JPS6277386A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS6277386A JPS6277386A JP61216100A JP21610086A JPS6277386A JP S6277386 A JPS6277386 A JP S6277386A JP 61216100 A JP61216100 A JP 61216100A JP 21610086 A JP21610086 A JP 21610086A JP S6277386 A JPS6277386 A JP S6277386A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬理学上の活性を有する置換ベンズアミド、そ
の製法及び医薬品としてのその用途に関する。
の製法及び医薬品としてのその用途に関する。
英国特許第２１５２０４９号月細書はアザビシクロ１則
鎖を有する了り−ルアミド及びエステルである一群の化
合物を記載しそ１らは偏頭痛の治療及び抗不整脈剤とし
て有用なセロトニンＭ拮抗剤である。
鎖を有する了り−ルアミド及びエステルである一群の化
合物を記載しそ１らは偏頭痛の治療及び抗不整脈剤とし
て有用なセロトニンＭ拮抗剤である。
令名開示さ１なかった一群の化＠ζ・のが見い出さｊ、
その化合物は胃運動性増大活性及び／又は′＋ｙＣ，嘔
吐活性及び／又は５−ＨＴ拮抗活性を有する。
その化合物は胃運動性増大活性及び／又は′＋ｙＣ，嘔
吐活性及び／又は５−ＨＴ拮抗活性を有する。
従って本発明は式（１）
〔式中用及びｎは独立して１又は２であジｐはＯ９ｌ又
は２であってｍ ＋ ｎ ＋１） 〉３であり；Ｒ１及
びＲ＝ は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル
又はフェニル−Ｃ７〜６アルキルであってそのフェニル
部分はＣＩ〜６アルキル、Ｃ）〜８アルコキシ又はハロ
ゲンにより置換さｎ、ていてもよく；Ａｒは式（ａ） 又迅３ （式中Ｒ３は水素又はＣ］〜７アＪレカノイルであす；
そしてＸは塩素、臭素、メチルチオ又はニトロである）
の椛である〕 の化合物又はその製菓上許容しうる塩を提供する。
は２であってｍ ＋ ｎ ＋１） 〉３であり；Ｒ１及
びＲ＝ は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル
又はフェニル−Ｃ７〜６アルキルであってそのフェニル
部分はＣＩ〜６アルキル、Ｃ）〜８アルコキシ又はハロ
ゲンにより置換さｎ、ていてもよく；Ａｒは式（ａ） 又迅３ （式中Ｒ３は水素又はＣ］〜７アＪレカノイルであす；
そしてＸは塩素、臭素、メチルチオ又はニトロである）
の椛である〕 の化合物又はその製菓上許容しうる塩を提供する。
ｍ及びｎの迩白な値は１又は２でありしばしばともに１
である。ｐの適強な値ば０，１又は２でありしばしば１
又は２である。好ましくはｍ ＝ｎ ＝１及びｐ＝２で
ある。
である。ｐの適強な値ば０，１又は２でありしばしば１
又は２である。好ましくはｍ ＝ｎ ＝１及びｐ＝２で
ある。
Ｒ】 及びＲ２の適当な例は水素、メチル、エチル、ｎ
−及びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−二級−及び三級−
プチル；フェニル、フェニルメチル及ヒフェニルエチル
（そのフェニル部分が１個又は２個のメチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−１二級−及び三級−ブチ
ルにより置暎さｎ、ていてもよい）；メトキシ、エトキ
シ及びｎ−及びイソ−プロポキシ；ＣＦ３、弗素、塩素
又は臭素を含む。
−及びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−二級−及び三級−
プチル；フェニル、フェニルメチル及ヒフェニルエチル
（そのフェニル部分が１個又は２個のメチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−１二級−及び三級−ブチ
ルにより置暎さｎ、ていてもよい）；メトキシ、エトキ
シ及びｎ−及びイソ−プロポキシ；ＣＦ３、弗素、塩素
又は臭素を含む。
しばしばＲ１及び１モ２ は水素又はメチルであり好ま
しくはともに水素である。
しくはともに水素である。
Ｒ３のＶＡＪは水素、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ｎ−及びイソ−ブチリルを含む。
ル、ｎ−及びイソ−ブチリルを含む。
好ましくはＲ３は水素である。
Ｘはしばしば塩素又（グ臭累であり好ましくは塩素であ
る。
る。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩ハ従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん醸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機は例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、く
えん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、α−ケトグ、 ルタール咳、α−グリセロ
りん酸、クルコース−１−ｆ）ん酸との酸付加塩を含む
。
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん醸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機は例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、く
えん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、α−ケトグ、 ルタール咳、α−グリセロ
りん酸、クルコース−１−ｆ）ん酸との酸付加塩を含む
。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常、酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、りん酸、＠ｒ酸、くえん眩、酒石
酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
ば塩酸、臭化水素酸、りん酸、＠ｒ酸、くえん眩、酒石
酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
製薬上許容しうる塩の例は又化合物例えばＲｓ −Ｔ（
式中Ｒ９はＣ３〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アル
キル又は０５〜７シクロアルキルでありＴは酸の陰イオ
ンに相当する基である）により四級化さｊた式（１）の
化合物の四級化誘導体を含むｏＲｇの一１ｉ８当なｆＡ
Ｊはメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル：そし
てベンジル及びフエネチルヲ含む。
式中Ｒ９はＣ３〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アル
キル又は０５〜７シクロアルキルでありＴは酸の陰イオ
ンに相当する基である）により四級化さｊた式（１）の
化合物の四級化誘導体を含むｏＲｇの一１ｉ８当なｆＡ
Ｊはメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル：そし
てベンジル及びフエネチルヲ含む。
Ｔのフ竜当な例はハロゲン化物例えば塩化物、臭化物及
び沃化物を含む。
び沃化物を含む。
式（１）の化合物の製薬上ＦＦ答しうる塩の例は又分子
内塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを含む。
内塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを含む。
式（１）の化合物、その製薬上許容しうる塩（四級化誘
導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しうる溶
媒和物例えば水和物を形成してもよくこｊらは式（１）
の化合物又はその塩が本明細書において示さｎるときは
何時でも含まｎる。
導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しうる溶
媒和物例えば水和物を形成してもよくこｊらは式（１）
の化合物又はその塩が本明細書において示さｎるときは
何時でも含まｎる。
式（１）の化合物の成るものがキシル又はプロキシルの
中心を有し従って多数の立体異性体（鏡像異性体を會む
）で存在しうろことは勿論理解さｎよう。本発明なこｊ
ら立体異性体（鏡像異性体を含む）のそｎ、ぞｎそして
その混合物（ラセミ体を含む）を包含する。異った立体
異性体は通常の方法により互に分離さｊよう。
中心を有し従って多数の立体異性体（鏡像異性体を會む
）で存在しうろことは勿論理解さｎよう。本発明なこｊ
ら立体異性体（鏡像異性体を含む）のそｎ、ぞｎそして
その混合物（ラセミ体を含む）を包含する。異った立体
異性体は通常の方法により互に分離さｊよう。
式（１）の化合物において一〇〇ＮＨ−結合はそｊ、が
結合しているアザニ壌部分に関してα又はβ配向を有す
ることは理解さｎよう。α−異性体が好ましい。
結合しているアザニ壌部分に関してα又はβ配向を有す
ることは理解さｎよう。α−異性体が好ましい。
本発明は文武（Ｖ）
ＡｒＣＯＱ （Ｖ ）
の化合物と式（Ｍ）
（ＶＩ）
の化合物と？反応させ、式中Ｑは脱離基でありそして残
りの置換基は前記同様であり：次に任意に任意のＲ３基
を他のＲ３基へ転換してもよく、そして任意に式（１）
の侍らｊ７た化合物の製薬上許容しうる塩を形成しても
よいことよりなる式（１）の化合物を製造する方法を提
供する。
りの置換基は前記同様であり：次に任意に任意のＲ３基
を他のＲ３基へ転換してもよく、そして任意に式（１）
の侍らｊ７た化合物の製薬上許容しうる塩を形成しても
よいことよりなる式（１）の化合物を製造する方法を提
供する。
求杉基によす直接さｎうる脱離基Ｑの例はハロゲン例え
ば塩累及び臭累、ヒドロキシ、カルボキシリックアシル
オキシレリえばＣ１〜４アルカノイルオキシ又ｆｄ０１
〜４アルコキシカルボニルオキシ及び活性化ヒドロキシ
カルビルオキシ例えばペンタクロロフェノキシラ含む。
ば塩累及び臭累、ヒドロキシ、カルボキシリックアシル
オキシレリえばＣ１〜４アルカノイルオキシ又ｆｄ０１
〜４アルコキシカルボニルオキシ及び活性化ヒドロキシ
カルビルオキシ例えばペンタクロロフェノキシラ含む。
もし基Ｑがハロゲン化物ならば反応は好ましくは不活性
の非ヒドロキシ浴媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ′（テトラヒドロ
フラン）又はＤＭ［ｉ’ （ジメチルホルムアミド）中
で極端でないｉ１度で行わｊ、る。
の非ヒドロキシ浴媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ′（テトラヒドロ
フラン）又はＤＭ［ｉ’ （ジメチルホルムアミド）中
で極端でないｉ１度で行わｊ、る。
又そｎ、は好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に三級
アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン又はピコリン（その中の成るものは又溶媒として
働く）の存在下で行わｊ、る。又酸受容体は無機物例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムで
もよい。０″〜１００℃特に１０〜８０℃の温度が適当
である。
アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン又はピコリン（その中の成るものは又溶媒として
働く）の存在下で行わｊ、る。又酸受容体は無機物例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムで
もよい。０″〜１００℃特に１０〜８０℃の温度が適当
である。
もし基Ｑがとドロキシならば反応は一般に任意に脱水触
媒例えばカルボジイミド例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下不活性ヒドロキシル溶媒例えばジクロ
ロメタン、ＴＨＦ又はＤ■゛中で行わｎ、る。
媒例えばカルボジイミド例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下不活性ヒドロキシル溶媒例えばジクロ
ロメタン、ＴＨＦ又はＤ■゛中で行わｎ、る。
反応は任意の極端でない温度例えば−１０〜１００℃例
えば０〜８０℃で行わｊよう。一般に活性化合物が少い
と高い反応温度が用いら１．るが活性化合物が多いと低
い温度が用いらｎる。
えば０〜８０℃で行わｊよう。一般に活性化合物が少い
と高い反応温度が用いら１．るが活性化合物が多いと低
い温度が用いらｎる。
もし基Ｑがカルボキシリックアシルオキシのとき反応は
好ましく（ｈ が）・ロゲン化物である反応と実質的
に同じ方法で行わｊる。アシルオキシ脱離基の適当な例
はＣ１〜４アルカノイルオキシ及びＣ２〜４アルコキシ
カルボニルオキシを含みその場合反応は好ましくは酸受
容体例えばトリエチルアミンの存在下極端ではない偏度
例えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行わ１
．る。０１〜４アルコキシカルボニルオキシ脱離基はＣ
，〜４アルキルクロロホルメートによるＱがヒドロキシ
である対応する化合物の処理によりその場で生成しよう
。
好ましく（ｈ が）・ロゲン化物である反応と実質的
に同じ方法で行わｊる。アシルオキシ脱離基の適当な例
はＣ１〜４アルカノイルオキシ及びＣ２〜４アルコキシ
カルボニルオキシを含みその場合反応は好ましくは酸受
容体例えばトリエチルアミンの存在下極端ではない偏度
例えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行わ１
．る。０１〜４アルコキシカルボニルオキシ脱離基はＣ
，〜４アルキルクロロホルメートによるＱがヒドロキシ
である対応する化合物の処理によりその場で生成しよう
。
もし基Ｑが活性化ヒドロカルビルオキシのとき反応は好
ましくは不活性極性溶媒例えばジメチルホルムアミド中
で行わｊる。又活性化ヒ、ドロカルビルオキシ基がペン
タクロロフェニルエステルでありそして反応が常温で行
わｎ、ることが好ましい。
ましくは不活性極性溶媒例えばジメチルホルムアミド中
で行わｊる。又活性化ヒ、ドロカルビルオキシ基がペン
タクロロフェニルエステルでありそして反応が常温で行
わｎ、ることが好ましい。
本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来通り形成さ
ｎよう。
ｎよう。
酸付加塩は例えば式（１）の塩基化合物と製薬上許容し
うる有機又は無機の酸との反応により形成さｎよう。
うる有機又は無機の酸との反応により形成さｎよう。
他のＲ３基へ転換しうるＲ３ 基を含む式（ｆ）の化合
物が有用な新規な中間体であることは明らかであろう。
物が有用な新規な中間体であることは明らかであろう。
（１）Ｃ＋〜ファルカノイル置換基は脱アシル化により
水素置換基へ転換しうる；そして （＋＋）水素置換基はカルボン酸誘導体とのアシル化に
よりＣ８〜７アルカノイル置換基へ転榊しうる。
水素置換基へ転換しうる；そして （＋＋）水素置換基はカルボン酸誘導体とのアシル化に
よりＣ８〜７アルカノイル置換基へ転榊しうる。
脱アシル化は塩基例えばアルカリ金員水酸化物による処
理に°より行わｎ、；そしてアシル化はアシル化剤例え
ば対応する酸又は酸塩化物により行わｎる。ホルミル化
は遊離の酸により行わｊ、る。
理に°より行わｎ、；そしてアシル化はアシル化剤例え
ば対応する酸又は酸塩化物により行わｎる。ホルミル化
は遊離の酸により行わｊ、る。
式（Ｖ）の化合物は周知か又は周知の化合物から従来通
りに又はそｎ、に類似のやり方で製造さｊ５うる。
りに又はそｎ、に類似のやり方で製造さｊ５うる。
式（■）の化合物は下記の刊行物に記載さｎた方法に従
って又はそｎに類似の方法により即ちヒドロキシルアミ
ンと反応させてオキシムを作りそｊをＡｅＨｓ 又は
ナトリウム／エタノールを用いて従来通り還元すること
により対応するケトンから製造さｎ、よう。又例えばＮ
Ｈ３／ＮａＣＮＨｓ ’：用いる還元性アミノ化も用い
らｎ、よう。
って又はそｎに類似の方法により即ちヒドロキシルアミ
ンと反応させてオキシムを作りそｊをＡｅＨｓ 又は
ナトリウム／エタノールを用いて従来通り還元すること
により対応するケトンから製造さｎ、よう。又例えばＮ
Ｈ３／ＮａＣＮＨｓ ’：用いる還元性アミノ化も用い
らｎ、よう。
（式（■）の）ケトンは当業者に周知の方法例えば下記
のマンニッヒ縮合に類似の方法により製造さｎ、よう。
のマンニッヒ縮合に類似の方法により製造さｎ、よう。
（ＶＩｌ）
式（■）の化合物は周知であるか又は従来通Ｖ＃危さｊ
る。
る。
文武（ＶＤの化合ｖｌは式（ｉＸ）
（■）
（式中Ｊは脱離基例えばヒドロキシ、塩素、臭素、メシ
レート又はトシレートである） の化合物を式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物間の反応と同
ニス・ケ、１４−コム７ （Ｊ 、Ｃ、Ｓ 、 Ｃｈｅ
ｍ、Ｃｏｍｍｕｎ ）１９７（１９７０）に記載さｎＴ
Ｃもの〕が成る場合には必要であろう。
レート又はトシレートである） の化合物を式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物間の反応と同
ニス・ケ、１４−コム７ （Ｊ 、Ｃ、Ｓ 、 Ｃｈｅ
ｍ、Ｃｏｍｍｕｎ ）１９７（１９７０）に記載さｎＴ
Ｃもの〕が成る場合には必要であろう。
本発明の化合物は四運動性増大活性、抗嘔吐活性及び／
又は５−）ＩＴ拮抗活性を有しそして障害例えば遅延性
冑内容排出、消化不良、鼓張、食道逆流及び消化器潰楯
の治療に有用である。５−ＨＴ拮抗剤としてそｊ、らは
偏頭痛、全頭痛、三叉神経価及び細胞播剤又は放射線に
よる嘔吐及び感心の治療に用いらｎ、る可能性を有する
。
又は５−）ＩＴ拮抗活性を有しそして障害例えば遅延性
冑内容排出、消化不良、鼓張、食道逆流及び消化器潰楯
の治療に有用である。５−ＨＴ拮抗剤としてそｊ、らは
偏頭痛、全頭痛、三叉神経価及び細胞播剤又は放射線に
よる嘔吐及び感心の治療に用いらｎ、る可能性を有する
。
本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供
する。
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供
する。
このような組成物は混合により製造さｎそして適当に経
口用又は非経口用の投与に爛合さ１そしてそｊ目体錠剤
、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解
しうる粉末、注射用及び浴流用の俗欣又は懸濁液又は座
剤の形であろう。経口投与しうる組成物が好″１ｊそｎ
はそｎらが一般的な用途により都合が良いからである。
口用又は非経口用の投与に爛合さ１そしてそｊ目体錠剤
、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解
しうる粉末、注射用及び浴流用の俗欣又は懸濁液又は座
剤の形であろう。経口投与しうる組成物が好″１ｊそｎ
はそｎらが一般的な用途により都合が良いからである。
経口投与用の１１刑及びカプセルは普通、単位投与の形
で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充４剤、
希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、増色剤、香料及び湿
潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法により例えば腸
溶性コーティングによりコーティングさｊよう。
で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充４剤、
希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、増色剤、香料及び湿
潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法により例えば腸
溶性コーティングによりコーティングさｊよう。
使用さｊる適当な充填剤（グセルロース、マンニス
トール、ラクト−を及び他の同様な刑を會ひ。適当な崩
壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリドン及び粉肪導体
例えばナトリウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑
沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含む。
壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリドン及び粉肪導体
例えばナトリウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑
沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含む。
適当な製薬上許容しうる湿潤剤はす） ＩＪウムラウリ
ルサルフエートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性
の懸濁液、浴液、エマルジョン、シロップ又はエリキシ
ルの形であるが又は使用前に水又は他の適当な媒体によ
り再溶解しつる乾燥生成物として提供さｎよう。このよ
うな液剤は従来の添加物−ｊえば一４濁剤例えばソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ステアリン酸アルミニウムゲル又は＊素化食用脂彷、乳
化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はア
ラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモ
ンド°油、分留ココナツツ油、油性エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール；保ｉ剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望ならば
従来の香料又は着色１１Ｊを含むだろう。
ルサルフエートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性
の懸濁液、浴液、エマルジョン、シロップ又はエリキシ
ルの形であるが又は使用前に水又は他の適当な媒体によ
り再溶解しつる乾燥生成物として提供さｎよう。このよ
うな液剤は従来の添加物−ｊえば一４濁剤例えばソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ステアリン酸アルミニウムゲル又は＊素化食用脂彷、乳
化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はア
ラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモ
ンド°油、分留ココナツツ油、油性エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール；保ｉ剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望ならば
従来の香料又は着色１１Ｊを含むだろう。
経口液剤は通常水性又は油性のＭ１？Ａ液、浴液、エマ
ルジョン、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使
用前に水又は他の適当な媒体により再溶解しうる乾艶生
成物として提供さｊる。この工うな液剤は従来の添加物
例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油１！−苫む
）、保存剤及び香料又は増色剤を含んでもよい。
ルジョン、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使
用前に水又は他の適当な媒体により再溶解しうる乾艶生
成物として提供さｊる。この工うな液剤は従来の添加物
例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油１！−苫む
）、保存剤及び香料又は増色剤を含んでもよい。
経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造さｎよう。混合操作の繰返しを用い多量の充填列を用
いてこｎらの組成物の全体に活性剤を分散させてもよい
。この操作は勿論当業者に周知である。
造さｎよう。混合操作の繰返しを用い多量の充填列を用
いてこｎらの組成物の全体に活性剤を分散させてもよい
。この操作は勿論当業者に周知である。
非？ｌ Ｄ投与に関し液体の単位投与の形は本発明の化
合物及び滅菌媒体を含んで製造さｎる。媒体及び龜呟に
応じて本化合物は懸濁又は溶解さｊる。
合物及び滅菌媒体を含んで製造さｎる。媒体及び龜呟に
応じて本化合物は懸濁又は溶解さｊる。
非経口浴液は通常謀体中に化合物を溶解畑せそして適当
なバイアル又はアンプルに充填する前に滅菌沖過さｊそ
してシールさｊることにより製造さｎる。
なバイアル又はアンプルに充填する前に滅菌沖過さｊそ
してシールさｊることにより製造さｎる。
有利には補助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッファ
ー剤も又媒体中に俗解さｎる。安定性を学すために本組
成物はバイアルに充填後凍結芒ｎそして水を真空下除去
する。
ー剤も又媒体中に俗解さｎる。安定性を学すために本組
成物はバイアルに充填後凍結芒ｎそして水を真空下除去
する。
非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造さｔ］るが化合
物は溶解さｎ、る代９に媒体ｌ／ｉ：懸濁さｎそして滅
菌媒体に懸浅゛）さｎ、る前にエチレンオキシドに罎す
ることにより滅菌さｎ、る。有利には界面活性剤又は湿
潤剤が組成物に含まｊて本発明の化合物の均一な分布を
助ける。
物は溶解さｎ、る代９に媒体ｌ／ｉ：懸濁さｎそして滅
菌媒体に懸浅゛）さｎ、る前にエチレンオキシドに罎す
ることにより滅菌さｎ、る。有利には界面活性剤又は湿
潤剤が組成物に含まｊて本発明の化合物の均一な分布を
助ける。
本発明はさらに欠損のある胃腸の運１性及び／又は嘔吐
に関する障害の治療又は予防法を提供する。哨乳動物汐
１ｊえばヒトにおいてそｎは有効叶の式（１）の化合物
又はその製薬上許容しうる塙を投与することよりなる。
に関する障害の治療又は予防法を提供する。哨乳動物汐
１ｊえばヒトにおいてそｎは有効叶の式（１）の化合物
又はその製薬上許容しうる塙を投与することよりなる。
前述の障害を治療するのに有効な世は本発明のイし合物
の相対的有効性、治療さｊる障害の性質及び程度そして
呻乳動物の体重に依存する。
の相対的有効性、治療さｊる障害の性質及び程度そして
呻乳動物の体重に依存する。
しかし７０ ｋ＜７の成人用の単位投与？ｌｔは普通０
５〜１０００〜−０１えば１〜５００ 〃９の本発明の
化合物を含むだろう。単位投与は１日１回以上例えば１
日２，３又は４回より普通に（１１日１〜３回投与さｊ
てそｊに灼０．（１０１〜５０１η／に９／日一層晋通
には０．００２〜２５７η／ｋｇ／日の範囲内である。
５〜１０００〜−０１えば１〜５００ 〃９の本発明の
化合物を含むだろう。単位投与は１日１回以上例えば１
日２，３又は４回より普通に（１１日１〜３回投与さｊ
てそｊに灼０．（１０１〜５０１η／に９／日一層晋通
には０．００２〜２５７η／ｋｇ／日の範囲内である。
う■述の投与量の範囲のすべてにおいて有害な毒性掌上
の作用は示さｎない。
の作用は示さｎない。
本発明は又活性治療動員として作用さｎる特に欠損のあ
る肯腸の情動性及び／又は嘔吐に関する障害の治療に用
いらｊる式（Ｉ）の化合物又はその製条上許容しうる塩
′ｆ！：提供する。
る肯腸の情動性及び／又は嘔吐に関する障害の治療に用
いらｊる式（Ｉ）の化合物又はその製条上許容しうる塩
′ｆ！：提供する。
下記の実施例は式（１）の化合物の製造を説明し下記の
参考例は中間体の製置を説明する。
参考例は中間体の製置を説明する。
参考ｆｙＩ−１１
１−アザ−アダマンタン−４−オンオキシム（Ｄｌ）エ
タノール（３０ｄ）中の１−アザ−アダマンタン−４−
オン（１，１１１、ヒドロキシルアミン塩酸’４ （０
，７９）及びピリジン（０，５ｍ）ノ浴ｉを１時間遠派
下フ川熱した。＠ｇ、を次に飽和に２ＣＯ３浴液（３０
ｄ）により処理しその半量に蒸発させそしてＣＨ２Ｃ／
２（４Ｘ ５０ Ｊｎｔ ）により抽出した。合わせた
抽出！ｉ勿をＣ９（Ｋ２ＣＯ３）させセして真仝下蒸発
させてり、１（１２９）を得た。
タノール（３０ｄ）中の１−アザ−アダマンタン−４−
オン（１，１１１、ヒドロキシルアミン塩酸’４ （０
，７９）及びピリジン（０，５ｍ）ノ浴ｉを１時間遠派
下フ川熱した。＠ｇ、を次に飽和に２ＣＯ３浴液（３０
ｄ）により処理しその半量に蒸発させそしてＣＨ２Ｃ／
２（４Ｘ ５０ Ｊｎｔ ）により抽出した。合わせた
抽出！ｉ勿をＣ９（Ｋ２ＣＯ３）させセして真仝下蒸発
させてり、１（１２９）を得た。
参考例２
（４α、β）−１−アザ−アダマンタン−４−アミン（
Ｄ２） ｉＥｉ７燥ＴＩ（Ｆ（５０ａｇ）中（Ｄ ＬｉＡｅＨ４
（０，３！９ ） （Ｄ ｍ拌する懸濁液にＴＨＦ （
３０ｍｌ）中のり、１ （１，１？ ）の溶液を加え混
合物を８時間遡流下加熱した。冷却後反応混合物を水（
０，３ｍｌ ）、２．５Ｎ ＮａＯＨ？’＋Ｊ液（１，
Ｏｄ）及び水（１３ｄ）により順次処理した。
Ｄ２） ｉＥｉ７燥ＴＩ（Ｆ（５０ａｇ）中（Ｄ ＬｉＡｅＨ４
（０，３！９ ） （Ｄ ｍ拌する懸濁液にＴＨＦ （
３０ｍｌ）中のり、１ （１，１？ ）の溶液を加え混
合物を８時間遡流下加熱した。冷却後反応混合物を水（
０，３ｍｌ ）、２．５Ｎ ＮａＯＨ？’＋Ｊ液（１，
Ｏｄ）及び水（１３ｄ）により順次処理した。
固体をＰ憫により除去しそしてＰ液をＣ９（Ｋ２ＣＯ３
）させそして濃縮してり、２ （０，７１？ ）を得た
。
）させそして濃縮してり、２ （０，７１？ ）を得た
。
参考例３
１−アザトリシクロ（４１３１１１１３１７］ウンデカ
ン−４−オン（Ｄ３） ｌ−アザアダマンタン−４−オンに関する「シンテセス
（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） Ｊ ］ ９８１ 、８２９
に示さｊた方法に従って表題化合物（Ｄ３）を４−カル
ボメトキシメチルシクロヘキサンから製造した（収率３
０チ）。
ン−４−オン（Ｄ３） ｌ−アザアダマンタン−４−オンに関する「シンテセス
（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） Ｊ ］ ９８１ 、８２９
に示さｊた方法に従って表題化合物（Ｄ３）を４−カル
ボメトキシメチルシクロヘキサンから製造した（収率３
０チ）。
参考例４
（４α、β）−１−アザトリシクロ（４１３１１１１３
°７〕ウンデカン−４−アミン（Ｄ４） 参考例（１）及び（２）に示さｊた方法に従いＤ３（０
，６＆）を表題化合物（Ｄ４）（０，４３９）へ転換し
た０ 実施例１ （４α、β）−４−アヤチルアミノー５−クロロー２−
メトキシ−Ｎ−〔１−アザアダマント−４−イル〕ベン
ズアミド（Ｅｌ） ＣＨ２Ｃ／２（：うＯｍ）中の４−アセチルアミノ−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０，７Ｑ）の攪拌し
た懸濁液を塩化オキザリル（０３ば）及び３簡のＤＭＦ
′により処理した。反応混合物を１時間室温で揄拌しそ
の後透明な溶液を０℃に冷却しヤし”’ＣＥｅ３Ｎ （
１，０ｍｌ ）次ＶＣＣＨ２（Ｊ！ｚ（３ｍｌ ）中ａ
（４α＋β）−１−アザ−アダマンタン−４−アミン（
Ｄ２）（０，４４９）Ｋより処理した。反応混合物２６
時間攪拌２．５ Ｎ ＮａＯＨ俗液（溶液）を加えそし
て全体’ｆ： ＣＨＣｅｓ （４Ｘ ５０ ｔｎｌ ）
ＩＣ！ 、Ｑ Ｎｌ 出Ｌ ｆＣｏ 台すせた抽出物
を乾燥（Ｋ２ＣＯ３） Ｌ真空下ζ縮した０浴厨液とし
てクロロホルム：メタノール（７：３）を用いるンリカ
のクロマトグラフィによりＥｌ（０，４ｇ？、３６％）
を得た。
°７〕ウンデカン−４−アミン（Ｄ４） 参考例（１）及び（２）に示さｊた方法に従いＤ３（０
，６＆）を表題化合物（Ｄ４）（０，４３９）へ転換し
た０ 実施例１ （４α、β）−４−アヤチルアミノー５−クロロー２−
メトキシ−Ｎ−〔１−アザアダマント−４−イル〕ベン
ズアミド（Ｅｌ） ＣＨ２Ｃ／２（：うＯｍ）中の４−アセチルアミノ−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０，７Ｑ）の攪拌し
た懸濁液を塩化オキザリル（０３ば）及び３簡のＤＭＦ
′により処理した。反応混合物を１時間室温で揄拌しそ
の後透明な溶液を０℃に冷却しヤし”’ＣＥｅ３Ｎ （
１，０ｍｌ ）次ＶＣＣＨ２（Ｊ！ｚ（３ｍｌ ）中ａ
（４α＋β）−１−アザ−アダマンタン−４−アミン（
Ｄ２）（０，４４９）Ｋより処理した。反応混合物２６
時間攪拌２．５ Ｎ ＮａＯＨ俗液（溶液）を加えそし
て全体’ｆ： ＣＨＣｅｓ （４Ｘ ５０ ｔｎｌ ）
ＩＣ！ 、Ｑ Ｎｌ 出Ｌ ｆＣｏ 台すせた抽出物
を乾燥（Ｋ２ＣＯ３） Ｌ真空下ζ縮した０浴厨液とし
てクロロホルム：メタノール（７：３）を用いるンリカ
のクロマトグラフィによりＥｌ（０，４ｇ？、３６％）
を得た。
実施例２
（４−α、β）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シＮ−〔１−アザ−アダマンタン−４−イル〕ベンズア
ミド（Ｅ２） ＥｔＯＨ（５０，ｄ）中のＥｌ（０，４１及びＫＯＨ（
０，５Ｉ；りの溶液を１．５時間還流下加熱した。反応
混合物を冷却し水（５０ば）により希釈しＣＨ（Ｊ！３
（４Ｘ５０ｍ）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥
（Ｋ２ＣＯ３） Ｌ真空下稗縮して残ｈｋをＥｔＯＩ（
により再結晶してＥ２（０，２９）を得た。
シＮ−〔１−アザ−アダマンタン−４−イル〕ベンズア
ミド（Ｅ２） ＥｔＯＨ（５０，ｄ）中のＥｌ（０，４１及びＫＯＨ（
０，５Ｉ；りの溶液を１．５時間還流下加熱した。反応
混合物を冷却し水（５０ば）により希釈しＣＨ（Ｊ！３
（４Ｘ５０ｍ）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥
（Ｋ２ＣＯ３） Ｌ真空下稗縮して残ｈｋをＥｔＯＩ（
により再結晶してＥ２（０，２９）を得た。
Ｍ”＝３３５．］ ４０４ Ｃ１フＨｕＮｓＯｚＣｅ
としてＭ＋３３５．１４００４−α及び４−β異性体
を８ｙ／分の流速でＣＨｓＣＮ ／ ５％ＭｅＯＨＶＣ
より溶離するＡＰＳ ”イバーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
） ２５０ ｘ ７ ｍカラムを用いてＨＰＬＣによ
り分離した。
としてＭ＋３３５．１４００４−α及び４−β異性体
を８ｙ／分の流速でＣＨｓＣＮ ／ ５％ＭｅＯＨＶＣ
より溶離するＡＰＳ ”イバーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
） ２５０ ｘ ７ ｍカラムを用いてＨＰＬＣによ
り分離した。
溶離した最初の異性体は４′α−異性体（Ｅ２ａ）であ
った。
った。
”ｌ（−Ｎｉ■こ（７９，５ＭＨｚ 、 ＣＤＣｅ５
／ ＣＤ５ＯＤ ）δ ８．１０（ＩＨ，ａ
） ６．３２（ＩＨ，ｓ ） ４．３５−４．２ （ＩＨ，ｍ） ３．９３（３）１．３ ） ３．２０−３．６０（６Ｈ，ｂｒｓ ）２．２５−１．
５０（７Ｈ，ｍ） １３Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５３．７；Ｃ−６δ３６．１さ
らに溶離すると４′β−異性体（Ｅ２ｂ ）を得た。
／ ＣＤ５ＯＤ ）δ ８．１０（ＩＨ，ａ
） ６．３２（ＩＨ，ｓ ） ４．３５−４．２ （ＩＨ，ｍ） ３．９３（３）１．３ ） ３．２０−３．６０（６Ｈ，ｂｒｓ ）２．２５−１．
５０（７Ｈ，ｍ） １３Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５３．７；Ｃ−６δ３６．１さ
らに溶離すると４′β−異性体（Ｅ２ｂ ）を得た。
Ｈ２
１Ｈ−ＮＭＲ（７９，５ＭＨｚ 、ＣＤＣｇｓ）８２５
（ＩＨ，ｄ ） ８．１０（ｉｆ−１，ｓ） ６．３２（ＩＨ，ｓ ） ４．４５（３Ｈ，ｂｒｓ ） ３９３（３Ｈ＋ｓ ） ３．２２ （４Ｎ 、ｂｒｓ ） ３．１４ （２Ｈ、ｂｒｓ ） ２．２５−１．５０（７Ｈ，ｍ） ”Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５８．３ ；Ｃ−６−３１，３実
施例３（ａ）及び３（ｂ） （４α）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（１−アザトリシクロ（４，３，１，１−”’ ）ウ
ンデカン−４−イル）ベンズアミド（３ａ）及び４β−
異性体 ｋＩ２ 実施例１．２（ａ）及び２（ｂ）に示さｊた方法孔従っ
てＤ４（０，４３１）を表題化分物へ転換したＯＦ２
（ａ） ｌＨ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌＣＤＣｅ３）
６８．２６ （ＩＨ，ｄ ） ８．１０ （ＩＨ，ｓ ） ６、：３２ （ＩＨ，ｓ ） ４．４２ （２Ｈ，ｂｒｓ） ４．１７−４．０７（ＩＨ，ｍ） ３．９５ （３Ｈ，３’） ３．４２ （／Ｊ（、ｄ） ３１７ ＜２Ｈ，ｔ） ２６７ ｔ２Ｈ，ｄ） ２．３２−２．１（’）（３Ｈ，ｍ） １．９０ （４Ｈ，ｂｒ ｓ ）１．６５
（２Ｈ，ｄ） ”Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５２．５；Ｃ−６δ３７．５Ｅ３
（ｂ） ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｅ５）
δ８．２０−８．０５（２ｒ（、ｍ以下を含む８１０゜
ｌ Ｈｐ ｓ ） ６．３２ （ＩＨ，ｓ ） ４．４１ （２Ｈ，ｂｒｓ ）４．２０−４
．１０（ＩＨ，ｒｎ） ３．９５ ＋ ３Ｈ，ｓ ）３．４０
（２Ｈ，ｄ） ３．１５ （２Ｈ，ｔ） ２．８３ （２Ｈ，ｄ） ２．３０−１．８０（７Ｈ，ｊ） １４２ （２）（、ｄ） ”３Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５８．３０ ； Ｃ−６δ３１
．５０薬理学上のデータ （１） ラットにおける胃内の圧力 冑内圧力の変化は恒久的な前孔を経て胃の内腔にそう人
さｊた塩水を充満したカテーテルを用いて絶食させ意識
のあるそして抑制されたラットについて記録さｎた。カ
テーテルを生理学上の圧力のトランスデュサーに接続し
圧力の変化を通電したワイヤーペンレコーダーに記録し
た。活性のインデックスは１０分間の圧力の波の平均の
高さを測ることにより侍らｎた。４回の値を投与前及び
化合物又は媒体の投与４０分後についての自然発的な活
性の評価中に得た。スチューデントのｒｔＪテストヲ処
理前及び後の活性について得らｊた平均値に適用した。
（ＩＨ，ｄ ） ８．１０（ｉｆ−１，ｓ） ６．３２（ＩＨ，ｓ ） ４．４５（３Ｈ，ｂｒｓ ） ３９３（３Ｈ＋ｓ ） ３．２２ （４Ｎ 、ｂｒｓ ） ３．１４ （２Ｈ、ｂｒｓ ） ２．２５−１．５０（７Ｈ，ｍ） ”Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５８．３ ；Ｃ−６−３１，３実
施例３（ａ）及び３（ｂ） （４α）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（１−アザトリシクロ（４，３，１，１−”’ ）ウ
ンデカン−４−イル）ベンズアミド（３ａ）及び４β−
異性体 ｋＩ２ 実施例１．２（ａ）及び２（ｂ）に示さｊた方法孔従っ
てＤ４（０，４３１）を表題化分物へ転換したＯＦ２
（ａ） ｌＨ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌＣＤＣｅ３）
６８．２６ （ＩＨ，ｄ ） ８．１０ （ＩＨ，ｓ ） ６、：３２ （ＩＨ，ｓ ） ４．４２ （２Ｈ，ｂｒｓ） ４．１７−４．０７（ＩＨ，ｍ） ３．９５ （３Ｈ，３’） ３．４２ （／Ｊ（、ｄ） ３１７ ＜２Ｈ，ｔ） ２６７ ｔ２Ｈ，ｄ） ２．３２−２．１（’）（３Ｈ，ｍ） １．９０ （４Ｈ，ｂｒ ｓ ）１．６５
（２Ｈ，ｄ） ”Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５２．５；Ｃ−６δ３７．５Ｅ３
（ｂ） ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｅ５）
δ８．２０−８．０５（２ｒ（、ｍ以下を含む８１０゜
ｌ Ｈｐ ｓ ） ６．３２ （ＩＨ，ｓ ） ４．４１ （２Ｈ，ｂｒｓ ）４．２０−４
．１０（ＩＨ，ｒｎ） ３．９５ ＋ ３Ｈ，ｓ ）３．４０
（２Ｈ，ｄ） ３．１５ （２Ｈ，ｔ） ２．８３ （２Ｈ，ｄ） ２．３０−１．８０（７Ｈ，ｊ） １４２ （２）（、ｄ） ”３Ｃ−ＮＭＲＣ−２δ５８．３０ ； Ｃ−６δ３１
．５０薬理学上のデータ （１） ラットにおける胃内の圧力 冑内圧力の変化は恒久的な前孔を経て胃の内腔にそう人
さｊた塩水を充満したカテーテルを用いて絶食させ意識
のあるそして抑制されたラットについて記録さｎた。カ
テーテルを生理学上の圧力のトランスデュサーに接続し
圧力の変化を通電したワイヤーペンレコーダーに記録し
た。活性のインデックスは１０分間の圧力の波の平均の
高さを測ることにより侍らｎた。４回の値を投与前及び
化合物又は媒体の投与４０分後についての自然発的な活
性の評価中に得た。スチューデントのｒｔＪテストヲ処
理前及び後の活性について得らｊた平均値に適用した。
１０匹の動物の群をそｊぞ九の処置に用いた。
突流ｆＪ２ａ及び２ｂの化合物ｋｌ Ｏ，５”Ｓ’ ／
Ｖ’−９ｓ、ｃ。
Ｖ’−９ｓ、ｃ。
の投与において活性であった０
（２） イヌのハイデン／％イン（Ｈｅ１ｄｅｎｈａ
ｉｎ ）ポーチ中の腔内圧力 圧力の変化を予め絶食させそして軽度に抑制さｎしかも
意識のあるイヌの恒久的なノ・イデンノ・インポーチの
孔へ気密的にそう人さｎた塩水を滴しの変化を通電した
ワイヤーペンレコーダーに記録した。運動性が比較的低
い活性の相にあるとき化合物を投与し少くとも４〜５分
間律動的な収縮の度合を増大させる投与量の範囲を求め
た。
ｉｎ ）ポーチ中の腔内圧力 圧力の変化を予め絶食させそして軽度に抑制さｎしかも
意識のあるイヌの恒久的なノ・イデンノ・インポーチの
孔へ気密的にそう人さｎた塩水を滴しの変化を通電した
ワイヤーペンレコーダーに記録した。運動性が比較的低
い活性の相にあるとき化合物を投与し少くとも４〜５分
間律動的な収縮の度合を増大させる投与量の範囲を求め
た。
実施例３ａ及び３ｂの化合物は０．０１及び０．０５■
／１Ｋ９Ｉｓ、ｃ、の投与量で活性であった。
／１Ｋ９Ｉｓ、ｃ、の投与量で活性であった。
（３） フォノ・ペゾルド（ｖｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ
）−ヤリツシュ（Ｊａｒｉｓｈ ）反射の拮抗作用。
）−ヤリツシュ（Ｊａｒｉｓｈ ）反射の拮抗作用。
化合物を下記の方法に従って麻酔をかけらｎたラットに
おいて５ＨＴＶｃより引き起さｊるフォノ・ペゾルドー
ヤリツシュ反射の拮抗作用について評価した。
おいて５ＨＴＶｃより引き起さｊるフォノ・ペゾルドー
ヤリツシュ反射の拮抗作用について評価した。
オスのラット（２５０〜３５０ｇ）’＆ウレタン（１，
２５９／に’；ｌ 、腹腔；−１）により麻酔し血圧及
び心拍数をフオザール・ジエー・アール（Ｆｏｚａｒｄ
Ｊ、Ｒｏ）ら［ジエーｅカルジオバスク・ファーマ５−
ＨＴの準最大投与量（６〜２０μ９／Ｋｔ）を静脈内へ
繰返し投与しそして心拍数の変化を定量した。
２５９／に’；ｌ 、腹腔；−１）により麻酔し血圧及
び心拍数をフオザール・ジエー・アール（Ｆｏｚａｒｄ
Ｊ、Ｒｏ）ら［ジエーｅカルジオバスク・ファーマ５−
ＨＴの準最大投与量（６〜２０μ９／Ｋｔ）を静脈内へ
繰返し投与しそして心拍数の変化を定量した。
テスト化合物を静脈内投与しそして５−ＨＴによる応答
を５０％のコントロール応答へ減少させるのに必要な濃
度（ＦＪ）ｓｏ ）を求めた。
を５０％のコントロール応答へ減少させるのに必要な濃
度（ＦＪ）ｓｏ ）を求めた。
実施例３ａ及び３ｂの化合物はそｊぞｊ３．４及び５９
μ９／ゆ のＥＤｓｏ値を有した。
μ９／ゆ のＥＤｓｏ値を有した。
Claims (10)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｍ及びｎは独立して１又は２でありそしてｐは０
、１又は２であつてｍ＋ｎ＋ｐ≧３であり；Ｒ＿１及び
Ｒ＿２は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、フェ
ニル又はフェニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであつてそ
のフェニル部分はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜
＿６アルコキシ又はハロゲンにより置換されてもよく；
Ａｒは式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ｒ＿３は水素又はＣ＿１＿〜＿７アルカノイルで
あり；そしてＸは塩素、臭素、メチルチオ又はニトロで
ある）の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - （２）ｍ及びｎはともに１でありｐは１又は２である特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｒ＿１及びＲ＿２がともに水素である特許請求の
範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。 - （４）Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第（１）〜（
３）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （５）Ｘが塩素又は臭素である特許請求の範囲第（１）
〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （６）化合物が（４α）−４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−〔１−アザアダマン−４−イル〕ベン
ズアミド又は（４α）−４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−（１−アザトリシクロ〔４，３，１，１
＾３＾，＾７〕ウンデカン−４−イル）ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （７）式（Ｖ） ＡｒＣＯＱ（Ｖ） の化合物と式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物とを反応させ、式中Ｑは脱離基でありそして残
りの置換基は特許請求の範囲第（１）項に規定した通り
であり、次に任意のＲ＿３基を他のＲ＿３基へ転換させ
、そして任意に式（ I ）の得られた化合物の製薬上許
容しうる塩を形成してもよいことよりなる特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物を製造する方法。 - （８）ｐが２である特許請求の範囲第（７）項記載の式
（VI）の化合物。 - （９）特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つ
の項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬
上許容しうる担体よりなる製薬組成物。 - （１０）実施例の任意の一つに関して実質的に記載され
た特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858523211A GB8523211D0 (en) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | Compounds |
| GB8523211 | 1985-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6277386A true JPS6277386A (ja) | 1987-04-09 |
Family
ID=10585453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61216100A Pending JPS6277386A (ja) | 1985-09-19 | 1986-09-16 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816453A (ja) |
| EP (1) | EP0227215A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6277386A (ja) |
| GB (1) | GB8523211D0 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1105797C (zh) * | 1995-08-31 | 2003-04-16 | 三洋电机株式会社 | 洗衣机 |
| JP2007505089A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-03-08 | アリザイム セラピューティクス リミティッド | レンザプリド及びその中間体の調製方法 |
| WO2007038058A3 (en) * | 2005-09-23 | 2007-07-05 | Abbott Lab | Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use |
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