JP2005503415A - ククルビチュリル誘導体をホスト分子として含む包接化合物およびこれを含む薬剤組成物 - Google Patents
ククルビチュリル誘導体をホスト分子として含む包接化合物およびこれを含む薬剤組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005503415A JP2005503415A JP2003528825A JP2003528825A JP2005503415A JP 2005503415 A JP2005503415 A JP 2005503415A JP 2003528825 A JP2003528825 A JP 2003528825A JP 2003528825 A JP2003528825 A JP 2003528825A JP 2005503415 A JP2005503415 A JP 2005503415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- inclusion compound
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- MSBXTPRURXJCPF-DQWIULQBSA-N cucurbit[6]uril Chemical class N1([C@@H]2[C@@H]3N(C1=O)CN1[C@@H]4[C@@H]5N(C1=O)CN1[C@@H]6[C@@H]7N(C1=O)CN1[C@@H]8[C@@H]9N(C1=O)CN([C@H]1N(C%10=O)CN9C(=O)N8CN7C(=O)N6CN5C(=O)N4CN3C(=O)N2C2)C3=O)CN4C(=O)N5[C@@H]6[C@H]4N2C(=O)N6CN%10[C@H]1N3C5 MSBXTPRURXJCPF-DQWIULQBSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 22
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 lanthanoid metals Chemical class 0.000 description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- VPVSTMAPERLKKM-UHFFFAOYSA-N glycoluril Chemical compound N1C(=O)NC2NC(=O)NC21 VPVSTMAPERLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 0 *CC(C*)(C*)C**(OC(C12CCC1)=O)OC2=O Chemical compound *CC(C*)(C*)C**(OC(C12CCC1)=O)OC2=O 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 3
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- ALPHSAWEOKVWID-UHFFFAOYSA-L (2-azanidylcyclohexyl)azanide;7,7-dimethyloctanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]C1CCCCC1[NH-].CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O ALPHSAWEOKVWID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ROCLHXAGBJBAQW-HWBXBCIZSA-L (2S)-4-acetyl-2-methyl-5-oxo-2H-furan-3-olate 3-acetyl-5-methyl-4-oxofuran-2-olate (2-azanidylcyclohexyl)azanide platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]C1CCCCC1[NH-].C[C@@H]1OC(=O)C(C(C)=O)=C1[O-].CC1OC([O-])=C(C(C)=O)C1=O ROCLHXAGBJBAQW-HWBXBCIZSA-L 0.000 description 1
- WCXXISMIJBRDQK-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylbutane Chemical group CCCCSC WCXXISMIJBRDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWWWCOJKCSNKW-UHFFFAOYSA-N CCCC(OC(OC(CCC)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound CCCC(OC(OC(CCC)=O)(Cl)Cl)=O WWWWWCOJKCSNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- DLBNRDWREIUHLD-UHFFFAOYSA-L dichloroplatinum(2+) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pt+4] DLBNRDWREIUHLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)NC(C)CC OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N octane-1-thiol Chemical group CCCCCCCCS KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L oxalate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物を提供する。抗癌効果を有する薬剤組成物が、本発明に係る包接化合物を使用することによって得られる。本薬剤組成物は、有効成分がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
Description
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、包接化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
白金錯体の抗癌効果が発見されて以来、白金錯体を用いた数多くの抗癌剤が合成されてきた。しかしながら、従来合成された抗癌剤は薬効の面で満足するものではなく、また毒性や溶解度の面で改善の余地がある。
【０００３】
現在、広範に使用される有効な抗癌剤の一つである、シスプラチンは、特に卵巣癌または睾丸癌の治療に効果的であり、様々な種類の癌の治療に多くの貢献をしている。しかしながら、シスプラチンはそれ自体水溶性及び有機溶剤溶解性が非常に低いため、容易に投与できず、これにより利用が制限されている。また、シスプラチンは毒性が高いため好ましくない。このようなシスプラチンの欠点を解決しようとして、様々な抗癌剤の開発がなされ、数千種の抗癌剤が合成されてきた。合成された抗癌剤によっては臨床治験に入っているものもある。
【０００４】
カルボプラチンは、シスプラチンより毒性が少なく、より多くの量、即ち、約２０００ｍｇ／ｄｏｓｅを患者に投与できる。しかしながら、カルボプラチンはシスプラチンに耐性のある腫瘍細胞の治療にのみ有効であり、静脈内にしか投与できない。
【０００５】
最近、以下の２種の白金錯体が抗癌剤として限定を付して承認が得られた；（トランス−Ｌ−ジアミノシクロヘキサン）オキサレート白金（ＩＩ）（オキサリプラチンまたはＬ−ＯＨＰ）；及びシス−ジアミン−グリコロエート−Ｏ，Ｏ’−白金（ＩＩ）（ネダプラチンまたは２５４−Ｓ）。前者の白金錯体は現在日本及びフランスで転移性結腸直腸癌の二次治療に使われており、後者は日本での市販が承認されている。
【０００６】
しかしながら、臨床試験では、オキサリプラチンまたはネダプラチンは、シスプラチンまたはカルボプラチンに比べて明らかな効果を示さなかった。オキサリプラチンのみがすべての臨床治験でシスプラチンに耐性を有する腫瘍の治療に使用される潜在性を示した。毒性が少なく、経口で投与できかつシスプラチン及びカルボプラチンに交差耐性のない白金錯体の開発を目的として、向上した抗癌効果を有する白金錯体に対する研究が続いている。
【０００７】
現在の白金錯体の抗癌剤は、白金に結合するリガンドを修飾することによる薬効の改善に限界があり、化学的安定性及び経口投薬の面で改善の余地が大きい。
【０００８】
α−シクロデキストリン中に１，１−シクロブタンジカルボキシル化ジアミン白金（ＩＩ）（「カルボプラチン」ともいう）が含まれる新規な包接化合物が報告された。この化合物は、抗癌剤として使われる白金錯体の水溶性を向上させる機能があることに特徴がある。しかしながら、α−シクロデキストリンとカルボプラチンとの結合定数が小さいため、これらの２つの化合物間の結合力。このような包接化合物は、カルボプラチンだけを使用した場合と比較してあまり抗癌効果の差がないことが知られている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、白金錯体などの金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物、及びこれらの調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記包接化合物を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物を提供するものである：
【００１２】
【化１】
【００１３】
【化２】
【００１４】
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００１５】
【化３】
【００１６】
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないことを示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００１７】
【化４】
【００１８】
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【００１９】
【化５】
【００２０】
包接化合物において、式２の金属錯体に対する式１の化合物の結合比は、好ましくは１：１〜１：８である。式１の化合物において、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であり、Ｒ２は、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基またはα，α，α−トリフルオロトルイル基であり、ｎは、好ましくは５〜８の整数であり、式２の化合物は、式４〜２７で表わされる。
【００２１】
【化６】
【００２２】
【化７】
【００２３】
【化８】
【００２４】
【化９】
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】
【化１２】
【００２８】
【化１３】
【００２９】
【化１４】
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】
【００３２】
【化１７】
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】
【化２０】
【００３６】
【化２１】
【００３７】
【化２２】
【００３８】
【化２３】
【００３９】
【化２４】
【００４０】
【化２５】
【００４１】
【化２６】
【００４２】
【化２７】
【００４３】
【化２８】
【００４４】
【化２９】
【００４５】
本発明の他の態様によると、式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と反応させる段階を有する、本包接化合物の調製方法が提供される。
【００４６】
本発明において、反応段階は、水溶媒の存在下で室温でなされ、得られた生成物にアルコール性溶剤を添加して沈殿物を分離することを含む。または、反応段階は、水熱反応器内で８０〜２００℃の温度で行なった後、室温まで冷却して結晶性物質を分離する。
【００４７】
本発明のさらなる他の態様によると、当該内包組成物を含む薬剤組成物が提供される。ここで、本薬剤組成物は、包接化合物が式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式４〜２７で表わされる金属錯体をゲスト分子として有する際に癌の治療に使用される。
【００４８】
本発明の包接化合物は、式３で表わされる。
【００４９】
【化３０】
【００５０】
この際、
【００５１】
【化３１】
【００５２】
ただし、ｍは、１〜８の整数であり、
【００５３】
【化３２】
【００５４】
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００５５】
【化３３】
【００５６】
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないこと（ｎｏｎ−ｂｏｎｄｉｎｇ）を示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００５７】
【化３４】
【００５８】
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【００５９】
【化３５】
【００６０】
式３において、式２の金属錯体に対する式１のククルビチュリル誘導体の結合比は、１：１〜１：８、好ましくは１：１〜１：４の範囲である。
【００６１】
式３の包接化合物は、式２の金属錯体中に含まれる窒素原子に結合する水素原子がククルビチュリル誘導体の酸素原子と水素結合を形成し、式２の金属錯体内の窒素原子に結合する疎水性置換基が疎水性の空洞中に位置するように安定した状態で維持されると考えられる。
【００６２】
式１のククルビチュリル誘導体の調製は、本発明の出願人によって改良され、ククルビチュ［６］リル{cucurbitu[6]ril}及びそのククルビチュ［ｎ］リル同族体{homologue cucurbitu[n]ril}（ｎ＝５、７及び８）を合成、分離し、これをＸ線結晶構造決定によって確認した（米国特許第６，３６５，７３４号）。この方法によると、６量体のククルビチュリルのみを分離する従来の分離方法とは異なり、５量体、７量体及び８量体のククルビチュリルを分離でき、これによりゲスト分子の大きさによってホスト分子を選択できる。
【００６３】
式１及び２において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６におけるＣ１−Ｃ３０のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｔｅｒｔ−ブチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルケニル基の例としては、プロピレン基及びブテン基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキニル基の例としては、ヘキシニル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基の例としては、ブチルメチルスルフィド基及びオクタンチオール基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシル基の例としてはカルボキシプロピル基及びカルボキシブチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシブチル基及びヒドロキシエチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基の例としては、アリルトリエチルシリル基及びビニルトリエチルシリル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルコキシ基の例としてはメトキシ基及びエトキシ基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基の例としては、ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアミノアルキル基の例としては、２−アミノブチル基及び１−アミノブチル基などがあり、非置換のＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基の例としては、シクロヘキシル基及びシクロペンチル基などがあり、ヘテロ原子を有しているＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基の例としては、ピペリジル基及びテトラヒドロフラニル基などがあり、非置換のＣ６−Ｃ３０のアリール基の例としては、フェニル基、ベンジル基及びナフチル基などがあり、ならびにヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ３０のアリール基の例としては、ペンタフルオロフェニル基またはピリジル基がある。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４において、ハロゲン原子の例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びＦがあり、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基の例としては、ブロモメチル基及びクロロメチル基があり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基の例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−があり、ならびにＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基の例としては、オキサレート基及びマロネート基がある。
【００６４】
Ｍにおいて、遷移金属の例としては、Ｐｔ、Ｐｄ及びＡｕなどがあり、ランタノイド金属の例としては、Ｌｎ、Ｇｄ及びＣｅなどがあり、アクチノイド金属の例としては、Ａｃなどがあり、アルカリ金属の例としては、Ｌｉ、Ｎａ及びＫなどがあり、ならびにアルカリ土類金属の例としては、Ｍｇ及びＣａなどがある。
【００６５】
式１のククルビチュリル誘導体は、一般的な溶媒に対する溶解度が良好である。式１のククルビチュリル誘導体において、特に、Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であることが好ましく、Ｒ２が、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基またはα，α，α−トリフルオロトルイル基であることが好ましく、ならびにｎが５〜８の整数であることが好ましい。式１のククルビチュリル誘導体において、Ｒ１及びＲ２が双方とも水素であり、ｎが５〜８の範囲であることがより好ましい。これらの化合物は、１×１０−１〜３×１０−１Ｍの水溶性を有し、有機溶媒、特にメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルよりなる群から選択される一種に対して良好な溶解度、即ち、１×１０−４〜１×１０−２Ｍを有する。
【００６６】
Ｍが２価の白金イオンであり、ならびにＸ３及びＸ４が結合がないこと(non-bonding)を示す場合、式２の錯体の例としては、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、かつＲ３〜Ｒ８がいずれもＨである式４のシスプラチン、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、かつＸ３及びＸ４が構造式ａで表わされ、かつＲ３〜Ｒ８がいずれもＨである式５のカルボプラチン、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７がいずれもＨであり、Ｒ５及びＲ６が構造式ｊで表わされ、かつＸ１及びＸ２が構造式ｂで表わされる式６のオキサリプラチン、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６が構造式ｊで表わされる式７のＪＭ１１８、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｉで表わされる式８のＰｔ（ｃｉｓ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２（ここで、ｄａｃｈは、１，２−ジアミノシクロヘキシルまたは１，２−ジアミノシクロヘキサンを表わす）、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｋで表わされる式９のゼニプラチン(xeniplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ａで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｌで表わされる式１０のエンロプラチン(enloplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｍで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ａで表わされる式１１のＣＩ−９７３、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｆで表わされ、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５がシクロペンチル基である式１２のシクロプラタム(cycloplatam)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｃで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｎで表わされる式１３のＳＫＩ ２０５３Ｒ、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ａで表わされ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５、Ｒ６及びＲ７が構造式ｏで表わされる式１４のミボプラチン(miboplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｇで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｐで表わされる式１５のイオバプラチン(iobaplatin)、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣ９Ｈ１９であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１６のＬ−ＮＤＤＰ、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｈで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１７のＴＲＫ−７１０、ならびにＸ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｄで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１８のＮａ［Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）（ＭＰＢＡ）］）がある。
【００６７】
Ｘ３及びＸ４が様々な種類の置換基を示す場合、式２の錯体の例としては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がいずれもＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨである式１９のシスジアミンジクロロ白金（ＩＶ）、Ｘ１及びＸ２は双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２０のＪＭ２１６、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、Ｒ５及びＲ６が双方ともイソプロピル基である式２１のイプロラチン(iprolatin)、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がいずれもＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式２２のオマプラチン(omaplatin)、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２３のＪＭ２２１、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２４のＪＭ１４９、Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２がＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２５のＪＭ５１８、Ｘ１及びＸ２が双方ともＯＨであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２６のＪＭ３８３、ならびにＸ１がＮＨ３であり、Ｘ２がＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が双方ともＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２７のＪＭ３３５がある。
【００６８】
ここで、本発明に係る式３の包接化合物の調製方法を説明する。
【００６９】
式３の包接化合物は、式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と混合した後、これを攪拌して反応させることにより得られる。
【００７０】
反応は、溶媒としての水の存在下で室温で１〜６時間反応物質を攪拌する、または水熱反応器内で８０〜２００℃、特に１００〜１２０℃で、１日〜３日間反応させた後、５０〜７０℃で１日〜２日間放置することによって行なわれる。
【００７１】
水熱反応中、反応は、反応性の面で上記温度範囲で行われることが好ましい。上記反応から得られたワークアップ過程(work-up procedure)をここで簡単に説明する。室温で反応した後、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶剤を反応産物に添加して、沈殿物の形態で産物を分離する。水熱反応器で行なわれる反応中では、反応産物を室温まで冷却して、結晶の形態で沈殿させる。
【００７２】
式３の包接化合物を調製するにあたって、式２の金属錯体に対する式１のククルビチュリル誘導体の結合比は、ククルビチュリルの空洞の大きさを考慮して当量に従って調節できる。好ましくは、式１のククルビチュリル誘導体１当量に対して、１〜１０当量の式２の金属錯体が使用される。
【００７３】
本発明の出願人による米国特許第６，３６５，７３４号に記載されるのと同様の、式１のククルビチュリル誘導体の合成方法を、ここでより詳細に説明する。
【００７４】
本発明によるククルビチュリル誘導体を合成する方法は、反応条件及び中間生成物の状態によって、３つの方法に分けられる（図１参照）。
【００７５】
第一は、酸を、グリコールウリル(glycoluril)１モルに対して３〜７モルの量、グリコールウリルに添加して、混合する。好ましくは、酸は、６〜１２Ｍになるように水や有機溶媒で希釈することが好ましい。グリコールウリルを溶解できるいずれかの酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、硝酸及びこれらの酸の混合物が使用できる。酸の希釈剤としての有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、クロロホルムまたはこれらの溶剤の混合物がありうる。
【００７６】
グリコールウリルは、下記方法によって合成してもよく、および購入してもよい。
【００７７】
ウレア及びグリオキサールを、酸性水溶液または酸含有有機溶剤に溶解し、所定の時間攪拌する。反応混合物から水や有機溶剤を除去することによって、グリコールウリルを製造する。
【００７８】
【化３６】
【００７９】
ホルムアルデヒドを、グリコールウリル及び酸の反応混合物に添加して、攪拌しながら７０〜９５℃で６〜２４時間反応させる。ホルムアルデヒドの使用量は、グリコールウリル１モルに対して、２〜２０モルであるが、好ましくは４モルである。反応中、反応溶液の色は、経時的に暗い赤色に変化する。
【００８０】
反応混合物をさらに９５〜１０５℃で反応させる。最終反応産物は、反応温度及び反応物質の量によって異なる。一般的な最終反応産物は、ｎが５〜２０の値である、２以上のククルビチュリル誘導体の混合物である。
【００８１】
具体的には、反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００８２】
しかしながら、９５〜１０５℃での反応中、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体を、反応温度、空気中の水分含量、及び反応物質の濃度によっては、結晶形態で沈殿させてもよい。
【００８３】
次に、このようにして得られたククルビチュリル誘導体を、以下の分別結晶方法に従ってそれぞれ分離するが、これについてここでさらに詳細に説明する。
【００８４】
まず、最終反応産物を水で希釈し、室温で実験台に放置することによって、ｎ＝８である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体が得られる。この分離過程中、ｎ＝６のククルビチュリル誘導体を結晶形態で形成してもよく、これは、溶剤で、式（１）においてｎ＝８のククルビチュリル誘導体から容易に分離できる。ｎ＝６のククルビチュリル誘導体の分離に使用される溶剤は、Ｎａ２ＳＯ４若しくはＫ２ＳＯ４等の、アルカリ金属イオン塩溶液、アミン−酸塩溶液（Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＮＨ２．２ＨＣｌ）またはギ酸溶液であってもよい。結晶状態のｎ＝６のククルビチュリル誘導体はこのような溶剤に可溶性であるが、ｎ＝８のククルビチュリル誘導体は当該溶剤にあまり溶けないので、これらの２種の反応産物を分離できる。
【００８５】
式（１）においてｎ＝８のククルビチュリル誘導体を分離した後、濾液を水及びアセトンでさらに希釈し、濾過する。好ましくは、水及びアセトンは、１：３〜１：７の容積比で添加される。濾過後の濾液は、ｎ＝９〜２０である、式（１）のククルビチュリル誘導体を含む。この際、フィルターケーキが水で溶解している。ゆえに、式（１）においてｎ＝５及び７のククルビチュリル誘導体が、水溶性画分の主成分として得られる。水不溶性画分の主成分は、式（１）においてｎ＝６のククルビチュリル誘導体である。
【００８６】
式（１）においてｎ＝５及び７のククルビチュリル誘導体は、１：０．７〜１：１．３の容積比の水及びメタノール混合液でそれぞれ分離できる。すなわち、フィルターケーキを水及びメタノールに溶解し、濾過する。次に、不溶性画分を再結晶化することによって、式（１）においてｎ＝７の純粋な結晶状態のククルビチュリル誘導体が得られる。また、水及びメタノール可溶性画分である、濾液を酸の水溶液で再結晶化することによって、式（１）においてｎ＝５の結晶状態のククルビチュリル誘導体が得られる。
【００８７】
本発明に係るククルビチュリル誘導体の第二の合成方法においては、前記方法より比較的少ない量の酸を、グリコールウリル及びホルムアルデヒドの反応混合物に添加して、ゲル状態の中間産物を得る。次に、この中間産物を酸で処理することによって、式（１）のククルビチュリル誘導体を得る。
【００８８】
より詳細には、酸を、グリコールウリル１モルに対して０．１〜１モル量をグリコールウリルに添加する。添加される酸は、水または上記第一の方法と同様の割合の有機溶剤で希釈してもよい。
【００８９】
次に、グリコールウリル１モルに対して２〜２０モル、好ましくは２〜４モルのホルムアルデヒドを混合物に添加して、７０〜８５℃で反応させて、ゲル状態の中間産物を得る。
【００９０】
この中間産物を乾燥した後、中間産物１モルに対して３〜７モルの酸を添加して、７０〜１０５℃で攪拌する。ここで、酸は、添加前に水または有機溶剤で希釈される。
【００９１】
上記方法では、最終反応産物は、第一の合成方法におけるのと同様、反応温度及び反応物質の量によって若干異なる。しかしながら、一般的な最終反応産物は、ｎが５〜２０の値である、式（１）における２以上のククルビチュリル誘導体の混合物である。
【００９２】
具体的には、最終反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００９３】
次に、第一の合成方法におけるのと同様にして、分別分離を行なって、ｎが５〜２０の値である、式（２）を有するククルビチュリル誘導体を得る。
【００９４】
本発明によって開示されるククルビチュリル誘導体の第三の合成方法は、前述した２つの合成方法とは違って、高圧条件下での反応を含む。この合成方法では、第二の合成方法におけるのと同様にして、グリコールウリル及びホルムアルデヒドとの反応用に添加される酸の量を減らして、オリゴマー粉末を中間産物として製造する。得られた中間産物を酸で処理して、式（１）を有するククルビチュリル誘導体を合成する。前述の２方法とは反対に、ｎ＝７のククルビチュリル誘導体が比較的より高い収率で製造され、また、ｎ＝６のククルビチュリル誘導体は比較的より低い収率で製造される。
【００９５】
第三の合成方法をここでより詳細に説明する。グリコールウリル、０．１〜１モルの酸及び２〜４モルのホルムアルデヒドを高圧反応器に仕込む。酸は、使用する前に水または有機溶剤で希釈される。希釈された酸溶液の濃度は、反応条件によって異なるが、好ましくは１〜１２Ｍ、より好ましくは６〜１２Ｍの酸溶液が添加される。次いで、この混合物を８０〜１３０℃で反応させる。好ましくは、反応を、１５〜１００ｐｓｉ、好ましくは２０〜８０ｐｓｉの圧力下で行なう。反応圧力が１００ｐｓｉより高いと、合成工程自体が危険な状況になる場合がある。また、反応圧力が１５ｐｓｉ未満であると、収率が低下する場合がある。
【００９６】
反応が完了したら、固体の反応産物を水または有機溶剤で洗浄し、乾燥することによって、粉末形態のオリゴマーを中間産物として得る。
【００９７】
次に、オリゴマー１モルに対して３〜７モルの酸を、オリゴマーに添加して、この混合物を７０〜１０５℃で攪拌する。ここで添加される酸は、第一及び第二の合成方法におけるのと同様、水または有機溶剤で希釈される。また、使用できる酸の濃度及びタイプは第一及び第二の合成方法におけるのと同様である。その結果、ｎが５〜２０の値である、２以上のククルビチュリル誘導体の混合物が、第一及び第二の合成方法におけるのと同様、得られる。
【００９８】
具体的には、最終反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００９９】
オリゴマー及び酸の反応が完了したら、第一及び第二の合成方法におけるのと同様にして、分離工程を行なって、ｎが５〜２０の値である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体を得る。
【０１００】
本発明は、ｎが５〜１１の範囲である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体の容易な調製方法、ならびに水、アセトン等の一般的な溶剤及びメタノール等の有機溶媒に対する異なる溶解度を利用した分離方法を提供するものである。また、この方法によると、ｎが５〜２０の値である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体から選択された２以上の混合物。これらの混合物は、図２に示される方法によってそれぞれのククルビチュリル誘導体として分離できる。
【０１０１】
本発明に係る薬剤組成物は、式３の包接化合物を含む。当該包接化合物は、薬学的に有効な量、薬剤組成物中に含まれる。式２の金属錯体として、白金錯体、例えば、シスプラチンを使用する場合には、本包接化合物は、抗癌剤として好適に使用される。このような抗癌剤は、有効成分である白金錯体がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
【０１０２】
本発明の薬剤組成物は、ヒトまたは動物に経口でまたは非経口で投与できる。例えば、包接化合物を、注射水、生理的食塩水、５％グルコース水溶液、水性エタノール、水性グリセリンまたは水性プロピレングリコールなどの注射用溶剤に、例えば、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射または点滴注入の形態で、溶解または懸濁させる。
【０１０３】
本発明の薬剤組成物において、剤形としては、錠剤、カプセル、軟質カプセル、液剤、散剤などが挙げられる。溶液または懸濁液の形態の配合物を、例えば、顆粒、粉末、微細顆粒(microgranule)または凍結乾燥製剤の形態で、密封アンプルまたはバイアルに保存して、使用する前に直接溶解してもよい。安定化剤を配合物にさらに添加してもよい。
【０１０４】
包接化合物及び式４〜２７で表わされる化合物等の金属錯体を含む、本発明の薬剤組成物が癌の治療のために投与される際の、成人での１日当たりの投与量は、抗癌剤の量とほぼ同じであり、例えば、通常週に１回または３若しくは４週ごとに一回ずつ、約２０００ｍｇ／ｄｏｓｅの量であり、これは経口でまたは非経口で投与されてもよい。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は、卵巣癌、乳房癌または結腸癌などの様々なタイプの治療に好適に使用できる。
【０１０６】
様々な種類の薬剤学的に許容できる添加剤を、本発明に係る薬剤組成物にさらに添加してもよく、その濃度は添加目的によって異なる。
【０１０７】
図面の簡単な説明
図１は、式１のククルビチュリル誘導体の合成メカニズムを示す概略図である；
図２は、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物のＸ線結晶構造の図である；および
図３は、等温マイクロ熱量計で測定される際の、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物の滴定グラフである。
【０１０８】
発明を実施するための最良の形態
本発明を、下記実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
【０１０９】
実施例
合成例１：オキサリプラチン及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのオキサリプラチン及び９ｍｇのククルビチュ［７［リルを、２０ｍＬの水に加えて、テフロン（登録商標）製の反応容器を有する水熱反応器で１００℃で２４時間水熱反応した。この反応混合物を室温まで徐々に冷却して、無色の板状の結晶材料を得た。次に、この結晶材料を濾過し、空気中で乾燥することによって、包接化合物を６１％の収率で得た。
【０１１０】
合成例２：オキサリプラチン及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのオキサリプラチン及び９ｍｇのククルビチュ［７［リルを、２０ｍＬの水に加えて、反応させた後、エタノールをこの混合物に加えて、沈殿物を形成させた。その後、この沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、包接化合物を７２％の収率で得た。
【０１１１】
合成例１及び２で合成された包接化合物について、ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、ＣＨＮＳ決定(CHNS determination)及び質量分析による分析をそれぞれ行なったところ、それらの結果は次の通りである：
【０１１２】
【化３７】
【０１１３】
また、包接化合物のＸ線結晶構造を調べ、その結果を図２に示す。図２は包接化合物のＸ線結晶構造を示すものであり、そのデータを以下に列挙する：
【０１１４】
【化３８】
【０１１５】
図２に示されるように、包接化合物は、１：１の結合比で、ククルビチュ［７］リルをホスト分子としておよびオキサリプラチンをゲスト分子として含む。ホスト−ゲスト分子構造を観察すると、ゲスト分子、即ち、オキサリプラチンのアミン原子が、ホスト分子、即ち、ククルビチュリルの酸素原子と同じ幾何学レベルで維持される。また、水素結合が、オキサリプラチンのアミンに連結した水素原子及びククルビチュリルの酸素原子間で形成され、さらにオキサリプラチンのシクロヘキシル基が疎水性の空洞内部に埋設される。このようにして、安定した包接化合物が形成された。
【０１１６】
合成例１及び２で合成された包接化合物について、等温マイクロ熱量計による分析を行ない、オキサリプラチンとククルビチュ［７］リルとの結合定数を測定し、その結果を図３に示す。本実験は、２０ｍＭのオキサリプラチン及び１ｍＭのククルビチュ［７］リルの濃度で、２５℃の一定温度条件下で行なった。
【０１１７】
その結果、オキサリプラチン及びククルビチュリル誘導体は、結合定数が２．３９×１０５（±０．４）Ｍ−１であり、結合エンタルピーが−６．３３ｋｃａｌ／ｍｏｌｅ（±０．０７）であり、エントロピーが３．３１ｅｓｕであった。ストッダート群(Stoddart group)が６０Ｍ−１であるのに比して、オキサリプラチン及びククルビチュリルの結合定数がかなり高いことから、ホスト−ゲスト分子間の結合が非常に強いことが示唆される。また、エントロピーが正（＋）の値であることから、ホスト分子にトラップされた水分子が結合過程中で逃げるので、反応がエントロピー的に好ましいことが確認される。
【０１１８】
合成例３：オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
１３ｍｇのククルビチュ［８］リル及び３ｍｇのオキサリプラチンを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した後、徐々に冷却して、結晶材料を得た。次に、この結晶材料を濾過した後、空気中で乾燥することによって、６ｍｇの包接化合物を７５％の収率で得た。
【０１１９】
合成例４：オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
１３ｍｇのククルビチュ［８］リル及び３ｍｇのオキサリプラチンを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した後、メタノールをこれに加えて、沈殿を誘導した。このようにして得られた沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、６ｍｇの包接化合物を７８％の収率で得た。
【０１２０】
合成例３及び４で合成された包接化合物において、オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルは、２：１の結合比で含まれた。
【０１２１】
合成例５：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び９ｍｇのククルビチュ［７］リルを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した後、徐々に冷却し、濾過し、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２２】
合成例６：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び９ｍｇのククルビチュ［７］リルを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した後、メタノールをこれに加えて、沈殿を誘導した。このようにして得られた沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの固体包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２３】
合成例７：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び７ｍｇのククルビチュ［８］リルを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した。その結果、得られた結晶材料を、濾過し、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの包接化合物を６８％の収率で得た。
【０１２４】
合成例８：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び７ｍｇのククルビチュ［８］リルを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した。次に、メタノールを反応産物に加えて、沈殿を形成した。
【０１２５】
その後、沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの固体包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２６】
合成例１及び２で合成された包接化合物の抗癌活性を以下のようにして測定した。
【０１２７】
まず、合成例１及び２で合成されたオキサリプラチン−ククルビチュ［７］リル包接化合物を、凍結乾燥して、試料を調製した。使用した腫瘍細胞は、Ａ ５４９（ヒト非肺小細胞）、ＳＫＯＶ−３（ヒト卵巣）、ＳＫＭＥＬ−２（ヒトメラノーマ）、ＸＦ−４９８（ヒトＣＮＳ）、及びＨＣＴ−１５（ヒト結腸）であり、ＳＲＢ（スルホローダミンＢ(sulforhodamine B)）アッセイによって分析した。分析結果を表１に示す。
【０１２８】
【表１】
【０１２９】
表１に示されるように、合成例１及び２で合成されたオキサリプラチン−ククルビチュ［７］リル包接化合物は良好な抗増殖活性を示したが、これはオキサリプラチンが強くククルビチュ［７］リルに配位されたことに起因すると考えられる。また、包接化合物はオキサリプラチンを徐々に放出することができるので、連続した薬効が単に薬剤組成物を一回投与することによって長期間発揮できることが確認された。
【０１３０】
産業上の利用可能性
本発明に係る包接化合物は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として含むものである。抗癌効果を有する薬剤組成物が、本発明に係る包接化合物を使用することによって得られる。本薬剤組成物は、有効成分がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】式１のククルビチュリル誘導体の合成メカニズムを示す概略図である。
【図２】本発明の合成例１に従って製造された包接化合物のＸ線結晶構造の図である。
【図３】等温マイクロ熱量計で測定される際の、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物の滴定グラフである。
【０００１】
技術分野
本発明は、包接化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
白金錯体の抗癌効果が発見されて以来、白金錯体を用いた数多くの抗癌剤が合成されてきた。しかしながら、従来合成された抗癌剤は薬効の面で満足するものではなく、また毒性や溶解度の面で改善の余地がある。
【０００３】
現在、広範に使用される有効な抗癌剤の一つである、シスプラチンは、特に卵巣癌または睾丸癌の治療に効果的であり、様々な種類の癌の治療に多くの貢献をしている。しかしながら、シスプラチンはそれ自体水溶性及び有機溶剤溶解性が非常に低いため、容易に投与できず、これにより利用が制限されている。また、シスプラチンは毒性が高いため好ましくない。このようなシスプラチンの欠点を解決しようとして、様々な抗癌剤の開発がなされ、数千種の抗癌剤が合成されてきた。合成された抗癌剤によっては臨床治験に入っているものもある。
【０００４】
カルボプラチンは、シスプラチンより毒性が少なく、より多くの量、即ち、約２０００ｍｇ／ｄｏｓｅを患者に投与できる。しかしながら、カルボプラチンはシスプラチンに耐性のある腫瘍細胞の治療にのみ有効であり、静脈内にしか投与できない。
【０００５】
最近、以下の２種の白金錯体が抗癌剤として限定を付して承認が得られた；（トランス−Ｌ−ジアミノシクロヘキサン）オキサレート白金（ＩＩ）（オキサリプラチンまたはＬ−ＯＨＰ）；及びシス−ジアミン−グリコロエート−Ｏ，Ｏ’−白金（ＩＩ）（ネダプラチンまたは２５４−Ｓ）。前者の白金錯体は現在日本及びフランスで転移性結腸直腸癌の二次治療に使われており、後者は日本での市販が承認されている。
【０００６】
しかしながら、臨床試験では、オキサリプラチンまたはネダプラチンは、シスプラチンまたはカルボプラチンに比べて明らかな効果を示さなかった。オキサリプラチンのみがすべての臨床治験でシスプラチンに耐性を有する腫瘍の治療に使用される潜在性を示した。毒性が少なく、経口で投与できかつシスプラチン及びカルボプラチンに交差耐性のない白金錯体の開発を目的として、向上した抗癌効果を有する白金錯体に対する研究が続いている。
【０００７】
現在の白金錯体の抗癌剤は、白金に結合するリガンドを修飾することによる薬効の改善に限界があり、化学的安定性及び経口投薬の面で改善の余地が大きい。
【０００８】
α−シクロデキストリン中に１，１−シクロブタンジカルボキシル化ジアミン白金（ＩＩ）（「カルボプラチン」ともいう）が含まれる新規な包接化合物が報告された。この化合物は、抗癌剤として使われる白金錯体の水溶性を向上させる機能があることに特徴がある。しかしながら、α−シクロデキストリンとカルボプラチンとの結合定数が小さいため、これらの２つの化合物間の結合力。このような包接化合物は、カルボプラチンだけを使用した場合と比較してあまり抗癌効果の差がないことが知られている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、白金錯体などの金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物、及びこれらの調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記包接化合物を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物を提供するものである：
【００１２】
【化１】
【化２】
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００１５】
【化３】
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないことを示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００１７】
【化４】
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【００１９】
【化５】
包接化合物において、式２の金属錯体に対する式１の化合物の結合比は、好ましくは１：１〜１：８である。式１の化合物において、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であり、Ｒ２は、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基またはα，α，α−トリフルオロトルイル基であり、ｎは、好ましくは５〜８の整数であり、式２の化合物は、式４〜２７で表わされる。
【００２１】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
本発明の他の態様によると、式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と反応させる段階を有する、本包接化合物の調製方法が提供される。
【００４６】
本発明において、反応段階は、水溶媒の存在下で室温でなされ、得られた生成物にアルコール性溶剤を添加して沈殿物を分離することを含む。または、反応段階は、水熱反応器内で８０〜２００℃の温度で行なった後、室温まで冷却して結晶性物質を分離する。
【００４７】
本発明のさらなる他の態様によると、当該内包組成物を含む薬剤組成物が提供される。ここで、本薬剤組成物は、包接化合物が式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式４〜２７で表わされる金属錯体をゲスト分子として有する際に癌の治療に使用される。
【００４８】
本発明の包接化合物は、式３で表わされる。
【００４９】
【化３０】
この際、
【００５１】
【化３１】
ただし、ｍは、１〜８の整数であり、
【００５３】
【化３２】
ただし、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ｎは、４〜２０の整数であり、Ｍは、遷移金属、ランタノイド金属、アクチノイド金属、アルカリ金属及びアルカリ土類金属よりなる群から選択される２価または４価の金属イオンであり、Ｘ１及びＸ２は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００５５】
【化３３】
Ｘ３及びＸ４は、下記条件（ｉ）及び（ｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないこと（ｎｏｎ−ｂｏｎｄｉｎｇ）を示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
【００５７】
【化３４】
および
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
【００５９】
【化３５】
式３において、式２の金属錯体に対する式１のククルビチュリル誘導体の結合比は、１：１〜１：８、好ましくは１：１〜１：４の範囲である。
【００６１】
式３の包接化合物は、式２の金属錯体中に含まれる窒素原子に結合する水素原子がククルビチュリル誘導体の酸素原子と水素結合を形成し、式２の金属錯体内の窒素原子に結合する疎水性置換基が疎水性の空洞中に位置するように安定した状態で維持されると考えられる。
【００６２】
式１のククルビチュリル誘導体の調製は、本発明の出願人によって改良され、ククルビチュ［６］リル{cucurbitu[6]ril}及びそのククルビチュ［ｎ］リル同族体{homologue cucurbitu[n]ril}（ｎ＝５、７及び８）を合成、分離し、これをＸ線結晶構造決定によって確認した（米国特許第６，３６５，７３４号）。この方法によると、６量体のククルビチュリルのみを分離する従来の分離方法とは異なり、５量体、７量体及び８量体のククルビチュリルを分離でき、これによりゲスト分子の大きさによってホスト分子を選択できる。
【００６３】
式１及び２において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６におけるＣ１−Ｃ３０のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｔｅｒｔ−ブチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルケニル基の例としては、プロピレン基及びブテン基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキニル基の例としては、ヘキシニル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基の例としては、ブチルメチルスルフィド基及びオクタンチオール基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシル基の例としてはカルボキシプロピル基及びカルボキシブチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシブチル基及びヒドロキシエチル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基の例としては、アリルトリエチルシリル基及びビニルトリエチルシリル基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアルコキシ基の例としてはメトキシ基及びエトキシ基などがあり、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基の例としては、ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌがあり、Ｃ１−Ｃ３０のアミノアルキル基の例としては、２−アミノブチル基及び１−アミノブチル基などがあり、非置換のＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基の例としては、シクロヘキシル基及びシクロペンチル基などがあり、ヘテロ原子を有しているＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基の例としては、ピペリジル基及びテトラヒドロフラニル基などがあり、非置換のＣ６−Ｃ３０のアリール基の例としては、フェニル基、ベンジル基及びナフチル基などがあり、ならびにヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ３０のアリール基の例としては、ペンタフルオロフェニル基またはピリジル基がある。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４において、ハロゲン原子の例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及びＦがあり、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基の例としては、ブロモメチル基及びクロロメチル基があり、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基の例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−があり、ならびにＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基の例としては、オキサレート基及びマロネート基がある。
【００６４】
Ｍにおいて、遷移金属の例としては、Ｐｔ、Ｐｄ及びＡｕなどがあり、ランタノイド金属の例としては、Ｌｎ、Ｇｄ及びＣｅなどがあり、アクチノイド金属の例としては、Ａｃなどがあり、アルカリ金属の例としては、Ｌｉ、Ｎａ及びＫなどがあり、ならびにアルカリ土類金属の例としては、Ｍｇ及びＣａなどがある。
【００６５】
式１のククルビチュリル誘導体は、一般的な溶媒に対する溶解度が良好である。式１のククルビチュリル誘導体において、特に、Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であることが好ましく、Ｒ２が、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基またはα，α，α−トリフルオロトルイル基であることが好ましく、ならびにｎが５〜８の整数であることが好ましい。式１のククルビチュリル誘導体において、Ｒ１及びＲ２が双方とも水素であり、ｎが５〜８の範囲であることがより好ましい。これらの化合物は、１×１０−１〜３×１０−１Ｍの水溶性を有し、有機溶媒、特にメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルよりなる群から選択される一種に対して良好な溶解度、即ち、１×１０−４〜１×１０−２Ｍを有する。
【００６６】
Ｍが２価の白金イオンであり、ならびにＸ３及びＸ４が結合がないこと(non-bonding)を示す場合、式２の錯体の例としては、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、かつＲ３〜Ｒ８がいずれもＨである式４のシスプラチン、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、かつＸ３及びＸ４が構造式ａで表わされ、かつＲ３〜Ｒ８がいずれもＨである式５のカルボプラチン、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７がいずれもＨであり、Ｒ５及びＲ６が構造式ｊで表わされ、かつＸ１及びＸ２が構造式ｂで表わされる式６のオキサリプラチン、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６が構造式ｊで表わされる式７のＪＭ１１８、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｉで表わされる式８のＰｔ（ｃｉｓ−１，４−ｄａｃｈ）Ｃｌ２（ここで、ｄａｃｈは、１，２−ジアミノシクロヘキシルまたは１，２−ジアミノシクロヘキサンを表わす）、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｋで表わされる式９のゼニプラチン(xeniplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ａで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｌで表わされる式１０のエンロプラチン(enloplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｍで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ａで表わされる式１１のＣＩ−９７３、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｆで表わされ、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５がシクロペンチル基である式１２のシクロプラタム(cycloplatam)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｃで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｎで表わされる式１３のＳＫＩ ２０５３Ｒ、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ａで表わされ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５、Ｒ６及びＲ７が構造式ｏで表わされる式１４のミボプラチン(miboplatin)、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｇで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が構造式ｐで表わされる式１５のイオバプラチン(iobaplatin)、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣ９Ｈ１９であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１６のＬ−ＮＤＤＰ、Ｘ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｈで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１７のＴＲＫ−７１０、ならびにＸ１及びＸ２が相互に連結して、構造式ｄで表わされ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式１８のＮａ［Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）（ＭＰＢＡ）］）がある。
【００６７】
Ｘ３及びＸ４が様々な種類の置換基を示す場合、式２の錯体の例としては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がいずれもＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨである式１９のシスジアミンジクロロ白金（ＩＶ）、Ｘ１及びＸ２は双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２０のＪＭ２１６、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、Ｒ５及びＲ６が双方ともイソプロピル基である式２１のイプロラチン(iprolatin)、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がいずれもＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ５及びＲ６が相互に連結して、構造式ｊで表わされる式２２のオマプラチン(omaplatin)、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２３のＪＭ２２１、Ｘ１及びＸ２が双方ともＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２４のＪＭ１４９、Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２がＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２５のＪＭ５１８、Ｘ１及びＸ２が双方ともＯＨであり、Ｘ３及びＸ４が双方とも−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれもＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２６のＪＭ３８３、ならびにＸ１がＮＨ３であり、Ｘ２がＣｌであり、Ｘ３及びＸ４が双方ともＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が双方ともＨであり、かつＲ６がシクロヘキシル基である式２７のＪＭ３３５がある。
【００６８】
ここで、本発明に係る式３の包接化合物の調製方法を説明する。
【００６９】
式３の包接化合物は、式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と混合した後、これを攪拌して反応させることにより得られる。
【００７０】
反応は、溶媒としての水の存在下で室温で１〜６時間反応物質を攪拌する、または水熱反応器内で８０〜２００℃、特に１００〜１２０℃で、１日〜３日間反応させた後、５０〜７０℃で１日〜２日間放置することによって行なわれる。
【００７１】
水熱反応中、反応は、反応性の面で上記温度範囲で行われることが好ましい。上記反応から得られたワークアップ過程(work-up procedure)をここで簡単に説明する。室温で反応した後、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶剤を反応産物に添加して、沈殿物の形態で産物を分離する。水熱反応器で行なわれる反応中では、反応産物を室温まで冷却して、結晶の形態で沈殿させる。
【００７２】
式３の包接化合物を調製するにあたって、式２の金属錯体に対する式１のククルビチュリル誘導体の結合比は、ククルビチュリルの空洞の大きさを考慮して当量に従って調節できる。好ましくは、式１のククルビチュリル誘導体１当量に対して、１〜１０当量の式２の金属錯体が使用される。
【００７３】
本発明の出願人による米国特許第６，３６５，７３４号に記載されるのと同様の、式１のククルビチュリル誘導体の合成方法を、ここでより詳細に説明する。
【００７４】
本発明によるククルビチュリル誘導体を合成する方法は、反応条件及び中間生成物の状態によって、３つの方法に分けられる（図１参照）。
【００７５】
第一は、酸を、グリコールウリル(glycoluril)１モルに対して３〜７モルの量、グリコールウリルに添加して、混合する。好ましくは、酸は、６〜１２Ｍになるように水や有機溶媒で希釈することが好ましい。グリコールウリルを溶解できるいずれかの酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、硝酸及びこれらの酸の混合物が使用できる。酸の希釈剤としての有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、クロロホルムまたはこれらの溶剤の混合物がありうる。
【００７６】
グリコールウリルは、下記方法によって合成してもよく、および購入してもよい。
【００７７】
ウレア及びグリオキサールを、酸性水溶液または酸含有有機溶剤に溶解し、所定の時間攪拌する。反応混合物から水や有機溶剤を除去することによって、グリコールウリルを製造する。
【００７８】
【化３６】
ホルムアルデヒドを、グリコールウリル及び酸の反応混合物に添加して、攪拌しながら７０〜９５℃で６〜２４時間反応させる。ホルムアルデヒドの使用量は、グリコールウリル１モルに対して、２〜２０モルであるが、好ましくは４モルである。反応中、反応溶液の色は、経時的に暗い赤色に変化する。
【００８０】
反応混合物をさらに９５〜１０５℃で反応させる。最終反応産物は、反応温度及び反応物質の量によって異なる。一般的な最終反応産物は、ｎが５〜２０の値である、２以上のククルビチュリル誘導体の混合物である。
【００８１】
具体的には、反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００８２】
しかしながら、９５〜１０５℃での反応中、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体を、反応温度、空気中の水分含量、及び反応物質の濃度によっては、結晶形態で沈殿させてもよい。
【００８３】
次に、このようにして得られたククルビチュリル誘導体を、以下の分別結晶方法に従ってそれぞれ分離するが、これについてここでさらに詳細に説明する。
【００８４】
まず、最終反応産物を水で希釈し、室温で実験台に放置することによって、ｎ＝８である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体が得られる。この分離過程中、ｎ＝６のククルビチュリル誘導体を結晶形態で形成してもよく、これは、溶剤で、式（１）においてｎ＝８のククルビチュリル誘導体から容易に分離できる。ｎ＝６のククルビチュリル誘導体の分離に使用される溶剤は、Ｎａ２ＳＯ４若しくはＫ２ＳＯ４等の、アルカリ金属イオン塩溶液、アミン−酸塩溶液（Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＮＨ２．２ＨＣｌ）またはギ酸溶液であってもよい。結晶状態のｎ＝６のククルビチュリル誘導体はこのような溶剤に可溶性であるが、ｎ＝８のククルビチュリル誘導体は当該溶剤にあまり溶けないので、これらの２種の反応産物を分離できる。
【００８５】
式（１）においてｎ＝８のククルビチュリル誘導体を分離した後、濾液を水及びアセトンでさらに希釈し、濾過する。好ましくは、水及びアセトンは、１：３〜１：７の容積比で添加される。濾過後の濾液は、ｎ＝９〜２０である、式（１）のククルビチュリル誘導体を含む。この際、フィルターケーキが水で溶解している。ゆえに、式（１）においてｎ＝５及び７のククルビチュリル誘導体が、水溶性画分の主成分として得られる。水不溶性画分の主成分は、式（１）においてｎ＝６のククルビチュリル誘導体である。
【００８６】
式（１）においてｎ＝５及び７のククルビチュリル誘導体は、１：０．７〜１：１．３の容積比の水及びメタノール混合液でそれぞれ分離できる。すなわち、フィルターケーキを水及びメタノールに溶解し、濾過する。次に、不溶性画分を再結晶化することによって、式（１）においてｎ＝７の純粋な結晶状態のククルビチュリル誘導体が得られる。また、水及びメタノール可溶性画分である、濾液を酸の水溶液で再結晶化することによって、式（１）においてｎ＝５の結晶状態のククルビチュリル誘導体が得られる。
【００８７】
本発明に係るククルビチュリル誘導体の第二の合成方法においては、前記方法より比較的少ない量の酸を、グリコールウリル及びホルムアルデヒドの反応混合物に添加して、ゲル状態の中間産物を得る。次に、この中間産物を酸で処理することによって、式（１）のククルビチュリル誘導体を得る。
【００８８】
より詳細には、酸を、グリコールウリル１モルに対して０．１〜１モル量をグリコールウリルに添加する。添加される酸は、水または上記第一の方法と同様の割合の有機溶剤で希釈してもよい。
【００８９】
次に、グリコールウリル１モルに対して２〜２０モル、好ましくは２〜４モルのホルムアルデヒドを混合物に添加して、７０〜８５℃で反応させて、ゲル状態の中間産物を得る。
【００９０】
この中間産物を乾燥した後、中間産物１モルに対して３〜７モルの酸を添加して、７０〜１０５℃で攪拌する。ここで、酸は、添加前に水または有機溶剤で希釈される。
【００９１】
上記方法では、最終反応産物は、第一の合成方法におけるのと同様、反応温度及び反応物質の量によって若干異なる。しかしながら、一般的な最終反応産物は、ｎが５〜２０の値である、式（１）における２以上のククルビチュリル誘導体の混合物である。
【００９２】
具体的には、最終反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００９３】
次に、第一の合成方法におけるのと同様にして、分別分離を行なって、ｎが５〜２０の値である、式（２）を有するククルビチュリル誘導体を得る。
【００９４】
本発明によって開示されるククルビチュリル誘導体の第三の合成方法は、前述した２つの合成方法とは違って、高圧条件下での反応を含む。この合成方法では、第二の合成方法におけるのと同様にして、グリコールウリル及びホルムアルデヒドとの反応用に添加される酸の量を減らして、オリゴマー粉末を中間産物として製造する。得られた中間産物を酸で処理して、式（１）を有するククルビチュリル誘導体を合成する。前述の２方法とは反対に、ｎ＝７のククルビチュリル誘導体が比較的より高い収率で製造され、また、ｎ＝６のククルビチュリル誘導体は比較的より低い収率で製造される。
【００９５】
第三の合成方法をここでより詳細に説明する。グリコールウリル、０．１〜１モルの酸及び２〜４モルのホルムアルデヒドを高圧反応器に仕込む。酸は、使用する前に水または有機溶剤で希釈される。希釈された酸溶液の濃度は、反応条件によって異なるが、好ましくは１〜１２Ｍ、より好ましくは６〜１２Ｍの酸溶液が添加される。次いで、この混合物を８０〜１３０℃で反応させる。好ましくは、反応を、１５〜１００ｐｓｉ、好ましくは２０〜８０ｐｓｉの圧力下で行なう。反応圧力が１００ｐｓｉより高いと、合成工程自体が危険な状況になる場合がある。また、反応圧力が１５ｐｓｉ未満であると、収率が低下する場合がある。
【００９６】
反応が完了したら、固体の反応産物を水または有機溶剤で洗浄し、乾燥することによって、粉末形態のオリゴマーを中間産物として得る。
【００９７】
次に、オリゴマー１モルに対して３〜７モルの酸を、オリゴマーに添加して、この混合物を７０〜１０５℃で攪拌する。ここで添加される酸は、第一及び第二の合成方法におけるのと同様、水または有機溶剤で希釈される。また、使用できる酸の濃度及びタイプは第一及び第二の合成方法におけるのと同様である。その結果、ｎが５〜２０の値である、２以上のククルビチュリル誘導体の混合物が、第一及び第二の合成方法におけるのと同様、得られる。
【００９８】
具体的には、最終反応産物は、ｎ＝５であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝６であるククルビチュリル誘導体３０〜７０％、ｎ＝７であるククルビチュリル誘導体５〜３０％、ｎ＝８であるククルビチュリル誘導体２〜１５％、及びｎ＝９〜２０であるククルビチュリル誘導体１〜１０％の混合物である。
【００９９】
オリゴマー及び酸の反応が完了したら、第一及び第二の合成方法におけるのと同様にして、分離工程を行なって、ｎが５〜２０の値である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体を得る。
【０１００】
本発明は、ｎが５〜１１の範囲である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体の容易な調製方法、ならびに水、アセトン等の一般的な溶剤及びメタノール等の有機溶媒に対する異なる溶解度を利用した分離方法を提供するものである。また、この方法によると、ｎが５〜２０の値である、式（１）を有するククルビチュリル誘導体から選択された２以上の混合物。これらの混合物は、図２に示される方法によってそれぞれのククルビチュリル誘導体として分離できる。
【０１０１】
本発明に係る薬剤組成物は、式３の包接化合物を含む。当該包接化合物は、薬学的に有効な量、薬剤組成物中に含まれる。式２の金属錯体として、白金錯体、例えば、シスプラチンを使用する場合には、本包接化合物は、抗癌剤として好適に使用される。このような抗癌剤は、有効成分である白金錯体がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
【０１０２】
本発明の薬剤組成物は、ヒトまたは動物に経口でまたは非経口で投与できる。例えば、包接化合物を、注射水、生理的食塩水、５％グルコース水溶液、水性エタノール、水性グリセリンまたは水性プロピレングリコールなどの注射用溶剤に、例えば、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射または点滴注入の形態で、溶解または懸濁させる。
【０１０３】
本発明の薬剤組成物において、剤形としては、錠剤、カプセル、軟質カプセル、液剤、散剤などが挙げられる。溶液または懸濁液の形態の配合物を、例えば、顆粒、粉末、微細顆粒(microgranule)または凍結乾燥製剤の形態で、密封アンプルまたはバイアルに保存して、使用する前に直接溶解してもよい。安定化剤を配合物にさらに添加してもよい。
【０１０４】
包接化合物及び式４〜２７で表わされる化合物等の金属錯体を含む、本発明の薬剤組成物が癌の治療のために投与される際の、成人での１日当たりの投与量は、抗癌剤の量とほぼ同じであり、例えば、通常週に１回または３若しくは４週ごとに一回ずつ、約２０００ｍｇ／ｄｏｓｅの量であり、これは経口でまたは非経口で投与されてもよい。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は、卵巣癌、乳房癌または結腸癌などの様々なタイプの治療に好適に使用できる。
【０１０６】
様々な種類の薬剤学的に許容できる添加剤を、本発明に係る薬剤組成物にさらに添加してもよく、その濃度は添加目的によって異なる。
【０１０７】
図面の簡単な説明
図１は、式１のククルビチュリル誘導体の合成メカニズムを示す概略図である；
図２は、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物のＸ線結晶構造の図である；および
図３は、等温マイクロ熱量計で測定される際の、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物の滴定グラフである。
【０１０８】
発明を実施するための最良の形態
本発明を、下記実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
【０１０９】
実施例
合成例１：オキサリプラチン及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのオキサリプラチン及び９ｍｇのククルビチュ［７［リルを、２０ｍＬの水に加えて、テフロン（登録商標）製の反応容器を有する水熱反応器で１００℃で２４時間水熱反応した。この反応混合物を室温まで徐々に冷却して、無色の板状の結晶材料を得た。次に、この結晶材料を濾過し、空気中で乾燥することによって、包接化合物を６１％の収率で得た。
【０１１０】
合成例２：オキサリプラチン及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのオキサリプラチン及び９ｍｇのククルビチュ［７［リルを、２０ｍＬの水に加えて、反応させた後、エタノールをこの混合物に加えて、沈殿物を形成させた。その後、この沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、包接化合物を７２％の収率で得た。
【０１１１】
合成例１及び２で合成された包接化合物について、ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、ＣＨＮＳ決定(CHNS determination)及び質量分析による分析をそれぞれ行なったところ、それらの結果は次の通りである：
【０１１２】
【化３７】
また、包接化合物のＸ線結晶構造を調べ、その結果を図２に示す。図２は包接化合物のＸ線結晶構造を示すものであり、そのデータを以下に列挙する：
【０１１４】
【化３８】
図２に示されるように、包接化合物は、１：１の結合比で、ククルビチュ［７］リルをホスト分子としておよびオキサリプラチンをゲスト分子として含む。ホスト−ゲスト分子構造を観察すると、ゲスト分子、即ち、オキサリプラチンのアミン原子が、ホスト分子、即ち、ククルビチュリルの酸素原子と同じ幾何学レベルで維持される。また、水素結合が、オキサリプラチンのアミンに連結した水素原子及びククルビチュリルの酸素原子間で形成され、さらにオキサリプラチンのシクロヘキシル基が疎水性の空洞内部に埋設される。このようにして、安定した包接化合物が形成された。
【０１１６】
合成例１及び２で合成された包接化合物について、等温マイクロ熱量計による分析を行ない、オキサリプラチンとククルビチュ［７］リルとの結合定数を測定し、その結果を図３に示す。本実験は、２０ｍＭのオキサリプラチン及び１ｍＭのククルビチュ［７］リルの濃度で、２５℃の一定温度条件下で行なった。
【０１１７】
その結果、オキサリプラチン及びククルビチュリル誘導体は、結合定数が２．３９×１０５（±０．４）Ｍ−１であり、結合エンタルピーが−６．３３ｋｃａｌ／ｍｏｌｅ（±０．０７）であり、エントロピーが３．３１ｅｓｕであった。ストッダート群(Stoddart group)が６０Ｍ−１であるのに比して、オキサリプラチン及びククルビチュリルの結合定数がかなり高いことから、ホスト−ゲスト分子間の結合が非常に強いことが示唆される。また、エントロピーが正（＋）の値であることから、ホスト分子にトラップされた水分子が結合過程中で逃げるので、反応がエントロピー的に好ましいことが確認される。
【０１１８】
合成例３：オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
１３ｍｇのククルビチュ［８］リル及び３ｍｇのオキサリプラチンを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した後、徐々に冷却して、結晶材料を得た。次に、この結晶材料を濾過した後、空気中で乾燥することによって、６ｍｇの包接化合物を７５％の収率で得た。
【０１１９】
合成例４：オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
１３ｍｇのククルビチュ［８］リル及び３ｍｇのオキサリプラチンを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した後、メタノールをこれに加えて、沈殿を誘導した。このようにして得られた沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、６ｍｇの包接化合物を７８％の収率で得た。
【０１２０】
合成例３及び４で合成された包接化合物において、オキサリプラチン及びククルビチュ［８］リルは、２：１の結合比で含まれた。
【０１２１】
合成例５：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び９ｍｇのククルビチュ［７］リルを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した後、徐々に冷却し、濾過し、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２２】
合成例６：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［７］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び９ｍｇのククルビチュ［７］リルを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した後、メタノールをこれに加えて、沈殿を誘導した。このようにして得られた沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの固体包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２３】
合成例７：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び７ｍｇのククルビチュ［８］リルを、１０ｍｌの水に加えて、１００℃で２４時間水熱反応を実施した。その結果、得られた結晶材料を、濾過し、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの包接化合物を６８％の収率で得た。
【０１２４】
合成例８：シス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及びククルビチュ［８］リルの包接化合物の合成
３ｍｇのシス−ジクロロエチレンジアミン白金（ＩＩ）及び７ｍｇのククルビチュ［８］リルを、１０ｍｌの水に加えて、室温で攪拌した。次に、メタノールを反応産物に加えて、沈殿を形成した。
【０１２５】
その後、沈殿物を濾過して、空気中で乾燥することによって、５ｍｇの固体包接化合物を６５％の収率で得た。
【０１２６】
合成例１及び２で合成された包接化合物の抗癌活性を以下のようにして測定した。
【０１２７】
まず、合成例１及び２で合成されたオキサリプラチン−ククルビチュ［７］リル包接化合物を、凍結乾燥して、試料を調製した。使用した腫瘍細胞は、Ａ ５４９（ヒト非肺小細胞）、ＳＫＯＶ−３（ヒト卵巣）、ＳＫＭＥＬ−２（ヒトメラノーマ）、ＸＦ−４９８（ヒトＣＮＳ）、及びＨＣＴ−１５（ヒト結腸）であり、ＳＲＢ（スルホローダミンＢ(sulforhodamine B)）アッセイによって分析した。分析結果を表１に示す。
【０１２８】
【表１】
表１に示されるように、合成例１及び２で合成されたオキサリプラチン−ククルビチュ［７］リル包接化合物は良好な抗増殖活性を示したが、これはオキサリプラチンが強くククルビチュ［７］リルに配位されたことに起因すると考えられる。また、包接化合物はオキサリプラチンを徐々に放出することができるので、連続した薬効が単に薬剤組成物を一回投与することによって長期間発揮できることが確認された。
【０１３０】
産業上の利用可能性
本発明に係る包接化合物は、式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として含むものである。抗癌効果を有する薬剤組成物が、本発明に係る包接化合物を使用することによって得られる。本薬剤組成物は、有効成分がin vivoで生物学的に分解するのを防止でき、目的とする腫瘍細胞に到達してからの白金錯体の放出時間を制御することによってたった１回の投与によって長期間連続した薬剤効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】式１のククルビチュリル誘導体の合成メカニズムを示す概略図である。
【図２】本発明の合成例１に従って製造された包接化合物のＸ線結晶構造の図である。
【図３】等温マイクロ熱量計で測定される際の、本発明の合成例１に従って製造された包接化合物の滴定グラフである。
Claims (12)
- 式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する包接化合物：
（ｉ）Ｘ１及びＸ２は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２は、互いに連結されて、下記構造式（ａ）〜（ｈ）で表わされる成分のうちの一であり：
（ｉ）Ｍが２価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、結合がないことを示す；または
（ｉｉ）Ｍが４価の金属イオンである場合には、Ｘ３及びＸ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、及びＣ１−Ｃ３０のアルキルジカルボキシ基よりなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記条件（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる一を満たし：
（ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６は、相互に連結されて、下記構造式（ｉ）〜（ｑ）で表わされる成分のうちの一であり：
（ｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルケン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキン基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルシリル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ６−Ｃ３０の非置換のシクロアルキル基またはヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ３０のシクロアルキル基、ならびにＣ６−Ｃ１５の非置換のアリール基またはヘテロ原子を有するＣ６−Ｃ１５のアリール基よりなる群から選択され、ならびにＲ５及びＲ６、およびＲ６及びＲ７は、相互に連結されて、下記構造式（ｏ）で表わされ、この際、アスタリスクは、Ｎとの結合位置を示す。
- 式１の化合物と式２の金属錯体との結合比が１：１〜１：８の範囲である、請求項１に記載の包接化合物。
- 式１の化合物と式２の金属錯体との結合比が１：１〜１：４の範囲である、請求項１に記載の包接化合物。
- 式１の化合物において、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、フェニル基またはピリジル基であり、Ｒ２は、水素、プロピル基、フェニル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パラフルオロメチル基及びα，α，α−トリフルオロトルイル基であり、ｎは、５〜８の整数である、請求項１に記載の包接化合物。
- 式２の化合物において、Ｍは、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）及びパラジウム（Ｐｄ）よりなる群から選択される一である、請求項１に記載の包接化合物。
- 式２の化合物は、式４〜２７で表わされる、請求項１に記載の包接化合物。
- 式１のククルビチュリル誘導体を式２の金属錯体と反応させる段階を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の包接化合物の調製方法。
- 前記反応段階は、水溶媒の存在下で室温でなされ、得られた生成物にアルコール性溶剤を添加して沈殿物を分離することを含む、請求項７に記載の方法。
- 前記反応段階は、水熱反応器内で８０〜２００℃の温度で行なった後、室温まで冷却して結晶性物質を分離する、請求項７に記載の方法。
- 式１のククルビチュリル誘導体をホスト分子としておよび式２の金属錯体をゲスト分子として有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の内包組成物を含む薬剤組成物。
- 式２の金属錯体が抗癌活性成分であり、包接化合物が癌の治療に使用される、請求項１０に記載の薬剤組成物。
- 包接化合物が卵巣癌、乳房癌または結腸癌の治療に使用される、請求項１０に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-0057573A KR100484504B1 (ko) | 2001-09-18 | 2001-09-18 | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 |
| PCT/KR2002/001755 WO2003024978A1 (en) | 2001-09-18 | 2002-09-18 | Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005503415A true JP2005503415A (ja) | 2005-02-03 |
| JP4347693B2 JP4347693B2 (ja) | 2009-10-21 |
Family
ID=19714392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003528825A Expired - Fee Related JP4347693B2 (ja) | 2001-09-18 | 2002-09-18 | ククルビチュリル誘導体をホスト分子として含む包接化合物およびこれを含む薬剤組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7459471B2 (ja) |
| EP (1) | EP1430061B1 (ja) |
| JP (1) | JP4347693B2 (ja) |
| KR (1) | KR100484504B1 (ja) |
| AT (1) | ATE532790T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002329097B2 (ja) |
| WO (1) | WO2003024978A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008050769A1 (fr) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Japan Science And Technology Agency | Procédé de détermination de la quantité d'un composé peptidique ayant un résidu de phénylalanine à son extrémité n terminale |
| WO2008056543A1 (fr) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Japan Science And Technology Agency | Procédé de détermination de la présence ou de l'absence d'un composé peptidique pyy3-36 |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100499275B1 (ko) * | 2002-01-03 | 2005-07-01 | 학교법인 포항공과대학교 | 하이드록시쿠커비투릴 및 그 유도체, 그 제조방법 및이들의 용도 |
| KR100528959B1 (ko) | 2003-02-11 | 2005-11-16 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴이 결합된 실리카 겔 |
| KR100502286B1 (ko) * | 2003-02-25 | 2005-07-20 | 광주과학기술원 | 쿠쿠비투릴-풀러렌 복합체 |
| KR100545583B1 (ko) | 2003-07-05 | 2006-01-24 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴 유도체가 공유결합된 고체 기판 및 이를이용한 바이오칩 |
| KR100499278B1 (ko) | 2003-07-05 | 2005-07-01 | 학교법인 포항공과대학교 | 로텍산 화합물이 공유결합된 고체 기판 및 이를 이용한바이오칩 |
| KR100554156B1 (ko) | 2003-07-26 | 2006-02-22 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴 유도체가 응집되어 형성된 나노 입자, 그 나노입자에 약물이 담지된 약제학적 조성물, 및 이들의 제조방법 |
| US7501523B2 (en) * | 2003-09-12 | 2009-03-10 | Newsouth Innovations Pty Limited | Method for preparing cucurbiturils |
| KR20060124696A (ko) * | 2004-01-15 | 2006-12-05 | 뉴사우쓰 이노베이션스 피티와이 리미티드 | 쿠커비트[７-１２]우릴에 의해 부분적으로 인캡슐레이팅된다핵 금속 착물 |
| KR100567347B1 (ko) * | 2004-04-21 | 2006-04-04 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴 유도체를 이용한 고분자 초박막 및 그 제조방법 |
| KR20050102295A (ko) * | 2004-04-21 | 2005-10-26 | 학교법인 포항공과대학교 | 리포좀 및 그 제조방법 |
| WO2006002422A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| KR100687731B1 (ko) | 2005-10-20 | 2007-03-02 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴을 이용한 고분자 초박막의 제조방법 |
| KR100750320B1 (ko) | 2006-01-04 | 2007-08-17 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴을 포함하는 젤 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100922990B1 (ko) * | 2007-11-16 | 2009-10-22 | 광주과학기술원 | 초분자 접근을 통한 수분산형 자외선 차단제의 제조방법 |
| US8940771B2 (en) | 2007-12-20 | 2015-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR100994314B1 (ko) | 2008-11-11 | 2010-11-12 | 광주과학기술원 | 금속-거대고리 화합물 복합체의 합성방법 |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| KR101201473B1 (ko) | 2009-12-29 | 2012-11-15 | 포항공과대학교 산학협력단 | 자기 조립형 약물 및 세포 전달체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 자기 조립형 약물 및 세포 전달체 |
| CN102762565A (zh) | 2010-02-22 | 2012-10-31 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制剂化合物及使用方法 |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| CN101935400B (zh) * | 2010-08-23 | 2012-07-25 | 贵州大学 | 一类碱金属-瓜环多层次网状有机框架聚合物及其合成方法和应用 |
| US8987257B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-03-24 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
| US10988618B2 (en) | 2011-09-23 | 2021-04-27 | Dystar Hilton Davis Corp. | Self-assembled nano-structured particle and methods for preparing |
| BR112014007031A2 (pt) | 2011-09-23 | 2017-06-13 | Emerald Hilton Davis Llc | partícula de nano-estrutura auto-montável e método para preparação |
| PT2771342T (pt) | 2011-10-28 | 2016-08-17 | Novartis Ag | Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença |
| US9101669B2 (en) | 2012-01-31 | 2015-08-11 | Postech Academy-Industry Foundation | Self-assembed conjugate and use thereof |
| MX360892B (es) | 2012-05-16 | 2018-11-20 | Novartis Ag | Régimen de dosificación para un inhibidor de cinasa pi-3. |
| US9220705B2 (en) | 2013-03-07 | 2015-12-29 | James David Hoeschele | Method of treating colorectal cancer |
| CN103351409B (zh) * | 2013-07-30 | 2016-05-18 | 贵州大学 | 一种六元瓜环基极性多孔材料及其合成方法 |
| KR101714692B1 (ko) * | 2013-12-04 | 2017-03-22 | 기초과학연구원 | 쿠커비투릴-당 복합체 및 이의 제조방법 |
| MX2016007376A (es) | 2013-12-06 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion para un inhibidor selectivo alfa-isomorfo de fosfatidilinositol 3-quinasa. |
| CN104117061B (zh) * | 2014-07-09 | 2016-08-17 | 清华大学 | 复合物及其制备方法和应用 |
| KR20180073674A (ko) | 2015-11-02 | 2018-07-02 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법 |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| CN107737346A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-02-27 | 昆明理工大学 | 一种甲啶铂与葫芦[n]脲的包合物 |
| CN107737345A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-02-27 | 昆明理工大学 | 一种奈达铂与葫芦[n]脲的包合物 |
| CN109096341A (zh) * | 2018-09-07 | 2018-12-28 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种配合物、其制备方法及应用了该配合物的催化剂 |
| CN110452244B (zh) * | 2019-08-31 | 2022-02-18 | 贵州大学 | 一种环己基改性瓜环的合成方法 |
| CN112934004B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-10-14 | 天津大学 | 一种葫芦脲/金属离子交联氧化石墨烯复合膜的制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965118A (en) * | 1997-04-18 | 1999-10-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| EP1094065B1 (en) * | 1999-10-21 | 2003-12-17 | Pohang University of Science and Technology Foundation | Preparation methods of cucurbituril derivatives |
| KR100400082B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2003-09-29 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴 유도체의 제조방법 |
-
2001
- 2001-09-18 KR KR10-2001-0057573A patent/KR100484504B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-18 AT AT02765666T patent/ATE532790T1/de active
- 2002-09-18 EP EP02765666A patent/EP1430061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-18 JP JP2003528825A patent/JP4347693B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 US US10/489,968 patent/US7459471B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-18 AU AU2002329097A patent/AU2002329097B2/en not_active Ceased
- 2002-09-18 WO PCT/KR2002/001755 patent/WO2003024978A1/en active IP Right Grant
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008050769A1 (fr) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Japan Science And Technology Agency | Procédé de détermination de la quantité d'un composé peptidique ayant un résidu de phénylalanine à son extrémité n terminale |
| JP2008107114A (ja) * | 2006-10-23 | 2008-05-08 | Japan Science & Technology Agency | Ｎ−末端にフェニルアラニン残基を有するペプチド化合物の定量方法 |
| JP4693745B2 (ja) * | 2006-10-23 | 2011-06-01 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Ｎ−末端にフェニルアラニン残基を有するペプチド化合物の定量方法 |
| US8168436B2 (en) | 2006-10-23 | 2012-05-01 | Japan Science And Technology Agency | Method for determining quantity of peptide compound having phenylalanine residue at N-terminus |
| WO2008056543A1 (fr) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Japan Science And Technology Agency | Procédé de détermination de la présence ou de l'absence d'un composé peptidique pyy3-36 |
| JP2008122163A (ja) * | 2006-11-09 | 2008-05-29 | Japan Science & Technology Agency | ペプチド化合物ｐｙｙ３−３６の存否の確認方法 |
| US7993929B2 (en) | 2006-11-09 | 2011-08-09 | Japan Science And Technology Agency | Method for determination of presence or absence of peptide compound PYY3-36 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030024426A (ko) | 2003-03-26 |
| AU2002329097B2 (en) | 2005-09-15 |
| EP1430061A4 (en) | 2008-02-13 |
| EP1430061A1 (en) | 2004-06-23 |
| KR100484504B1 (ko) | 2005-04-20 |
| US20040265237A1 (en) | 2004-12-30 |
| ATE532790T1 (de) | 2011-11-15 |
| EP1430061B1 (en) | 2011-11-09 |
| WO2003024978A1 (en) | 2003-03-27 |
| JP4347693B2 (ja) | 2009-10-21 |
| US7459471B2 (en) | 2008-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4347693B2 (ja) | ククルビチュリル誘導体をホスト分子として含む包接化合物およびこれを含む薬剤組成物 | |
| AU2002329097A1 (en) | Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same | |
| TWI394773B (zh) | Novel block copolymers, microcell modifiers, and anticancer agents that are useful as an active ingredient | |
| JP6659764B2 (ja) | 白金化合物、組成物、及びそれらの使用 | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| JPS6326116B2 (ja) | ||
| CN108030921B (zh) | 一种白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒的制备方法及其应用 | |
| AU2020356793B2 (en) | PH/glutathione-responsive β-carbolines/cycloketene derivatives and their preparation and application | |
| WO2021139395A1 (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| KR20090024212A (ko) | 포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 항암제 | |
| KR100317473B1 (ko) | 신규의 백금(ｉｖ)착제 및 그 제조방법 | |
| Rout et al. | Novel salts of the antiemetic drug domperidone: synthesis, characterization and physicochemical property investigation | |
| CA2565096C (en) | Method for the production of trans- or cis-diammoniumdichlorodihydroxoplatinum(iv) and the use thereof for the production of pharmaceutical agent | |
| US20110286958A1 (en) | Hpma polymer platinum chelates | |
| KR20180017465A (ko) | 이중 자극-감응성 올리고아민 보론산 | |
| JP4235111B2 (ja) | 超分子カルボプラチン誘導体、その製造方法、活性成分としてその誘導体を含有する薬学的組成物およびその使用 | |
| EP1420770B1 (en) | Photoreactive compounds and compositions | |
| RU2240996C1 (ru) | Цис-диамино (2,2,6,6,-тетраметилпиперид-4-ил)тетрахлорплатина (iv) дигидрат и способ его получения | |
| EP1185540B1 (en) | Ruthenium dimeric complexes suitable as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| JPH0469636B2 (ja) | ||
| JPH07228528A (ja) | 水溶性トラネキサム酸亜鉛化合物 | |
| CN117679535A (zh) | 一种基于偶氮杯芳烃的自包结前药及应用 | |
| AU3862800A (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same | |
| WO2022109086A1 (en) | Carbon monoxide releasing molecules and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| CN113912649A (zh) | 一种两亲性纳米金属配合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071204 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20071206 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080228 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080306 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080403 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080410 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080425 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080617 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081001 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080912 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20081020 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090428 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090603 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090630 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090716 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130724 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |