KR20050102295A - 리포좀 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR20050102295A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체가 자기조립되어 형성된 리포좀 및 그 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X, A1, A2, 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

리포좀 및 그 제조방법{Liposome and process for the preparation thereof}
본 발명은 리포좀 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 쿠커비투릴 유도체로 이루어진 리포좀 및 그 제조방법에 관한 것이다.
현재 엄청난 자본과 시간의 투자로 약리활성물질들이 개발되고 있으나, 이러한 약물들이 효과적으로 적용될 수 있기 위해서는 약물전달시스템의 필요하다. 그리하여, 여러 나라에서 약물전달시스템의 개발에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며 이와 관련한 유전자 전달물질이 상품화되어 매우 큰 시장을 형성하고 있는 실정이다. 앞으로 형성될 엄청난 생명공학 관련 시장을 예상할 때, 국내에서의 약물전달시스템의 연구 및 개발은 매우 시급한 상황이다.
현재 국내에서의 성공적인 약물전달시스템 개발의 사례로는 한미약품이 노바티스에 기술수출한 면역억제제인 사이클로스포린 마이크로에멀젼 (상품명: 임프란타)제제가 있으며, 또 다른 성공사례로는 태평양 제약의 경피흡수제제(상품명: 케토톱)가 있다. 이러한 성공적인 사례에 탄력을 받아, 현재 국내 여러 대학의 화학과, 화공과, 약학과, 의학과 등을 중심으로 약물전달시스템에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있으며, 각 제약회사의 연구소, 정부출연연구소, 각 기업의 화학관련 연구소에 걸쳐 다양한 연구가 이루어지고 있다. 이러한 연구는 유전자, 단백질, 유기 화합물 등 다양한 종류의 약물에 대한 연구, 경구투여, 경피 투여, 경비 투여, 주사제 투여 등의 다양한 투여방법에 대한 연구, 뇌, 신장, 간장, 등의 특정 기관을 목표로 한 표적 지향형 약물전달시스템에 대한 연구 등 다양한 분야에 걸쳐서 이루어지고 있다.
종래에 약물 및 유전자와 같은 약리활성물질을 효과적으로 운반하기 위해 고안된 방법으로는 레트로 바이러스성 벡터를 이용하는 방법, 나노입자를 이용하는 방법, 리포좀을 이용한 방법 등이 보고되어 있다.
레트로 바이러스를 이용한 방법은 높은 트랜스팩션 효과에도 불구하고 생체 내 면역 반응으로 인하여 그 이용에 제약이 있다.
반면 인공적으로 합성된 나노 입자는 이러한 면역 반응에 따른 문제점을 보이고 않고 상대적으로 안정하여 제작비용이 적다는 장점이 있지만, 약물이나 유전자를 효과적으로 포함하지 못한다는 단점을 지니고 있다.
또 다른 약물전달시스템으로 고안된 리포좀은 양친매성 물질을 물에 현탁시켜 생성시킨 2 분자막의 소포를 말한다. 리포좀은 내부에 약리활성물질을 다량 봉입할 수 있는 장점을 지니며, 리포좀 표면의 변형에 의해 리포좀이 표적 부위로 특이적으로 운반될 수 있어 표적 기관이나 표적 조직의 주변에만 약리활성물질의 농도를 증대시킬 수 있는 표적지향성 제제로서 이용될 수 있다.
약물전달시스템의 개발에서 중요한 고려사항은
첫째, 부작용이 적어야 하고,
둘째, 약물과 약물전달시스템이 안정적인 결합체(formulation)를 형성하여 약물의 유실이나 변성이 일어나지 않고 안정적으로 전달될 수 있어야 하며,
셋째, 목적기관이나 세포내로 안정적으로 전달되어야 한다는 것으로서, 이러한 조건을 만족하는 다양한 종류의 약물전달시스템이 지속적으로 개발되어야 한다. 현재까지 열 가소성, 생체 적합성, 생체 분해성, 생산성, 가공의 편리성 등이 모두 우수한 물질은 많이 개발되지 않았으며, 이에 대한 다양한 약물 전달체의 개발은 절실하다. 신약개발의 핵심 기술인 약물전달시스템의 개발에 있어 국내에서 활발히 참여가 이루어지기 위해서는 세계적인 연구가 이루어지는 다양한 약물 전달체의 개발에 발맞추어 유망한 새로운 약물 전달체의 개발이 절실한 상황이다. 새로운 약물전달체 후보화합물의 발굴을 통한 약물전달시스템의 개발은 21세기에서 더욱 부각되는 바이오산업을 선도하는 핵심기술중 하나인 약물전달시스템의 개발에 있어, 선도적인 역할을 이끌어 낼 수 있다.
한편, 쿠커비투릴은 1905년 베렌드(R. Behrend), 마이어(E. Meyer), 러쉐(F. Rusche)에 의하여 최초로 보고된 물질로서, 1981년 목(W. Mock)과 공동 연구자들은 이 물질이 여섯 개의 단량체가 모여 고리를 이룬 거대한 고리 화합물로 C36H36N24O12의 화학식을 갖는다는 사실을 밝혀냈으며, X-선 회절법에 의해 그 구조를 확인하였다(J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7367). 그들은 이 화합물을 쿠커비투[6]릴이라고 명명하였다. 그 후 쿠커비투[6]릴의 개선된 합성 방법이 공개되었다(DE 196 03 377 A1).
이후 2000년에 들어서면서 김기문과 공동 연구자들은 기존의 쿠커비투[6]릴의 합성방법을 개선하여 쿠커비투[6]릴 뿐만 아니라 동족체인 쿠커비투[n]릴 (n = 5, 7, 8)들을 합성, 분리하고 각각의 구조를 X-선 회절법으로 확인하였다(J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 540).
한편, 국제출원 특허공개공보 00/68232에는 하기 참고도 1과 같은 화학식의 쿠커비투릴[n]을 개시하고 있다,
[참고도 1]
상기 화학식에서, n은 4 내지 12의 정수이다.
이상의 쿠커비투릴 유도체들은 치환기가 없는 글리코루릴 단량체들이 모여 이루어진 화합물이다.
쿠커비투릴은 거대고리분자 화합물로서 친유성의 동공을 가지고, 친수성의 입구를 양쪽에 가지고 있다. 그러므로, 쿠커비투릴은 동공 내에서는 친유성 상호작용이 이루어지며, 6개의 카르보닐기가 위치한 상하의 두 입구에서는 각각 수소결합, 극성상호작용, 양이온-극성 상호작용 등이 이루어져, 다양한 종류의 화합물들과 대단히 안정적인 비공유결합을 통한 포접효과를 나타낸다. 특히 아미노기, 카르복실산 등의 작용기를 가진 화합물에 대해서 매우 안정적인 비공유결합을 통한 복합체를 형성하며, 이러한 특성을 이용하여 다양한 약물전달시스템 개발에 대한 지속적인 연구를 수행해 오고 있다.
본 발명자들은 최근 FDA에서 인증받은 항암제인 옥살리플라틴(Oxaliplatin)과 쿠커비투릴이 안정한 비공유결합을 통한 복합체를 형성하여 쿠커비투릴이 약물전달시스템으로 사용된 예를 발표하였다(PCT/KR02/01755). 또한, 본 발명자들은 쿠커비투릴을 응용한 유사 로텍산(pseudo-rotaxane)을 통해 DNA의 결합능력이 향상됨을 보인 바 있으며, 쿠커비투릴을 이용한 덴드리머가 유전자전달시스템에 이용될 수 있는 방안에 대하여 연구, 발표한 바 있다(KR01-7169, Angew. Chem. Int. Ed., 2000 and 2001). 이외에도, 본 발명자들은 쿠커비투릴의 비공유결합 특성과 다양한 작용기의 도입이 가능한 쿠커비투릴 유도체를 바탕으로 하여, 나노 입자 및 그 나노 입자에 약리활성물질이 봉입된 약제학적 조성물과 그 제조방법을 발표하였다(한국출원 2003-0051841).
본 발명자들은 상기 새로운 약물전달 시스템의 필요성을 인식하고, 쿠커비투릴 유도체를 바탕으로 새로운 약물전달시스템을 연구한 결과 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 쿠커비투릴 유도체로 이루어진 리포좀을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 표적 지향성 화합물로 변형된 쿠커비투릴 유도체로 이루어진 리포좀을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 리포좀의 내부에 약리활성물질이 봉입된 리포좀을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 리포좀의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체가 자기조립되어 형성된 리포좀을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 O, S 또는 NH이고;
A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
n은 4 내지 20의 정수이다.
상기 리포좀은, 리포좀의 표면을 구성하는 쿠커비투릴 유도체의 분자내 공극에 표적 지향성 화합물을 표적 지향성 모이어티가 리포좀 외부에 노출되도록 포접시킴으로써, 리포좀의 표면을 변형시킬 수 있다.
또한, 상기 리포좀의 내부, 또는 표적 지향성 화합물에 의해 변형된 표면을 갖는 리포좀의 내부에 손님 분자로서 약리활성물질이 봉입될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 물을 가하고 분산시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체가 자기조립되어 형성된 리포좀을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 물을 가하고 분산시키는 단계;
상기 분산된 용액에 표적 지향성 화합물 또는 그것을 녹인 용액을 가하여 교반하는 단계; 및
포접되지 않고 남아 있는 표적 지향성 화합물을 투석 과정을 통해 제거하는 단계를 포함하는, 표면을 구성하는 쿠커비투릴의 분자 내 공극에 표적 지향성 화합물이 포접된 리포좀의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 약리활성물질을 녹인 수용액을 가하고 분산시키는 단계;
상기 분산된 용액에서 봉입되지 않고 남은 약리활성물질을 투석방법을 통해 제거하는 단계를 포함하는, 약리활성물질이 봉입된 리포좀의 제조방법을 제공한다.
상기 리포좀의 제조방법 이외에도, 본 발명은
하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 약리활성물질을 녹인 수용액을 가하고 분산시키는 단계;
상기 분산된 용액에 표적 지향성 화합물 또는 그것을 녹인 용액을 가하고 교반하는 단계; 및
투석 과정을 통해 봉입되지 않고 남아 있는 약리활성물질 및 표적 지향성 화합물을 제거하는 단계를 포함하는, 약리활성물질이 봉입되고 표적 지향성 화합물이 리포좀의 표면에 포접된 리포좀의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 제공하는 리포좀은 쿠커비투릴 유도체가 자기조립되어 내부에 수용액으로 채워진 공간이 있는 리포좀으로서, 직경 수십 내지 1000 nm 크기를 갖는다. 상기 리포좀을 구성하는 쿠커비투릴 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 O, S 또는 NH이고;
A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
n은 4 내지 20의 정수이다.
쿠커비투릴 유도체의 자기조립에 의해 이루어지는 상기 리포좀은 표적 지향성 물질을 이용하여 그 리포좀의 표면을 변형시킴으로써 표적 지향성 특성을 부가할 수 있다. 상기 리포좀을 구성하는 쿠커비투릴은 상기 참고도 1에 나타낸 바와 같이 분자 내부에 공동이 존재하는 포접 화합물이므로, 그 공동에 표적 지향성 화합물을 포접시킬 수 있다.
상기 리포좀의 표면의 쿠커비투릴 공동에 포접시킬 수 있는 표적 지향성 화합물로는 하기 화학식 2의 화합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2]
A-B-T
상기 화학식 2에서,
A는 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 스퍼민, 스퍼미딘, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 바이올로진, 피리딘, 페로센, 또는 아미노산이고;
B는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C 30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1-C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C5-C 30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C 30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬이며;
T는 표적 지향성 모이어티로서, 당류, 폴리펩티드, 단백질, 또는 유전자이다.
상기 화학식 2의 화합물에서, T의 당류로는 글루코오스, 만노오스, 또는 갈락토오스가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 2의 화합물에서, T의 단백질로는 렉틴, 셀렉틴, 또는 트랜스페린이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 2의 표적 지향성 화합물이 리포좀 표면의 쿠커비투릴 공동에 포접되는 형태는 하기 참고도 2와 같다.
[참고도 2]
상기 화학식 2의 화합물에서 A는 쿠커비투릴 유도체에 잘 포접되는 물질로서, 쿠커비투릴 유도체가 리포좀을 형성할 때 리포좀 표면에 드러나는 쿠커비투릴 유도체에 잘 포접되도록 고안된 것이다. 이러한 전략에 의해, 상기 참고도 2에서 볼 수 있듯이, 리포좀 표면은 B의 연결부위를 통해 A와 연결된 표적 지향성 모이어티 T로 변형이 가능한 것이다.
한편, 상기 쿠커비투릴 유도체가 자기조립되어 형성된 리포좀 및 그 리포좀의 표면에 표적 지향성 화합물이 포접된 리포좀은 약물의 담체로서 작용할 수 있다. 그리하여, 약리활성물질이 상기 리포좀의 내부 빈 공간에 손님분자(guest molecule)로서 봉입될 수 될 수 있다. 특히, 표적 지향성 화합물이 포접된 리포좀에 봉입된 약물은 체내에서 표적 부위에만 특이적으로 작용하여 약물이 표적 부위 이외의 부위에서 작용하여 발생될 수 있었던 부작용이 제거될 수 있다. 약리활성물질이 봉입된 리포좀의 표면이 표적 지향성 화합물인 상기 화학식 2의 화합물에 의해 변형된 모식도를 도 2에 나타내었다.
상기 약리활성물질로는 유기 화합물, 단백질, 또는 유전자 등을 사용할 수 있다.
상기 유기화합물로는 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 단백질로는 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 쿠커비투릴이 자기조립되어 형성되는 리포좀을 제조하는 방법은,
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 물을 가하고 분산시키는 단계를 포함한다.
또한, 리포좀의 내부에 약리활성물질이 봉입된 리포좀을 제조하는 방법은,
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 약리활성물질을 녹인 수용액을 가하고 분산시키는 단계;
상기 분산된 용액에서 봉입되지 않고 남은 약리활성물질을 투석방법을 통해 제거하는 단계를 포함한다.
표적 지향성 화합물이 부착된 리포좀을 제조하기 위해서는 상기 단계 중에서 리포좀이 생성된 후에 표적 지향성 화합물의 용액을 가하고 교반시키면된다. 구체적으로는, 리포좀에 표적 지향성 화합물이 포접된 리포좀을 제조하는 방법은,
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 물을 가하고 분산시키는 단계;
상기 분산된 용액에 표적 지향성 화합물 또는 그것을 녹인 용액을 가하여 교반하는 단계; 및
포접되지 않고 남아 있는 표적 지향성 화합물을 투석 과정을 통해 제거하는 단계를 포함한다.
또한, 상기 표적 지향성 화합물이 포접된 리포좀의 내부에 약물이 봉입된 리포좀을 제조하는 방법은
상기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
상기 건조된 화합물에 약리활성물질을 녹인 수용액을 가하고 분산시키는 단계;
상기 분산된 용액에 표적 지향성 화합물 또는 그것을 녹인 용액을 가하고 교반하는 단계; 및
투석 과정을 통해 봉입되지 않고 남아 있는 약리활성물질 및 표적 지향성 화합물을 제거하는 단계를 포함한다.
상기 리포좀의 제조방법 모두에서 유기용매로는 쿠커비투릴을 용해할 수 있는 용매를 사용할 수 있으며, 이러한 용매로는 클로로포름, 메틸알콜, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 또는 이들의 조합이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
쿠커비투릴 유도체를 녹인 후 건조시킨 후 물 또는 약리활성물질이 용해된 수용액을 가하고 분산시키는 단계에서, 가하는 물 또는 수용액의 부피는 전체 쿠커비투릴 유도체의 농도가 10-4 M에서 10-2 M이 되도록 조절하는 것이 바람직하다. 상기 농도를 벗어나게 되면 리포좀 형성이 이루어지기 어렵다. 물을 가한 다음에는 물에 쿠커비투릴 유도체가 균질하게 분산되도록 하여야 하며, 바람직하게는 소니케이터를 사용하여 초음파로 균질하게 분산시킨다. 분산 시 온도는 10 내지 60℃에서 수행하는 것이 바람직하나, 통상적으로 리포좀이 생성될 수 있는 온도라면 가능하다.
상기 제조방법 중 리포좀 또는 약리활성물질이 봉입된 리포좀의 표면에 상기 화학식 2의 화합물을 포접시켜 표적 지향성 화합물에 의해 변형된 표면 성질을 갖는 리포좀을 형성시키는 단계에서, 상기 표적 지향성 화합물을 녹인 용액을 리포좀이 분산되어 있는 용액에 가한 후 교반시킨다. 교반 시 온도 범위는 상온 내지 60℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 온도가 너무 높게 설정되었을 경우에는 용매의 증발로 인해 리포좀의 변형이나 분해가 일어날 수 있다. 상기 표적 지향성 화합물은 용매에 녹여 용액으로서 가하지 않고, 직접 그 화합물을 리포좀이 분산되어 있는 용액에 가할 수도 있다.
상기한 바와 같이, 쿠커비투릴 유도체를 물 또는 약리활성물질이 용해된 수용액에서 자기조립 후, 분산시킴으로써 리포좀 또는 약리활성물질이 봉입된 리포좀이 생성되고, 이들 리포좀에 상기 화학식 2의 화합물을 봉입시켜 표적 지향성 화합물에 의해 변형된 표면 성질을 지니는 리포좀을 얻을 수 있으며, 광학현미경, 라이트스캐터링, 주사전자현미경, 또는 투과전자현미경 등으로 관찰하면 수십 내지 1000nm 직경의 리포좀을 관찰할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어져서는 안된다.
<실시예>
실시예 1
리포좀의 제조
{3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸술파닐}-프로필 옥시}12 쿠커비투릴을 2.3 mg을 메틸알콜 0.1 mL에 완전히 녹인 후 공기 중에서 건조하였다. 증류수 6 mL를 가하여 수조의 온도를 40??로 조절하고 약 30 분 동안 초음파로 분산시켰다. 이를 투과전자현미경으로 관찰한 결과 수십에서 1000 나노미터 크기의 리포좀을 관찰할 수 있었다.
상기 투과전자현미경으로 관찰되는 리포좀을 촬영한 사진을 도 1에 나타내었다.
실시예 2
만노오스로 변형된 표면을 갖는 리포좀의 제조
{3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸술파닐}-프로필 옥시}12 쿠커비투릴을 2.3 mg을 메틸알콜 0.1 mL에 완전히 녹인 후 공기 중에서 건조하였다. 증류수 6 mL를 가하여 수조의 온도를 40??로 조절하고 약 30 분 동안 초음파로 분산시켰다. 리포좀이 분산된 용액에 스페르미딘이 만노오스의 C1위치에 치환된 화합물(만노오스-스페르미딘) 0.5 mg을 가한 후, 1시간 교반시켰다. 1 일 동안의 투석방법에 의해 봉입되지 않은 만노오스-스페르미딘 화합물을 제거한 후, 이를 투과전자현미경으로 관찰한 결과 수십 내지 1000 nm 크기의 리포좀이 관찰되었다.
실시예 3
알부민이 봉입된 리포좀
{3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸술파닐}-프로필 옥시}12 쿠커비투릴 2.3 mg을 메틸알콜 1 mL에 완전히 녹여 건조한 다음, 5 mg의 알부민이 용해된 6 mL의 수용액을 가하고 수조의 온도를 40??로 조절하여 30분 동안 초음파로 분산시켰다. 이를 투과전자현미경으로 관찰한 결과 수십 내지 1000 나노미터 크기의 리포좀이 관찰되었다.
실시예 4
하이드로코티손이 봉입된 리포좀
{3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸술파닐}-프로필 옥시}12 쿠커비투릴 2.3 mg을 메틸알콜 0.1 mL에 완전히 녹여 건조한 다음, 1 mg의 하이드로코르티손이 용해된 약 6 mL의 수용액을 가하고 수조의 온도를 40??로 조절하여 30분 동안 초음파로 분산시켰다. 이를 투과전자현미경으로 관찰한 결과 수십 내지 1000 나노미터 크기의 리포좀이 관찰되었다.
실시예 5
인슐린이 봉입된 리포좀
상기 실시예 4에서 하이드로코르티손 대신 인슐린을 사용한 점만 제외하고는 실시예 3과 동일하게 실시한 결과, 수십 내지 1000 나노미터 크기의 리포좀이 관찰되었다.
실시예 6
칼시토닌이 봉입된 리포좀
상기 실시예 4에서 하이드로코르티손 1 mg 대신 칼시토닌 2 mg을 사용한 점만 제외하고는 실시예 3과 동일하게 실시한 결과, 수십 내지 1000 나노미터 크기의 리포좀이 관찰되었다.
실시예 7
알부민이 봉입되고 만노오스로 변형된 표면을 갖는 리포좀의 제조
{3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸술파닐}-프로필 옥시}12 쿠커비투릴 2.3 mg을 메틸알콜 0.1 mL에 완전히 녹여 건조한 다음, 1 mg의 알부민이 용해된 6 mL의 수용액을 가하고 수조의 온도를 40??로 조절하여 30분 동안 초음파로 분산시켰다. 리포좀이 분산된 용액에 스페르미딘이 만노오스의 C1위치에 치환된 화합물(만노오스-스페르미딘) 0.5 mg을 가한 후, 1시간 교반시켰다. 1 일 동안의 투석방법에 의해 봉입되지 않은 만노오스-스페르미딘 화합물을 제거한 후, 이를 투과전자현미경으로 관찰한 결과 수십 내지 1000 nm 크기의 리포좀이 관찰되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 쿠커비투릴이 자기조립되어 형성된 리포좀, 그 리포좀에 약물이 봉입된 리포좀, 표적 지향성 화합물에 의해 변형된 표면을 지닌 리포좀, 및 그들의 제조방법을 제공할 수 있다.
도 1은 {3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸술파닐}-프로필 옥시}12 쿠커비투릴의 자기 조립에 의해 생성된 리포좀을 투과전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2는 약리활성물질이 봉입된 리포좀의 표면을 표적 지향성 화합물인 화학식 2의 화합물에 의해 변형시킨 리포좀의 모식도이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체가 자기조립되어 형성된 리포좀:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    X는 O, S 또는 NH이고;
    A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    n은 4 내지 20의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 리포좀을 구성하는 쿠커비투릴 유도체의 분자 내 공극에 표적 지향성 화합물이 그 표적 지향성 모이어티가 리포좀 외부에 노출되도록 포접된 것을 특징으로 하는 리포좀.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 표적 지향성 화합물은 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 리포좀.
    [화학식 2]
    A-B-T
    상기 화학식 2에서,
    A는 1,3-디아미노프로필, 1,4-디아미노부틸, 1,5-디아미노펜틸, 1,6-디아미노헥실, 스퍼미닐, 스퍼미디닐, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 바이올로지닐, 피리디닐, 페로세닐, 또는 아미노산이고;
    B는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C 30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1-C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C5-C 30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C 30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬이며;
    T는 당류, 폴리펩티드, 단백질, 또는 유전자이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 당류는 글루코오스, 만노오스, 또는 갈락토오스인 것을 특징으로 하는 리포좀.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 단백질은 렉틴, 셀렉틴, 또는 트랜스페린인 것을 특징으로 하는 리포좀.
  6. 제 1 항에 있어서, 리포좀의 내부에 손님 분자로서 약리활성물질이 봉입된 것을 특징으로 하는 리포좀.
  7. 제 2 항에 있어서, 리포좀의 내부에 손님 분자로서 약리활성물질이 봉입된 것을 특징으로 하는 리포좀.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 약리활성물질은 유기 화합물, 단백질, 또는 유전자인 것을 특징으로 하는 리포좀.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 유기화합물은 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 리포좀.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 단백질은 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 리포좀.
  11. 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
    상기 건조된 화합물에 물을 가하고 분산시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 리포좀의 제조방법.
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    X는 O, S 또는 NH이고;
    A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    n은 4 내지 20의 정수이다.
  12. 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
    상기 건조된 화합물에 물을 가하고 분산시키는 단계;
    상기 분산된 용액에 표적 지향성 화합물 또는 그것을 녹인 용액을 가하여 교반하는 단계; 및
    봉입되지 않고 남아 있는 표적 지향성 화합물을 투석 과정을 통해 제거하는 단계를 포함하는, 제 2 항의 리포좀의 제조방법:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    X는 O, S 또는 NH이고;
    A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    n은 4 내지 20의 정수이다.
  13. 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
    상기 건조된 화합물에 약리활성물질을 녹인 수용액을 가하고 분산시키는 단계;
    상기 분산된 용액에서 봉입되지 않고 남은 약리활성물질을 투석방법을 통해 제거하는 단계를 포함하는, 제 6 항의 리포좀의 제조방법:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    X는 O, S 또는 NH이고;
    A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    n은 4 내지 20의 정수이다.
  14. 하기 화학식 1의 쿠커비투릴 유도체를 유기용매에 녹인 후 건조하는 단계;
    상기 건조된 화합물에 약리활성물질을 녹인 수용액을 가하고 분산시키는 단계;
    상기 분산된 용액에 표적 지향성 화합물 또는 그것을 녹인 용액을 가하고 교반하는 단계; 및
    투석 과정을 통해 봉입되지 않고 남아 있는 약리활성물질 및 표적 지향성 화합물을 제거하는 단계를 포함하는, 제 7 항의 리포좀의 제조방법:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    X는 O, S 또는 NH이고;
    A1 및 A2는 각각 OR1, OR2, 또는 SR1, SR 2, 또는 NHR1, NHR2 이며,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C 30 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알키닐, 치환된 또는 비치환 C2-C30 카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 티오알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬티올, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C30 히드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬실릴, 치환 또는 비치환된 C1 -C30 아미노알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C30의 아미노알킬티오알킬, 치환 또는 비치환된 C 5-C30 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C 6-C30 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C 30 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C4-C20의 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    n은 4 내지 20의 정수이다.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기용매는 클로로포름, 메틸알콜, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산시키는 단계는 소니케이터를 사용하여 초음파로 분산시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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