RU2131427C1 - Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2131427C1
RU2131427C1 RU94040382A RU94040382A RU2131427C1 RU 2131427 C1 RU2131427 C1 RU 2131427C1 RU 94040382 A RU94040382 A RU 94040382A RU 94040382 A RU94040382 A RU 94040382A RU 2131427 C1 RU2131427 C1 RU 2131427C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
methyl
resulting
Prior art date
Application number
RU94040382A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94040382A (ru
Inventor
Мантегани Серджио
Брамбилла Энзо
Качча Карла
Карфанья Никола
Original Assignee
Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226967A external-priority patent/GB9226967D0/en
Priority claimed from GB939305696A external-priority patent/GB9305696D0/en
Application filed by Фармация Энд Апджон С.П.А. filed Critical Фармация Энд Апджон С.П.А.
Publication of RU94040382A publication Critical patent/RU94040382A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2131427C1 publication Critical patent/RU2131427C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Производные эрголина общей формулы 1, где R1-C1-4алкил; A-OH. NH2,
Figure 00000001
CONHR4, NHCOOR4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4, CONHR4 или остаток формулы (а-в); R2 - водород, бром, -S-C1-4алкил;
Figure 00000002
или водород, n= 0,1 или 2, m=1 или 2; R4 - водород, C1-7алкил; C3-7циклоалкил, адамантил, C1-5алкилфенил, C2алкенил-фенил, фенил, замещенный CF3 или одной или двумя алкоксигруппами, нафтил, бензотиофен, алкенилфурил, 5-6 членное гетероциклическое кольцо, с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из N, S, возможно замещенное алкилом, фенилом или галогеном, X-O или S, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для регуляции состояний, которые можно отнести за счет серотонинэргических дисфункций. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.
Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Description

Изобретение относится к новым производным трет.-бутилэрголина, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и к использованию их в качестве фармацевтических препаратов.
Настоящее изобретение предлагает новую группу производных эрголина, которые, как обнаружено, обладают биологической активностью, представляющей особый интерес.
Раскрытые соединения обладают селективным и высоким сродством к 5-HTIA-рецепторам и весьма отличаются от большинства других производных эрголина в том, что они показывают незначительное сродство к α1-, α2, D1-, D2- рецепторам.
Упомянутые соединения могут быть использованы для лечения различных расстройств, связанных с серотонинэргическими дисфункциями, такими как нарушение терморегуляции, нарушение функции памяти, расстройства сна, нарушение регуляции насыщения (т.е., потребления пищи и напитков), привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, регуляции синдрома отмены лекарственного препарата, гипертензия, гиперемезис, депрессия, страх и психоз, ишемический инсульт.
Конкретнее, настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I)
Figure 00000013

в которой A представляет собой OH, NH2, COOR'3, OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4,
Figure 00000014

R1 представляет собой водород или линейный или разветвленный C1-4-алкил; R2 представляет собой водород, хлор, бром или S-C1-4-алкильную группу; R3 и R'3, независимо, представляют собой C1-5-алкил или водород, n равен 0, 1 или 2, m равен 1 или 2; R4 представляет собой водород, C1-7-алкил, C3-7-циклоалкил, адамантидил (трицикло-3.3.1.1.3.7)декан-1-ил, C1-5-алкилфенил, C2-алкилфенил; фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди C1-4-алкила, C1-3-алкоксигруппы, метилендиоксигруппы, цианогруппы, трифторметила, гидроксигруппы, нитрогруппы и ацетила; необязательно замещенное нафтильное кольцо или фенил, сконденсированный с гетероциклической кольцевой системой, содержащей 5- или 6-членное кольцо, включающее 1 - 4 гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы; гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, включающее 1 или 2 гетероатома, выбираемых среди азота, кислорода и серы, которое необязательно замещено группой, выбираемой среди C1-4-алкила, фенила, необязательно замещенного так, как упоминалось выше, C1-3-алкоксигруппы и галогена; R5 представляет собой водород, C1-4-алкил или фенил, и X представляет собой NH, O или S; или их фармацевтически приемлемые соли.
Галоген, предпочтительно, представляет собой хлор или бром. Заместитель трет.бутил находится в положении 13 или 14 эрголинового скелета. Заместитель в положении 8 имеет α- или β- расположение.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли как неорганических, так и органических кислот.
В настоящем описании термин "линейный или разветвленный алкил" включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор. бутил, н.бутил, пентил или гексил; термин C3-7-циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Когда R4 представляет собой фенил, сконденсированный с гетероциклическим кольцом, его, предпочтительно, выбирают среди групп, имеющих формулы:
Figure 00000015

Когда R4 представляет собой гетероциклическое кольцо, его, предпочтительно, выбирают среди групп, имеющих формулы:
Figure 00000016

Все упомянутые выше гетероциклические системы необязательно замещенные, могут быть полностью или частично восстановлены.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых R1 представляет собой водород или метил, R2 представляет собой водород, бром или S-C1-4-алкильную группу, R3 представляет собой метил, n равен 0, 1 или 2, и A выбирают среди OH, NH2, COOR'3, NHCO2R4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHCONHCOR4, NHCSNHCOR4,
Figure 00000017

где m равен 1 или 2, R'3 представляет собой C1-4-алкил или водород, и R4 представляет собой фенил, бензил, трет.бутил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантил, фенилвинил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантидил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил.
Предпочтительно, R3 представляет собой метильную группу.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединений формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей, который включает
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
Figure 00000018

в которой n, R1 и R3 имеют установленные выше значения, и R представляет собой C1-4-алкил или фенил, с трет.бутилирующим агентом в присутствии кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера, и удаление 2-SR-группы посредством восстановителя;
(i) либо гидролиз получающегося 8-карбоксилата и конденсацию образовавшейся 8-карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы R4-NH2, в которой R4 имеет установленные выше значения;
(ii) либо восстановление образующегося 8-карбоксилата и взаимодействие получающегося в результате 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы R4-N= C= O или с п-нитрофенилхлоркарбонатом, и затем с соединением формулы R4-NH2, где R4 имеет установленные выше значения;
(iii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и восстановление получающегося в результате 8-гидроксиметильного производного трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом, и гидролиз полученного соединения;
(b) взаимодействие соединения, полученного на стадии a (iii), имеющего формулу (III)
Figure 00000019

в которой n, R1, R2 и R3 имеют установленные выше значения,
(i) с соединением формулы (IV) R4 - COOH, в которой R4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным; или
(ii) с соединением формулы (V) R4-N=C=X, или (ii') с п-нитрофенилхлоркарбонатом, и взаимодействие полученного в любом случае соединения, с соединением формулы R4-NH2,
где R4 и X имеют установленные выше значения; или
(iii) с соединением формулы (VI) Hal-(CH2)m-COOC1-2алкил, где m имеет установленные выше значения, и Hal означает галоген, и циклизацию полученного в результате соединения с соединением формулы Rs-N=C=X, где R5 и X имеют установленные выше значения; или
(iv) с соединением формулы (VII) R4OCOY, где R4 имеет установленные выше значения, и Y представляет собой хлор или п-нитрофенильную группу; или
(v) с соединением формулы (VIII) R4-CON=C=X, где R4 и X имеют установленные выше значения;
(c) если желательно, превращение соединения формулы (I), полученного таким образом, в другое соединение формулы (I) и/или, если желательно, превращение свободного соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль, и
(d) извлечение получающегося в результате соединения формулы (I) как такового или в виде его кислотно-аддитивной соли.
Трет. бутилирующий агент, применяемый на стадии (а), может представлять собой, например, изобутан или трет-бутилацетат. Подходящей кислотой для этой стадии является трифторуксусная кислота. Подходящим восстановителем для стадии (a) является никель Ренея.
Когда 8-карбоновую кислоту, полученную на стадии (a)-(i), активируют, подходящим образом этот процесс осуществляют путем взаимодействия с таким соединением, как смешанный ангидрид, ацилазид или N,N'-замещенная изомочевина.
Соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой водород, может быть хлорировано или бромировано с целью получения соединения формулы (I), в котором R2 представляет собой хлор или бром.
Соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, может быть N-алкилировано с получением соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой C1-4-алкил.
Соединение формулы (I), в котором заместитель X в заместителе A представляет собой серу, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в котором X представляет собой кислород, путем обработки солью серебра.
Процесс стадии (b) может быть осуществлен в соответствии со стандартной методикой. Подходящие реакционноспособные функциональные производные соединений формулы (IV) включают соответствующие галоидангидриды, имидазолиды, ацилазиды. Взаимодействие с ацилгалогенидами подходящим образом осуществляют в присутствии органического основания, такого как пиридин или этиламин. Взаимодействие с имилазолидами (полученными взаимодействием соединений формулы (IV) с N,N-карбонилдиимидазолом) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию с ацилазидами (полученными взаимодействием соединения формулы (IV) с дифенилфосфороилазидом. DPPA) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 0oC в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
Взаимодействие с соединениями формулы (V) или (VIII) (которые можно получить, например, исходя из соединения формулы (IV) по известным реакциям) подходящим образом осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от 65 до 100oC.
Взаимодействие с п-нитрофенилхлоркарбонатом может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, при температуре от 0 до 30oC, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия.
Взаимодействие с соединением формулы R4-NH2 под индексом (ii') или взаимодействием с соединениями формулы (VI) осуществляют подходящим образом в инертном растворителе, таком как диметилформамиде или тетрагидрофуран, при температуре от 30 до 100oC.
Циклизацию по п. (iii) предпочтительно осуществляют путем нагревания в растворителе, подобном диоксану или толуолу, или путем плавления при пониженном давлении.
Взаимодействие с соединением формулы (VII) выполняют в инертном растворителе, таком как пиридин или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
Хлорирование или бромирование соединения формулы (I), в котором R2 представляет собой водород, может быть осуществлено по известным методикам с использованием стандартных хлорирующих или бромирующих агентов, таких как N-Cl или N-Br-сукцинимид или сульфурилхлорид. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид или тетрагидрофуран.
N-Алкилирование соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, может быть осуществлено в соответствии с известными методами N-алкилирования индолов, например, при использовании соединения формулы (IX) R1-Z, в котором R1 представляет собой C1-4-алкил, и Z представляет собой отщепляющуюся группу, такую как хлор, бром, иод. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, и в присутствии сильного основания, такого как гидроксид калия или натрия.
Конверсия заместителя X от серы в кислород может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как этанол или раствор метансульфоновой кислоты в воде, причем соль серебра представляет собой нитрат или сульфат серебра.
Исходные соединения формулы (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и амин формулы R4NH2 являются известными соединениями или могут быть получены хорошо известными способами, исходя из известных соединений.
Соединения настоящего изобретения проявляют удивительные фармацевтические свойства. Испытания на связывание показывают, что соединения общей формулы (I) обладают высоким и селективным сродством к 5-HTIA-рецепторным участкам, имеющим агонистическую или антагонистическую активность на главном уровне. Соединения настоящего изобретения могут найти применение при оказании помощи при страхе, депрессии, шизофрении и боли (Pharmacology and Toxicology 1989, 64, p. 3 - 5, Drug of the future, 1988, 13 (5), p. 429 - 437, J. Neural Transm., 1988, 74, p. 195 - 198), для лечения стресса (Neuropharmac, 1989, 25 (5), p. 471 - 476), и облегчения синдрома отмены лекарственного препарата (абстинентного синдрома) - благодаря подавлению бензодиазепинов, кокаина, спирта и никотина, или для модификации всасывания пищи и сексуального поведения (J. Receptor Research, 1988, 8, p. 59 - 81), и для облегчения боли при нейронных повреждениях, следующих за церебральной ишемией, действуя как нейропротектанты (Stroke 1990, 21 (IV) p. 161; J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1911, 11 (II), p. 426; Pharmacology of cerebral ischemia, 1990, Stuttgart, 1990, p. 493 - 497).
Следующие далее эксперименты иллюстрируют профиль связывания соединений общей формулы I.
Эксперимент 1
Сродство к серотонину IA(5-HTIA)-рецептора /испытание связывания 3H-8-гидрокси-2-дипропиламинотетралина (3H-8-OH-DPAT)/
Приготовление неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии со способом, о котором сообщают Hall и др. в Journal od Neurochemistry, vol. 44, page 1685, 1985. Замороженный гиппокампус, извлеченный из крыс, гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), и суспензию центрифугируют при 500 x g в течение 10 минут при 0oC. Супернатант центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC, и образующийся после центрифугирования осадок гомогенизируют в 40 объемах вышеупомянутого буфера и инкубируют при 37oC в течение 10 минут. После завершения реакции суспензию центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC. Образующийся в результате осадок дважды промывают путем повторного суспендирования в 40 объемах вышеупомянутого буфера и центрифугирования, и в заключение суспендируют в 60 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), содержащего 1 мМ хлорида марганца для использования в следующем испытании.
К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора тритированного 8-OH-DPAT до конечной концентрации 0,2 нМ, и 50 мкл раствора испытуемого соединения или 50 мкл его среды и инкубируют в течение 10 минут при 37oC. Затем к смеси добавляют 5 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,4), быстро фильтруют под вакуумом через фильтры WhatmanR GF/B и промывают дважды 5 мл того же буфера. Радиоактивность остатка на фильтрах измеряют сцинтилляционным счетчиком для жидкости. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 10-5 М серотонина (5-HT). Концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибирования (IC50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1.
Эксперимент 2.
Сродство к серотонину 2(5-HT2)-рецептора (испытание на связывание 3H-кетонсерина)
Получение неочищенной синаптостомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают Leysen и др. в Molecular Pharmacology, vol. 21, page 301, 1981.
Замороженную кору головного мозга, извлеченную из крыс, гомогенизируют в 30 объемах охлажденного льдом 0,32 М раствора сахарозы, и суспензию центрифугируют при 1000 x g в течение 10 минут при 0oC. Суспернатант центрифугируют при 4000 x g в течение 20 минут при 0oC, и образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 30 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,7), и инкубируют при 37oC в течение 10 минут. Суспензию снова центрифугируют при 40000 x g в течение 20 минут при 0oC. Полученный в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах вышеупомянутого буфера и используют в качестве раствора синаптосомных мембран в следующем испытании.
К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора 3H-кетансерина до конечной концентрации 0,2 мМ и 50 мкл испытуемого соединения или его среды и инкубируют при 37oC в течение 20 минут. После завершения реакции смесь быстро фильтруют под вакуумом через фильтры WhatmanR GF/B. Фильтры три раза промывают 5 мл упомянутого выше буфера и затем измеряют радиоактивность осадка, оставшегося на фильтрах, с помощью сцинтилляционного счетчика для жидкостей. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 10 мкМ миансерина. Концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибирования (IC50) определяют графически. Результаты суммируют в таблице 1.
Эксперимент 3.
Сродство к допамину 2(D2)-рецептора (испытания на связывание 3H-спиперона)
Получение неочищенной синаптосомной фракции и анализ связывания проводят в соответствии с методом, о котором сообщают 1. Creese и др. в European Journal of Pharmacology, vol. 46, page 377, 1977. Замороженное полосатое тело, извлеченное из крыс, гомогенизируют в 100 объемах охлажденного льдом 50 мМ транс-HCl буфера (pH 7,7), и суспензию центрифугируют при 500 х g в течение 10 минут при 0oC. Супернатант центрифугируют при 50000 х g в течение 15 минут при 0oC, и образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 100 объемах упомянутого выше буфера, и затем суспензию снова центрифугируют при 50000 х g в течение 15 минут при 0oC. Образующийся в результате центрифугирования осадок гомогенизируют в 150 объемах 50 мМ трис-HCl буфера (pH 7,1), содержащего 120 мМ хлорида калия, 2 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния, 0,1% аскорбиновой кислоты и 10 мкМ паргилина. Суспензию инкубируют при 37oC в течение 10 минут и затем используют в качестве раствора синаптосомных мембран для следующих испытаний.
К аликвотам (900 мкл) раствора синаптосомных мембран добавляют 50 мкл раствора 3H-спиперона при конечной концентрации 0,2 нМ и 50 мкл раствора испытуемого соединения или 50 мкл и его среды, и инкубируют при 37oC в течение 20 минут. После завершения реакции смесь быстро фильтруют под вакуумом через фильтры WhatmanR GF/B. Фильтры промывают три раза 5 мл упомянутого выше буфера, и затем измеряют радиоактивность остатка на фильтрах с помощью сцинцилляционного счетчика для жидкости. Неспецифическое связывание устанавливают по присутствию менее 100 мкМ (L)-сульпирида. Концентрацию испытуемого соединения при ингибировании 50% (IC50) определяют графически. Результаты суммируют в табл. 1 (см в конце описания).
Поведенческая фармакология
Потенциальную анксиолитическую активность соединений формулы I устанавливают в скрининговой моделе страха по индуцированной стрессом гипертермии (Lecci A. , Borsini F., Volterra G. and Meli A., Pharmacological Validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice. Phychopharmacology, 1990, 101, 255-261). Эта процедура основана на антагонизме возрастания ректальной температуры, наблюдаемого у посаженных в клетку мышей, когда их удаляют из их группы.
Из полученных данных, представленных в табл. 2 (см. в конце описания), очевидно, что соединения настоящего изобретения способны проявлять антагонизм к индуцированной стрессом гипертермии, обнаруживая потенциальные анксиолитические свойства.
Токсичность соединений настоящего изобретения в самом деле является незначительной, и они, следовательно, могут безопасно использоваться в качестве полезных лекарственных препаратов.
В соответствии с настоящим изобретением пациента лечат по способу, заключающемуся во введении пациенту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для регуляции состояний, которые можно отнести на счет серотонинэргических дисфункций, таких как ухудшение терморегуляции или функции памяти, расстройства сна, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, гипертензия, гиперемезис, депрессия, страх или психоз, или регуляция насыщения или синдром отмены лекарственного препарата, церебральная ишемия.
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую производное эрголина общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Соединения формулы I и их соли, описанные здесь, могут быть введены парентеральным или оральным способом, предпочтительно - оральным способом. В зависимости от способа введения композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой дозировачной форме, такой как, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии и т.п. Композиция может включать обычные фармацевтические носители, адъюванты и т.д.
Дозировка настоящих лекарственных средств изменяется в соответствии с полом, возрастом, состоянием или медицинскими картами пациентов, а также в соответствии со способом или целью введения. Вообще, лекарственные препараты могут вводиться как единичные дозы или в виде раздельных доз, чтобы обеспечить, скажем, 0,1-10 мг/кг веса тела в день эффективного ингредиента, предпочтительно - 0,1 - 5 мг/кг веса тела.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, готовят обычными способами с обычными ингредиентами.
Так, для орального введения фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, представляют собой, предпочтительно, таблетки, пилюли или капсулы, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями, такими как, например, лактоза, декстроза, маннит, сорбит, сахароза, целлюлоза, смазывающими веществами, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом кальция или магния или полиэтиленгликолями; или они также могут содержать связывающие вещества, такие как, например, крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон; диспергирующие средства, такие как, например, крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты; вспенивающую смесь, красящее вещество; подслащивающие вещества; смачиватели, такие как, например, лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые при изготовлении фармацевтических препаратов.
Упомянутые фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например, посредством процессов смещения, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного или пленочного покрытия.
Упомянутые фармацевтические формулировки, содержащие соединения изобретения, также могут быть изготовлены известными способами, и они могут представлять собой, например, сироп или капли для орального введения, стерильные растворы для инъекций или суппозитории.
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
2-Тиометил-6-метил-8 -β- метоксикарбонил-(13,14)-трет.бутилэрголин (1, R1 = H, R2 = SCH3, R3 = CH3, A = CO2CH3, n = 0)
К раствору 23 г 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилэрголина в 230 мл трифторуксусной кислоты добавляют по каплям 24,5 мл трет.бутилацетата. Образующийся в результате раствор нагревают при 40oC в течение 5 часов. Растворитель испаряют, и темный остаток обрабатывают этилацетатом и 0,1 N гидроксидом аммония. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют, и пенистый остаток растворяют в минимальном количестве метанола. Посредством охлаждения кристаллизуют 13,7 г 13-производного, т. пл. 259 - 261oC. Посредством хроматографирования маточной жидкости получают 4,2 г соответствующего 14-производного, т.пл. 280 - 283oC.
Пример 2
6-Метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CO2CH3, n = 0)
К кипящему с обратным холодильником раствору 5,75 г 2-тиометил-6-метил-13-трет. бутилэрголина в 300 мл метанола в атмосфере азота добавляют частями 10 г никеля Ренея.
После 10-минутного кипячения кипящую смесь фильтруют, и Ni Ренея тщательно промывают метанолом.
Растворитель удаляют, и остаток кристаллизуют из этилацетата, и получают 4,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 175 - 177oC.
Пример 3
6-Метил -8β- гидроксиметил-13-трет-бутилэрголин (1; R1 = R2 = H R3 = CH3, A = OH, n = 0)
К раствору 4,5 г борогидрида натрия в 50 мл метанола добавляют по каплям раствор 4,5 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголина в 30 мл метанола. Получающуюся в результате суспензию при перемешивании нагревают при 50oC в течение 1 часа. Образующийся в результате мутный раствор разбавляют 200 мл воды, и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат. Упаривание растворителя и кристаллизация из этанола дают 3,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 240 - 243oC.
Пример 4
6-Метил -8β- аминометил-13-трет-бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NH2, n = 1)
К суспензии 3 г 6-метил -8β- гидроксиметил-13-бутилэрголина, 3 г трифенилфосфина и 2 г фталимида в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании добавляют по каплям раствор 2,35 г диэтилазодикарбоксилата в 20 мл тетрагидрофурана.
Перемешивание продолжают в течение 2 часов; затем образовавшийся в результате оранжевый раствор разбавляют 200 мл 0,1 метансульфоновой кислоты и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подщелачивают гидроксидом аммония и затем экстрагируют этилацетатом. После промывания соляным раствором и высушивания раствор концентрируют при пониженном давлении, и получают 4 г 6 метил -8β- фталимидометил-13-трет-бутилэрголина, т.пл. 132-137oC. К раствору, содержащему это фталимидное производное в 100 мл этанола, добавляют 10 мл 98% гидразингидрата. После перемешивания в течение 3 часов суспензию фильтруют, и фильтрат после упаривания растворителя растворяют в этилацетате, и раствор тщательно промывают 0,1N гидроксидом натрия. Органическую фазу промывают соляным раствором и сушат. Концентрацией раствора получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 321 - 233oC.
Пример 5
6-Метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.-бутилэрголин (1: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1)
К раствору 2 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина в 50 мл пиридина добавляют 0,95 г бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов образующийся в результате раствор разбавляют этилацетатом и промывают 0,1 N раствором гидроксида натрия и затем соляным раствором. После высушивания растворитель удаляют, и остаток растворяют в обработанном углем метаноле, затем дважды кристаллизуют из ацетона, и получают 2,4 г названного в заголовке соединения, т.пл. 190 - 193oC.
Пример 6
6-Метил- -8β, фенилацетиламинометил-13-трет. бутилэрголин (I; R1=R2=H, R3=CH3, A = NHCOCH2Ph, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида фенилацетилхлорида получают названное в заголовке соединение с выходом 74%, т.пл. 165-167oC.
Пример 7
6-Метил- -8β- пивалоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I; R1= R2 = H, R3 = CH3, A = NHCO+, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида пиловалоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 235-238oC.
Пример 8
6-Метил- -8β- изоникотиноиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC5H4N, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид изоникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 241-243oC.
Пример 9
6-Метил- -8β-(5-бромникотиноил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC5H3NBr, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида гидрохлорид 5-бромникотиноилхлорида, получают названное в заголовке соединения с выходом 75%, т.пл. 285-287oC.
Пример 10
6-Метил- -8β- бензилоксикарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = I, R3 = CH3, A = NHCOOPh, n = 1)
Действуя как в примере 4, но используя вместо бензоилхлорида бензилоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 55%, т.пл. 139-142oC.
Пример 11
6-Метил-8-β- этоксикарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCO2C2H5, n = 1)
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхлорида этоксикарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 80%, т. пл. 235-237oC.
Пример 12
6-Метил- -8β- фениламинокарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCONHPh, n = 1)
К раствору 3,2 г 6-Метил- -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина в 50 мл диоксана добавляют 1,5 г фенилизоцианата. Образующийся в результате раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляют, и остаток хроматографируют на прокладке из силикагеля, элюируя хлороформом. После упаривания растворителя и кристаллизации из этанола получают названное в заголовке соединение с выходом 70%, т.пл. 238 - 240oC.
Пример 13
6-Метил- -8β- циклогексилкарбониламинометил-13-трет.бутилэрголин (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC6H11, n = 1)
К раствору 1,92 циклогексанкарбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,7 г карбонилдиимидазола. Полученный в результате раствор нагревают при 50oC в течение 10 минут. К образующемуся в результате прозрачному раствору добавляют 3,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина, и нагревание продолжают в течение 3 часов. Растворитель удаляют испарением, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания соляным раствором и сушки получившийся в результате раствор концентрируют, и получают 3,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151- 154oC.
Пример 14
6-Метил -8β- (1-адамантил)карбониламинометил-13-трет.-бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOAd, n = 1)
Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты адамантан-1-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 240 - 243oC.
Пример 15
6-Метил -8β- (3-фенил)акрилоиламинометил-13-трет.-бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC2H2Ph, n = 1)
Действуя, как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(фенил)акриловую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, с т.пл. 190 - 191oC.
Пример 16
6-Метил -8β- (1,5-диметил-3-пиразоил/аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC3HN2(CH3)2, n = 1)
К раствору 2,2 г 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 20 мл диметилформамида при 0oC добавляют по каплям 1,1 г этилкарбоната.
После перемешивания в течение 5 минут добавляют по каплям раствор 3,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет. бутилэрголина в 20 мл диметилформамида, и образующийся в результате раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
После удаления растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом, и раствор промывают раствором 0,1N гидроксида натрия. После промывания соляным раствором и сушки растворитель удаляют, и остаток дважды кристаллизуют из ацетона, получают 2,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 262 - 265oC.
Пример 17
6-Метил -8β- (2-метил-4-тиазоил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOC3H2NS(CH3), n = 1)
Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 2-метил-4-тиазолкарбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 265 - 268oC.
Пример 18
6-Метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1= R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 2)
Действуя как в примерах 1-5, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилметилэрголин вместо 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонилэрголина, получают названное в заголовке соединение с выходом 55%, т.пл. 187 - 189oC.
Пример 19
2-Бром-6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = H, R2 = Br, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1)
К раствору 2 г 6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет.бутилэрголина в 75 мл диоксана добавляют порциями 0,9 г N-бромсукцинимида. После перемешивания при 40oC в течение 2 часов растворитель удаляют, и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом.
После кристаллизации из изопропанола получают 1,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 151 - 155oC.
Пример 20
6-Метил -8β- аминометил-14-трет.бутилэрголин (I; R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NH2, n = 1, 14-изомер)
Действуя как в примерах 2-4, но используя в качестве исходного вещества 2-тиометил-6-метил -8β- метоксикарбонил-14-трет. бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение, т. пл. 215 - 217oC.
Пример 21
6-Метил -8β- бензоиламинометил-14-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = NHCOPh, n = 1, 14-изомер)
Действуя как в примере 5, но используя 6-метил -8β- аминометил-14-трет. бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 80%, т.пл. 173 - 175oC.
Пример 22
6-Метил -8β- карбокси-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CO2H, n = 0)
К раствору 6,2 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет-бутилэрголина в 50 мл метанола при перемешивании добавляют по каплям 20 мл IM NaOH.
После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель удаляют и остаток разбавляют 100 мл H2O и обрабатывают 20 мл 1 M HCl. Образующийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой, затем кристаллизуют из кипящего метанола, и получают 5,1 г названного в заголовке соединения, т.пл. 237 - 239oC.
Пример 23
6-Метил -8β- (2-пиразинил)-аминокарбонил-13-трет.бутилэрголин (I, R1 = R2 = H, R3 = CH3, A = CONCH4H3N2, n = 0)
К раствору 4 г 6-метил -8β- карбокси-13-трет.бутилэрголина и 1,7 г N-гидроксибензотриазола в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 г дициклогексилкарбодиимида, и образующийся в результате раствор перемешивают при 0oC в течение получаса, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают 1,2 г 2 аминопиразина. Образующийся в результате мутный раствор греют при 80oC в течение 5 часов и затем удаляют растворитель. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После промывания соляным раствором и сушки удаляют растворитель и сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Кристаллизация из ацетона дает 3,7 г названного в заголовке соединения, т.пл. 271 - 273oC.
Пример 24
6-Метил -8β- (2,6-диметил-4-пиримидинил)аминокарбонил-14-трет.бутилэроголин (1,R1=R2=H,R3=CH3, A=CONHC4N2(CH3)2, n=O, 14-изомер)
Действуя как в примерах 22 и 23, но используя вместо 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-трет.бутилэрголина 6-метил -8β- метоксикарбонил-14-трет.бутилэрголин, а вместо 2-аминопиразина-2,6- диметил-4-аминопиримидин, получают названное в заголовке соединение с выходом 45%, т.пл. 284 - 287oC.
Пример 25
6-Метил -8β- (2-тиазолидинил)аминокарбонил-13-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=CONHC3H2NS, n=O)
Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 2-аминотиазол, получают названное в заголовке соединение с выходом 70%, т.пл. 230 - 234oC.
Пример 26
6-Метил -8β- (6-хлор-3-пиридазинил)аминокарбонил-13-трет.бутилэрголина (1; R1=R2=H; R3=CH3, A=CONHC4H2N2Cl, n=O)
Действуя как в примере 23, но используя вместо 2-аминопиразина 6-хлор-3-аминопиридазин, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, т.пл. 257 - 259oC.
Пример 27
6-Метил -8β- (1H,3H)-2,4-диоксодигидро-1-пиримидинилметил/-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2-1, R3=CH3, A=C4H5N2O2, n=1)
Смесь 5,1 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет.бутилэрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют испарением, и остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 6 г 6-метил -8β- N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил-13-трет. бутилэрголина, плавящегося при 153 - 157oC (1; R1=R2=H, R3=CH3, A= NCH2H4CO2CH3, n=1).
К раствору 2,9 г цианата калия в 30 мл добавляют по каплям раствор 6 г 6-метил -8β- N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил-13-трет. бутилэрголина в 120 мл воды и 35 мл 1N HCl. Реакционную смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов, и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отделяют, промывают водой и кристаллизуют из этанола, получают 4,3 г названного в заголовке соединения, т.пл. 297 - 302oC.
Пример 28
6-Метил -8β- (2-тиазолидинил)аминокарбонил-14-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=CONCH3H2NS, n=0)
Действуя как в примере 25, но используя вместо 6 метил -8β- карбокси-13-трет. бутилэрголлина 6-метил -8β- карбокси-14-трет.бутилэрголин, получают названное в заголовке соединение с выходом 609; т.пл. 243 - 247oC.
Пример 29
N-/(6-Метилэрголин-14-трет.бутил-8-ил)метил-N'-ацетилтиомочевина (1, R1= R2=H, R3=CH3, A=NH-CS-NHCOCH3, n=1)
К раствору 3,2 г 6-метил -8β- аминометил-14-трет.бутилэрголина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 г свежеприготовленного ацетилизотиоцианата.
После перемешивания в течение 3 часов получающийся в результате желтый раствор упаривают досуха, и остаток фильтруют через тонкий слой силикагеля, элюируя дихлорметаном. После кристаллизации из ацетона получают названное в заголовке соединение с выходом 40%, т.пл. 220 - 223oC.
Пример 30
N-/(6-Метилэрголин-14-трет. бутил -8β- ил)метил/-N'-бензоилтиомочевина (1; R1=R2=1; R3=CH3, A=NHCS-NHCOC6H6, n=1).
Действуя как в примере 29, но используя вместо ацетилизотиоцианата бензоилизотиоцианат, получают названное в заголовке соединение с выходом 75%, т.пл. 287 - 289oC.
Пример 31
N-/(6-Метилэрголин-14-трет. бутил -8β- ил)метил/-N'-бензоилмочевина (1; R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCON HCOC6H5, n=1)
К раствору 4,4 г N-/(6-метилэрголин-14-трет.бутил -8β- ил)-метил/-N'-бензоилтиомочевины в 50 мл этанола добавляют по каплям раствор 3,5 г нитрата серебра в 20 мл воды. Получающийся в результате черный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 минут и затем фильтруют через цеитную прокладку.
Растворитель удаляют и остаток обрабатывают этилацетатом. После промывания соляным раствором и сушки (MgSO4) растворитель испаряют и сырой продукт дважды перекристаллизовывают из ацетона, получают 2,8 г названного в заголовке соединения, т.пл. 293 - 297oC.
Пример 32
6-Метил -8β- бензоиламина-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2=H, R3=CH3, A= NHCOPh, n=0).
Действуя как в примере 5, но используя вместо 6-метил -8β- аминометил-13-трет. бутилэрголина 6-метил -8β- амино-13-трет.бутилэрголин, получают в заголовке соединение с выходом 60%, т.пл. 143 - 145oC.
Пример 33
6-Метил -8β- (2-фурил)акрилоиламинометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2= H, R3=CH3, A=NHCOC2H2C2H3O, n=1)
Действуя как в примере 13, но используя вместо циклогексанкарбоновой кислоты 3-(2-фурил)акриловую кислоту (E), получают названное в заголовке соединение с выходом 25%, т.пл. 173 - 178oC.
Пример 34
6-Метил -8β- (3,4-диметоксибензоил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1=R2=H; R3=CH3, A=NHCOC8H9O2, n=1).
Действуя как в примере 5, но используя вместо бензоилхохлорида 3,5-диметоксибензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение с выходом 75%, т.пл. 153 - 157oC.
Пример 35
6-Метил -8β- (1-фенил-2-пирролил)аминометил-13-трет.бутилэрголин (1; R1= R2=H, R3=CH3, A=NHCOC4H3NC6H5, n=1)
Действуя как в примере 16, но используя вместо 1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты 1-фенилпиррол-2-карбоновую кислоту, получают названное в заголовке соединение с выходом 35%, т.пл. 135 - 137oC.
Пример 36
Приготовление таблеток
Соединение примера 5 (FCE 23892) - 5 мг
лактоза - 200 мг
кукурузный крахмал - 50 мг
стеарат магния - 5 мг
Способ приготовления
FСЕ 23892, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и равномерно увлажняют водой. После просеивания увлажненной массы и сушки на полочной сушилке смесь снова пропускают сквозь сито и добавляют стеарат магния. Получающуюся в результате смесь прессуют в таблетки весом в 260 мг каждая.
Пример 37
Приготовление капсул
Соединение примера 9 (FСЕ-27823) - 5 мг
лактоза - 200 мг
стеарат магния - 5 мг
Способ приготовления
FCE 27823 смешивают с остальными добавочными продуктами, образующуюся в результате смесь пропускают через сито и перемешивают до однородного состояния в подходящем аппарате. Образующейся в результате смесью заполняют твердые желатиновые капсулы (по 210 мг на капсулу).
Пример 38
1,6-диметил -8-β- бензоиламинометил-13-трет-бутилэрголин (1, R1=R2=H3; R3=H, A=NHCOPh, n=1).
К раствору 2 г гидроксида натрия в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 2 г 6-метил -8β- бензоиламинометил-13-трет-бутил эрголина. После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор 3 г метилиодида в 5 мл диметилсульфоксида и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После высушивания растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан 1/1.
Фракции, содержащие продукт, объединяют. Выпаривание растворителя и кристаллизация из этилацетата Δaст 1,3 г целевого соединения. Т.пл. 172 - 175oC.
Пример 39
6-метил -8β- аминокарбонилоксиметил-13-третбутилэрголин (1, R1=R2=H, R3= CH3, A=OCONH2, n=1).
К раствору 3,1 г 6-метил -8β- гидроксиметил-13-третбутил эрголина в 30 мл пиридина порциями добавляют 3 г n-нитрофенилхлоркарбоната при комнатной температуре.
После перемешивания в течение 1 часа получают желтоватый раствор, обрабатывают 10 мл концентрированного раствора гидроксида аммония и полученный желтый раствор выставляют в течение 1 часа. Растворитель удаляют и остаток разделяют между этилацетатом и разбавленным раствором карбоната натрия. После высушивания, растворитель удаляют и остаток, растворенный в ацетоне, обрабатывают древесным углем.
Концентрирование чистого раствора дает 2,1 г целевого соединения. Т.пл. 196-200oC.
Пример 40.
6-метил -8β- аминокарбонилоксиметил-14-трет-бутил-эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A = OCONH2; n=1).
Соединение получают по методике примера 39, используя 6-метил -8β- гидроксиметил-14-третбутил эрголин вместо 6-метил -8β- гидроксиметил-13-третбутил эрголина, выход 70%, Т.пл. 171-173oC.
Пример 41
6-метил -8β- (4-метоксибензоил)аминометил-13-третбутил эрголин (1, R1= R2=H, R3=CH3; A = NHCOC6OCH3, n=1).
Соединение получают по методике примера 5, используя 4-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида, выход 80%, Т. пл. 162-167oC.
Пример 42
6-метил -8β- (4-трифторметилбензоил)-аминометил-14-третбутил эрголин (1, R1=R2=H; R3=CH3, A = NHCOC6H4CF3, n=1).
Соединение получают по методике примера 5, используя 6-метил -8β- аминометил-14-третбутил эрголин вместо 6-метил 8β- аминометил-13-третбутил эрголина и 4-трифторметилбензоилхлорид вместо бензоихлорида, выход 65%, т.пл. 183-185oC.
Пример 43
6-метил -8β- (2-нафтил)карбониламинометил-13-третбутил эрголин (1, R1= R2=H; R3=CH3; A=NHCOC10H7, n=1).
Соединение получают по методике примера 13, используя β- нафтойную кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 45%, т.пл. = 212-215oC.
Пример 44
6-метил -8β- (2-бензтиофен)карбониламинометил)-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC8H6S, n=1).
Соединение получают по методике примера 13, используя 2-бензтиофенкарбоновую кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 50%, Т.пл. 215-219oC.
Пример 45
6-метил -8β- гуанидинметил-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A= NHC(NH)-NH2, n=1).
К раствору 3 г 6-метил -8β- аминометил-13-трет-бутил эрголина в 50 мл этанола добавляют порциями 2 г нитрат 3,5-диметил-1-гуанилпиразола. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждения твердое кристаллическое вещество дважды перекристаллизовывают из кипящего метанола, получая 1,3 г целевого соединения в виде нитрата, Т.пл. 260-270oC.
Пример 46
6-метил -8β- (5-фенил-2-перроил)аминометил-13-трет-бутил эрголин (1, R1= R2=H, R3=CH3, A=COC4H3N(C6H5), n=1).
Соединение получают по методике примера 13, используя 5-фенилпирроил-2-карбоновую кислоту вместо циклогексанкарбоновой кислоты, выход 35%, Т.пл. 142-149oC.
Пример 47
6-метил -8β- амино-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=NH2, n= 0).
Раствор 25 г 6-метил -8β- метоксикарбонил-13-третбутил эрголина в смеси 200 мл этанола и 50 мл гидразингидроксида 98% кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Растворитель удаляют и осадок перекристаллизовывают дважды из этанола, получая 18 г 6-метил -8-β- гидразинкарбонил-13-трет-бутил эрголина, т.пл. 187-192oC.
К перемешиваемому раствору 16 г 6-метил -8β- гидразинкарбонил-13-третбутил эрголина в 100 мл соляной кислоты 1 М добавляют по каплям раствор 3,8 г нитрата натрия в 10 мл воды при 5oC.
Через 15 минут полученный раствор обрабатывают 5 мл соляной кислоты 12 М и быстро нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин.
После охлаждения раствор подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония и по частям этилацетатом.
После высушивания остаток, растворенный в этаноле, обрабатывают древесным углем. Концентрирование раствора дает 10,4 г 6-метил- -8-β- амино-13-третбутил эрголина, Т. пл. = 145-149oC.
Пример 48
6-метил -8β- гидрокси-13-третбутил эрголин (1, R1=R2=H, R3=CH3, A=OH, n= 0).
К перемешиваемому раствору 10 г 6-метил -8β- амино-13-третбутил эрголина в 50 мл уксусной кислоты добавляют 4,5 г нитрита натрия в 10 мл воды при 5oC.
После перемешивания в течение 1 часа полученный желтый раствор гидрируют при давлении водорода 1 атм, используя в качестве катализатора 10% Pd/c.
После удаления растворителя полученную реакционную смесь разбавляют хлороформом, подщелачивают концентрированным раствором гидроксид аммония и по частям добавляют солевой раствор.
После высушивания и удаления растворителя остаток пропускают через колонку с маленьким слоем силикагеля, элюируя смесью этилацетат /циклогексан 2/1.
Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют раствор с получением 7,4 г 6-метил -8β- ацетилокси-13-трет-бутил эрголина, Т.пл. = 165-168oC.
К раствору 5 г 6-метил -8β- ацетилокси-13-третбутил эрголина в 30 мл этанола добавляют 3,5 мл гидроксида натрия 5 м.
По истечении 30 мин осадок фильтруют, промывая этанолом, и сушат, получая 3,9 г целевого соединения, Т.пл. = 187-193oC.

Claims (5)

1. Производные эрголина общей формулы I
Figure 00000020

где R1 представляет собой C1-C4 алкил;
A-OH, NH2, COOR'3, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4, CONHR4,
Figure 00000021

Figure 00000022

или
Figure 00000023

R2 - водород, бром, -S-C1-C4-алкил;
R3 и R'3 независимо C1-C5 алкил или водород;
n = 0,1 или 2;
m = 1 или 2;
R4 представляет собой водород, C1-C7 алкил, C3-C7-циклоалкил, адамантил, C1-C5 алкилфенил, C2-алкенил-фенил, фенил, замещенный трифторметилом или одной или двумя C1-C4 алкоксигруппами, нафтил, бензотиофен, C2-алкенилфурил; 5-6 членное гетероциклическое кольцо, включающее 1 - 2 гетероатома, выбираемых из азота, серы, которое может быть замещено C1-C4 алкилом, фенилом или атомом галогена;
R5 - водород, C1-C4 алкил;
X-O, NH или S,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет метил; R2 - водород, бром или -S-C1-C4-алкил;
R3-метил; n = 0,1 или 2; A - OH, NH2, COOR'3 NHCOOR4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHCSNHCOR4,
Figure 00000024

и
Figure 00000025

Figure 00000026
алкил или водород;
m = 1 или 2;
R4 - фенил, бензил, пиридил, 5-бромпиридил, этил, циклогексил, адамантил, фенилвинил, 1,5-диметил-3-пиразил, 2-метил-4-тиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил или 6-хлор-3-пиридазинил.
3. Способ получения соединения формулы I по п.1 или 2, отличающийся тем, что включает (а) взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000027

в которой n, R1 и R3 имеют значения, установленные в п.1 или 2, и R представляет собой C1-4 алкил или фенил,
с трет. бутилирующим агентом в присутствии трифторуксусной кислоты, отделение полученного в результате 13-изомера от 14-изомера и необязательное восстановление 2-тиопроизводного в присутствии никеля Ренея; (i) либо гидролиз образующегося в результате 8-карбоксилата и конденсирования образовавшейся 8-карбоновой кислоты, необязательно после активации, с амином формулы R4-NH2, где R4 имеет значения, установленные в п.1 или 2 с получением соединения, где A представляет CONНR4; (ii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образующегося в результате 8-гидроксиметильного производного с соединением формулы R4 -N = C = O или с п-нитрофенилхлоркарбонатом и затем - с соединением формулы R4 -NH2, где R4 имеет установленные выше значения с получением соединения, где A представляет OH или OCONHR4; (iii) либо восстановление образующегося в результате 8-карбоксилата и взаимодействие образующего в результате 8-гидроксиметильного производного с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и фталимидом и затем - гидролиз полученного соединения с получением соединения, где A - представляет NH2; (b) если необходимо, взаимодействие соединения, полученного на стадии а (iii) формулы III
Figure 00000028

в которой n, R1 и R3 имеют установленные выше значения и R2 имеет значения, установленные в п.1 или 2; (i) с соединением формулы (IY) R4 - COOH, где R4 имеет установленные выше значения, или с его реакционноспособным функциональным производным или (ii) с соединением формулы (Y) R4 - N = C = X или (ii') с п-нитрофенилхлоркарбонатом и взаимодействие полученного соединения, в любом случае, с соединением формулы R4 - NH2, или R4 и X имеют установленные выше значения; (с) если желательно, (i) галогенирование соединения, где R2 = H с получением соединения, где R2-галоген; (ii) обработка соединения, где X = S нитратом серебра с получением соединения, где X = 0; (iii) метилирование соединения, где R1 = H с получением соединения, где X = CH3; (iv) обработка соединения, где A = COOR'3, и n = 0 гидразингидроксидом, нитритом натрия и соляной кислотой с получением соединения где A - NH2 и n = 0; (v) обработка соединения, где A - NH2 и n = 0 нитритом натрия и последующие гидрирование и гидролиз с получением соединения, где A - OH и n = 0; (d) извлечение полученного соединения формулы I как такового или виде его кислотно-аддитивной соли.
4. Фармацевтическая композиция, регулирующая расстройства, связанные с серотонинэргической дисфункцией, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и в качестве активной составляющей эффективное количество соединения формулы I по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли по п.1 или 2, регулирующие расстройства, связанные с серотонинэргической дисфункцией.
Приоритет по пунктам:
24.12.92 - по пп.1 - 3;
19.03.93 - по пп.4 и 5
RU94040382A 1992-12-24 1993-11-26 Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция RU2131427C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226967A GB9226967D0 (en) 1992-12-24 1992-12-24 Serotoninergic ergoline derivatives
GB9226967.9 1993-03-19
GB939305696A GB9305696D0 (en) 1993-03-19 1993-03-19 Scrotoninergic ergoline derivatives
GB9305696.8 1993-03-19
PCT/EP1993/003337 WO1994014806A1 (en) 1992-12-24 1993-11-26 Serotoninergic ergoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94040382A RU94040382A (ru) 1996-07-10
RU2131427C1 true RU2131427C1 (ru) 1999-06-10

Family

ID=26302231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94040382A RU2131427C1 (ru) 1992-12-24 1993-11-26 Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5430031A (ru)
EP (1) EP0628042B1 (ru)
JP (1) JP3337688B2 (ru)
KR (1) KR100325274B1 (ru)
CN (1) CN1043230C (ru)
AT (1) ATE204278T1 (ru)
AU (1) AU669597B2 (ru)
CA (1) CA2125288C (ru)
DE (1) DE69330601T2 (ru)
DK (1) DK0628042T3 (ru)
ES (1) ES2162856T3 (ru)
FI (1) FI943839A0 (ru)
HU (1) HU220391B (ru)
IL (1) IL108085A (ru)
MX (1) MX9400165A (ru)
NZ (1) NZ258559A (ru)
PL (1) PL304893A1 (ru)
PT (1) PT628042E (ru)
RU (1) RU2131427C1 (ru)
TW (1) TW252979B (ru)
UA (1) UA41880C2 (ru)
WO (1) WO1994014806A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407637D0 (en) 1994-04-18 1994-06-08 Erba Carlo Spa Serotoninergic abeo-ergoline derivatives
KR20030024877A (ko) * 2000-08-16 2003-03-26 파마시아 앤드 업존 캄파니 중독성 질환의 치료용 화합물
EP1685838A1 (en) * 2000-08-16 2006-08-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds for the treatment of addictive disorders
WO2002100888A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin-dopamine chimeric analogs
SI21351A (sl) * 2002-12-17 2004-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Zdravljenje odvisnosti od psihostimulansov
RU2015120570A (ru) 2012-11-01 2016-12-20 Ипсен Фарма С.А.С. Аналоги соматостатина и их димеры
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
CN106866656A (zh) * 2017-02-28 2017-06-20 西南交通大学 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2020212948A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2802023A1 (de) * 1977-01-28 1978-08-03 Sandoz Ag Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
FI76085C (fi) * 1981-07-21 1988-09-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat.
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
YU254782A (en) 1981-12-18 1986-10-31 Schering Ag Process for making new ergot anilides
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3445784A1 (de) * 1984-12-13 1986-06-26 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
US4968802A (en) * 1985-10-01 1990-11-06 Eli Lilly And Company Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4939258A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
GB8612366D0 (en) * 1986-05-21 1986-06-25 Erba Farmitalia Ergoline esters
DE3620293A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate
DE3623438C2 (de) * 1986-07-10 1998-04-09 Schering Ag In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4843703A (en) * 1987-07-07 1989-07-04 Truth Incorporated Method of assembling a window operator
ES2032570T3 (es) * 1987-11-20 1993-02-16 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Derivados antiparkinson de ergolina. (reserva del art. 167.2 cpe).
DE3824659A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-08 Schering Ag 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US4902691A (en) * 1988-12-19 1990-02-20 Eli Lilly And Company Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors
DE3913756A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-25 Schering Ag 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1991011447A1 (en) * 1990-01-25 1991-08-08 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for preparing ergoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU220391B (hu) 2002-01-28
IL108085A0 (en) 1994-04-12
HUT68190A (en) 1995-05-29
UA41880C2 (ru) 2001-10-15
KR950700293A (ko) 1995-01-16
FI943839A (fi) 1994-08-19
IL108085A (en) 1996-10-16
PT628042E (pt) 2002-01-30
EP0628042A1 (en) 1994-12-14
RU94040382A (ru) 1996-07-10
ES2162856T3 (es) 2002-01-16
KR100325274B1 (ko) 2002-08-14
CA2125288C (en) 2004-11-23
DE69330601D1 (de) 2001-09-20
CN1093087A (zh) 1994-10-05
PL304893A1 (en) 1995-01-09
AU669597B2 (en) 1996-06-13
HU9401951D0 (en) 1994-09-28
US5430031A (en) 1995-07-04
TW252979B (ru) 1995-08-01
NZ258559A (en) 1996-07-26
AU5628694A (en) 1994-07-19
WO1994014806A1 (en) 1994-07-07
DE69330601T2 (de) 2002-07-04
JPH07504207A (ja) 1995-05-11
DK0628042T3 (da) 2001-11-12
FI943839A0 (fi) 1994-08-19
MX9400165A (es) 1994-07-29
ATE204278T1 (de) 2001-09-15
CN1043230C (zh) 1999-05-05
CA2125288A1 (en) 1994-07-07
JP3337688B2 (ja) 2002-10-21
EP0628042B1 (en) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6069156A (en) Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
CA2037923C (en) Oxindole derivative
RU2131427C1 (ru) Производные эрголина, способ их получения, фармацевтическая композиция
EP0906297B1 (en) 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999040089A1 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
JP3040182B2 (ja) イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法
CA1305706C (en) Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof
AU725254B2 (en) Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6153625A (en) Indan-1-ol compounds
EP0573392A1 (de) Thiosemicarbazonderivate und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff
US6087371A (en) Heterocyclyl-ergoline derivatives as 5-HT1A receptor ligands
CA1218063A (en) Process for obtaining aminated derivatives of pyridazine substituted in 6 position by a heterocycle or an alicycle
CA1088064A (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions
EP0323325B1 (fr) Dérivés tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant
US4861793A (en) D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them
DE69532187T2 (de) Abeo-ergolinderivate als 5ht1a liganden
CA1285277C (en) Process for preparing ergoline derivatives
AU2009200010A1 (en) New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051127