KR101714692B1 - 쿠커비투릴-당 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 쿠커비투릴이 당류를 인지해 쿠커비투릴 공동에 담지하고 안정화시킨 쿠커비투릴-당 복합체 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

쿠커비투릴-당 복합체 및 이의 제조방법{cucurbit[n]uril-Saccharide complex and methods for its preparation}
본 발명은 쿠커비투릴-당 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하세는 쿠커비투[n]릴이 당류를 인지하여 공동에 담지한 후 당류를 안정화시킨 쿠커비투릴[n]-당 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인공 당류 수용체(artificial saccharide receptor)는 감지 및 약물전달 등과 같은 분야로의 응용이 가능해 특히 수용액상에서 비공유결합을 기반으로 작용하는 인공 당류 수용체는 생화학 또는 초분자 화학분야에서 매우 흥미로운 주제로 대두되고 있다.
이러한 당류 수용체의 구현에 있어서, 가장먼저 당류와 물분자의 분리와 그에 따른 선택적인 당류와의 결합이라는 어려움이 따른다. 공유결합을 기반으로 하는 붕산(boronic acid)과는 달리, 당류 인지 단백질(lectin, 렉틴)과 같이 소수성 주머니(hydrophobic cage)와 수소결합이 가능한 기능기를 지닌 인공 수용체는 소수에 불과하다.
또한 유기용매를 기반으로 하는 수용체와는 달리 구조적으로, 물에서 기능적으로 다양한 당류를 인지하는 수용체의 구현은 한계가 있다.
한편 아미노 당류는 세포의 표면에 대부분 N-아실레이티드(N-acylated) 형태로 존재하며, 많은 생물학적 과정과 질병의 생체지표의 역할을 한다. 또한 이들은 아미노당항생물질(aminoglycoside)의 중요 요소이기도 하다.
그러나 인공 수용체의 이러한 잠재적인 응용가능성에도 불구하고 아미노 당류 인지에 인공 수용체를 사용하는데에는 여전히 많은 어려움이 따른다.
앞서 서술할 바와 같이 유기 용매를 기반으로 한 수용체는 매우 드물며, 나아가 비공유결합을 기반으로 하여 수용액상에서 작용하는 인공 수용체는 이제껏 구현하지 못하였다.
몇몇의 붕산을 기반으로 하는 수용체가 존재하지만 이들은 아주 약한 결합을 보이며, 금속 이온 역시 아미노 당류를 인지하지만 이들의 응용은 감지로 제한되어있어 수용액상에서 비공유결합을 기반으로하는 인공 수용체에 대한 연구가 절설히 요구된다.
C. R. Cooper, T. D. James, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000, 963-969. F. Zaubitzer, A. Buryak, K. Severin, Chem. Eur. J. 2006, 12,3928-3934.
본 발명은 글라이칸(glycan)분석을 위한 인공렉틴, 세포와 세포의 상호작용을 탐지할 지질(lipid)-CB[7] 접합체 및 항체 약물의 운송과 감지에 유용하게 사용가능한 쿠커비투릴-당 복합체 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 초분자체인 쿠커비투릴이 수용액상에 당류를 인지하고 담지하여 안정화시켜 형성된 쿠커비투릴-당 복합체를 제공하는 것으로, 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체는
쿠커비투릴 및,
상기 쿠커비투릴의 공동에 담지된 당을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 쿠커비투릴은 상기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112014117855455-pat00001
[상기 화학식 1에서,
X는 O, S 또는 NH이며,
A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR, SR, NHR, COOH, O(CH2)aR 또는 O(CH2)aSR이며, 상기 a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 R은 H, 할로겐, C1-C30알킬, C2-C30알케닐, C2-C30알키닐, C2-C30카르보닐알킬, C3-C30시클로알킬, C2-C30헤테로시클로알킬, C6-C30아릴, C6-C30아릴C1-C30알킬, C2-C30헤테로아릴 또는 C2-C30헤테로아릴C1-C30알킬이며;
n은 4 내지 14의 정수이다.]
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1에서 X는 O이며, A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR, O(CH2)aR 또는 O(CH2)aSR이며, 상기 a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 R은 H, C1-C30알킬 또는 C2-C30알케닐이며; n은 6 내지 10의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 당은 단당류, 이당류 또는 다당류일 수 있으며, 바람직하게는 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당은 아미노당항생제 또는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112014117855455-pat00002
[상기 화학식 2에서,
R11 내지 R15는 서로 독립적으로 OH, NH2 또는 NH3 +X-이며, R11 내지 R15중 어느 하나는 반드시 NH2 또는 NH3 +X-이며;
X-는 산의 1가 음이온이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 쿠커비투릴과 당은 당량비가 0.5 내지 3 : 1일 수 있다.
또한 본 발명은 수용액상에서 쿠커비투릴이 당을 선택적으로 인지하고 담지해 안정화시킨 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법을 제공하며, 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법은,
수용액내에서 쿠커비투릴 및 당을 접촉시켜 쿠커비투릴-당 복합체를 제조하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 쿠커비투릴은 상기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 바람직하게 상기 화학식 1에서, X는 O이며, A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR, O(CH2)aR 또는 O(CH2)aSR이며, 상기 a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 R은 H, C1-C30알킬 또는 C2-C30알케닐이며; n은 6 내지 10의 정수일 수 있다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 당은 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당일 수 있으며, 구체적으로 아미노당항생제 또는 상기 화학식 2로 표시될 수 있다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 쿠커비트릴과 당은 당량비가 0.5 내지 3: 1일 수 있다.
또한 본 발명은 쿠커비투릴을 이용하여 당을 감지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체는 수용액상에서 쿠커비투릴이 선택적으로 당을 인지하여 쿠커비투릴 공동에 담지하고 담지된 당의 아노머의 변광회전현상을 막아 안정화시킨 것으로, 쿠커비투릴은 당류의 종류에 따라 특정한 아노머를 담지하고 안정화시켜 선택적인 쿠커비투릴-당 복합체를 형성할 수 있다.
또한 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체는 쿠커비투릴 외향고리의 기능화를 도입하여 글라이칸(glycan)분석을 위한 인공렉틴 또는 세포와 세포의 상호작용을 탐지할 지질(lipid)-CB[7] 접합체로의 응용도 가능하다.
또한 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체는 특정 항체 약물의 운송 및 감지에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 쿠커비투릴은 수용액상에서 당을 인지할 수 있어 세포와 세포의 상호작용을 탐지할 수 있다.
또한 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법은 수용액상에서 쿠커비투릴이 당을 인지하여 쿠커비투릴 공동에 담지하여 안정화시킨 쿠커비투릴-당 복합체를 용이하게 제조할 수 있으며, 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법으로 세포와 세포의 상호작용 및 항체 약물의 운송 및 감지에 적용될 수 있다.
도 1은 쿠커비투[7]릴의 구조를 나타낸 도면이며,
도 2는 본 발명의 실시예에 사용된 아미노 당류를 나타낸 도면이며,
도 3은 CB[7]ㆍ 1 복합체의 NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 4는 CB[7] ㆍ1 복합체의 MALDI-TOF 매스스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 5는 CB[7]ㆍ 1 복합체와 1(아래)의 proton-coupled 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 6은 CB[7]의 2당량으로 형성한 CB[7]ㆍ 1 복합체의 ROESY(278K) 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 7은 CB[7]ㆍ 2 복합체의 NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 8은 CB[7]ㆍ 2 복합체의 MALDI-TOF 매스스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 9는 CB[7]ㆍ 2 복합체와 2(아래)의 proton-coupled 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 10은 CB[7]의 2당량으로 형성한 CB[7]ㆍ 2 복합체의 DQF-COSY 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 11은 CB[7]의 2당량으로 형성한 CB[7]ㆍ2 복합체의 ROESY(278K) 스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 12는 B[7]ㆍ 2 복합체의 분자역학모델링이며,
도 13는 CB[7]를 첨가하였을 시 2의 NMR스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 14은 298K에서 물 내에 CB[7](0.5mM)와 2(10mM) ITC프로파일을 타나낸 것이며,
도 15은 CB[7]의 2당량으로 형성한 CB[7]ㆍ 3 복합체의 1H NMR을 나타낸 도면이며,
도 16는 298K에서 물 내에 CB[7]와 3(10mM) ITC프로파일을 타나낸 것이며,
도 17은 CB[7]를 첨가하였을 시 4의 1H-NMR스펙트럼을 나타낸 도면이며,
도 18은 298K에서 물 내에 CB[7]와 4(10mM) ITC프로파일을 타나낸 도면이다.
본 발명자들은 당류 수용체의 아노머릭 효과(anomeric effect)를 연구하던 중 초분자체가 수용액 상에서 당류를 소수성 공동(hydrophobic cavity)에 담지하여 알파 아노머를 안정화 시킬 수 있을 것이라 예상하였으며, 초분자체로 쿠커비투릴이 당을 인지하고 담지하여 안정화시키는 것을 발견하여 쿠커비투릴-당 복합체를 제조함으로써 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체는
쿠커비투릴 및,
상기 쿠커비투릴의 공동에 담지된 당을 포함한다.
일반적으로 당류는 입체전자효과(stereoelectronic effect)로 인해 알파 아노머(α-anomer)의 안정화를 유도하며, 수용액상태에서 당류는 수화작용(hydration)으로 인해 베타 아노머(β-anomer)로의 변광회전현상(mutarotation)을 유도한다.
그러나 본 발명자들은 인공 수용체로 초분자체인 쿠커비투릴(CB[n])이 수용액상에서 선택적으로 당류를 인지함을 발견하였으며, 나아가 쿠커비투릴에 담지된 당의 변광회전현상을 막아 알파 아노머 또는 베타 아노머로 당을 안정화시키는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
쿠커비투[n]릴(CB[n])은 단단하고 내부에 소수성 공동을 지니는 거대 고리 분자이며 전하를 띄지않고 물에 녹는 초분자 주인분자로 CB[n]의 공동과 입구에 존재하는 카르보닐기(carbonyl)는 소수성 상호작용과 강한 이온-쌍극자 상호작용을 기반으로 안정한 주인-손님 복합체의 형성을 가능하게 하나 쿠커비투릴에 당을 담지되어 안정화된 쿠커비투릴-당 복합체는 보고된 적이 없었다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 쿠커비투릴은 수용액상에서 당을 인지하고 쿠커비투릴 공동에 담지하여 안정화시킴으로써 아미노글루코시드 항체 약물 운송 및 감지에 적용이 가능하다.
또한 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 쿠커비투릴이 당을 인지할 수 있으므로, 쿠커비투릴 외향고리에 기능화기를 도입하여 글라이칸(glycan)분석을 위한 인공렉틴 또는 세포와 세포의 상호작용을 탐지할 지질(lipid)-CB[7] 접합체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 쿠커비투릴은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112014117855455-pat00003
[상기 화학식 1에서,
X는 O, S 또는 NH이며,
A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR, SR, NHR, COOH, O(CH2)aR 또는 O(CH2)aSR이며, 상기 a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 R은 H, 할로겐, C1-C30알킬, C2-C30알케닐, C2-C30알키닐, C2-C30카르보닐알킬, C3-C30시클로알킬, C2-C30헤테로시클로알킬, C6-C30아릴, C6-C30아릴C1-C30알킬, C2-C30헤테로아릴 또는 C2-C30 헤테로아릴C1-C30알킬이며;
n은 4 내지 14의 정수이다.]
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1에서 X는 O이며, A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR, O(CH2)aR 또는 O(CH2)aSR이며, 상기 a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 R은 H, C1-C30알킬 또는 C2-C30알케닐이며; n은 6 내지 10의 정수일 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1에서 X는 O이며, A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR이며, 상기 R은 H, C1-C30알킬일 수 있다.
본 발명에 기재된 본 발명에 기재된 「알킬」, 「알콕시」 및 그 외 「알킬」부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 또한 본 발명에 기재된 「아릴」은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 기재된 「헤테로아릴」은 방향족 고리 골격 원자로서 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다.
본 발명에 기재된「시클로알킬」은 포화된 탄화수소고리를 의미하며, 바람직하게는 5 내지 7원의 지환족고리일 수 있으며, 방향족 또는 지환족고리가 융합된 경우도 포함한다.
본 발명에 기재된 「헤테로시클로알킬」은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 지환족고리를 의미하며, 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로시클로알킬에서 시클로알킬은 바람직하게는 모노시클로알킬 또는 비시클로알킬이며, 방향족고리린인 아릴 또는 헤테로아릴이 융합되어 있는 경우도 포함한다.
본 발명에 기재된 C1-C30알킬, C2-C30알케닐, C2-C30알키닐, C2-C30카르보닐알킬, C3-C30시클로알킬 및 C2-C30헤테로시클로알킬은 바람직하게 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C2-C10카르보닐알킬, C3-C10시클로알킬 및 C2-C10헤테로시클로알킬일 수 있으며, C6-C30아릴 및 C4-C30헤테로아릴은 C6-C12아릴 및 C4-C12헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에 기재된 당 및 당류는 당업자가 자명하게 인식할 수 있는 범위로 일례로 단당류에서부터 다당류 모두를 포함하는 개념이며, 당항생제도 포함되며, 바람직하게는 당항생제, 단당류, 이당류 또는 다당류일 수 있으며, 바람직하게는 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당 또는 아미노당항생제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 단당류 및 아미노기를 가지는 아미노당항생제일 수 있다.
본 발명의 당항생제 및 당항생물질은 당을 기반으로 하는 항생제 및 항생물질로 작용기를 가지거나 가지지않은 항생제도 포함하며, 아미노당항생제도 포함한다.
본 발명의 아미노당항생제는 아미노기를 가지는 당을 기반으로하는 항생제들로, 일례로 네오마이신, 페로모마이신등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당 및 아미노당항생제는 일례로, D-글루코사민 염산염, D-갈락토사민 염산염, D-만노사민 염산염, 6-아미노-6-디옥시-D-글루코스, N-아세틸글루코사민, 시알릭산, L-다우노사민), 네오마이신, 페로모마이신을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112014117855455-pat00004
[상기 화학식 2에서,
R11 내지 R15는 서로 독립적으로 OH, NH2 또는 NH3 +X-이며, R11 내지 R15중 어느 하나는 반드시 NH2 또는 NH3 +X-이며;
X-는 산의 1가 음이온이다.]
쿠커비투릴과 강한 결합을 하기위한 측면에서 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2에서 R11 내지 R15는 서로 독립적으로 OH 또는 NH3 +X-이며, R11 내지 R15중 어느 하나는 반드시 NH3 +X-일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 2에서 X-는 산의 1가 음이온이면 모두 가능하며, 일례로 염산이온(Cl-), 질산이온(NO3 -), 아세트산이온(CH3COO-)등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염산이온일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 쿠커비트릴과 당은 몰비가 0.5 내지 3 : 1일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 : 1일 수 있다.
또한 본 발명은 수용액내에서 쿠커비투릴 및 당을 접촉시켜 쿠커비투릴-당 복합체를 제조하는 단계;를 포함하는 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법을 포함한다.
구체적으로 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조는 쿠커비투릴과 당을 수용액상에 녹여 쿠커비투릴과 당을 접촉시킬 수 있으며, 쿠커비투릴과 당의 혼합하여 수용액상에 첨가할 수 있어 쿠커비투릴과 당을 수용액상에서 접촉시키는 방법이라면 순서에 관계없이 모두 가능하다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 쿠커비트릴과 당은 당량비가 0.5 내지 3 : 1일 수 있다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 상기 b)단계의 당을 첨가하여 쿠커비투릴-당 복합체를 제조하는 반응시간과 반응온도는 제한이 있는 것은 아니나, 0 ~ 80℃에서 0 ~ 24 시간동안 수행될 수 있다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 쿠커비투릴은 상기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 바람직하게 상기 화학식 1에서, X는 O이며, A1 및 A2는 각각 독립적으로 H, OR, O(CH2)aR 또는 O(CH2)aSR이며, 상기 a는 1 내지 5의 정수이고, 상기 R은 H, C1-C30알킬 또는 C2-C30알케닐이며; n은 6 내지 10의 정수일 수 있다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법의 일 실시예에 따른 당은 아미노기 또는 이를 포함하는 염을 가지는 당 또는 아미노당항생제일 수 있으며, 구체적으로 상기 화학식 2로 표시될 수 있다.
또한 당 감지지표에 사용되는 쿠커비투릴은 외향고리에 기능기를 도입할 수 있다.
또한 본 발명은 쿠커비투릴을 이용하여 당을 감지하는 방법을 제공한다.
앞서 상술한 바와 같이 본 발명의 쿠커비투릴은 수용액상에서 당을 인지하고 공동에 당을 담지하여 안정화시킨다.
이하에서 본 발명의 구체적인 실시예를 제시하는 바, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적에 불과한 것으로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명은 전하를 띄지않고 물에 녹는 초분자 주인분자인 쿠커비투[7]릴(CB[7])이 아미노 당류와 강한 결합으로 형성된 쿠커비투[7]릴-당 복합체를 제공하는 것으로, 주인-손님 상호작용은 NMR 분광학과 MALDI-TOF 질량 분석을 통해 확인하였다. NMR 분석을 통해 아미노 당류가 CB[7] 공동안에서 알파 아노머로 존재함을 확인하였으며, ITC 분석으로 CB[7]이 물에서 아미노 당류에 대해 강력한 결합을 보임을 알았다. 최고의 결합력은 Ka = 1.6 x 104M-1에 달하며(D-갈라토사민 염산염인 경우) 수용액상에서 당류에 대해 강한 결합을 보이며 특정 아노머형태(특히 알파아노머)의 당 안정화를 가능하게 하는 인공 수용체는 보고된 적이 없다.
[실시예1]쿠커비투[7]릴-D-글루코사민 염산염(D-glucosamine hydrochloride, 1) 복합체(CB[7]ㆍ1복합체) 제조
실온에서 물 1 mL에 쿠커비투릴[7] 5.8 mg을 녹여 쿠커비투릴 수용액을 제조하였다. 여기에 쿠커비투릴[7]과 동일당량 또는 쿠커비투[7]릴 대비 0.5당량의 D-글루코사민 염산염을 물 1mL에 녹인 용액을 첨가하여 쿠커비투[7]릴-D-글루코사민 염산염(D-glucosamine hydrochloride, 1) 복합체를 당량비에 따라 각각 제조하였다.
D-글루코사민 염산염(D-glucosamine hydrochloride, 1)은 갓 D2O에 녹았을 때 알파 아노머가 과량으로 존재하지만(α:β = 93:7) 시간이 지남에 따라 변광회전현상으로 인하여 24시간 후에는 65:35의 비로 알파와 베타 아노머가 존재하게 된다. 동일한 당량의 CB[7] 과 1 D2O에 녹인 용액(5 mM)의 1H-NMR 스펙트럼(Bruker DRX 500 spectrometer, 298 K)에서 복합체 안에서의 1의 신호(resonance)를 확인 할 수 있으며(도 3), 이 신호의 높은장 이동(upfield shift)을 통해 1이 CB[7]의 공동 안쪽에 결합하고 있음을 알 수 있다. 각 신호의 넓은 폭은 1이 CB[7]과 결합한 상태와 자유로운 상태로의 전환이 빠름을 보여준다. 쿠커비투[7]릴과 1의 1:1 복합체의 형성은 MALDI-TOF에 의해서도 확인되었다(도 4). 2 당량의 CB[7]이 존재함으로써, 1과 CB[7] 복합체 형성을 완전히 이루게 하고 이는 빠른 전환을 억눌러 NMR 스펙트럼의 신호가 뚜렷하게 나타나게 한다(도 3).
1H 과 13C NMR , DQF-COSY, HSQC 와 ROESY 스펙트럼(278 and 298 K) 을 이용하여 CB[7]ㆍ1복합체에 존재하는 1을 완전히 분석할 수 있었다. 1의 신호는 0.6-0.1 ppm정도의 이동을 보여주었으며, 하나의 세트로 나타나고 있다. 예를 들면, 278K에서 단 하나의 아노머릭 신호(anomeric peak)만 존재함을 볼 수 있으며(4.68 ppm), 이 신호는 자유로운 상태의 1에 비해 높은 장 이동을 하였다. 자유로운 1의 신호들(H2α (3.2 ppm), H2β (2.9 ppm))은 복합체를 이루면서 하나의 신호로 나타났다(2.2 ppm). 또한 복합체의 proton coupled 13C-NMR스펙트럼에서 하나의 이중항(doublet)이 88.8ppm에서 나타났으며 이 이중항의 짝지음상수(coupling constant)는 1 J C1-H1 = 170.4 Hz 이다(도 5). 이 값들은 자유로운 상태의 1의 알파 아노머의 화학적 이동과 짝지음상수(88.5 ppm, 1 J C1-H1=170.5Hz)와 흡사한 값이며 이는 1이 복합체 안에서 알파 아노머로 존재함을 암시한다. 더불어, 복합체의 ROESY 스펙트럼(도 6)에서는 H1e-H2a(1)의 상관관계점적(correlation spot)이 나타나는 반면 H3a혹은 H5a이 H1a과 이루는 어떠한 상관관계점적이 보이지 않아 1의 C1-OH 가 수직방향으로 존재하여 알파 아노머의 구조를 가짐을 확인할 수 있다. 흥미롭게도, ROESY 스펙트럼에서 CB[7]과 1분자사이의 약한 교차 신호(cross-peak)를 볼 수 있다. 종합적인 NMR 분석은 CB[7]이 1의 알파 아노머를 안정화시킴을 시사한다.
신호의 폭넓음으로 인하여 1H-NMR 적정을 통한 1과 CB[7]의 결합상수의 정량적인 측정이 어렵기 때문에 등온열량측정기(isothermal titration calorimetry, ITC)를 이용하여 복합체 형성의 결합상수를 측정하였다. ITC(VP-ITC, Microcal, Inc)실험 결과(표 1) CB[7]이 1과 강한 결합을 보이는 것을 확인하였으며(Ka = (4.4 ± 1.0)× 103M-1) 이들의 결합이 엔탈피와 엔트로비의 변화가 선호하는 방향으로 이루어짐을 알 수 있다(ΔHo = -14.0 KJ mol-1,TΔSo = 6.6KJmol-1).이러한 변화에 대한 설명은 아래에서 논의 하도록 하겠다.
당 Ka(M-1) ΔH o(kJ mol-1) TΔS o(kJ mol-1)
1 (4.4 ± 1.0)x103 -14.1 ± 1.0 6.2 ± 1.0
2 (1.6 ± 0.1)x104 -13.8 ± 1.0 10.1 ± 1.0
3 (1.9 ± 0.3)x103 -14.1 ± 1.0 2.8 ± 1.0
4 (1.6 ± 0.7)x103 -10.1 ± 1.0 2.8 ± 1.0
표준오차는 세 번의 독립적인 ITC 적정실험을 통해 얻어졌다.
[실시예2] 쿠커비투[7]릴-D-갈락토사민 염산염(D-galactosamine hydrochloride, 2) 복합체(CB[7]ㆍ2복합체) 제조
실시예 1에서 D-글루코사민 염산염 대신 D-갈락토사민 염산염를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 쿠커비투[7]릴-D-갈락토사민 염산염 복합체를 제조하였다.
D-갈락토사민 염산염(D-galactosamine hydrochloride, 2)은 C4자리의 OH 기능기가 수직방향으로 존재하는 1의 C4 에피머(epimer)이다. 2역시 D2O에서 변광회전현상으로 인하여 24시간 후에는 63:37의 비로 알파와 베타 아노머가 존재하게 된다. 또한 1H-NMR 스펙트럼(298 K)에서 신호의 높은장 이동을 통해 2가 CB[7]와 복합체를 형성하였음을 알 수 있으며 이는 MALDI-TOF를 통해서도 확인할 수 있다(도 7 도 8). 2의 경우 1에 비해 NMR 스펙트럼이 또렷하고, 1과 마찬가지로 2당량의 CB[7]이 존재할 때 더욱 더 잘 분해된 신호를 나타낸다. 하나의 아노머 신호의 존재는 CB[7]이 하나의 아노머만을 담지하고 있음을 보이며, proton-coupled 13C-NMR에서 나타나는 하나의 이중항(88.8 ppm, 1 J C1-H1=170.7Hz)은 CB[7]의 공동에 자리잡은 2가 알파 아노머로 존재하고 있음을 시사하고 있다(도 9). 게다가, DQF-COSY에서 수평방향으로 향해 있는 H1(H1e)가 나타내는 짝지음상수(3 J H1-H2a=4.7Hz,3 J H2a-H3a=10.7Hz)를 얻을 수 있으며 이를 통해 알파 아노머의 존재를 확인할 수 있다 (도 10). 마찬가지로 ROESY 역시 H1e-H2a의 상관관계 이외의 다른 교차신호를 보이지 않는다(도 11). 종합적인 NMR 분석을 통해 CB[7] 공동 안에서 2가 알파 아노머로 존재함을 확인하였다.
일반적으로 손님분자의 첨가로 인한 CB[7]의 메틸렌 양성자(methylene proton)의 장이동은 일어나지 않지만, 카르보닐 입구의 고리안 메틸렌 양성자(endocyclic methylene protons)는 손님분자와 가까이 존재하며 그들 사이의 공간적 상관관계(through space correlation (< ~ 5Å))를 ROESY 스펙트럼을 통해 확인 할 수 있다. ROESY 스펙트럼(도 11)에서 CB[7]과 2의 H1e그리고 H6 사이에 공간적 상관관계가 존재함을 확인가능하며(5.4ppm), 1.0ppm의 큰 높은 장 이동을 한 H3과 H5은 그들이 CB[7] 공동 깊숙이 존재한다는 것을 말해준다(표 2).
당 H1 H2 H3 H4 H5 H6
1 0.65 0.99 0.80 0.80 0.97 0.64
2 0.68 0.92 1.0 0.71 1.1 0.62
이는 2가 CB[7]의 공동 안에서 헥사머릭링(hexameric ring)의 C2와 C6를 가로지르는 가상의 긴 축을 중심으로 삐뚤게 자리잡았음을 시사한다. 즉, 2의 -NH3 +(C2)와 -OH(C1) 기능기가 CB[7]의 카르보닐기 입구를 향하고 있으며 OH(C6)은 반대방향으로 위치함을 뜻한다. CB[7] 공동 안에서의 2의 알파 아노머의 배치는 분자 역학 모델링 (molecular mechanics modeling) 결과와 일치하는데, 분자모델에서 2의 H1e와 H6가 고리안 메틸렌 양성자와 근접해 있음을(~ 3.9 to 4.1 Å) 보여준다(도 12). 또한 고리의 산소원자가 CB[7]의 공동에 뭍힌 형태로, 2의 C1과 C2의 하이드록시기(hydroxyl group)의 수소결합을 통한 안정화와 암모늄 이온(ammonium ion)과 CB[7] 카르보닐기의 상호작용을 통한 안정화를 제시한다.
신호의 폭넓음과 변광회전현상으로 인하여 1H NMR 적정을 통한 CB[7]과 2사이의 결합력 측정이 어렵다(도 13). 이에 ITC 분석을 통하여(표 1, 도 14) CB[7]이 2에 대해 강한 결합력을 보임을 확인 할 수 있었으며(K a=(1.6 ± 0.1)×104M-1)이 결합력은 이전의 어떠한 물속에서 작용하는 당류 인공수용체도 보이지 못한 값이다. 이들의 결합 역시 1과 마찬가지로 엔탈피와 엔트로피변화가 선호하는 방향으로 (ΔH o = -13.8 kJ mol-1,TΔS o = 10.1 kJ mol-1)진행되었다. 엔탈피 변화가 거의 비슷한 반면 1에 비해서 2는 높은 엔트로피 변화를 보이는데, 복합체를 형성과정에서 일어나는 수화겉층(hydration shell)의 방출이 2에서 더 강하게 일어나며, 이것이 강한 결합이 가능하게 하는 요인이라 사료된다.
CB[7]의 카르보닐 입구와 아미노 당류의 암모늄 이온이 이루는 이온-쌍극자 상호작용을 기반으로 하는 주인 손님 상호작용은 상대적으로 큰 음의 엔탈피 변화를 나타낸다. 또한 양의 엔트로피 변화로 보여지는 소수성 상호작용 역시 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. CB[7]의 공동에는 높은 에너지를 가지는 물 분자가 존재하는데, 이들은 손님분자(1,2)의 결합으로 통해 방출된다. 이들은 엔트로피의 변화 뿐만 아니라 엔탈피의 변화에도 기여한다. 이와 같이 물을 매개로 한 당류와 렉틴의 결합은 생물학적인 조건에서도 많이 발견되지만, 단당류의 알파 아노머를 수용성 초분자의 소수성 공동 안에 안정화 시키는 것은 보고된 적이 없다.
[실시예3] 쿠커비투[7]릴-D-만노사민 염산염(D-mannosamine hydrochloride, 3) 복합체(CB[7]ㆍ3복합체) 제조
실시예 1에서 D-글루코사민 염산염 대신 D-만노사민 염산염를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 쿠커비투[7]릴-D-갈락토사민 염산염 복합체를 제조하였다.
순차적으로, C2위치에 수직배향하는 암모늄 이온을 지닌 D-만노사민 염산염(D-mannosamine hydrochloride, 3)과 CB[7]의 결합에 대한 연구를 진행하였다. 3역시 D2O에서 변광회전현상을 보이며 알파와 베타의 비가 29:71에서 24시간 이후 38:62 로 변하였다. CB[7]과 3의 2:1 혼합물의 1H-NMR스펙트럼(도 15)에서 복합체의 형성으로 3의 신호가 높은장 이동을 함을 확인하였다. 그러나, 1과 2와는 달리 두개의 아노머의 존재로 인해 스펙트럼이 복잡하다. 면밀한 NMR 분석으로 아노머릭 비율(anomeric ratio)가 복합체의 형성으로 알파 아노머를 선호하는 방향(α:β = 65:35) 으로 바뀌었음을 볼 수 있다. ITC 실험으로 복합체의 형성(K a=(1.9 ± 0.3)× 103M-1)이 엔탈피와 엔트로피의 변화를 통해 이루어짐을 확인하였으며(ΔH o = -13.0 kJ mol-1 TΔS o = 5.7 kJ mol-1), 1:1주인-손님 결합 모델을 이용하여 얻은 N 값은 ~0.75이다(표 1, 도 16). 이는 C2 자리에 존재하는 수직의 -NH3 +로 인하여 CB[7] 공동안에서 3의 배향에 영향을 주어 고리산소가 주변의 물에 노출되고 변광회전현상이 가능 해진 것으로 보인다.
[실시예 4]
쿠커비투[7]릴-D-6-아미노-6-디옥시-D-글루코스(6-amino-6-deoxy-D-glucose, 4 ) 복합체(CB[7]ㆍ 4 복합체) 제조
실시예 1에서 D-글루코사민 염산염 대신 D-6-아미노-6-디옥시-D-글루코를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 쿠커비투[7]릴-D-갈락토사민 염산염 복합체를 제조하였다.
동일한 당량의 CB[7]과 4의 혼합물의 1H-NMR 스펙트럼(도 17)에서 손님분자 4의 신호가 높은 장 이동을 한 것을 볼 수 있으며, 2 당량의 CB[7]이 존재 할 때 더욱 선명한 신호를 볼 수 있다. 면밀한 NMR 분석으로 통해 4 역시 CB[7] 공동안에 알파 아노머로서 존재함을 확인 할 수 있었다. 또한 ITC 실험으로 CB[7]이 4와 강한 결합을 보임을 알았다(K a=(1.6 ± 0.7)×103M-1, 표 1, 도 18).
[실시예 5]쿠커비투[7]릴-네오마이신 및 쿠커비투[7]릴-페로모마이신 복합체 제조
실시예 1에서 D-글루코사민 염산염 대신 네오마이신 또는 페로모마이신를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 쿠커비투[7]릴-네오마이신 및 쿠커비투[7]릴-페로모마이신 복합체를 제조하였다.
하기 표3에서 보이는 바와 같이 ITC 적정으로 CB[7]이 네오마이신(neomycin)과 패로모마이신(paramomycin)에 강하게 결합하는 것을 알 수 있다.
당 Ka(M-1) ΔH o(kJ mol-1) TΔS o(kJ mol-1)
네오마이신 (1.0 ± 0.1)x104 -57.7 ± 3.0 -34.9 ± 0.1
페로모마이신 (1.9 ± 0.2)x104 -32.6 ± 3.0 8.24 ± 0.1
본 발명의 실시예 1 내지 4에서 보이는 바와 같이 쿠커비투릴-당 복합체의 쿠커비투릴이 당을 인지하고 안정화시키는 것을 알 수 있었으며, 이를 기반으로 쿠커비투릴이 아미노당항생물질과 복합체를 형성할 수 있는지를 실시예 5에 알아보았다.
본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체의 쿠커비투릴은 수용액상에서 선택적으로 당, 특히 아미노 당류와 강하게 결합하여 쿠커비투릴 공동에 아미노 당류를 담지하고 아미노 당류의 변광회전현상을 막아 특정 아노머(특히 알파 아노머)를 안정화시킨다.
또한 실시예 5에서 보이는 바와 같이 쿠커비투릴이 네오마이신 또는 페로모마이신과 같은 아미노당항생물질을 인지하고 담지함을 알 수 있었으며, 이로써 본 발명의 쿠커비투릴-당 복합체는 항체약물의 운송 및 감지에도 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴 및,
    상기 쿠커비투릴의 공동에 담지된 당을 포함하는 쿠커비투릴-당 복합체로,
    상기 당은 네오마이신, 페로모마이신 또는 하기 화학식 2로 표시되는 아미노기를 포함하는 염을 가진 단당류인 쿠커비투릴-당 복합체.
    [화학식 1]
    Figure 112016097420340-pat00027

    [상기 화학식 1에서,
    X는 O이며, A1 및 A2는 H이며, n은 7의 정수이다.]
    [화학식 2]
    Figure 112016097420340-pat00028

    [상기 화학식 2에서,
    R11 내지 R15는 서로 독립적으로 OH 또는 NH3 +X-이며, R11 내지 R15중 어느 하나는 반드시 NH3 +X-이며;
    X-는 산의 1가 음이온이다.]
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 쿠커비투릴과 당은 당량비가 0.5 내지 3: 1인 쿠커비투릴-당 복합체.
  8. 수용액내에서 하기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴 및
    네오마이신, 페로모마이신 또는 하기 화학식 2로 표시되는 아미노기를 포함하는 염을 가진 단당류인 당을 접촉시켜 쿠커비투릴-당 복합체를 제조하는 단계;를 포함하는 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112016097420340-pat00029

    [상기 화학식 1에서,
    X는 O이며, A1 및 A2는 H이며, n은 7의 정수이다.]
    [화학식 2]
    Figure 112016097420340-pat00030

    [상기 화학식 2에서,
    R11 내지 R15는 서로 독립적으로 OH 또는 NH3 +X-이며, R11 내지 R15중 어느 하나는 반드시 NH3 +X-이며;
    X-는 산의 1가 음이온이다.]
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 8항에 있어서,
    상기 쿠커비투릴과 당은 당량비가 0.5 내지 3 : 1인 쿠커비투릴-당 복합체의 제조방법.
  14. 삭제
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