8-diamino-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol X a fent megadott jelentésű - hangyasavval melegítve ciklizáljuk az Rí és R2 helyén hidrogénatomot és X helyén hidrogénatomot vagy valamely az X fenti meghatározásának megfelelő szubsztituenst tartalmazó (ld) általános képletű vegyületté; majd
    - kívánt esetben a kapott, R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületet ismert N-alkilezési módszerekkel a megfelelő, R] és/vagy R2 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy c2) a feti Cj) eljárás során valamely köztitermékből indulunk ki, és csak az (ld) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy dj) az A-D helyén -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- csoportot (n = 0) tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (le) általános képletnek megfelelő 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-on származékok - ahol Rb R2 és X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - előállítására
    - egy (XXIX) általános képletű 3-amino-6-bróm8-nitro-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol X a fenti jelentésű - a 3-helyzetű aminocsoport megvédésére alkalmas védőcsoporttal, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoporttal látunk el;
    - a kapott (XXXI) általános képletű N-védett vegyületről - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal, BOC jelentése pedig az aminocsoport átmeneti megvédésére alkalmas terc-butoxi-karbonil-védőcsoport - katalitikus hidrogénezéssel a 6-helyzetű brómatomot lehasítjuk, és egyidejűleg a 8-helyzetű nitrocsoportot redukáljuk;
    - az így kapott (XXXII) általános képletű vegyületet - ahol X és BOC a fenti jelentésűek - foszgénnel ciklizáljuk,
    - a kapott (ΧΧΧΙΠ) általános képletű 5-(védett amino)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] kinolin amino-védőcsoportját - ahol X és BOC a fenti jelentésűek - lehasítjuk és a szabaddá vált
    5-aminocsoportot kívánt esetben az R] és R2 csoportok bevitelére alkilezzük; és kívánt esetben
    - a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol n = 0, -A-D-jelentése -CO-NH- csoport, X, Rí és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - a D helyén álló -NH- csoport nitrogénatomján metilezzük; vagy d2) a fenti d3) szakaszban meghatározott (le) általános képletnek megfelelő 5-amino-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]kinolin-2-on származékok előállítására
    - egy (XXIX) általános képletű 3-amino-6-bróm8-nitro-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol X a fent megadott jelentésű - az aminocsoporton alkilezünk a kívánt R! és R2 csoportok bevitelére;
    - a kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet ahol Rj, R2 és X a fenti jelentésűek - katalizátor jelenlétében hidrogénezzük;
    - az így kapott (XXXV) általános képletű 8-aminovegyületet - ahol Rj, R2 és X a fenti jelentésűek - foszgénnel vagy karbonil-diimidazollal ciklizáljuk; és kívánt esetben
    - a kapott, A-D helyén -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol η = 0, X, R] R2 jelentése egyezik a fent megadottal - a D helyén álló -NH- csoport nitrogénatomján metilezzük; vagy d3)a fenti dl) vagy d2) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy e,) az A-D helyén -C(halogén)=N- csoportot (n = 0) és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (If) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol Rí és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - előállítására
    - a (XVII) képletű l,2-diamino-3-metil-bénzolt 1,1-karbonil-diimidazollal vagy foszgénnel ciklizáljuk;
    - a kapott (XXXVI) képletű 4-metil-lH-benzimidazolidin-2-ont erős sav jelenlétében valamely foszfor-oxi-halogeniddel reagáltatjuk;
    HU 210 264 Β
    - az így kapott (XXXVII) általános képletű 2-halogén-4-metil-lH-benzimidazolt - ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klróatom - alkálifém-hidriddel és klórhangyasav-metilészterrel kezeljük;
    - a kapott (XXXVIII) általános képletű 2-halogén4-metil- lH-benzimidazol-1 -karbonsavmetilésztert a 4-helyzetű metilcsoport brómozzuk, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel való kezelés útján;
    - a kapott (XXXIX) általános képletű 2-halogén4-(bróm-metil)-lH-benzimidazolt egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Rb R2, R’, és R” jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk;
    - a kapott (XL) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R’ és R” jelentése egyezik a fent megadottal - egy alkálifém-hidroxiddal kezeljük és a kapott (XLI) általános képletű vegyületet valamely fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
    - az így kapott (XLII) általános képletű vegyületet
    - ahol R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - trifenil-foszfinnal és szén-tetrabromiddal kezelve ciklizáljuk az A-D helyén -C(halogén)=N- csoportot tartalmazó. (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (If) általános képletnek megfelelő vegyületté; vagy a fenti ej) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki, és csak az (I) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy fi) az A-D helyén -CO-O- csoportot (η = 0), X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (lg) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol
    Rj és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására
    - a (XLIV) képletű 2-metil-6-metoxi-anilint ecetsavanhidriddel N-diacetilezzük;
    - a kapott (XLV) képletű N,N-diacetil-2-metil-6metoxi-anilint brómozzuk, előnyösen N-brómszukcinimiddel és benzoilperoxiddal való kezelés útján;
    - az így kapott (XLVI) képletű 2-(bróm-metil)származékot egy (VI) általános vegyülettel ahol R’b R”, Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk alkálifém-hidrid jelenlétében;
    - a kapott (XLVII) általános képletű vegyületet ahol R’, R”, R] és R2 a fent megadott jelentésűek - alkálifém-hidroxid jelenlétében ciklizáljuk;
    - a keletkezett (XLVIII) általános képletű 3-(dialkil-amino)-3,4-dihidro-8-metoxi-2( 1 H)-kinolinont
    - ahol Rí és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk;
    - a kapott (XLIX) általános képletű 3-(dialkil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-kinolint - ahol R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport hidrogén-bromiddal a megfelelő (L) általános képletű 8-hidroxi-vegyületté alakítjuk;
    - a kapott (L) általános képletű 3-(dialkil-amino)1,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxi-kinolint karbonildiimidazollal vagy foszgénnel ciklizáljuk az (lg) általános képletű 5-(dialkil-amino)-5,6-dihidro2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]kinolin-2-onná; vagy f2) A fenti ή) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki és csak az (lg) általános képletű végtermékig még hátralévő eljárási lépéseket folytatjuk le; vagy g i) az A-B-D helyén (η = 1) -CO-CH=CH- csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ih) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - előállítására
    - valamely (LI) általános képletű 1-védett 3-(dialkil-amino)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint- ahol BOC jelentése védőcsoport, előnyösen terc-butil-oxicsoport, R| és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - szek-butil-lítium jelenlétében etil-formiáttal reagáltatunk;
    - a kapott (LIV) általános képletű 1-védett 3-(dialkil-amino)-8-formil-1,2,3,4-tetrahidrokinolint ahol BOC, Rj és R2 a fenti jelentésűek - trimetil-foszfon-acetáttal és alkálifém-hidriddel kezeljük;
    - a kapott (LV) általános képletű vegyület - ahol BOC, Rí és R2 a fenti jelentésűek - 1-védőcsoportját eltávolítjuk és a megfelelő, -A-B-D(n = 1) helyén -CO-CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ih) általános képletnek - ahol R) és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - megfelelő vegyületté alakítjuk; vagy g2) az A-D helyén (n = 0) -CO-CO-csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ii) általános képletnek - ahol R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására
    - egy (LI) általános képletű 1-védett 3-(dialkiIamino)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol BOC, Rí és R2 jelentése egyezik a gj) alatt megadottal
    - butil-lítium jelenlétében etil-oxaláttal reagáltatunk;
    - a kapott (Lili) általános képletű vegyületet ahol BOC, Rj és R2 a fent megadott jelentésűek
    - trifluor-ecetsavval ciklizáljuk az -A-D- helyén —CO—CO— csoportot, X helyén hidrogénatomot, R, és R2 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ii) általános képletnek megfelelő vegyületté; vagy g3) az A-D helyén (n = 0) -CO-CH2- csoportot, X helyén hidrogénatomot, Rj és R2 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ij) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására
    - egy (LI) általános képletű 1-védett 3-(dialkilamino)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint - ahol BOC,
    HU 210 264 Β
    R, és R2 jelentése egyezik a g,) alatt megadottal - butil-lítium jelenlétében metil-jodiddal reagáltatunk;
    - a kapott (LII) általános képletű vegyületet - ahol BOC, Rí és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - butil-lítium jelenlétében szén-dioxiddal kezeljük, majd a kapott köztiterméket trifluor-ecetsavval ciklizáljuk a megfelelő (Ij) általános képletű vegyületté;
    - és kívánt esetben a kapott (Ij) általános képletű vegyületet - ahol R) és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - fém-hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a megfelelő, -A-D- helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Ik) általános képletű vegyületté; vagy g4) a fenti gj), g2) vagy g3) eljárás valamely közbenső termékéből indulunk ki, és csak az (Ih), (Ii) illetőleg (Ij) végtermékig még hátralevő lépéseket folytatjuk le; vagy
    h) az A-D helyén (n = 0) -CS-NH- csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (In) általános képletnek - ahol R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - tiofoszgénnel vagy di(2-piridil)-tiokarbonáttal reagáltatunk;
    és kívánt esetben az A-D helyén -C(S-CH3)=Ncsoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Π) általános képletnek - ahol X, Rl és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására a kapott (In) általános képletű vegyületet a kénatomon metilezzük, előnyösen alkálifém hidrid jelenlétében metil-jodiddal történő reagáltatás útján; vagy
    j) az A-D helyén -C(NH2)=N- csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (lm) általános képletnek ahol R( és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom, R, és R2 jelentése egyezik a fent megadottal
    - bróm-ciánnal reagáltatunk: vagy
    k) az A-B-D helyén (n = 1) -CQ-CH2-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (ír) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom és Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - brómecetsav-etilészterrel reagáltatunk; vagy
    l) az A-B-D helyén (n = 1) -CH2-CO-NH- csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Ip) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol R, és R2 a fent megadott jelentésűek és X jelentése hidrogénatom - monoklór-ecetsavanhidriddel reagáltatunk; vagy
    m) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CH=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Iq) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom és Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - glioxilsav-butilészterrel reagáltatunk; vagy
    n) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CO-NH- csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Io) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő vegyületek előállítására egy (XXXV) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidrogénatom, Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - oxalil-kloriddal vagy etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk; vagy
    o) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-NH-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Is) általános képletnek - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására valamely 1,2,3,4-tetrahidro-8-(amino-metiI)-N,N-di(l-6 szénatomos alkil)3-kinolin-amint karbonil-diimidazollal reagáltatunk; vagy
    p) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (It) általános képletnek - ahol Rt és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő vegyületek előállítására valamely 6-di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-6,7-dihidro-3H,5H-benz[ij]kinolizint ecetsav jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk; vagy
    q) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Iu) általános képletnek - ahol Rj és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő pirido[ 1,2,3dej[l,4]benzoxazin-származékok előállítására valamely 3-[di(l—6 szénatomos alkil)-amino]-l,2,3,4tetrahidro-8-hidroxi-kinolint egy halogén-ecetsavetilészterrel reagáltatunk; vagy
    r) az A-B-D helyén (n = 1) -CO-O-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű, vagyis a szűkebbkörű (Iv) általános képletnek - ahol Rj és R2 a fent megadott jelentésűek - megfelelő pirido[l,2,3de][2,4]benzoxazin-származékok előállítására valamely 3-[di(l—6 szénatomos alkil)-amino]-l,2,3,4tetrahidro-8-(hidroxi-metil)-kinolint foszgénnel reagáltatunk;
    i) és/vagy kívánt esetben egy X helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az alkoxicsoport lehasítása útján a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, ii) és/vagy kívánt esetben egy A-D helyén -CO-NHcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-halogeniddel való kezelés útján a megfelelő, A-D helyén -C(C1)=N- csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, iii) és/vagykívánt esetben A-D helyén-C(Cl)=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
    HU 210 264 Β ecetsavas kezeléssel A-D helyén -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
    iv) és/vagy kívánt esetben egy Rí és/vagy R2 helyén hidrogénatomot és A-D helyén -CH=N- vagy -C(CH3)=N- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (3-5 szénatomos cikloalkil)-( 1—6 szénatomos alkil)-csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel való kezelés útján a megfelelő, de R, és/vagy R2 helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot illetőleg (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l—6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk,
    v) és/vagy kívánt esetben egy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű racém vegyületet optikai izomerjeivé rezolválunk;
    vi) és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá vagy bázissal képzett sóvá alakítunk, vagy egy só alakjában kapott vegyületből az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
    (Elsőbbség: 1989.06.09.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy sóját - a képletben n, A-B-D, R,, R2 és X jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1990.05. 15.)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy sóját-a képletben n, A-B-D, Rj, R2 és X jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1989.06.09.)
HU905216A 1989-06-09 1990-05-15 Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them HU210264B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36437489A 1989-06-09 1989-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905216D0 HU905216D0 (en) 1992-02-28
HUT60269A HUT60269A (en) 1992-08-28
HU210264B true HU210264B (en) 1995-03-28

Family

ID=23434241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905216A HU210264B (en) 1989-06-09 1990-05-15 Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00660P HU211702A9 (en) 1989-06-09 1995-06-30 Heterocyclic amines having central nervous system activity

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00660P HU211702A9 (en) 1989-06-09 1995-06-30 Heterocyclic amines having central nervous system activity

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0480939B1 (hu)
JP (1) JP2955358B2 (hu)
KR (1) KR0167346B1 (hu)
AT (1) ATE117688T1 (hu)
AU (1) AU626427B2 (hu)
CA (1) CA2051697C (hu)
DE (1) DE69016430T2 (hu)
DK (1) DK0480939T3 (hu)
ES (1) ES2067744T3 (hu)
FI (2) FI96310C (hu)
HK (1) HK65397A (hu)
HU (2) HU210264B (hu)
NO (1) NO301421B1 (hu)
RU (1) RU2023712C1 (hu)
WO (1) WO1990015058A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
TW260660B (hu) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
DE4314593A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Schering Ag Pyrido(1,2,3-de)chinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung von Arzneimitteln
JP3433804B2 (ja) * 1993-07-27 2003-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 中枢神経系活性を有する複素環アミン類
FR2719843B1 (fr) * 1994-05-10 1996-06-07 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0705834A1 (de) * 1994-07-27 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
EP0705835A1 (de) * 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
CN1198163A (zh) * 1995-08-10 1998-11-04 拜尔公司 卤代苯并咪唑
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6455564B1 (en) * 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
IL144670A0 (en) * 1999-02-05 2002-05-23 Upjohn Co Process to prepare (5r) - (methylamino) -5,6-dihydro-4h-imidazo [4,5,1-ij]-quinolin-2 (1h) -one
US7074927B2 (en) 1999-05-13 2006-07-11 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
DE19954707A1 (de) * 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
GB0008939D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
WO2001081343A2 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
AR033520A1 (es) * 2000-04-27 2003-12-26 Upjohn Co (5r)-(metilamino) -5,6-dihidro-4h-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2(1h)-tiona
CA2413762A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for the treatment of addictive disorders
AR031202A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados
AR031200A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) * 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
AR040683A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida que comprende un agonista de los receptores de la dopamina
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
KR20050057671A (ko) * 2002-10-25 2005-06-16 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 신경보호제로서의 헤테로시클릭 아민-타입 화합물의 용도
CA2533824A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Irm, Llc Bicyclic compounds and compositions as pdf inhibitors
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
AU2005271193B2 (en) 2004-08-13 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
RS52057B2 (sr) 2004-08-13 2018-03-30 Boehringer Ingelheim Int Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
PE20060939A1 (es) * 2004-11-05 2006-11-10 Wyeth Corp Metabolitos derivados de [1,4] diazepin[6,7,1-ij] quinolina y procedimiento de preparacion
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
CN101193892A (zh) 2005-06-14 2008-06-04 先灵公司 大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
KR20150056608A (ko) 2012-09-14 2015-05-26 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989010741A1 (en) * 1988-05-09 1989-11-16 The Upjohn Company Anxiolytic/anti-depressant 2,3-dihydro-1h-phenalen-2-amines

Also Published As

Publication number Publication date
FI944704A (fi) 1994-10-07
DE69016430D1 (de) 1995-03-09
KR920701204A (ko) 1992-08-11
HUT60269A (en) 1992-08-28
ES2067744T3 (es) 1995-04-01
NO301421B1 (no) 1997-10-27
DE69016430T2 (de) 1995-06-01
AU5743890A (en) 1991-01-07
NO914827L (no) 1992-02-07
JPH04506071A (ja) 1992-10-22
EP0480939A1 (en) 1992-04-22
NO914827D0 (no) 1991-12-06
DK0480939T3 (da) 1995-07-10
WO1990015058A1 (en) 1990-12-13
ATE117688T1 (de) 1995-02-15
EP0480939B1 (en) 1995-01-25
KR0167346B1 (ko) 1999-01-15
FI944704A0 (fi) 1994-10-07
FI96687B (fi) 1996-04-30
HK65397A (en) 1997-05-23
CA2051697C (en) 1996-10-08
FI96310C (fi) 1996-06-10
FI915715A0 (fi) 1991-12-04
JP2955358B2 (ja) 1999-10-04
HU211702A9 (en) 1995-12-28
RU2023712C1 (ru) 1994-11-30
AU626427B2 (en) 1992-07-30
HU905216D0 (en) 1992-02-28
FI96310B (fi) 1996-02-29
CA2051697A1 (en) 1990-12-10
FI96687C (fi) 1996-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210264B (en) Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
US5273975A (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
Kukla et al. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TIBO) derivatives. 2
US7268146B2 (en) Ring fused pyrazole derivatives as CRF antagonists
NZ280299A (en) Substitued imidazoethyl piperidine derivatives and medicaments thereof
EP1085871A1 (en) QUINAZOLINONE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0902684B1 (en) Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs
HUT64762A (en) 1,7--anellated 2-(piperazino-alky)-indole derivatives, medical preparatives containing them, intermediers and process for the production thereof
AU701329B2 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
AU2002300094B2 (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0260642A2 (en) Thiazolo [f]-fused hexahydroquinoline derivatives as dopaminergic agents
US6201119B1 (en) Antiretroviral tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2(thi) ones
WO1996006846A1 (es) Nuevos derivados de arilpiperazinas
HUT72666A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo[2&#39;,1&#39;:2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them
US5929085A (en) Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
SK280877B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
US6140322A (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
HU207318B (en) Process for producing lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00005415A (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee