FR2528851A1 - Nouveaux complexes metalliques d'heterocycles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Classifications
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Abstract
NOUVEAUX COMPLEXES METALLIQUES D'HETEROCYCLES DE FORMULE 1 DANS LAQUELLE MAU, PD, RH, PT OU PT, XNITRO-3,4 OU 5 PYRAZOLE (EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR AU MOINS UN SUBSTITUANT ET QUI PEUT ETRE COORDINE AVEC M PAR LA POSITION -2 DU PYRAZOLE), OU NITRO-4 OU 5 ISOTHIAZOLE (EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR AU MOINS UN SUBSTITUANT ET QUI PEUT ETRE COORDINE AVEC M) OU, QUAND MAUIII, PDII, RHIII OU PTIV, X PEUT AUSSI ETRE NITRO-2,4 OU 5 IMIDAZOLE (EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR AU MOINS UN SUBSTITUANT ET QUI PEUT ETRE COORDINE A M PAR LA POSITION -3 DE L'IMIDAZOLE), LESDITES MOLECULES DE NITROPYRAZOLE, NITROISOTHIAZOLE ET NITROIMIDAZOLE POUVANT ETRE UNIES ENTRE ELLES LORSQUE LES PRODUITS DE FORMULE 1 CONTIENNENT PLUS D'UN X, Z ET ZLIGANDS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, ZANION PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE, M2 OU QUAND MAUIII, M1 OU QUAND MRHIII, M3 OU 4, N2 OU, QUAND MAUIII, N3 OU, QUAND MRHIII, N3 QUAND M3 OU N2 QUAND M4, P0 OU QUAND MPTIV, P2, Q0 OU, QUAND MRHIII ET M4 ET N2, Q1. CES PRODUITS SONT UTILES DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS, EVENTUELLEMENT EN COMBINAISON AVEC LA RADIOTHERAPIE X OU DANS LA LUTTE CONTRE LES BACTERIES ANAEROBIES OU LE TRAITEMENT DE L'ARTHRITE. M(X)(Z)(Z)(Z)
Description
La présente invention concerne de nouveaux complexes
métalliques de composés hétérocycliques, leurs procédés de prépa-
ration et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La présente invention concerne plus précisément les complexes métalliques d'hétérocycles de formule générale + al(Xl)m(Zl)n(Z 2)p 7 (Z 3)q dans laquelle M 1 représente un atome d'or (III), de palladium (II), de rhodium (II), de platine (IV) ou (II), X représente une molécule de mononitro-3,-4 ou -5 pyrazole (non substitué ou de préférence substitué par au moins un substituant, et
qui peut être coordiné au métal M 1 par la position 2 du noyau pyra-
zole), ou une molécule de mononitro-4 ou -5 isothiazole (non substi-
tuée ou de préférence substituée par au moins un substituant et qui peut être coordiné au métal Mi), ou, lorsque M 1 représente un atome d'or (III) , de palladium (II), de rhodium (III) ou de platine (IV), le symbole X peut également représenter une molécule de mononitro-2 ou de préférence 4 ou -5 imidazole (non substituée ou de préférence substituéapar au moins un substituant et cui peut être coordiné au métal NM par la position 3 du noyau imidasole), lesdites molécules
de nitropyrasole, nitroisothiazole et nitroimidazole pouvant éventuel-
lement être liées ensemble (par exemple par paires) lorsque plus d'un résidu X 1 est présent dans le produit de formule générale (I), en particulier lorsque M 1 représente un atome de palladium (II), de platine (IV) ou de platine (II), Z 1 et Z 2 représentent chacun un ligand pharmaceutiquement acceptable, (Z 3) représente un anion pharmaceutiquement acceptable, * représente le nombre entier 2 ou, lorsque M 1 représente un atome d'or (III), m représente le nombre entier 1 ou, lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III), m représente le nombre entier 3 ou 4, n représente le nombre entier 2 ou, lorsque M 1 représente un atome d'or (III), N représente le nombre entier 3 ou, lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III), N représente le nombre entier 3 lorsque / m représente le nombre entier 3, ou N représente le nombre entier 2 lorsque m représente le nombre entier 4, p représente le nombre zéro ou, lorsque M 1 représente un atome de platine (IV), p représente le nombre entier 2, q représente le nombre zéro ou, lorsque 1 représente un atome de rhodium (III) et m représente le nombre entier 4 et N représente
le nombre entier 2, q représente le nombre entier 1.
Les produits de formule générale (I) possèdent d'intéres-
santes propriétés les rendant utilisables dans le traitement du cancer et pour combattre des infections bactériennens anaérobies et, lorsque M 1 représente un atome d'or (III), dans le traitement des
affections arthritiques.
Par terme l'ligand pharmaceutiquement acceptable" tel qu'utilisé dans le présent texte au sujet des symboles Z et Z 2, on entend un ligand qui, lorsqu'il est séparé du produit de formule générale (I), forme seulement des substances qui sont relativement inoffensives pour l'organisme animal lorsqu'elles sont utilisées à des doses thérapeutiques de sorte que les propriétés bénéfiques du
produit de formule générale (I) ne sont pas contrariées par des ef-
fets secondaires attribuables à ces substances.
De préférence, le symbole Z 1 représente un atome d'halo-
gène, par exemple un atome de brome ou d'iode, et plus particulièrement de chlore, et Z 2 représente un atome d'halogène, par exemple de brome, d'iode ou de chlore, ou un radical hydroxy-ou, lorsque N représente au moins le nombre entier 2, en particulier lorsque Ml représente un atome de palladium (II), de platine (IV) ou de platine (II), une
paire de ligands Z 1 que l'on peut représenter par (Z 1)2 peut repré-
senter un ligand bidenté de formule générale o Il 0-C 3 C Rt R-) ( II) OC Il o
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dans laquelle R et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou cycloalcényle ou bien CR 1 R 2 représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle et r représente les nombres zéro ou 1 Les lignes pointillées indiquent l'attachement à l'atome de métal M. Dans la définition de CR 1 R 2 dans la formule générale (II) les radicaux et restes alcoyle et les radicaux alcényle contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, les radicaux et restes aryle sont de préférence phényle, et les radicaux cycloalcoyle et
cycloalcényle contiennent de préférence de 3 à 8 atomes de carbone.
Les ligands représentés par les symboles Z et/ou Z
%, 1 2
peuvent 4 tre différents mais sont de préférence identiques.
De mue, par terme "anion pharmaceutiquement acceptable" tel qu'utilisé dans le présent texte au sujet du symbole (Z 3), on entend un anion qui, lorsqu'il est séparé du produit de formule générale '(I), forme seulement des substances qui sont relativement inoffensives pour l'organisme animal lorsqu'elles sont utilisées à des doses thérapeutiques de sorte que les propriétés bénéfiques du produit de formule générale (I) ne sont pas contrariées par des effets
secondaires attribuables à ces substances.
De préférence le symbole Z 3 représente un atome d'halogène par exemple un atome de brome;d'iode et plus particulièrement de
chlore, de sorte que (Z 3) représente I'ion halogénure correspondant.
Quand le produit de formule générale (I) comprend deux ou plusieurs restes X 1 liés ensemble, chaque liaison peut se faire par l'intermédiaire d'une simple liaison ou d'un radical polyvalent
tel qu'un radical alcoylène, par exemple un groupement méthylène.
Dans' le présent texte, toute référence à un reste X 1 englobe éga-
lament les restes X liés, pris ensemble ou séparément, à chaque fois que le contexte le permet Ainsi, à titre illustratif, lorsque deux restes X 1 sont liés et que référence est faite à Xi, il doit être entendu que référence est également faite au reste (X) ou à
chaque Moitiduste (X)2, 1 chaqueois que le contexte le p 2 rme.
chaque moitié du reste (X 1)21 à chaque fois que le contexte le permet.
Des substituants appropriés en positions 1,3,4 ou 5
des noyaux pyrazoles des molécules de mononitro 3-, 4 ou 5 pyra-
zole ou en position 3, 4 ou 5 des noyaux isothiazoles des molécules de mononitro -4 ou -5 isothiazole ou en positions 1, 2 ou 4 ou 5 des noyaux imidazole des molécules de mononitro -2, -4 ou -5 imidazole représentées par le symbole Xi, sont les atomes et radicaux connus des spécialistes pour ne pas être capables de se coordiner au métal M 1 plus fortement que l'atome d'azote en position 2 du noyau pyrazole ou l'hétéroatome coordinant du noyau isothiazole ou l'atome d'azote en position 3 du noyau imidazole correspondant à la molécule de
mononitrohétérocycle représentée par le symbole X 1.
Les substituants préférés sont les radicaux alcoyle non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoyloxy, alcoylsulfonyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyloxy, benzylcarbamoyle, et N-morpholinyle et les atomes d'halogène, de préférence chlore, les radicaux phényle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène,
de préférence fluor, ou radicaux alcoylthio substitués par un radi-
cal phénoxy lui-même substitué par un carboxy, étant entendu que les radicaux et restes alcoyle et alcoyloxy sont en chaine droite ou
ramifiée et contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone.
Quand un radical substituant une molécule hétérocyclique représenté parlesymbole X 1 comporte un groupement hydroxy libre, le substituant peut former des monoesters avec les acides aliphatiques dicarboxyliques dans lesquels la partie aliphatique, par exemple alcoyle, contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone et des sels pharmaceutiquements acceptables qui en dérivent et quand un radical
substituant une molécule hétérocyclique comporte un groupement hydro-
xy libre, le substituant peut former des esters phosphorique, phos-
phoreux ou sulfuriques et leurs sels contenant des cations pharma-
ceutiquement acceptables, par exemple des sels de métaux alcalins comme le potassium et le sodium, de métaux alcalino-terreux, comme le calcium et le magnésium, des sels d'ammonium et des sels d'amines avec des amines pharmaceutiquement acceptables; de plus lorsque X 1 représente un hétérocycle portant un substituant qui comporte un groupement carboxy,ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent 4 tre formés Il doit être entendu que de tels esters et sels font
partie de l'invention.
Par terme "sels pharmaceutiquement acceptables" tel qu'utilisé dans le présent texte, on entend les sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des complexes de formule générale (I) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations De préférence ces sels sont solubles dans l'eau Les sels qui conviennent comprennent les sels de métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, de métaux alcalinoterreux, tels que le calcium et le magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables Les amines qui conviennent pour former de tels sels sont bien connues et comprennent, par exemple, des amines dérivant en théorie du remplacement d'un ou plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes qui peuvent être
identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est rem-
placé, choisis, par exemple, parmi des groupes alcoyle contenant A à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyle contenant 2
ol 3 atomes de carbone.
Dans le présent-texte, quand on se réfère aux composés
de formule (I), il s'agit aussi de leurs sels et esters pharmaceu-
tiquement acceptables, quand le contexte le permet.
Les molécules de mononitro-2 imidazole représentées par le symbole X ont, de préférence, un substituant au moins dans l'une des positions 1, 4 ou 5 du noyau imidazole Les molécules de mononitro -4 ou -5 imidazolé rprésentées par le symbole X 1 ont, de préférence, un substituant au moins dans l'une des positions 1 ou 2 du noyau imidasole ou en position 4 ou 5 du noyau imid&zole non occupée par le groupement nitro Les molécules de mononitro -4 ou -5 imidazole représentées par le symbole X 1 sont de préférence substituées en position 2 du noyau imidazole, et peuvent être non substituées ou,
ainsi qu'il est préféré, sont substituées en position 1 du noyau.
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Parmi les molécules de mononitro-2, -4 ou -5 imidazole substituées représentées par le symbole X 1, celles qui conviennent particulièrement sont celles qui sont choisies dans le groupe constitué par le métronidazole l(hydroxy-2 éthyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole, désigné aussi
dans ce qui suit par l'abréviation "MNZ" 7, le dimétridazole (dimé-
thyl-1,2 nitro-5 imidazole), i'ipronidazole (méthyl-1 isopropyl-2
nitro-5 imidazole), le tinidazole l(éthylsulfonyl-2 éthyl)-1 méthyl-
2 nitro-5 imidazolel, le méthyl-2 nitro-4 (ou 5) imidazole, le carbo-
xyméthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, le nimorazole Z(N-morpholinyl-
2 éthyl)-1 nitro-5 imidazolet, l'ornidazole /Ichloro-3 hydroxy-2 n-
propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazolej, le ronidazole (méthyl-1 carbamoyloxyméthyl-2 nitro-5 imidazole), le secnidazole l(hydroxy-2 npropyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazolel, le méthyl-1 nitro-5 imidazole, le l(carboxy-4 phénoxy)-2 éthylthiol-2 méthyl-1 nitro-5 imidazole,
le bamnidazole Acarbamoyloxy-2 éthyl)-t méthyl-2 nitro-5 imidazoie;,.
le flunidazole Phydroxy-2 éthyl)-1 (p-fluorophényl)-2 nitro-5
imidazole 7, l'hydroxyméthyl-2 méthyl-I nitro-5 imidazole, 1 'éthoxy-
carbonylméthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, l'isopropyl-2 nitro-4
(ou 5) imidazole, l'hydroxyméthyl-2 nitro-4 (ou 5) imidazole, l'(hydro-
xy-2 éthyl)-I méthyl-2 nitro-4 imidazole, le diméthyl-1,2 nitro-4 imidazole, l'(hydroxy-2 éthyl)-1 hydroxyméthyl-2 nitro-5 imidazole, le misonidazole l hydroxy-2 méthoxy-3 n-propyl)-1 nitro-2 imidazole 7,
le benznidazole ZR-benzyl-(nitro-2 imidazolyl)-i acétamidej, l'azo-
mycine (nitro-2 imidazole) et le nitro-4 (ou 5) imidazole et, lorsque
dans les molécules susdites de nitroimidazole substituées le substi-
tuant en position 1 ou 2 contient un groupe hydroxy libre, leurs monoesters avec les acides aliphatiques dicarboryliques dans lesquels le reste aliphatique, c'est-à-dire alcoyle, contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci et, lorsque dans les molécules susdites de nitroimidazole substituées le substituant en position 1 ou 2 contient un groupe hydroxy libre, leurs esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces esters phosphoriques,
phosphoreux et sulfuriques, par exemple l'hémisuccinate de métroni-
dazole, le phosphate et le sulfate de métronidazole et leurs sels contenant des cations pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels de métaux alcalins, tels que le potassium ou le sodium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium ou le magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines avec les amines pharmaceutiquement acceptables et lorsque le symbole X 1 représente le carboxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole ou le f(carboxy-4
phénoxy)-2 éthylthio 7-2 méthyl-1 nitro-5 imidazole, leurs sels pharma-
ceutiquement acceptables.
Les complexes de formule générale (I) dans laquelle M représente un atome de palladium (II) ou de platine (II) qui sont tous de structure plane carrée peuvent être en configuration trans
ou cin.
1 5 Une classe particulièrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par ceux pour lesquels le symbole
X 1 représente le métronidazole.
Une autre classe particulièrement préférée est constituée par les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole Xl
représente le méthyl-1 nitro-4 pyrazole.
Une autre classe particulièrement préférée est constituée par les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole X 1
représente un méthylnitroisothiazole.
Une autre classe particulièrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par les produits de formule générale: III Au (X 2)(Z 4) (III)
dans laquelle X 2 représente une molécule de mononitroimidazole sub-
at*tu-ée ou-non-sub-tituée définie comme précédemment, par exemple
le métronidazole, et Z 4 représente un atome d'halogène.
Une autre classe particulièrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par les produits de formule générale: Pd (X) (Z)
2 2 4 2
(IV)
dans laquelle X 2 et Z 4 sont définis comme précédemment.
Une autre classe particulièrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par les produits de formule générale: Z Rh III(X 2) (Z 4)Jq+ (Z) (V) dans laquelle X 2, Z 3 et Z sont définis comme précédemment et m, n et q sont définis comme précédemment, à savoir m = 3, N = 3 et
q = O ou m = 4, N = 2 et q = 1.
Une autre classe particulièrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par les produits de formule générale: Pt IV (X 2)2 (Z 4)2 ( 2)2 (VI)
dans laquelle X 2, Z 2 et Z 4 sont définis comme précédemment.
Une autre classe particulièrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par les produits de formule générale: II Pt( 3)2 ( 4)2 (VII) dans laquelle Z 4 est défini comme précédemment et X représente une molécule de mononitropyrazole substituée ou non substituée définie
comme précédemment.
Une autre classe parti-ultlrement préférée de produits de formule générale (I) est constituée par les produits de formule générale: Pt (x)4 > 2 (Z 4)2 (VIII) dans laquelle Z 4 est défini comme précédemment et X 4 représente une molécule de mononitroisothiazole substituée ou non substituée définie
comme précédemment.
Comme produits individuels importants répondant à la formule générale (I) on peut citer les suivants:
A trichloro l(hydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-NJ 1-
or (III) trîchioro (diméthyl-1,2 rnitro-5 imidazole-N)-or (III) Ctribromo,l(h-ydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-N -' or(I) Ddichloro-bis l'(hydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-Nl palladium (Il) Z dichloro-bis (dimiéthyl-1,2 nitro-5 imidazole-N 3) palladium II
F-dichloro-bis l(hydroxy-2 n-propyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole-
palladium (Il)
G dichloro-bis l(hydroxy-2 méthoxy-3 n-propyl)-l nitro-2 imidazole-
N 3 J palladium (II)
R-trichloro-tris Dthydroxy-2 éthyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole-
N'J rhodium (III)
1 chlorure de dichloro-tétrakis Zlhydroxy-2 éthyl)-l méthyl-2 nitro-
imidazole-N'-7 rhodium (III)
J-têtrachioro-bis Zthydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-
7 i platine (IV) IK têtrachloro-bis (diméthyl-1,2 nitro-5 imidazole-N) platine (IV)
L tétrachloro-bis 4 "hydroxy-2 n-propyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole.
N'.? platine (IV) > 1 dichloro-dihydroxy-bis Ahydroxy-2 éthyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 37 platine (IV) N dîchloro-dihydroxy-bis (diméthyl-1, 2 nitro-5 imidazole-N) platine (IV) P dichloro-&#rbis (nitro-4 pyrazolyl 1)méthane N 2 N 21 paie(I Q.-,di Lchloro-bis (méthyl-5 nitro-4 isorthiazole) -platine (II) R dichloro-bia,(méthyl-3 nitro-5 isothiazole) platine (II) Les lettres A à R ont été attribuées aux produits pour
s'y réf érer plus facilement dans la suite du texte.
Les produits de formule générale (I) sont utiles dans le
traitement du cancer, de préférence conjointement avec une radio-
thérapie aux rayons X. L'irradiation par les rayons X est une méthode largement utilisée pour le traitement de nombreux cancers,pour la destruction des cellules néoplantiques Cependant, un problème auquel on est souvert confronté dans le traitement des cancers solides, par exemple les lymphomes, les carcinomes et les sarcomes, par la thérapie par rayons X, est qu'une proportion substantielle de cellules dans les tumeurs solides sont hypoxiques et relativement insensibles à l'irradiation aux rayons X. On a maintenant trouvé que les complexes de formule générale (I) accroissent la sensibilité aux rayons X des cellules
de tumeurs hypoxiques et qu'ils peuvent être administrés conjointe-
ment à la thérapie par rayons X des cancers solides pour augmenter
l'efficacité de la radiothérapie.
En outre les produits de formule générale (I), en par-
ticulier ceux pour lesquels X 1 représente un mononitroimidazole substitué ou non substitué défini comme précédemment, sont actifs contre les bactéries anaérobies et, en conséquence, sont utiles dans le traitement ou la prévention d'états tels que l'inflammation pelvienne, les maux de dents et gingivites et les abcès au cerveau, et ils sont intéressants pour réduire les troubles qui suivent des
opérations telles que la chirurgie vaginale ou intestinale.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle M 1 représente un atome d'or (III) sont également utiles pour combattre
les affections arthritiques.
Les produits de formule générale (I) peuvent être pré-
parés par application ou adaptation de méthodes connues.
Selon une caractéristique de l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle M 1, X 1, Zil Z 2, Z 3, m, n, p, et q sont définis comme précédemment, sont préparés par action d'un nitropyrazole, nitroisothiazole ou llorsque M 1 représente un atome d'or (III), de palladium (II), de rhodium (III) ou de platine (IV)l
un nitroimidazole correspondant au symbole X 1 défini comme précédem-
ment, sur un sel de formule générale Is i ln+s ( t 2)p (IX) dans laquelle: il Q 1 représente un atome de métal alcalin par exemple de sodium ou de potassium, M 1:Z 1,Z 2 N et p sont définis comme précédemment, S représente le nombre zéro lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III), s représente le nombre entier 1 lorsque M 1 représente un atome d'or (III) et S représente le nombre entier 2 lorsque M 1 représente un atome de palladium (II), de platine (IV) ou de platine (II) et t représente le nombre zéro ou bien t représente le nombre entier lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III) et N représente
le nombre entier 2.
La réaction peut être effectuée dans l'eau ou un solvant organique aqueux, par exemple l'éthanol aqueux ou l'acétone aqueuse,
A une température comprise entre 5 et 1000 C.
Lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III), la raction est de préférence effectuée en présence d'une trace d'un agent faiblement réducteur, par exemple l'hyposulfite de sodium ou
umae 1 'éthanol.
Les sels de formule générale (IX) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues Dans quelques cas il est possible de préparer le sel de formule générale (IX) in situ, ce qui peut constituer un avantage en particulier lorsque l'on
opère à grande échelle.
Par exemple
i) les produits de formule générale ) (Q) Au I (X) dans laquelle Ql et Zl sont définis comme précédemment, peuvent être préparés in situ par réaction des produits de formule générale (q 1)(Z 1) (XI) Au III (Z 1)3 (XII) dans lesquelles Q 1 et Z 1 sont définis comme précédemment, ii) les produits de formule générale (Q) Pd II (z)
(XIII)
dans laquelle Q 1 et Z 1 sont définis comme précédemment, peuvent être préparés in situ par action d'un produit de formule générale (XI) sur un produit de formule générale Pd II( 12 (XIV) dans laquelle Z est défini comme précédemment, i iii) les produits de formule générale (Q 1)2 Pt C 16 (XV) dans laquelle Q 1 est défini comme précédemment peuvent être préparés en solution en dissolvant le platine métal dans de l'eau régale, en éliminant par évaporation l'excès d'eau régale puis en faisant réagir un produit de formule générale
(Q 1)OH (XVI)
dans laquelle Q 1 est défini comme précédemment, de préférence en solution aqueuse, iv) les produits de formule générale (Qt)2 Pt I C 14 (XVII) dans laquelle % est défini comme précédemment peuvent être préparés par action de la quantité appropriée d'hydrazine sur un produit de
formule générale (XV) en solution.
Par exemple, selon une autre caractéristique de l'inven-
tion, le produit A est préparé par action du métronidazole sur un chloroaurate d'un métal alcalin, par exemple le tétrachloroaurate de
sodium (Na Au Cl 4).
La réaction est de préférence effectuée dans l'eau ou dans l'acétone aqueuse à une température comprise entre 5 et 1000 C, de préférence entre 10 et 300 C.
- Selon une autre caractéristique de l'invention, le pro-
duit D est préparé par action du métronidazole sur un chloropalladite de métal alcalin, plus spécialement le chloropalladite de potassium (K Pd Cl) La réaction est effectuée de préférence dans l'eau à une température comprise entre 15 et 100 C, de préférence entre 20 et 60 ( Selon une autre caractéristique de l'invention, le produit
il est préparé par action du métronidazole sur un halogénure de rho-
dium, plus spécialement le'trichlorure de rhodium (Rh Cl 3) La réactiol est effectuée de préférence dans l'eau à une température comprise
O 10 entre 15 et 1 o 00 C, de préférence entre 70 et 90 C.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le produit J est préparé par action du métronidazole sur un chloroplatinate de métal alcalin, plus spécialement le chloroplatinate de potassium (K a Pt C 16) ou le chloroplatinate de sodium (Na 2 Pt C 16) La réaction est : effectuée de préférence dans l'eau à une température comprise entre
et 100 e C, de préférence entre 60 et 80 C.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le produi
O est préparé par action du N-méthyl nitro-4 pyrazole sur un chloro-
platinite de métal alcalin, plus spécialement le chloroplatinite de potas Jsium (K 2 Pt Cl) La réaction est effectuée de préférence dans l'eau à une température comprise entre 15 et 1000 C, de préférence
entre 40 et 60 C.
Selon une autre caractéristique de l'invention,le produit Q est préparé par action du méthyl-5 nitro-4 isothiazole sur mn
chloropl&tinite de métal alcalin, plus spécialement le chloropla-
tinite de potassium (K 2 Pt C 1 l) La réaction est effectuée de préfé-
rence dans l'eau à une température comprise entre 15 et 1000 C, de préférence entre 40 et 60 C. Selon une autre caractéristique de l'invention,certains produits de formule générale (I) peuvent être prépares à partfir
d'autres produits de 'la méme formule générale (I).
Par exemple,un produit de formule générale (I) répondant a la formule générale Z l(X) (Y l) ( 2)p J (3 (XVIII) dans laquelle M,X Z,Z,,mnp et q sont définis comme précédemment et Y 1 est un atome d'halogène peut être traité par une source d'un
ligand différent, par exemple un autre ligand halogène afin de rem-
placer le ligand Y Dans certains casil est souhaitable de faire précéder le traitement par la source de ligand par un traitement au
nitrate d'argent en milieu aqueux.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les pro-
duits de formule générale (I) dans laquelle (Z 1)2 représente un ligand bidenté de formule générale (II) et M 1,X 1,Z 2,Z 3,m,n,p et q sont définis comme précédemment (et, dans le cas des dérivés de l'or et des dérivés du rhodium pour lesquels N représente le nombre entier 3, le troisième ligand Z 1 est défini comme précédemment), sont préparés par traitement d'un produit de formule générale (XVIII) dans laquelle M 1,X,Y, ,Z 2,m,n,p et q sont définis comme précédemment, les deux ligands Y 1 (ou, dans le cas des composés de l'or et du rhodium pour lesquels N représente le nombre entier 3, deux des trois liotii-s Y 1) étant en configuration cis, avec un acide de formule générale (HOOC)2 (CR 1 R 2)r (XIX) dans laquelle R 1,R 2 et r sont définis comme précédemment, en milieu aqueux, suivi de la neutralisation de la solution par addition d'une base appr priée telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium La solution est traitée avec un solvant organique miscible à l'eau, tel que l'acétone, filtrée pour séparer les produits minéraux, puis le filtrat est concentré sous vide pour donner le produit de formule générale (I) Avant d'effectuer la réaction avec l'acide de formule générale (XIX), le produit peut
être traité par du nitrate d'argent en solution aqueuse.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les pro-
duits de formule générale (I) dans laquelle M 1 représente un atome de platine (IV), Z 1 représente un atome d'halogène, Z 2 représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy et XZ 3,mnp et q sont définis comme précédemment, sont préparés à partir de complexes du platine (II) de formule générale: Pt II (X)2 (Z (XX) dans laquelle X 1 et Z 1 sont définis comme précédemment, par oxydation de préférence en milieu aqueux au moyen d'eau oxygénée quand Z 2 représente un radical hydroxy ou au moyen del'halogène approprié lorsque Z représente un atome d'halogène, par exemple par du chlore gazeux,du brome ou une source d'halogène, par exemple une solution aqueuse de triiodure de potassium Généralement la réaction a lieu
entre O et 100 C.
Les produits de formule générale (XX) dans laquelle X et Z 1 sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un produit hétérocyclique correspondant au symbole X 1 tel que défini précédemment, sur un sel platinique de formule générale: (Q 1)2 Pt I(Z) (XXI) dans laquelle Q 1 et Z 1 sont définis comme précédemment, les ligands
représentés par Z 1 étant différents ou, de préférence, identiques.
La réaction peut Otre effectuée dans un solvant organique aqueux, par exemple léthanol aqueux, & une température comprise entre 15 et
1000 C.
Les produits de formule générale (XX) dans laquelle Z 1
est défini comme précédemment et X représente une molécule de mono-
dema de nitroimidazole substituée ou non substituée sont décrits dans la 7
de brevet français publiée sous le numéro 2 500 499.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle M 1 représente un atome
de palladium (II) et Xi,Z 1,Z 2 Z 3,m,n,p et q sont définis comme précé-
demment, sont préparés par action d'un nitropyrazole, nitroisothiazol ou nitroimidazole correspondant au symbole X 1 tel que défini précédem ment sur un sel de formule générale:
(XXII)
(Q) Pd IV(Z 1)6 dans laquelle Q 1 et Z 1 sont définis comme précédemment, en milieu aqueux, par exemple l'eau, ou hydroorganique, par exemple l'éthanol aqueux ou l'acétone aqueuse, à une température comprise entre 5 et 1000 C, de préférence entre 20 et 600 C. Les produits hétérocycliques substitués correspon- dant au symbole X 1 comprenant, lorsqu'un radical substituant du composé hétérocyclique mentionné ci-dessus contient un groupement hydroxy libre, les monoesters avec les acides aliphatiques dicarboxyliques, les esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques qui en dérivent, peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi pour la préparation desdits produits hétérocycliques substitués Certains sont des produits commercialisés. Les sels pharmaceutiquement acceptables des monoesters,
esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques et les sels pharma-
ceutiquement acceptables des produits de formule générale (I) dans
laquelle X 1 représente un produit hétérocyclique portant un substi-
tuant comportant un groupement carboxy, peuvent être préparés par
application ou adaptation de méthodes connues en soi, soit en utili-
sant un produit substitué approprié correspondant au symbole X 1 tel
que défini précédemment, sous forme d'un sel pharmaceutiquement ac-
ceptable dans les réactions de préparation décrites ci-dessus, soit à partir d'un produit de formule générale (I) approprié,lui-même
obtenu selon les réactions de préparation décrites ci-dessus.
Par expressions "méthodes connues en soi" et "méthodes connues" telles qu'utilisées dans le présent texte, on entend des
méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation de pro-
duits de formule générale (I) et les exemples de référence illustrent
la préparation des intermédiaires.
EXEMPLE 1
Composés A et B On dissout 215 mg de métronidazole dans 15 cm 3 d'acétone
et on ajoute la solution obtenue à une solution de 500 mg de tétra-
chloroaurate de sodium dihydraté dans 15 cm 3 d'eau à température ambiante On laisse évaporer l'acétone à température ambiante et le précipité formé est séparé par filtration et lavé à l'éther pour domnner 560 mg de trichloro (hydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 iddazole NJ-or (III), sous forme de cristaux jaunes fondant à
168-173 'C.
-Analyse élémentaire: calculé %: C = 15,19; H = 1,91; N = 8,86 C 1 = 22, 41 trouvé %: C * 15,0; H = 1,82; N = 8,8 Cl = 22,2 En opérant de manière analogue mais en remplaçant le métronidazole utilisé comme produit de départ, par la quantité
appropriée de dimétridazole, a été préparé: le trichloro Idiméthyl-
1,2 nitro-5 imidazole-N 3 J-or (III) fondant à 158-171 C.
Analyse tlémentaire: calculé %: C = 13,51; H = 1,59; N = 9,46; C 1 = 23, 93 trouvé %: C = 13,6; H = 1,41; N = 9,3; C 1 = 23,7 Spectre RIN (dans l'acétone D 6): trois singulets à 3,00; 4,30 et
8,65 p p u.
BML 2
Corposé C A une solution agitée de 100 mg de tétrabromoaurate de potassium dans 10 cm 3 d'eau,on ajoute à température ambiante 30 mg de mitronidazole et le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 1 heure Les cristaux obtenus sont séparés par filtration et lavés avec 2 cm 3 d'éther éthylique pour donner 70 mg de tribromo 4 hydroxy-2 éthyl)-I méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 7-or (III) sous
foroe de cristaux rouges fondant à 149-150 C (avec décomposition).
Ainalyse élémentaire: calculé %: C = 11,86; H = 1,49; N = 6,91 trouvé %: C = 11,8; H = 1,29; N = 6,8 Spectre RMN (dans l'acétone D 6 singulet à 2, 95 et 8,65 p p m,
triplets centrés à 4,05 et 4,8 p p m.
EXEMPLE 3
Composés D, E et F
__________________
A une solution de 326,4 mg de chloropalladite de potas-
sium dans 20 cm 3 d'eau, on ajoute une solution de 342 mg de métroni-
dazole dans 30 cm 3 d'éthanol L'éthanol est évaporé lentement en 16 heures et ie précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique pour donner 510 mg de dichloro bis-A(hydroxy-2 éthyl)-1 méthyl2 nitro-5 imidazole-N 37 palladium (II), sous forme
de cristaux jaunes fondant à 244 e C (avec décomposition).
Analyse élémentaire: -
calculé %: C = 27,74; H = 3,49; N = 16,17; Cl = 13,65 trouvé %: C = 27,5; H= 3,51; N= 16,1; Cl = 13,8 Spectre RM 4 N (dans l'acétone D 6): singulets à 3,19 et 8,13 p p m;
triplets centrés & 3,95 et 4,65 p p m.
En opérant de manière analogue mais en remplaçant le métronidazole utilisé comme produit de départ par des quantités appropriées de dimétridazole et de secnidazole ont été préparés respectivement: le dichloro bis (diméthyl-1,2 nitro-5 imidazole-N 3) palladium (II) fondant à 293-2940 C (avec décomposition) Analyse élémentaire: calculé %: C = 26, 13; H = 3,07; N = 18,29; Cl = 15,43 trouvé %: C = 26,4; H = 3,22; N = 17, 9; Cl = 14,9
le dichloro bis l(hydroxy-2 n-propyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole-
N 37 palladium (II), fondant au-dessus de 270 C (avec décomposition).
Analyse élémentaire: calculé %: C = 30,70; H = 4,05; N = 15,35; Cl = 12, 95 trouvé %: C = 31,10; H 4,07; N = 15,1; Cl = 12,2
EXEMPLE 4
Composé G A une solution agitée de 120 mg de chlorure de sodium
dans 20 cm 3 d'eau,on ajoute 89 mg de dichlorure de palladium à tem-
pérature ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 heure.
2528 51
*ig
On ajoute ensuite 200 mg de misonidazole et 2 cm 3 d'acé-
tone et l'on poursuit l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante Le mélange réactionnel est chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure et ensuite refroidi dans un bain de glace Les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés à l'éther pour donner 220 mg de dichloro bis J(hydroxy-2 méthoxy-3 n-propyl)-1 nitro-2 imidazole-N 3 l palladium (II), sous forme de cristaux jaunes
fondant à 193-195 'C.
Analyse élémentaire: calculé %: C = 29,01; H = 3,83; N = 14,50; Cl = 12, 23 trouvé %: C = 28,6; H = 3,70; N = 14,2; Cl = 12,3 Spectre RMN (dans l'acétone D 6): singulet à 3,3 p p m;
multiplet à 4,0-4,7 p p m et doublets à 7,35 et 7,55 p p m.
E Xa LE 5 Composé H A une solution de 281 mg de chlorure de rhodium (III) trihydraté dans 5 cm 3 d'eau, on ajoute 513 mg de métronidazole dans 1 cm 3 d'éthanol et l'on chauffe la solution obtenue pendant 6 heures
au bain de vapeur et ensuite on laisse refroidir à température am-
biante Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique pour donner 650 mg de trichloro tris thydroxy-2 éthyl)-1 méthyl2 nitro-5 imidazole-N 37 rhodium (III), fondant à
230 C (avec décomposition), sous forme de cristaux brun clair.
Analyse élémentaire: calculé % pour Rh(MNZ)3 C 13, 2 H 20: C = 28,49; H = 4,12; N = 16,62; Cl = 14,02 trouvé %: C = 28,3; H = 3,84; N = 16,4; Cl = 14,2
EXEMPLE 6
Composé I On dissout 780 mg de métronidazole dans 10 cm 3 d'eau par chauffage au bain de vapeur La solution est traitée avec 281 mg de chlorure de rhodium (III) trihydraté et l'on poursuit le chauffage
pendant 1 heure jusqu'à ce que la solution devienne orange.
On traite ensuite la solution avec 2 mg d'hypophosphite de sodium, après quoi la solution devient jaune clair et un précipité se forme Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique pour donner 720 mg de chlorure de dichloro tétrakis l(hydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 37 rhodium (III) sous forme de cristaux jaunes, fondant à 198-2010 C. Analyse élémentaire: calculé % pour lRh (MNZ)4 C 127 i C 1, 2 H 20: C = 31,00; H = 4,34; N = 18,07; Cl = 11,44 Trouvé %: C = 30,6; H = 3,75; N = 17,7; Cl = 11,7
EXEMPLE 7
Composés J K et L On dissout 342 mg de métronidazole dans 50 cm 3 d'eau par chauffage au bain de vapeur On ajoute 486 mg de chloroplatinate de potassium à la solution et poursuit le chauffage pendant 16 heures, temps au cours duquel un précipité apparaît Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther pour donner 620 mg de tétrachloro bis ehydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 37 platine (IV)
sous forme de cristaux jaunes fondant à 208-210 C(avec décomposition).
Analyse élémentaire: calculé %: C = 21,22; H = 2,67; N = 12,37; Cl = 20, 88 trouvé %: C = 21,2; H = 2,69; N = 12,3; Cl = 19,3 Spectre RMN (dans l'acétone D 6): deux singulets à 2,80 et 3,20
p p m; multiplets à 4,00, 4,50 et 8,40 p p m.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant le
métronidazole utilisé comme produit de départ par la quantité ap-
propriée de dimétridazole et de secnidazole, ont été préparés respec-
tivememt le tétrachloro bis (diméthyl-1,2 nitro-5 imidazole-N 3) platine (IV) fondant à 252-2530 C. Analyse élémentaire: calculé %: C = 19,4; H = 2,28; N = 13,57 trouvé %: C = 19,3; H = 2,28; N = 13,1 > x 21 Spectre RMN (dans l'acétone D 6): singulet à 2,6 et 4,1 p p m et
multiplet centré à 8,2 p p m.
-le tétrachloro bis J(hydroxy-2 n-propyl)-1 I méthyl-2 nitro-5 imidazol
N 37 platine (IV) fondant à 310 C (avec décomposition) après noircis-
sement à 260 C. Analyse élémentaire: calculé % pour Pt (secnidazole)2 C 14 i 2 H 20:
C = 22,6; H = 3,53; N = 11,31
trouvé %: C = 22,7; H = 3,52; N = 11,2 Spectre RNN (dans l'acétone D 6}: doublet centré à 1,3 p p m,
singulet à 3,2 p p m; multiplets centrés à 4,5 et 8,4 p p m.
EXEMP Lh 8
Une suspension de 700 mg de cis-dichloro bis l(hydroxy-
2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 37 platine (II) dans 20 cm 3 d'eau est chauffée au bain de vapeur et traitée avec 8 cm 3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 100 volumes; le chauffage est poursuivi pendant 6 heures Le mélange est laissé pendant 2 jours
& température ambiante et le précipité formé est séparé par filtra-
tion et lavé à l'éther pour donner 350 mg de dichloro bis l(hydroxy-
2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 37 platine (IV), sous forme
de cristaux Jaune pâle, fondant à 209-213 C (avec décomposition).
Analyse élémentaire: calculé % pour Pt(MNZ)2 C 12 (OH)2, 2 H 20:
C 21,37; H = 3,59; N = 12,46
trouvé %: C = 21,6; H = 3,05; N = 12,5
Spectre RNN (dans l'acétone D 6): singulet à 3,05 p p m.
multiplets centrés à 3,90; 4,70 et 8,4 p p m.
0 EI-P Lo 9 Coqeosés m et N 500 mg de cis-dichloro bis Z(hydroxy-2 éthyl)1 méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 37 J'platine (II) sont mis en suspension dans 30 cm 3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 20 volumes et le mélange est chauffé sous agitation au bain de vapeur pendant 5 heures On ajuste le p H de la solution jaune claire obtenue à 7 par addition d'une solution de soude 2 N La solution est ensuite traitée goutte à goutte avec une solution aqueuse d'enzyme catalase ( 1 % en poids) jusqu'à ce qu'il ne reste plus d'eau oxygénée La solution est soumise à une est L ultrafiltration pour enlever l'enzyme et le filtrat/lyophilisé pour
donner 350 mg de dichloro-dihydroxy-bis Z(hydroxy-2 éthyl)-1 méthyl-
2 nitro-5 imidazole-N_ 7 platine (IV) sous forme hydraté, qui se
décompose à environ 1700 C.
Analyse élémentaire: calculé % pour Pt(MHNZ)2 C 12 (OH)2, 3,5 H 20: C = 20,41; H 3,84; N = 11,91; Cl = 10,06; H 20 = 8,9 trouvé %: C = 21-,08; H = 3,14; N = 12,06; C 1 10,12; H 20 = 9,2 En opérant de manière analogue mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de cisdichloro-bis (diméthyl-1,2 nitro-5 imidazole-N 3) platine (II), a été préparé le
dichloro-dihydroxy-bis(diméthyl-1, 2 nitro-5 imidazole-N 3) platine (IV).
EXEMPLE 10
Composés O et P Une suspension de 381 mg de méthyl-1 nitro-4 pyrazole dans 30 cm 3 d'eau est chaufféedoucement à 50 C sous agitation et traitée avec 621 mg de chloroplatinite de potassium; le chauffage doux est poursuivi pendant hne heure La solution change de couleur
et passe de l'orange rouge trouble au jaune limpide puis un précipi-
té apparait Le mélange est refroidi et le solide est séparé par
filtration et lavé à l'éther éthylique pour donner 670 mg de dichloro-
bis (méthyl-1 nitro-4 pyrazole-N 3) platine (II) sous forme de cristaux
jaunes.
Analyse élémentaire: calculé %: C = 18,47; H = 1,91; N = 16,16; C 1 = 13, 63 trouvé %: C = 18,2; H -= 1,81; N = 16,0; C 1 = 13,7
252865 1
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant le méthyl-1 nitro-4 pyrazole utilisé comme matière première, par la quantité appropriée de bis-(nitro-4 pyrazolyl-1) méthane, a été préparé le dichloro Zbis (nitropyrazolyl-1) méthane-N,N' J platine (II) fondant & 3100 C (avec décomposition) Analyse élémentaire: calculé %: C = 16,68; H = 1,20; N = 16,67; C 1 = 14,06 trouvé %: C = 16,8; H = 1,12; N = 16,7; C 1 = 13,5
EXEMPLE 11
Composé Q Une suspension de 375 mg de méthyl-5 nitro-4 isothiazole dans l'eau est chauffée doucement à 50 C sous agitation et traitée avec 540 mg de chloroplatinite de potassium; le chauffage doux est poursuivi pendant 1 heure La solution change de couleur et passe de l'orange rouge trouble au jaune limpide puis un précipité apparaît Après refroidissement du mélange réactionnel, le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique pour donner 700 mg de dichloro-bis (méthyl-5 nitro-4 isothiazole) platine (II), sous forme de cristaux jaunes fondant à 3600 C après noircissement au-dessus de 260 e C. Analyse,lémentaire calculé %: C = 17,33; H = 1,45; N = 10,11; Cl = 12,79; S = 11,57 trouvé %: C = 17,0; H = 1,33; N = 9,8; C 1 = 13,1; S = 11,4
EXEMPLE 12
Composé R Une solution de 621 mg de chloroplatinite de potassium dans 30 cm 3 d'eau est chauffée doucement à 600 C sous agitation et traitée avec une solution de 432 mg de méthyl-3 nitro-5 isothiazole
dans 15 cm 3 d'acétone et l'on poursuit le chauffage doux et l'agi-
tation pendant 1 heure Le mélange obtenu est chauffé au bain de
vapeur pendant 8 heures puis refroidi.
Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther diéthylique pour donner 530 mg de dichloro-bis im 7 éthyl-3
nitro-5 isothiazole 7 platine (II) sous forme de cristaux jaunes.
Analyse élémentaire: calculé %: C = 17,33; H = 1,45; N = 10,11; C 1 = 12, 79; S = 11,57 trouvé %: C = 17,4; H = 1,36; N = 10,0; Cl = 12,6; S = 11,5
EXEMPLE 13
Composé D Une solution de 100 mg de métronidazole dans 20 cm 3 d'eau est traitée avec 100 mg de chloropalladate de potassium (K 2 Pd I Vc 16) et le mélange est laissé au repos pendant 24 heures à température ambiante Le précipité jaune obtenu est séparé par filtration et lavé à l'éther éthylique pour donner 120 mg de dichloro-bis r(hydroxy-2 éthyl)-l méthyl2 nitro-5 imidazole-N 37 palladium (II) fondant à
2440 C (avec décomposition).
Analyse élémentaire: calculé %: C = 27,74; H = 3,49; N = 16,17 trouvé %: C = 27,2; H = 3,41; N = 15,9
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Une suspension de 6,85 g de métronidazole dans 300 cm 3 d'eau est chauffée doucement à 50 C sous agitation On ajoute 8,3 g de chloroplatinite de potassium et poursuit le chauffage doucement pendant une heure La solution change de couleur et passe de l'orange rouge trouble au jaune limpide puis un précipité se forme Après refroidissement, le liquide surnageant est décanté et son volume est réduit de moitié à l'évaporateur rotatif pour donner à nouveau un précipité Les précipités sont réunis, lavés d'abord avec un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, puis à l'éther éthylique et séchés à l'air pour donner 12,16 g de cis- dichloro-bis (hydroxy-2 éthyl)-l méthyl-2 nitro-5 imidazole-N 7 platine (II) sous forme de cristaux
jaunes fondant d'abord à 178-181 C puis à 257-259 C (avec décompo-
sition) après resolidification.
EXEMPLE DE REFERENCE 2
Une suspension de 0,282 g de dimétridazole dans 20 cm 3 d'eau est chauffée doucement à 50 C sous agitation On ajoute 0,415 g de chloroplatinite de potassium et poursuit le chauffage doucement pendant 1 heure Après refroidissement, le liquide surnageant est décanté du précipité formé Le liquide surnageant est concentré à la moitié de son volume à l'évaporateur rotatif pour donner une nouvelle quantité de solide Les précipités sont réunis, lavés avec un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, puis à l'éther éthylique seul et séchés à l'air, pour donner 0,456 g de dichloro-bis ldiméthyl-1,2
nitro-5 imidazole-N?l platine (II) fondant à 174-176 C.
Analyse élémentaire: calculé %: C = 21,89; H = 2,55; N = 15,32; Cl = 12, 95 trouvé %: C = 21,46; H = 2,74; N = 14,74; Cl = 13,20
La présente invention englobe dans son domaine les composi-
tions phanaceut'ques qui comprennent au moins un composé de formule gnérale (I) ou un de ses sels, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement acceptables En pratique clinique, on administrera les composés de la présente invention par voie orale,
rectale, vaginale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale compren-
nent les comprimés, les pilules, les poxires et les granules Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que l'amidon, le sucrose ou le lactose Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésiu Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs cont 2 nant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, x,4 slulmpvl uo puenb 1,4 ualled np 4 u,49,1 ap la juawo-4 jmi,: np Djnp ml op lua T,41 p-z,>,s Tulwpvp opow np Igalspp mbl,4 n,deaqq; zajjal op puadgp la ul opi)LU al 11 d apu Twia 4 pp vies aaúoldwa q esop vl sd Luo,4 actie or ua siq-id r-al q lau j-ellun a 2 vsop op smioj sana Tsn 4 'ld; x -u-4 slulwpt,,nad uo llnptlalua uz)lg O lquua Auoo a 3 vsop un auualjqo ỏnb ellal uol,4 aodoad atm IT,-rtb aal-ussaz)pu lsa Il rlt- Iu galqvl MA lsa UOI-4 ua&UTII u O las suo T,41 codwoo sel su 3 p jilam lua T Pqejp a Sv-4 uazanod vr I -ajq V-zaru T allions nellim aa-4 nu un no a I Tzy-4 S nmaj z op surp sa,4 nosslp aile -lua Anad Tnb 9 sal Tap,4 S sapilos suo;llso 4-woo op exaoj ml snos zanblaqtj u C) ird no uo Tiv Ipuia T zmd esr-4 uvslllja-:g s;-4 uagmp uol-,-etodioz)ul xvd sel lumualzki oa,4 l Tj un saa Aval, -q uoi Dmi-4 l Tj avd aldwaxa aval wa Anad suol,41 sodwoo seo s,4 tres-iedslp le S-4 uelioz -Ts In L,-tp ts, :uvlllnow slua 2 v sep guol-4 utlesuoa op s,4 ua Su sep es-4 ums TI Tq sep anb slal s,4 uv Anrpt, sep Ipuaidiuo D Issnu lua Anad suolllsoduioo cz D a-Lúq,49,p a,4,eplo,,l anb sla-4 sa,lqt,,4 oarul senbltm Bâo sialsa sel -:a "a,&T Iop allniq,l enb sajja 4 salv,4 p 25 b A sellntl sel glool IE-auqlútl,4 p Slod al Iloo glg-aut,lMoid al inlo lnad uo Isonbl=gjo'uolsuadsns op xna Tl Tm no & 4 u-e A-ros omo D sanb- iur Rao no sonblu-e Bao-ozp Xtt "samenbu selTiji,4 s ao uu ud -slrimp no suo Tsuesns gsuol-4 rl:os sal -4 uv woo 9-rvzg'ueaud mod'uoî 4 ua At- l"îal: uolec Suo T" ivd'jd S 01 1:09 ue enua O o uo; 5,ej ap sj>aiedg>ad salritio sel la gau-po 4 çsoddns sel 4 uau-uaadmoo a-lt-u 12 e A 01 no el- e-4 voi xncd sapllos suor"luod-io,coq sl ualdlzxp&p no s:lu-mil Tp op uoizippv gums no va Av Se ATI-Du saouu-4 sqns sep sanalsnld no aun - Itreualuoo leuli 4 v 19 g ml anb OITV'4 eaiquq-zo qv a Duri -qns 2 pp s Qlnieno sol Issnr ju,-ru -Udwoz al-* io niod UOI-4 upl LU Tl uolas suol; ysodmoo S I -uol-u Auasuo D ap si-uasu Sap la suinja-ed s-2 p Isluejozlnpp 91-ua 9 c sap luol=Drl-sns ap slua 9 v sep tsluvlllnow siui 3 i? Sap enb ula,4 '94 uv Anrpr sap -apuaudwo D Issnu 4 uz An -J suolTsodwo D Sav 'Sa IJOUT S-4-UM 11 P Sai eain O 'euiji-eu-ad op ellnul le nvel anb sjal L 598 zsz
2528 % 5 1
conjointement avec un traitement du cancer aux rayons X pour accroître l'efficacité de la thérapie radiologique, un composé de formule générale (I) sera généralement administré avant l'irradiation du cancer (normalement jusqu'à 5 heures avant l'administration des radiations) à des doses de 0,1 à 500, de préférence de 1 à 200 mg par kg de poids corporel Il est normal, dans la pratique de la thérapie des cancers par les rayons X, de répéter l'irradiation un certain nombre de fois au cours du traitement, par exemple entre 15 et 20 répétitions sur une période de 3 à 4 semaines et on peut administrer un composé de formule générale (I) conjointement avec chaque
répétition de l'irradiation aux doses indiquées ci-dessus.
En administration pour combattre les bactéries anaérobies et les maladies arthrytiques, la dose est généralement comprise entre 0,1 et 500, plus spécialement entre 1 et 200 mg par kg de poids corporel, et cette dose peut aussi être répétée par
nterri 11 e> rrnr A le médecin ou le chirurgien le prescrira.
Claims (9)
1 Un complexe métallique de composés hétérocycliques, carac-
térisé en ce qu'il répond à la formule générale: (xl)m(Z)n(Z 2)p z 3 q (I) n 3 dans laquelle M 1 représente un atome d'or (III), de palladium (II), de rhodium (III), de platine (IV) ou de platinium (II), X 1 représente une molécule de mononitro-3,4 ou 5 pyrazole (non substituée ou substituée par au moins un substituant, et qui peut être coordiné au métal M 1 par la position 2 du cycle pyrazole) ou une molécule de mononitro-4 ou 5 isothiazole (non substituée ou substituée par au moins un substituant et qui peut être coordiné au métal Ml) ou, lorsque M 1 représente i un atome d'or (III), de palladium (II), de rhodium (III) ou de platine (IV), X 1 peut aussi représenter une molécule de mononitro-2,4 ou 5 imidazole (non substituée ou substituée par au moins un substituant et qui peut être coordiné au métal M 1 par la position 3 ducyc imidazole), lesdites molécules de nitropyrazole, nitroisothiazole ou nitroimidazole pouvant éventuellement être liées ensemble lorsque plus d'un reste X 1 est présent dans le produit de formule générale (I), Z 1 et Z 2 représentent chacun un ligand pharmaceutiquement acceptable, (Z 3) représente un anion pharmaceutiquement acceptable, m représente le nombre entier 2 ou, lorsque M 1 représente un atome d'or (III), m représente le nombre entier 1 ou, lorsque Mi représente in atome de rhodium (III), m représente le nombre entier 3 ou 4, N représente le nombre entier 2 ou lorsque M 1 représente un atome d'or (III), N représente le nombre entier 3 ou, lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III), n représente le nombre entier 3 quand m représente le nombre entier 3 ou N représente le nombre entier 2 quand m représente le nombre entier 4, p représente le nombre entier O ou, lorsque M 1 représente un atome de platine (IV) p représente le nombre entier 2, q représente le nombre zéro ou lorsque M 1 représente un atome de rhodium (III) et m représente le nombre entier 4 et et N représente le nombre entier 2, q représente le nombre
entier 1.
2 Un complexe selon la revendication 1 dans la formule duquel les substituants en position 1, 3, 4 ou 5 des cycles pyrazole des molécules de mononitro-5 pyrazole ou en position 3, 4 ou 5 des cycles isothiazole des molécules de mononitro-4 ou 5 isothiazole, ou en position 1, 2, 4 ou 5 des cycles imidazole des molécules de mononitro-2,4 ou 5 nitroimidazole représentés par le symbole X sont des radicaux alcoyle non substitué ou substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi
les radicaux hydroxy, alcoyloxy, alcoylsulfonyle, carboxy, alcoyl-
oxycarbonyle, carbamoyloxy, benzylcarbamoyle et N-morpholinyle et halogène, les radicaux phényle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et les radicaux alcoylthio substitués par un radical phénoxy lui-même substitué par un radical carboxy, et, quand un
radical substituant dans une molécule hétérocyclique substitué repré-
sentée par le symbole X 1 contient un radical carboxy libre, leurs monoesters d'acides dicarboxyliques aliphatiques, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et, quand un radical substituant dans les molécules hétérocycliques substituées contiennent un radical et hydroxy libre, leurs esters phosphorique, phosphoreux et sulfuriques,7 leurs sels contenant des cations pharmaceutiquement acceptables et, quand X 1 représente un substituant portant un hétérocycle qui contient
un radical carboxy, leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
3 Un complexe selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce
qu'il répond à la formule générale: Au (X 2)(Z 4)3 (III) dans laquelle X 2 représente une molécule de monor itroimidazole non
substituée ou substituée comme défini à la revendication 1 et Z -
représente un atome d'halogène.
Un complexe selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce
qu'il répond à la formule générale: Pd II(X 2)2 (Z)2 (Iv)
dans laquelle X 2 et Z 4 sont définis comme à la revendication 3.
Un complexe selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce
qu'il répond à la formule générale: III q Z Rh (X 2) (Z) q+ (Z) (V) 2 m 4) n 3 q dans laquelle X 2 et Z 4 sont définis comme à la revendication 3, Z 3 est défini comme à la revendication 1 et m, N et q sont définis comme à la revendication 1 c'est-à-dire soit m = 3, N = 3 et
q = O soit m = 4, N = 2 et q = 1.
6 Un complexe selon les revendications $ ou 2, caractérisé en ce
qu'il répond à la formule générale: Pt IV(X 2) 2 (Z 4)2 (Z 2)2 (VI) dans laquelle X 2 et Z 4 sont définis comme à la revendication 3 et
Z 2 est défini comme à la revendication 1.
7 Un complexe selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce
qu'il répond à la formule générale: il -3 ' (z 42 (VII)
dans laquelle Z 4 est défini comme à la revendication 3, et X 3 repré-
sente une molécule de mononitropyrazole non substituée ou substituée
comme défini à la revendication 1.
8 Un complexe selon les revendications 1 ou 2,caractérisé en ce
qu'il répond à la formule générale: Pt I (X) 2 (Z) (VIII)
( 4)2 ( 4)2 (VIII)
dans laquelle Z 4 est défini comme à la revendication 3 et X représente une molécule de mononitroisothiazole non substituée ou substituée
comme défini à la revendication 1.
9 Un procédé pour la préparation d'un complexe selon la revendi-
cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé du nitro-
pyrazole, nitroisothiazole, ou, lorsque M 1 représente un atome d'or (III) , de palladium ( 11), de rhodium (III> ou de platine (IV), un composé du nitroimidazole correspondant au symbole X 1 comme défini à la revendication 1, avec un sel de formule générale: (QI)s M 1 (z 1)n+s(z 1) t (Z 2) (IX) dans laquelle Q 1 représente un atome de métal alcalin, M 1, Z 1,Z 2,n et p sont définis comme à la revendication 1, et S représente le nombre O quand M 1 représente un atome de rhodiuim,s représente le
nombre entier 1 quand M 1 représente un atome d'or (III) et S repré-
sente le nombre entier 2 quand M 1 représente un atome de palladium (II), de platine (IV) ou de platine (II) et t représente le nombre ou t représente le nombre entier 1 lorsque M 1 représente un atome de
rnoaium tii N représente le nombre entier 2.
Procédé pour la préparation d'un complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un complexe de formule générale 1 (x 1<Y 1)n(Z 2)/7 + (Z 3) (XVIII) ik(XI)m(yl)n(Z 2)p 3 q(XI)
dans laquelle M 1,Xl,Z 2,Z 3,mnp et q sont définis comme à la reven-
dication 1 et Y 1 représente un atome d'halogène avec une source d'un ligand différent pour remplacer Y 1, éventuellement après traitement
au nitrate d'argent en milieu aqueux.
Il Procédé pour la préparation d'un complexe de formule générale ( dans laquelle (Z)2 représente un ligand bidanté de formule générale 0- # 0-C z C(R Rz)r (II) 0-C
2528851 -
et M 1, X 1, Z 2, Z, m, n, p et q sont définis comme à la revendication 1 et dans le cas de composés de l'or, et dans le cas des composés du rhodium o N représente le nombre entier 3, le troisième ligand Z est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite, éventuellement après traitement au nitrate d'argent, en milieu aqueux, un composé de formule générale XVIII selon la revendication 10 dans laquelle M 1, X 1, Z 2, m, n, p et q sont définis comme à la revendication 1 et Y 1 est défini comme à la revendication 10, les deux ligands Yt (ou, dans le cas des composés de l'or et du rhodium o N représente le nombre entier 3, deux des trois ligands Y 1) étant en configuration cis, avec un acide de formule générale: (HOOC)2 (CR 1 R 2) r (XIX)
2 1
(dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, repré-
sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou cycloalcényle ou CR 1 R 2 représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle et r représente le nombre O ou 1) dans un milieu aqueux suivi de la neutralisation de la solution par addition d'une base convenable. 12 Procédé pour la préparation d'un complexe de formule générale (I) dans laquelle M représente un atome de platine (IV), Z 1 représente un atome d'halogène, Z 2 représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy et X 1, Z 3, m, n, p et q sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un complexe du platine (II) de formule générale: Pt II (X) (Z) (XX)
12 12
dans laquelle X 1 et Z sont définis comme à la revendication 1 au moyen d'eau oxygénée lorsque Z 2 représente un radical hydroxy ou au moyen d'un halogène approprié lorsque Z 2 représente
un atome d'halogène.
13 Procédé pour la préparation d'un complexe de formule générale (I) dans laquelle M 1 représente un atome de palladium (IX) et X 1, Zl, Z 2, Z 3, m, n, p et q sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé du nitropyrazole, du nitroisothiazole ou du nitro- imidazole correspondant au symbole X 1 tel que défini à la revendication 1, avec un sel de formule générale (Q 1)2 Pd IV (Z)6 (X Xii) dans laquelle Q 1 est défini comme à la revendication 9 et
Z est défini comme à la revendication 1.
Procédé pour la préparation de sels pharmaceutiquement acceptables de monoesters d'acides aliphatiques, dicarboxyliques, d'esters phosphorique, phosphoreux et sulfuriques de complexes selon la revendication 1 dans lesquels la molécule hétérocyclique représentée par le symbole X a un substituant qui contient un I radical hydroxy libre et les sels pharmaceutiquement acceptables des complexes dans lesquels les composés hétérocycliques représentés par le symbole X 1 a un substituant qui contient un radical carboxy,caractérisé en ce qu'on utilise un composé
h&térocyclique sous la forme d'un sel pharmaceutiquement accep-
table dans un procédé selon les revendications 3 à 13 et en
ce qu'on convertit par toute méthode connue en soi un complexe
de formule générale (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable.
Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe de formule générale (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un adjuvant
ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8309972A Pending FR2528851A1 (fr) | 1982-06-18 | 1983-06-16 | Nouveaux complexes metalliques d'heterocycles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1983
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- 1983-06-18 DE DE19833322033 patent/DE3322033A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 5, 31 janvier 1983, page 336, résumé no. 30650c, Columbus, Ohio, US; J.R. BALES et al.: "Hypoxic cell sensitization to radiation damage by a new radiosensitizer: cis-dichloro-bis[1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole-N3Üplatinum(II) (FLAP)", & Br. J. Cancer 1982, 46(5), 701-5 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0195147A1 (fr) * | 1985-03-19 | 1986-09-24 | Engelhard Corporation | Complexes trihalo(amine) or (III) |
| US4921847A (en) * | 1988-05-23 | 1990-05-01 | Engelhard Corporation | Trihalo(amine)gold(III) anti-tumor complexes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2122194A (en) | 1984-01-11 |
| CH657138A5 (fr) | 1986-08-15 |
| NL8302172A (nl) | 1984-01-16 |
| DE3322033A1 (de) | 1984-03-29 |
| GB2122194B (en) | 1985-10-02 |
| GB8316421D0 (en) | 1983-07-20 |
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