BE892245A - Complexes nitroimidazoliques du platine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

  Complexes nitroimidazoliques du platine, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. 

  
La présente invention a trait à de nouveaux complexes,

  
 <EMI ID=1.1> 

  
dés pour leur préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant. 

  
La présente invention réside dans des complexes contenant

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle X représente une molécule de (mono)nitro-2, ou de préfé-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
rence, porte au moins un substituant, et qui peut être coordiné au platine par la position 3 de l'anneau hétérocyclique, c'est-à-dire

  
 <EMI ID=5.1> 

  
connu des spécialistes pour n'être pas capable de se coordiner au platine plus fortement que l'atome d'azote de la position 3 de l'anneau imidazolique d'une molécule de (mono)nltro-2, -4 ou -5 imidazole représentée par le symbole X, complexes qui possèdent d'intéressantes propriétés utilisables dans le traitement du cancer et pour combattre des Infections bactériennes anaérobies.

  
Par le terme "ligande pharmaceutiquement acceptable", tel

  
 <EMI ID=6.1> 

  
entend un ligande qui, lorsqu'il est séparé du composé de formule (I), forme seulement des substances qui sont relativement Inoffensives pour l'organisme animal quand on utilise le composé à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du

  
 <EMI ID=7.1> 

  
plus particulièrement de chlore, ou bien (Z<1>)2 représente un ligande bidenté de formule générale : 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
représente un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle. Les lignes pointillées indiquent l'attachement à l'atome de platine dans la formule générale (I).

  
Quand (Z<1>)2 représente deux ligandes monodentés, ils peuvent être différents mais sont de préférence les mêmes.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupes et restes alcoyles et les groupes alcényles contiennent de préférence Jusqu'à 6 atomes de carbone, les groupes et restes aryles sont de préférence phényle, et les groupes cycloalcoyles et cycloalcényles contiennent de préférence de 3 à 8 atomes de carbone.

  
Les molécules de (mono)nitro-2 imidazoles représentées par le symbole X ont de préférence un substituant sur au moins une des positions

  
 <EMI ID=11.1> 

  
imidazoles représentées par le symbole X ont de préférence un substituant sur au moins une des positions 1 ou 2 de l'anneau imidazolique ou sur la position 4 ou 5 de l'anneau imidazolique qui n'est pas occupée par le

  
 <EMI ID=12.1> 

  
par le symbole X sont de préférence substituées sur la position 2 de l'anneau imidazolique et peuvent être non-substituées ou, si on le préfère, substituées sur la position 1 de l'anneau imidazolique. Des substituants convenables sur les positions 1, 2 et 4 ou 5 de l'anneau imidazo-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
le symbole X sont les atomes ou les groupes qui sont connus des spécialistes pour n'être pas capables de se coordiner au platine plus forte-

  
 <EMI ID=14.1>   <EMI ID=15.1> 

  
le symbole X. En conséquence, les substituants contenant des atomes ou des groupes, par exemple le groupe mercapto, qui sont bien connus pour se coordiner très fortement avec le platine, doivent être évités.

  
Les substituants que l'on préfère sont les groupes alcoyles non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcoylsulfonyles, carboxy,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
et les atomes d'halogènes, de préférence de chlore; les groupes phényles substitués par des atomes d'halogènes, de préférence de fluor; et les groupes alcoylthio substitués par un groupe phénoxy, lequel est substitué par un carboxy; les groupes et restes alcoyles et alcoxy

  
 <EMI ID=17.1> 

  
de carbone. 

  
Quand un groupe substituant dans une molécule de nitroimidazole substitué représentée par le symbole X contient un groupe hydroxy libre, le substituant peut former des monoesters avec des acides aliphatiques dicarboxyliques dans lesquels le reste aliphatique, c'est-à-dire alcoyle, contient de 1 à 6 atomes de carbone, et avec les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci et, quand un groupe substituant dans les molécules susdites de nitroimidazole contient

  
un groupe hydroxy libre, le substituant peut former des esters phosphoriques, phosphoreux ou sulfuriques et leurs sels contenant des

  
 <EMI ID=18.1> 

  
alcalins comme le potassium ou le sodium, de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium, des sels d'ammonium et des sels d'amines avec des amines pharmaceutiquement acceptables; quand X représente un nitroimidazole portant un substituant qui comporte un groupe carboxy, ses sels pharmaceutique ment acceptables peuvent être formés. Il doit être entendu que de tels esters et sels constituent une caractéristique de l'invention.

  
Les molécules de (mono)nitro-2, -4 ou -5 imidazole substitué représentées par le symbole X qui conviennent particulièrement sont des molécules choisies dans le groupe constitué par le métronidazole [(hydroxy-2 éthyl )-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, désigné aussi dans

  
 <EMI ID=19.1> 

  
nitro-5 imidazole ), l'ipronidazole (méthyl-1 isopropyl-2 nitro-5 imidazole), le tinidazole [(éthylsulfonyl-2 éthyl)-i méthyl-2 nitro-5

  
 <EMI ID=20.1> 

  
dans les molécules susdites de nitroimidazole substitué contient un groupe hydroxy libre, leurs monoesters avec des acides aliphatiques dicarboxyliques dans lesquels le reste aliphatique, c'est-à-dire alcoyle, contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et avec les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, et, lorsqu'un

  
 <EMI ID=21.1> 

  
substitué contient un groupe hydroxy libre, leurs esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques et les eels pharmaceutiquement acceptables de ces esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques, par exemple l'hémisuccinate de métronidazole, le phosphate et le sulfate de métronidazole et leurs sels contenant des cations pharmaceutiquement acceptables, par exemple des sels de métaux alcalins, tels que le potassium ou le sodium, des sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium ou le magnésium, des sels d'ammonium et des sels d'amines avec des amines pharmaceutiquement acceptables, et, quand X représente le carboxyméthyl-l méthyl-2 nitro-5 imidazole ou le [(carboxy-4 phénoxy)-2 éthylthio]-2 méthyl-l nitro-5 imidazole, leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des complexes contenant du platine(Il) de formule

  
 <EMI ID=23.1> 

  
imputables à ces cations. De préférence ces sels sont solubles dans l'eau. Les sels qui conviennent comprennent les sels de métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, de métaux alcalinoterreux, tels que le calcium et le magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables. les amines qui conviennent pour former de tels sels sont bien connues et comprennent, par exemple, des amines dérivant en théorie du remplacement d'un ou plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou 3 atomes de carbone.

  
Dans le présent texte, quand on se réfère aux composés de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sont tous de structure plane carrée, peuvent être en configuration cis ou trans, mais on doit noter que la géométrie impose que les composés

  
 <EMI ID=25.1> 

  
particulier un ligande de formule (II), soient en configuration cis.

  
Une classe de composés de formule (I) que l'on préfère particulièrement comprend les composés dans lesquels X représente le

  
 <EMI ID=26.1>  

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
"Composé A".

  
Parmi les autres composés individuels importants de formule
(I), on peut citer : 

  
 <EMI ID=29.1>  

  
 <EMI ID=30.1> 

  
platine(Il).

  
On a attribué les lettres A à DD aux composés pour s'y référer facilement dans la suite du présent texte, par exemple dans le tableau I. 

  
L'irradiation par les rayons X est une méthode largement utilisée pour le traitement de nombreux cancers, par la destruction des cellules néoplastiques. Cependant, un problème auquel on est souvent

  
 <EMI ID=31.1> 

  
lymphomes, les carcinomes et les sarcomes, par la thérapie aux

  
rayons X, est qu'une proportion substantielle des cellules des tumeurs solides sont hypoxiques et relativement Insensibles à l'irradiation aux rayons X.

  
On a maintenant trouvé que les complexes contenant du platine (II) de formule générale CI) accroissent la sensibilité aux ray-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
administrés conjointement à la thérapie par rayons X des cancers solides pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie.

  
Par exemple le composé A (le composé de formule III), dans les tests, engendre un rapport de renforcement de 2,4 quand on le donne comme prétraitement à des cellules hypoxiques irradiées aux rayons X in vitro, à une concentration de 50 micromoles, non-toxique.

  
En outre, les composés sont actifs contre les bactéries anaérobies et, en conséquence, sont utiles dans le traitement ou la prévention d'états tels que l'inflammation pelvienne, les maux de dents et gingivites et les abcès au cerveau, et ils sont intéressants pour minimiser les troubles qui suivent des opérations telles que la chirurgie vaginale ou Intestinale.

  
Les concentrations inhibantes minimales des composés de formule (I), exprimées en microgrammes par millilitre, contre diverses

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1>  

  

 <EMI ID=35.1> 


  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
La valeur des composés de formule CI) est renforcée par leur remarquablement faible toxicité à l'égard des mammifères. Par exemple,

  
 <EMI ID=37.1> 

  
corporel de l'animal quand on l'administre par voie intrapéritonéale et supérieure à 2000 mg par kg de poids corporel quand on l'administre par voie orale.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
application ou adaptation de méthodes connues.

  
Selon une caractéristique de la présente invention, les

  
 <EMI ID=39.1> 

  
correspondant au symbole X, tel que défini précédemment, avec un sel platineux de formule générale :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
dans laquelle Q représente un atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, et Z<1> est tel que défini précédemment, les 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
identiques. On peut exécuter la réaction dans de l'eau ou dans un solvant oragnique aqueux, par exemple l'éthanol aqueux, à une température de 15 à 100 [deg.]C.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Selon une caractéristique de la présente invention, certains composés de formule(I) peuvent être préparés à partir d'autres composés

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Par exemple, un composé, englobé par la formule générale (I), de formule générale :

  

 <EMI ID=44.1> 
 

  
(dans laquelle X est tel que défini précédemment et Y est un atome

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ce qu'on fait suivre d'un traitement par une source d'un autre ligande pour remplacer Y.

  
Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
nitrate d'argent en milieu aqueux, ce qu'on fait suivre d'un traitement par une source d'ions chlorures, par exemple un chlorure de métal alcalin, tel que le chlorure de potassium.

  
Selon un autre caractéristique de la présente invention,

  
 <EMI ID=47.1> 

  
être préparés par réaction d'un composé de formule générale (V) en configuration cis (dans laquelle X est tel que défini précédemment et Y est un atome de brome, d'iode ou, de préférence, de chlore) avec du nitrate d'argent en milieu aqueux, puis traitement par un acide de formule générale :

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
neutralisation de la solution par addition d'une base convenable, telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de sodium. On traite la solution par un solvant organique miscible à l'eau, tel que l'acétone, on la filtre pour éliminer les sous-produits minéraux précipités et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir le composé de

  
 <EMI ID=50.1> 

  
symbole X, y compris, quand un groupe substituant dans le composé nitroimidazollque substitué en question contient un groupe hydroxy

  
 <EMI ID=51.1> 

  
leurs esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques, peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi

  
 <EMI ID=52.1> 

  
sont des produits commercialisés. 

  
Les sels pharmaceutiquement acceptables des monoesters, esters phosphoriques, phosphoreux et suif criques susmentionnés, et les sels pharmaceutiquement acceptables des complexes contenant du platine(Il) de formule générale (I) dans laquelle X représente un nitroimidazole portant un substituant qui contient un groupe carboxy, par exemple le carboxyméthyl-1 méthyl-2 nitro-5 Imidazole, peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues en

  
 <EMI ID=53.1> 

  
prié correspondant au symbole X, tel que défini précédemment, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable dans les réactions de préparation décrites ci-dessus, soit à partir d'un complexe approprié contenant du platine(Il), de formule générale (I), obtenu par les réactions de préparation décrites ci-dessus.

  
Par l'expression "méthodes connues en soi" telle qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature. 

  
Les exemples qui suivent illustrent la préparation des

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Dans leur texte, "RMN" et "UV" signifient respectivement "spectre de résonance magnétique nucléaire" et "spectre d'absorption ultraviolet". Souvent ne sont données que les caractéristiques les plus importantes de ces spectres.

  
On effectue la polarographie en utilisant une électrode à gouttes de mercure. On mesure les potentiels par référence à une électrode argent/chlorure d'argent, en utilisant un polarographe différentiel. On prépare des échantillons d'approximativement 100 pM dans un tampon au phosphate (pH 7,0). On enregistre les potentiels des

  
pics (Ep).

  
EXEMPLE 1

  
Composé A

  
 <EMI ID=55.1> 

  
alors. Après refroidissement, le liquide surnageant est séparé par décantation et on réduit son volume dans un évaporateur rotatif pour

  
 <EMI ID=56.1> 

  
91,3 %) sous forme de cristaux Jaunes ayant les caractéristiques suivantes :
a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=57.1> 
 b) RMN dans l'acétone-D&#65533; : singulet à 3,01 ppm, deux triplets centrés <EMI ID=58.1>  d) Polarographie : Ep = -0,27 V. e) Point de fusion 178-181[deg.]C, fusion suivie d'une resolidification et d'une fusion (avec décomposition) à 257-259*C.

  
 <EMI ID=59.1> 

  
décrit ci-dessus, en laissant s'évaporer à la température ambiante une solution saturée dans un mélange d'eau et d'acétone, ce qui donne des cristaux jaunes dont l'analyse élémentaire est la suivante :

  

 <EMI ID=60.1> 


  
La structure moléculaire, englobant la configuration cis,

  
 <EMI ID=61.1> 

EXEMPT 2

  
Composé B

  
On ajoute 4 g d'iodure de potassium à une solution de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
de métronidazole et on agite la solution. Celle-ci prend une coloration légèrement plus claire et un produit Jaune orangé précipite. Après refroidissement et centrifugation, on sépare par décantation le liquide surnageant et on lave le résidu par un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, puis par de l'éther diéthylique, ce qui donne 570 mg de

  
 <EMI ID=63.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=64.1> 
 <EMI ID=65.1> 

  
EXEMPIE 3

  
Composé A

  
 <EMI ID=66.1> 

  
plusieurs heures, durant lesquelles la couleur passe au Jaune pâle. On élimine par centrifugation l'iodure d'argent précipité et on ajoute un excès de chlore* de potassium au liquide surnageant séparé.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
dans l'exemple 1.

  
EXEMPIE 4

  
Composés C, D et E

  
 <EMI ID=68.1> 

  
doucement pendant une heure. Après refroidissement, on sépare par décantation le liquide surnageant du précipité qui s'est formé. On réduit le volume du liquide surnageant, dans un évaporateur rotatif, pour précipiter une nouvelle quantité de solide. On réunit les précipités, on les lave par un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, puis par de l'éther diéthylique, et on les sèche à l'air, ce qui

  
 <EMI ID=69.1> 

  
platine(Il) ayant les caractéristiques suivantes : 

  
 <EMI ID=70.1> 
 <EMI ID=71.1> 
 <EMI ID=72.1>  e) Point de fusion : 174-176[deg.]C.

  
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le dimétridazole utilisé comme matière de départ par de l'ipronidazole et du tinidazole, respectivement, on prépare :

  
1) Le dichloro-bis(méthyl-l isopropyl-2 nitro-5 imidazole-N<3>)_ platine(Il) ayant les caractéristiques suivantes :
a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=73.1> 
 <EMI ID=74.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=75.1> 
 <EMI ID=76.1>  c) U.V. : absorption Xmax : 302 nm. d) Polarographie : Ep = -0,37 V. <EMI ID=77.1>  

  
EXEMPLE 5

  
Composé F

  
 <EMI ID=78.1> 

  
pendant uns heure. Après refroidissement, on décante le liquide surnageant pour le séparer du précipité qui s'est formé et on réduit son volume dans un évaporateur rotatif pour précipiter encore du solide. On lave les précipités réunis, successivement par un mélange d'éthanol

  
 <EMI ID=79.1> 

  
téristiques suivantes :
a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=80.1> 
 <EMI ID=81.1> 

  
EXEMPLE 6

  
Composé G

  
 <EMI ID=82.1> 

  
chauffant doucement pendant 2 à 3 heures jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne limpide. On refroidit ensuite la solution ainsi

  
 <EMI ID=83.1> 

  
formé, on le lave par un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, puis par de l'éther diéthylique, et on le sèche dans un dessicateur, ce qui donne 0,46 g de dichloro-bis[(hydroxy-2 éthyl)-l hydroxymé-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
suivantes :  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=85.1> 
 <EMI ID=86.1> 

  
EXEMPIE 7

  
Composé H

  
On dissout 0,20 g (1,0 mmole) de misonidazole et 0,207 g
(0,5 mmole) de K2PtC14 dans 15 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau

  
 <EMI ID=87.1> 

  
température ambiante. La solution devient Jaune clair et on la laisse reposer dans l'obscurité pendant trois semaines. On recueille les cristaux en forme de fines aiguilles Jaunes qui se sont formés, ce

  
 <EMI ID=88.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=89.1> 
 b) Point de fusion : 21'-215 De c) Cristallographie au rayons X : le système des cristaux est mono- <EMI ID=90.1> 

  
à R = 0,0536. L'analyse cristallographique aux rayons X confirme la disposition trans des ligandes autour de l'atome de platine. 

  
EXEMPIE 8

  
Composés I, J, K, L, M, N et 0

  
 <EMI ID=91.1> 

  
tion résultante, par traitement avec la quantité appropriée d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. On traite la solution résultante par 50 ml d'acétone, on la filtre et on sèche le filtrat par

  
 <EMI ID=92.1> 

  
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant l'acide cyclobutanedicarboxylique-1,1 utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées d'acide malonique, d'acide méthylmalonique, d'acide diméthylmalonique, d'acide éthylmalonique, d'acide Isopropylmalonique et d'acide benzylmalonique, respectivement, on prépare :

  
 <EMI ID=93.1>  

  
 <EMI ID=94.1> 

  
EXEMPIE 9

  
Composés P, Q, R, S T, U, V, W, X, G et Y

  
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1, mais en remplaçant le métronidazole utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée du nitro-5 imidazole correspondant, on prépare :

  
 <EMI ID=95.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=96.1> 
 b) RMN dans l'acétone-D6 : singulet à 2,95 ppm, doublet à 1,25 ppm, <EMI ID=97.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=98.1> 
 <EMI ID=99.1>  

  
 <EMI ID=100.1>  a) Analyse élémentaire : 
 <EMI ID=101.1> 
 b) Point de fusion : 203-205[deg.]C.

  
 <EMI ID=102.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=103.1> 
 b) Point de fusion : 207[deg.]C.

  
5) Le dichloro-bis [(carbamoyloxy-2 éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imida-

  
 <EMI ID=104.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=105.1> 
 b) Point de fusion : fusion partielle à 130[deg.]C avec resolidification <EMI ID=106.1> 

  
platine (II) :
a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=107.1> 
 b) Point de fusion : lll'C (avec une certaine resolidification <EMI ID=108.1> 

  
platine(II) : a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=109.1> 
 <EMI ID=110.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=111.1> 
 <EMI ID=112.1>  a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=113.1> 
 <EMI ID=114.1>  a) Analyse élémentaire : 
 <EMI ID=115.1> 
 b) RMN dans l'acétone-D6 : triplets à 3,95, 4,80 et 5,45 ppm et un multiplet centré à 8,40 ppm. <EMI ID=116.1>  

  
 <EMI ID=117.1> 

  
EXEMPLE 10

  
Composé Z

  
 <EMI ID=118.1> 

  
à agiter en chauffant doucement pendant une heure. La couleur de la solution passe d'un orange rougeâtre trouble à un Jaune clair. On ajoute alors 1,0 ml d'acide acétique glacial et il se forme immédiatement un précipité Jaune. On sépare ce précipité par filtration du mélange refroidi, puis on le lave par de l'éther diéthylique. On sèche

  
 <EMI ID=119.1> 

  
suivantes :
a) Analyse élémentaire :
 <EMI ID=120.1> 
 <EMI ID=121.1> 

  
EXEMPLE il

  
Composés AA et BB

  
 <EMI ID=122.1> 

  
pendant 6 heures. La couleur de la solution passe d'un orange rougeâtre trouble à un Jaune clair, puis il se fait une précipitation. On sépare le précipité par filtration du mélange refroidi et on le lave par de l'éther diéthylique. On sèche à l'air le produit cristallin jaune, ce

  
 <EMI ID=123.1>  platine(Il) ayant les caractéristiques suivantes :
a) Analyse élémentaire : 
 <EMI ID=124.1> 
 <EMI ID=125.1> 

  
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le diméthyl-1,2 nitro-4 imidazole utilisé comme matière de départ par

  
 <EMI ID=126.1>  a) Analyse élémentaire : 
 <EMI ID=127.1> 
 b) RMN dans l'acétone-D6 : multiplet centré à 8,2 ppm.

EXEMPIE 12

  
Composé CC

  
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

  
 <EMI ID=128.1> 

  
solide Jaune, P.F. 101[deg.]C (avec décomposition).

EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=129.1> 

  
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 2, mais en remplaçant l'iodure de potassium utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de bromure de

  
 <EMI ID=130.1>  

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=131.1> 


  
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, on administrera les composés de la présente invention par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale.

  
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que l'amidon, le sucrose ou le lactose, Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium.

  
Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation.

  
Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.

  
Les compositions solides pour l'administration rectale ou vaginale comprennent les suppositoires et les ovules préparés de façon

  
 <EMI ID=132.1>  

  
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses, hydro-organiques ou organiques. Comme solvants ou milieux de suspension organiques, on peut citer le propylène -glycol,

  
le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries,

  
par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aus<:i les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
selon l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en

  
 <EMI ID=134.1> 

  
de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration, de la durée du traitement et de l'état du patient. Quand on l'administre en conjonction avec un traitement du cancer aux rayons X pour accroître l'efficacité de la thérapie radiologique , un composé de formule générale
(I), ou plus spécialement le composé de formule générale (III), sera généralement administré avant l'irradiation du cancer (normalement Jusqu'à 5 heures avant l'administration des radiations) à des doses

  
de 0,1 à 500, de préférence de 1 à 200, mg par kg de poids corporel.

  
Il est normal, dans la pratique de la thérapie des cancers par les rayons X, de répéter l'irradiation un certain nombre de fois au cours du traitement, par exemple entre 15 et 20 répétitions sur une période de 3 à 4 semaines et on peut administrer un composé de formule générale

  
 <EMI ID=135.1> 

  
avec chaque répétition de l'irradiation aux doses indiquées ci-dessus. En administration pour combattre les bactéries anaérobies, la dose est généralement comprise entre 0,1 et 500, plus spécialement entre 1 et
200, mg par kg de poids corporel, et cette dose peut aussi être répétée par Intervalles oomme le médecin ou le chirurgien le prescrira. 

REVENDICATIONS 

  
1. Complexes de nitroimidazoles contenant du platine(Il), ayant la formule générale :

  

 <EMI ID=136.1> 


  
dans laquelle X représente une molécule de (mono)nitro-2, -4 ou -5

  
 <EMI ID=137.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=138.1> 4. Complexes selon la revendication 3, dans lesquels le sym-

   <EMI ID=139.1>

   imidazole.

   <EMI ID=140.1>

   <EMI ID=141.1>

   <EMI ID=142.1>

   <EMI ID=143.1>

   représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou cycloalcényle, ou bien CR<1>R<2>

   <EMI ID=144.1>

   les groupes et restes alcoyles et les groupes alcényles contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone, les groupes et restes aryles étant phényle, et tout groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 8 atomes de carbone.

   <EMI ID=145.1>

   7. Procédé de préparation d'un complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé nitroimldazolique correspondant au symbole X, tel que défini dans la revendication 1, avec un sel platineux de formule générale :

   <EMI ID=146.1>

   dans laquelle Q représente un métal alcalin et Z est tel que défini

   <EMI ID=147.1>

   8. Procédé de préparation d'un complexe de formule générale (I), caractérisé en ce qu'on traite un complexe de formule générale :

   <EMI ID=148.1>

   (dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1 et Y est un atome d'halogène) par du nitrate d'argent en milieu aqueux, puis traitement par une source d'un autre ligande pour remplacer Y. 9. Procédé de préparation d'un complexe de formule générale

   <EMI ID=149.1>

   générale (II) et X, R 1 et R2 sont tels que définis précédemment,

   <EMI ID=150.1>

   X est tel que défini dans la revendication i et Y est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec du nitrate d'argent en milieu aqueux, puis traitement par un acide de formule générale :

   <EMI ID=151.1>

   (dans laquelle fil et R<2> sont tels que définis dans la revendication 5), puis neutralisation à l'aide d'une base appropriée.

   10. Procédé de préparation de sels pharmaceutiquement acceptables des monoesters avec des acides aliphatiques dicarboxyliques, et des esters phosphoriques, phosphoreux et sulfuriques de complexes selon la revendication 1 et dans lesquels le nitroimidazole représenté par le symbole X a un substituant qui contient un groupe hydroxy libre, et de sels pharmaceutiquement acceptables des complexes dans lesquels le nitroimidazole représenté par le symbole X a un substituant qui contient un groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on utilise un nitroimidazole sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable dans un procédé tel que revendiqué dans les revendications 7, 8 ou 9, ou par la transformation, par des méthodes connues en soi, d'un complexe de formule générale (I) en un tel sel pharmaeeutiquement acceptable.

   11. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre

   <EMI ID=152.1>

   sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.