JPS58978A - トロピルベンゾエート誘導体及び片頭痛の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成るトロピルベンゾエート誘導体で片頭痛を治
療することに関し、かつ上記化合物を含む製薬組成物と
上記化合物を用いる片頭痛治療法を与える。更に本発明
は片頭痛治療に使用の上記化合物も与え、上記化合物が
新規であるときＫｇＴ規化金化合物自体供する。

片頭痛の急性の発作は、カフェインと共に投与すること
の出来るエルゴタミン、及びジヒドロエルゴタミンなど
の末梢血管収縮剤；アセチル？　ＩＪチル酸又はｐ−ア
セチルアミノフェノールなどの解熱鎮痛剤；及び／又は
サイクリジン、メトクロプラミド、及びチェチルペラジ
ンなどの制吐剤で普通治療される。また急性片頭痛発作
の即座の軽減がメトクロプラミド（１０〜）を静脈内に
ゆっくり注射することによって得られることが報告され
ている（ジエー　ピー　ツーゲス；　Ｍａｄ、Ｊ、ムｕ
ｓｔ、　２、階１７．５８０．１９７７　）。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＥＴ）は片頭痛の病
理生理学で最も役割を担っているらしい天然の物質であ
る。

増加された量の５−ＨＴ及びその代部物である５−ヒド
ロキシインドール酢酸がほとんどの発作の間に尿中に排
出される。更に発作の開始で血漿及び血小板の５−ＨＴ
濃度が急速に落ち頭痛が続く間低いままである。更に片
頭痛発作は成る患者では血小板減小症の期間と明確に関
連している。５−ＨＴの活性を封じる化合物が片頭痛の
治療に使用されるであろうということが提案された（ジ
エーアールフオザード、工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｈｅａｃｌａｃｈｅ　Ｃｏｎｇ−ｒｅ８Ｂ　１９３Ｑ　
、　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　３
３巻ラインプレス　ニューヨーク１９８２　中！ｃ報告
）。

既知片頭痛予防薬メジセルシト、プロプラノロール、ア
ミトリブチリン及びクロロプロマシンは広く異なった薬
理活性を有するがすべて片−痛治療の臨床使用投与量で
５−ＨＴＤ−受容器拮抗剤である。メトクロ２２ラミド
は強力な５−ＨＴＭ−受容器拮抗剤で求心性の感覚神経
単位上に存在するＭ−受容器の封鎖は急性片頭痛発作に
於て症候的軽減を産むということが提案された（ジエー
アールフオザード（上記））。

本発明の目的はメトクロプラミドよりもより強力で選択
的な５−ＨＴＭ−受容器拮抗剤であり、従って片頭痛の
治療に使用することが示される化合物を提供することで
ある。

５−　ＨＴのＭ−受容器拮抗剤として（−）コカインの
及びいくつかの関連化合物の効能が報告されている（ジ
エーアールフオザード等、凪ｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒ−ｍ
ａＣＯｌｌ、５９　（１９７９）　１９５−２１０　）
ｏ　　Ｌかしノル（→コカイン及びベンゾイルトロピン
を除いていずれもメトクロシラｉＦはど強力ではない。

ノル（−）コカイン及びベンゾイルトロピンにつき報告
されたＰＡｓ値はそれぞれ７．７及び７．１２であシ、
同手順でメトクロシラミ２につき測定された５−ＨＴｐ
Ａ＠１１は７．２である（リエーアールフオザード等、
Ｂｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、４９　（３９７
８）、１０９−１１２　）。

鴬〈へきことに、ベンゾイルトロピンをベン七゛ン環の
３．３及び５又は３，４及び５位置でアルキル、アルコ
キシ、又はハロゲンで置換すると実質的に５−ＨＴＭ−
受容器拮抗剤としてのその効力ｄ！強められることか発
見された。

次の表Ｉに記される式■のトロピルベンゾエート誘導体
は既知化合物である。

表　　　　　Ｉ 式■の既知トロピルベンゾエート Ｒ，Ｒ港　馬　　参照 ＱＣ曳　　ＯＣＨ，ＱＣ，ＨｇＣ４Ａ、６７　５３９５
３上記既知トロピルベンゾエート誘導体及びその成る既
知の位置異性体は薬理活性、特定的には局所麻酔、中枢
神経系刺激、コリノリティック及び／又は、鎮痙活性を
有すると報告されている。しかし片頭痛に於ける使用を
示す薬理活性は報告されていない。

式Ｉの化合物は、片頭痛の治療に、上記既知化合物又は
その既知異性体の任意のものについて薬理活性が以前報
告されている投与量水準よりもずつと低い投与水準で有
効投与することが出来る。

本発明の第１の面に於て以−ドの一般式！のトロピルベ
ンゾエート誘導体又は製薬学的に受は入れられるその塩
が片頭痛及び他の血管頭痛の治療に於ける使用のために
提供される。

〔式中、Ｒ１はｃ、　−ｃ、アルキル、ｃｌ−Ｃ，アル
コキシ、又はハロゲンを表わし、 Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ，アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコ
キシ、又はハロゲンを表わし、そして Ｒｓｔｉ水素、Ｃ１−Ｃ，アルキル、ｃｌ−ｃ、アルコ
キシ又はハロゲンを表わし、但しＲ，が水素のときはＲ
３は水嵩である。

本発明のＭ２の面では一般式Ｉの化合物及び混合又はそ
れ以外の方法で組合された製薬学的に受は入れられる希
釈剤又は担体からなり、単位投与量当たり０．５ないし
１０１ｖを含有する、片頭痛の有効な軽減のための単位
投与形の製薬組成物が提供される。普通、上記組成物は
１−５０！特に３〜３０■を単位投与量当たり含有する
。

本発明の第３の面では表！に挙げたものを除く式Ｉの化
合物自体が提供される。

本発明の第４の面によれば片頭痛により苦しむ患者に式
Ｉの化合物の有効な片頭痛軽減量を投与することからな
る片頭痛治療方法が提供される。

上記の量は普通は０．０１■／ゆ〜１０１９　／ゆ特に
０．０３■／ゆ〜３．ｏｉｅｙ／ｍの範囲であろう。式
Ｉの化合物が、片頭痛の危険のある患者に化合物の有効
片頭痛予防量を投与することによって片頭痛の予防に使
用出来ることも包含されている。

一般式Ｉの化合物はＲ１がＣ１−ｃ、アルキル、Ｃ１−
ｃ。

アルコキシ、又はハロゲンｉ　ＲＩＩが水素であるかわ
りにＣ□−Ｃ，アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、又は
ハロゲン；そしてＲ３がＲ１１が水素以外のときにＲＩ
Ｉが水素（この場合穐はｃｌ’−ｃ、アルキル、Ｃ１−
０４アルコキシ又はハロゲンを水素のかわりに表わしう
る）であるという点で置換されているベンゾイルオキシ
部分を有する。

Ｒｓ、Ｒ，及び曳で表わされるＣ１−　Ｃ，アルキル基
の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、及
びインプロピルであり、メチル及びエチルが好ましい。

ＲＩＩ、Ｒｓ及び−により表わされるＣ１−　Ｃ４アル
コキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、Ｋ
ｌ−フ）＃シ、及びイソ−プロポキシでアリ、エトキシ
及び特にメトキシが好ましい。

島、Ｒ３及び曳により表わされるハロゲンは臭素塩素、
フッ素及びヨウ素であり、臭素、フッ素、及び特に塩素
が好ましい。

化合物の一つの好ましい類はＲ，がメチル、メトキシ又
は塩素、Ｒａが水素、そしてＲ３が水素を表わす式Ｉの
ものである。

別の化合物の好ましい類は、Ｒ１とＲａが同じで各各が
メチル、メトキシ、又は塩素でＲ３が水素を表わす式ｌ
のものである。

更に別の好ましい化合物の類はＲ１，Ｒ１１及びＲ３が
すべて同じで各々がメチル、メトキシ又は塩素である式
Ｉのものである。

本発明の現在％に好ましい具体例の一つに於ては化合物
は、（ａｌ　Ｒｘがメトキシを表わしそしてＲ３とＲ，
が水素を表わし、（ｂｌ　Ｒｘと−が両方ともメトキシ
を表わしそしてＲ３が水素を表わし、又は（０）　Ｒ１
、−及びＲ６が各々メトキシを表わす式■のものである
。

その様な化合物は トロピル−３−メトキシベンゾエート、トロピル−３，
５−ジメトキシベンゾエート及び ）　ｏ　ヒル−Ｌ４ｔ５−トリメト中ジベンゾエートで
ある。

ジー及びトリーメトキシ化合物はモノメトキシ化合物よ
りも好ましい。

本発明の特に現在好ましい具体例では、化合物は（ａｔ
　Ｒ１が塩素そしてＲ８及びＲ３が水素、（ｂ）　Ｒ１
及びＲ１が両方とも塩素でＲ３が水素、又Ｆｉ　（ｃ）
　Ｒｚ　、　Ｒａ及びＲ３が各々塩素を表わす式Ｉのも
のである。上記化合物は トロピル−３−クロロベンゾエート、 トロピル−３＊　５−　ジクロロベンゾエート、トロピ
ル−３，４，５−トリクロロベンゾエート、である。

ジクロロ化合物はモノ又はトリクロロ化合物よりも現在
好ましい。

上に％定した好ましいメトキシ及びクロロ化合物のほか
に次のものが式■の例示化合物である。

トロピル３　＊　５−ジブロモベンゾエート、トロピル
３．５−’）ヨードベンゾエート、トロピル３，５−ジ
フルオロベンゾエート、トロピル３．５−ジェトキシベ
ンゾエート、トロピル３−メトキシ−５−クロロベンゾ
エート、 トロピル３−メチル−ベンゾエート、 トロピル３．５−ジメチルベンゾエート、トロピル３，
４．５−　）ジメチルベンゾエート、トロピル３．５−
ジメチルベンゾエート、トロピル３．５−ジ−ｎ−ブト
キシベンゾエート、式■の化合物は求心性の感覚神経単
位上の５−ヒドロキシトリプタミン（５−１（Ｔ）のＭ
−受容器を封じるが、上記神経単位の成るものは痛みの
伝達に役立つものである。上に説明した様にその様なＭ
−受容器を封じることが片頭痛の症候を軽減出来る機構
であると信じられる。従って式Ｉの化合物はＭ−受容器
を有効に封じるのに十分な量で投与されるときに片頭痛
の治療に有用である。

５−ＨＴＫ対する化合物の活性はフオザード勢、Ｅｕｒ
Ｏｐ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５９．１９５−２１
０　（１９７９）により記載される様に単離うさぎ心臓
中のｐＡＩＩ値を測定することにより評価出来る。記載
された方法では拮抗剤の！存′在下に５−ＨＴのｌＣＤ
５０（ｉ’）２倍の効果１ＥＤ５Ｑの効果に減少させる
拮抗剤のモル濃度が決定される。１１）Ａｓ値は上記モ
ル濃度の対数に負号を付けたものである。一般的に言っ
てＰＡａ値が＾いほど化合物はより強力である。

幾つかの代表式■の化合物ｐＡ＠値を次の表■に与える
。

表　　　　■ 化合物　　　　５−ＨＴのＰＡａ トロピル３−メチルベンゾエート８．２トロピル３．５
−ジメトキシベンゾエート８．４トロピル３．４．５−
　）リフトキシベンゾエート８．５トロピル３−クロロ
ベンゾエート８．６トロビル３．５−ジメチルベンゾエ
ート　　　　　　　　９．０トロピル３＊５−’）クロ
ロベンゾエート　　　　　　　　９．３構造が密接に本
発明と関係している幾つかの化合物のＰＡａ値を比較の
目的のために次の表■に与える。

表　　　　■ 化合物　　　　５　Ｈ’ｌ’−ｐＡＱ トロピル４−クロロベンゾエート　　　　　　　　　　
　７．０トロピル３．４−ジメトキシベンゾエート７．
２トロピルベンゾエート　　　　　　　　　　　　　　
　　７．２トロピル４−メチルベンゾエート７．８ノル
トロピル３ｅ５−’）クロロベンゾニー）　　　　　　
　７．８表■及び■から式■の化合物はこの試験でトロ
ベルベンゾエートよりも少なくとも１オーダーはより大
きな５−ＨＴＭ−受容器拮抗剤としての効力を示すこと
が認められる。

５−ＨＴに対する化合物の活性は生体内でラット中に静
脈注射された５−ＨＴに誘発されるホン　ベゾルドージ
ャリツシュ反射（Ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃ
ｈＲｅｆｌｅｘ　）に対する化合物の効果を測定して評
価出来る（　Ｐａ１ｎｔａｌム、Ｓ、　、　Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ、Ｒｅｖ、　５３１５９−２２７．１９７３　参照
）。一時的な心臓の遅れが、心臓の中及びまわシの感覚
的求心繊維の５−ＨＴ［よる刺激から生じる求心性の迷
走神経活性の増大から生じる。

式■の化合物は５−ＨＴのＭ受容器に対してその作用が
高度に選択的である。これらのものが他の５−ＨＴ受容
器及び他のスパスモゲン特にオキシトシン、アセチルコ
リン、ヒスタミン及びカルシウムに対抗する強さは少な
くとも５−ＨＴのＭ−受容器（実施例４）に対抗するよ
抄も少なくとも２−オーダーより低いように見える。従
って片頭痛に対する治療に於けるそれらの作用はどんな
副作用もないものであるべきである。

式■の化合物は所望の効果を達成するために種種の方法
で投与出来る。化合物は単独又は製薬調製物として治療
さるべき患者に経口又は非経口、例えば皮下又は静脈内
に投与出来る。投与される化合物の量は変化し、任意の
有効片頭痛軽減量であり得る。患者及び投与様式に従っ
て投与化合物量は広範囲に変わり、投与当たり患者の体
重ゆ当り約ｏ　、ｏｔ　ｒａｙ／ｋｇないし約１０Ｍ９
／ゆ普通は０．０３〜３．０”ｖ／ｌ＃を与える。これ
らの化合物の単位投与物は例えば約０．５　Ｍ９〜１０
０　ｍ９普通は１〜５０■そして好ましくは３〜３０■
の化合物を含むことが出来、例えば毎日１〜４回投与出
来る。

上に述べた投与水準が式Ｉの任意の既知化合物の任意の
薬理活性に基づいて医学的治療に要求されるよりも実質
的に少ないことが認められる。例エバトロピンー３，５
−ジクロロベンゾエートの特定の場せに於て、生体内デ
ータ（表■参照）は片のの関であることを示している。

単位投与形という用語は本明細書で成る量の活性成分を
希釈剤又は担体と混合又は他の方法で組合せて含有して
いる単−又は複数投与形を意味し、上記の成る量とは１
又はそれ以上の予め決められた単位が普通単一治療投与
に要求されるようなものである。液体又は刻め付錠剤な
どの複数投与形の場合は上記の予め決められた単位は複
数投与形の１部分、例えば液の５ｄ（ティースプーン）
量又は刻め付錠剤の半分又は昼である。

本発明の組成物面においては、本発明の活性化合物が普
・通に利用されるであろう製薬学的調合物が提供される
。該調合物は製薬業界でそれ自体は周知である方法で製
造され、そして普通は少なくとも１種の本発明の活性化
合物を製薬学的に認容できるそれ用の担体もしくけ希釈
剤と混合して又はその他の方法で組み合わせて含有して
いる。これらの処方をつくるには、活性成分を担体と混
合するか、希釈剤で希釈するか、又はカプセル、サシニ
ー、カシェ−１紙又は他の容器に包むかカプセルにする
。担体もしくは希釈剤は、賦形薬、補形剤又は活性成分
用の媒体として作用する固体、半固体もしくは液体の物
質であることができる。

適当な希釈剤又は担体けそれ自体周知である。製薬学的
調合物は経腸的又は非経口的使用のために適用でき、そ
して患者に錠剤、カプセル、生薬、溶准、Ｓ濁液などの
形で投与できる。

Ｆ記の特定例において、適切な製薬学的調合物の代表例
を記す。

式■のトロピルベンゾエート誘導体は片頭痛療法に於て
異なる作用様式を有する抗片頭痛薬と共に使用出来る。

その様な薬にはバルビッール酸塩、ジアゼパム、クロロ
プロマシン、アミトリブチリン、プロプラノロール、メ
ジセルシト、ピゾチフエン、シプロヘプタジン、ジヒド
ロエルゴタミン、及びクロニジンなど予防的に使用され
るもの、血管収縮剤例えばエルゴタミン及びジヒドロエ
ルゴタミン、鎮［／抗炎症剤例えばアスピリン、バラセ
タモール、及びインドメタシン、父は制吐剤例えばサイ
クリジン、メトクロプラミド及びトリエチルペラジンな
ど急性発作に使用されるものを含む（フオザードジエー
アール、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａ　−（！Ｏ１
，２７２９７−３２１（１９７５）　；モー／モー、ジ
ェー　アルＪ、Ａｍ５ｒ、Ｍａｄ、ム８ＢＯＣ，２３９
，４８０−４８４（１９７８）；フオザードジエーアー
ル上記）。例として一般式■の化合物は毎日与えられる
アスピリン３００〜１２００Ｗ９又はメジセルシトと組
合せると有益であろう。

上記の様に式Ｉの化合物の成るものは既知の化合物であ
って従ってそれらの製造又は天然物の場合のそれらの単
離は文献に記されている。

式■の化合物はそれ自体知られた方法でトロピン及び次
の一般式■の酸ハロゲン化物から製造出来る。

八２ 式中Ｒλ、ＲＱ及びＲ３は式ＩＫ９１して定義された通
りであり、 Ｘはハロゲン、特に塩素である。

反応は溶媒の不存在下で例えば１４０〜１６０°Ｃの温
度に酸ハロゲン化物を攪拌しながらトロピンのハロゲン
化水嵩Ｈ塩と加熱することによって行うことが出来る。

ハロゲン化水素が発生し、混合物はまず液体となるが次
に固体となる。加熱を固化後約１５分続けそして混合物
を次に冷却して水に加える。生成物は式■の化合物のハ
ロゲン化水素酸堪であり、遊離塩基がエステルを加水分
解しない炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの水性塩
基を添加して生成物水溶液をアルカリにし、次に遊離塩
基を適当な有機溶媒例えばジエチルエーテル、エチルア
４１７？・−ト及び塩化メチレンで抽出することにより
得ることが出来る。有機溶液を次に蒸発させ、残ｗｖ物
を例えばメタノール水溶液から再結４化する。

ＪＩＪに述べた様に、式■の化合物はその製薬上受は入
れられる酸付加塩の形で使用することが出来る。

製薬学的に受は入れられる酸付加塩は適当な酸との無毒
性の付７ＪＤ墳であることが出来、例えば無機酸、例え
ば項一、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸とのもの、有
機酸例えば有機カルボン酸、例、ｔｔｆグＩＪコール酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、サリチル酸、０−アセチルオキシ安息香
酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸、又は有機スルホン
酸例えばメタンスルホ／酸、エタンスルホン酸、２　ヒ
ドロキシェタンスルホン１１．　　）ルエンーｐ−スル
ホン酸、又はす７タレンー２−スルホン酸とのものであ
る。

製薬学的に受は入れられる酸付加塩とは別に他の酸付加
塩例えばピクリン酸又は修酸との酸付加塩を化合物のｌ
ｆＩ＃の、又は他の製造例えば製薬上受は入れられる酸
付加塩の中間体として役立てることが出来、又は塩基の
同定又は特性決定に有用である。

酸付加塩は既知の方法に従って遊離化合物に変換出来る
。例えばこれ１ｒ壇基と例えば金属水酸化物又はアルコ
キシド例えば水酸化アルカリ又はアルカリ土類例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又
は水酸化カルシウムとＳ金属炭酸塩例えばアルカリ又は
アルカリ土類金属炭＃塙又は炭酸水素塩例えば炭酸又は
炭酸水素ナトリウム、ガリウム、カルシウムと；トリア
ルキルアミンと−又はアニオン交換樹脂と処理する。

酸付加塩も既知方法で別の酸付加塩に変換出来る。例え
ば無機酸との塩を、金属塩例えばす）　ＩＪウム、バリ
ウム、又は銀塩と、又は生じる無機塩が不溶だから反応
媒体から除けるような適当な希釈剤中で酸と処理出来る
。酸付加塩は陰イオン交換−制御で処理することによっ
ても別の酸付加塩に変換出来る。

発明を以ドの非限定実施例で説明する。

実施例１ トロピル３．５−ジクロロベンゾエート（式■、Ｒ１＝
　ＲＱ　＝　ＣＩ　Ｒ３＝　Ｈ）トロピン（３４，２４
ｆ　）　ｋ無ポジエチルエーテルとエーテル性塩化水素
で処理し、沈殿堪ｒ！１１堪を溶＊＃Ｎ単離する。３．
５−ジクロロベンゾイルクロライド（５１，７ｆ　）を
加え混付物を１４０″Ｃで１５分攪件し、この時間の間
に混＠物が鑵化し、塩化水素ガスを発生し、再び固化す
る。１５分更に加熱後、冷却固体を水に溶解し、炭酸カ
リウム水溶液の過剰を加え、塩基を酢酸エチルで抽出す
る。乾燥酢酸エチル溶液の蒸発により固体を与え、これ
をメタノール水溶液で褥結晶させてトロピル３．５−ジ
クロロベンゾエート融点％”Ｃ（５１，８ｆ）を与える
。

Ｃ１１ｌＨｌヤＮｏ、ｃｚ。

計算値　Ｃ５７，３３、Ｈ５，４６、Ｎ　４．４６　％
実施値　Ｃ５７，５５、Ｈ５，５３、Ｎ　４．４７％次
の化合物を同じ方法で製造する。

トロピル３．５−ジメトキシベンゾエート融点２００°
Ｃトロピル３−クロロベンゾエート塙酸塩融点２３５−
６°Ｃトロピル３．４．５−）リメトキシベンゾエート
融点１１８°Ｃ実施例２ トロピル３．５−ジメチルベンゾエート塩酸塩（式Ｉ　
　Ｒｉ　＝　Ｒ２＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝Ｈ）トロピン堪酸
塩（５，２’ｌ）及び３．５−ジメチルベンゾイルクロ
ライド（５ｔ）の攪＃混合物’に１３０〜１４０°で（
至）分加熱し、この時間の間に混合物は液化し、塩化水
素を発生し、再固化する。水中の冷却固体の溶液を炭酸
カリウム溶液で塩基性とし、塩基を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル溶液を数回水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて遊離塩基を与え、これをエーテ
ル性塩化水素を加えて塩＃塩に変換する。沈殿固体の再
結晶をエタノールから再結晶すると融点２６０°のトロ
ピル３．５−ジメチルベンゾエート塩酸ｉ（５，１’）
の結晶を与える。

ＣｘｔＨａ４ｋｉＯ＊Ｃ１ 計算イ直　　Ｃ６５，８８、Ｈ７，７５、Ｎ　　４．５
２　　％実測ｊ＊　　Ｃ６５，９２、Ｈ７，７６、Ｎ　
４．３４％実施例３ 麻酔ラッ）　テ５−ＨＴ　Ｖｃより起こされるボン　ベ
ゾルドージャリッシュ反射の拮抗を次の方法を使用して
トロピル−３，５−ジメトキシベンゾエート（Ａ）、ト
ロピル−３，５−ジメチルベンゾエート（Ｂｊ及びトロ
ピル−３＋　５　　’）クロロベンゾニー１−　ｆｃ）
　Ｋついて測定した。

雄のスブラーグダウリーラット体重２５０−３０Ｏｆ全
ウレタ７１．２５？／ゆを腹腔内圧射して麻酔さ２２９
−２４５　（１９８０）に記載の通り血圧及び６搏度数
測定につき記録する準備をする。５−ＨＴ（２μｒ／ゆ
）の最大以下投与量をカニユーレを付けた頚静脈中に繰
返し与え、６搏度数の変化を定量化する。

拮抗剤を静脈内に与え、５−ＨＴの応答を丁度阻害する
のに要する投与ｔ（閾値投与ｔ）又は５−ＨＴに５０１
だけ応答を阻害するに要する投与量を決定する。

得られた結果を下の表■に示すがこの中では化合物は上
記使用の参照文字により同定される。。

表　　　■ ホン　ベゾルドージャリンシュ反射拮抗化合物　　　閾
値投与ｉ１　　　　　　凡り、。

（μＶ／ゆ）　　　　　（μｒ／に？）ム　　　　６．
９６±０．９０　　　１３．７士１．２０Ｅ　　　　　
３．５７±０．３３　　　　６．０７士０．７２ｃ　　
　　　　７．７２±０．６３　　　　２２．０　　±３
．２比較試験でメトクロプラミドは閾値投与會２３３．
４士６６．３　μｆ　／　ｋｙ　ｋ、ｉＤ、ｏ４０８．
４±８０．９μｒ／ｋｇを与えた。

この比較試験は化合物ム、ＢＳＣがこの特定の試験でメ
トクロプラミドよりも多数倍より強力であって、片頭痛
治療での投与水準の対応する減少を示している。

化合物Ａ、Ｂ、Ｃはマウス及びラット（表■）のそれぞ
れのＬＤ６ｏで示されるように比較的無毒性でもある。

衆　　　■ マウス及びラットでのＬＤＩＩＯ（ｑ／＃　）腹腔内　
　　２８　　３２　　　４７　　　　ＮＴ　　　ＮＴ　
　　ＮＴ皮下　１７　　ＮＴ　　ＩＴ　　ＮＴ　　ＮＴ
　　ＮＴ靜脈内　　　２９　　２４　　１７　　　１３
　　１４　　　９経口　１６０　９０　１１６　　ＩＴ
　　ＩＴ　　ＮＴ（ｌｉＴ＝試験せず） 夫施９１１４　　　作用の選択性 古典的−管内薬理試験調製物の選択（ラット子宮、ラッ
ト　底、モルモット　回腸、モルモット紐帯盲腸）を十
分確立されている手順に従って準備した（「単１１１１
１１裂唆への薬理集験」スタッフオｆ　ｆデパートメン
ト　オプファーマコロジーユニバーシティーオプエディ
ンハーク、リヒングストンエディンバーグ　１９７０参
照）。糧々のスバスモゲン（痙れん誘導剤）を５−ＨＴ
％ＭＩ受容器以外の機構でこれらの組織に収縮を起こさ
せるため使用し九。トロピル−３，５−ジメトキシベン
ゾエート（蜀、トロピル−３，５−ジメチルベンゾエー
ト（＠、及ヒドロビル−３＋　５−　’ｙジクロロンゾ
ニー　ト（Ｃ１の５０優だけアゴニストの最大以下の投
与量の効果を減少させる濃度を決定した（ＩＣａｏ）。

結果は下の表■に記され、ここで化合物は上で使用の文
字を参照して表示される。

表■からム、Ｂ、Ｃは少なくとも７００倍、そしり強力
であることが明らかである。

実施例５　　片頭痛又は集落頭痛を有する患者での静脈
内トロピル−３，５−ジクロ胃 ベンゾニー）Ｋ対する耐容性のノ４イ ロット研究 この研究は片頭痛又は集落頭痛を有する患者での耐容性
ともし可能なら静脈内トロピル−３，５−ジクロロベン
ゾエートの効果を評価するために計画された。

８人の患者（４大男）、年令２７〜４７の知られた頭痛
症害を５〜２７年の長さを有する者（表■参照）が研究
に参加したが、患者第２及び４番は片頭痛でないクラス
ターを有し、患者第６番は頭痛の原因は知られていなか
った。

滅菌溶液として１ｗｇ／−のトロピル−３，５−ジクロ
ロベンゾエートが与えられた。これは２分間にわ九って
静脈内注入のた峠に１０ｍ１のノルマル塩中に所望の投
与量は希釈される。少なくとも処置前冴時間又は治療中
は他の療法は行なわれない。

十分に耐容性と示された最初の１１１９の投与量を徐々
に次の患者に増加していった（表Ｗ）。１４岬／日の高
さの投与量及び９１１１Ｆの単一投与をどんな耐性のな
い徴候もなしに投与した。１７７１１９の１８日にわた
る累積投与量も十分耐えた。

トロピル−３，５−ジクロロベンゾニー）（患？６及び
８）の繰返し投与で処理した３患者のうち２人は明確な
頭痛の減衰と関連の症候の減衰が起こった。従って標準
の片頭痛療法で千に負えないった。この頭痛の強さの減
少＃ｉ２．５週間続い友。

むかつき、吐き気、眩量、清明を伴う両側毎日の頭痛で
鎮痛剤乱用者である！８番の患者は３ｍ９の最初の投与
ですべての症候が減少した。この快方は引き続き投与の
増加で続いたが但し９＄ｉｖの初日に単一の症状が戻る
事例があった。療法停止６−７日内に頭痛は治療前の強
さく戻つ九。

表■から９Ｗｔでのトロピル−３，５−ジクロロベンゾ
エートの単−静脈投与又は７Ｍ９１）ｉｃｌ（１日２回
）ｔでの繰返し投与は頭痛患者は十分耐えた。

３ｑ又はそれ以上の投与量で処理した幾人かの患者は痛
みの強さと関連症状力Ｉ良くかった。

表　　　　　題 次の製薬組成物の実施例で「活性化合物」はトロピル−
３，５−ジクロロベンゾエートを示す。この化合物はこ
れらの組成物中で式■の任意の他の化合物例えばトロピ
ル−３，５−ジメトキシベンゾエートと曾換えつる。当
業者に周知のように、薬物の活性程度に応じて薬用量の
調整が必要であり、また望ましいこともある。

実施例６ 固いゼラチンカプセル用の例示的な組成物は以下のとお
りである。

（δ）活性化合物　　　　　　　　　５１１１１ｉ１（
ｂｌ　　　滑　　　石　　　　　　　　　　　　　　　
　５■（ｃ）乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　
　９０ｗ１ｉ処方剤Ｆｉ（ａ）と（ｂｌの乾燥粉末を細
かいメツシュのふるいにかけ、よく混合することによっ
てつくられる。次に粉末をカプセル当り正味充填量１０
０■の固いゼラチンカプセルに充填する。

実施例７ 錠剤用の例示的な組成物は以下のとおりである。

ｌａ）　　活性化合物　　　　　　　　　５Ｗｌｉ（ｂ
）　　でんぷん　　　　　　　　　　４３Ｉｌｖ（Ｃ）
　　乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　５Ｑｑ（
ａ）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２Ｗ
ｌｉ化合物（ａ）及びでんぷんの一部に乳糖を混合しで
んぷん糊で粒状化して得られる粒剤を乾燥し、ふるい分
け、ステアリン嘴マグネシウムと混合する。

混合物を１錠１１００Ｗの重さの僻剤へ圧縮する。

実施例８ 注射用懸濁液の例示的な組成物は、筋肉注射用の次の１
−アンプルである。

重量部 （ａ）　　活性化合物　　　　　　　　　０．０１（ｂ
ｌ　　　ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　０．
５（Ｃ）　　レシチン　　　　　　　　　　　０．２５
（ｄｉ　　注射用水　　　　　　　　１００材料（Ｊｌ
）〜（、ｉ）を混合し、均質化し、１−アンプルに充填
してこれを密封し、１２１°、９分のオートクレーブ処
理にかける。各アンプルは化合物（ａ）１．０１１９／
ｗ１１を含有する。

実施例９ 生薬当り■ 活性化合物　　　　　　　　　　　５ テオフローマ油（ココアバター）　　　　　　９９９薬
物を粉末にし、Ｂ、８．１００番ふるいＫかけ、溶融テ
オブローマ油で４５゛です抄砕くと滑らかな懸濁液が得
られる。混合物をよくかきまぜ、公称ＩＦの容量の各金
型へ注いで生薬をつくる。

出願人　　メレル　トロード　エ　カンノぐ二代理人　
弁理土佐々井彌太部 （ほか１名） ｊ収入１　手続補正書 １印紙ｉ　　　　　　　　　　昭和５７年７月１５日：
１１１．−１−−−−１．２： 特許庁長官　　若　杉　和　夫　　殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審査
官　　　　　　　　　　殿）１、事件の表示　　昭和５
７年特許願第９’７８８５　　号２・　発明の名称　　
トロピルベンゾエート−導体での片ｌＩｉ痛の治療３、
補正をする者 事件との関係　　特許出願人 氏名　　メレル　トロード　エ　カンパニ　　　　　　
■４、代理人 住　　　所　　〒１６０　　東京都新宿区新宿２丁目８
番１号新宿セブンビル６０８号室 ５、補正命令の日付　自発補正 ７、補正の対象　明細書の弗明のＰＩｓなＩｉ５！明の
項”□゛。

８、補正の内容 ８画下から５〜６行目 「にＲ，が水素」を酬除する。

８真下から２行目 「である」を「を除いてＲ，け水素である」に訂正する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、混合物と１７て又はそれ以外の方法で組み合わされ
   た、製薬上受は入れられる希釈剤又は担体と、次ノ一般
   式■のトロピルベンゾエート誘導体又はその製薬上受は
   入れられる塩の、単位投与量当たり０．５ないし１０Ｇ
   ＋１１９の量からなる片頭痛治療用の単位投与形の製薬
   組成物 （エンド） 〔式中Ｒユはｃｌ−ｃ、アルキル、ｃｌ−ｃ、アルコキ
   シ、又はハロゲンを表わし、 島は水素、ｃｌ−ｃ、アルキル、ｃ、　−ｃ、アルコキ
   シ、又は）・口ｒンを表わし、そして幾は水素、ｃ、　
   −Ｃ，アルキル、ｃｌ−Ｃ，アルコキシ、又は／−ログ
   ンを表わすが但しＲ８が水素のときは−は水素である〕
   。 ２、次の一般式Ｉのトロピルベンゾエート誘導体 〔式中、ＲＩ　Ｆｉ　Ｃ１−Ｃａアルキル、ｃｌ−Ｃ，
   アルコキシ、又はハロゲンを表わし、 馬は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ｃ、　−Ｃ，アルコキ
   シ、又はハロゲンを表わし、そして Ｒ８は水素、Ｃ，−ｃ、アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキ
   シ又はハロゲンを表わし、但しＲ２が水素のときはＲ１
   ５は水素であり、 但しＲ１がＱＣ）！、、Ｒ１１がＨｌ−がＨの場合、Ｒ
   ，が０ＣＨＩＳ％ＲＩＩがＯＣ’Ｈ８、Ｒ，がＯＣＨ，
   の場合Ｒ１がｏｃ馬、Ｒ２が０ＣＨ１１，−がＱＣ，）
   Ｉ、の場合Ｒ□がＣＬ１Ｒ２がＲ１島がＨの場合 Ｒ１がｃｔＳ馬がｃｔ％Ｒ３がＨの場合を除外する〕又
   は製薬上受は入れられるその塩。