JP2006516530A - 抗癌薬としての官能化メタロセン - Google Patents

Abstract

本発明は癌を治療する時の薬剤として用いるための式（１）
【化１】

で表されるメタロセン化合物を提供する。式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、アリールまたはトリメチルシリルの組み合わせを表し、Ｌは、側鎖置換基を表すが、これらの少なくとも１つは、この化合物が水に溶解するようになるのを可能にする基を含有し、Ｘは、ハロ、アルコキシ、アセテートまたはＨ_２Ｏであり、Ｙは、対イオンであり、そしてＭは、金属である。本発明は、また、Ｌ基の中の少なくとも１つが第四級テトラアルキルアンモニウム基を含んで成る式（１）で表される新規な化合物も提供する。本化合物は従来技術で公知の化合物に比べて癌の治療で有意に高い活性を示すことが分かった。

Description

本発明は官能化メタロセン（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄ ｍｅｔａｌｌｏｃｅｎｅｓ）を抗腫瘍薬（ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ ｒｅａｇｅｎｔｓ）として用いることに関する。

化学療法に伴う主な問題は薬剤が癌細胞に対して示す選択性が不足している点にある。その結果として、そのような治療の副作用は非常に不快であり、しばしば、実際の病気の症状よりも悪いこともあり得る。本分野の技術者に知られている最も良好な抗癌薬の１つはシスプラチンであり、この薬の作用および機構は現在でもあまり良くは理解されていない。しかしながら、シスプラチンが示す毒性のある副作用には、悪心、吐き気、神経障害、中毒性難聴（耳なり／聴力損失）およびネフロキシシティー（ｎｅｐｈｒｏｘｉｃｉｔｙ）が含まれる（非特許文献１）。白金が基になった代替薬（カルボプラチン）を用いた治療を行うとそのような副作用が軽減されはするが、この材料が示す骨髄毒性の方が高い（非特許文献２）。しかしながら、そのような化合物はこの分野の医学で幅広く用いられておりかつシスプラチンは睾丸癌の治療で高い特異性を示し、このことは、他の金属が基になった薬剤を合成して特定種の腫瘍を治療することができるであろうことを示唆している。

新しい有効な抗癌薬、好適には副作用が少ない抗癌薬を見つけだす探求が精力的に行われている。その上、シスプラチン耐性腫瘍の問題に取り組む新しいアプローチも必要とされている。例えば、卵巣癌患者は最初は前記薬剤に良好な反応を示すが、最終的には耐性が発現して、その病気に負けてしまう（非特許文献２）。抗腫瘍薬の候補品の中には初期遷移金属化合物であるメタロセンジクロライド［（Ｃ_５Ｈ_５）_２ＭＣｌ_２、Ｍ＝Ｔｉ、Ｖ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｒｅ］がある。チタノセン（ビス−シクロペンタジエニルチタン）ジクロライド［（Ｃ_５Ｈ_５）_２ＴｉＣｌ_２］、即ちＣｐ_２ＴｉＣｌ_２およびバナドセン（ビス−シクロペンタジエニルバナジウム）ジクロライド［（Ｃ_５Ｈ_５）_２ＶＣｌ_２］、即ちＣｐ_２ＶＣｌ_２は両方ともがいろいろな動物および異種移植ヒト腫瘍に対して抗腫瘍活性を示すことが確認された（非特許文献３、４）。

チタノセンジクロライド（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）がそのような種類の中で最も有効な抗腫瘍薬の１つであり、現在、フェーズＩＩの臨床試験を受けている（非特許文献５）。Ｃｐ_２ＴｉＣｌ_２およびバナドセンジクロライド（ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅｓ）は両方ともが毒物学および薬物動態学のレベルで興味が持たれている有効な抗腫瘍薬であり、これらが示す毒性および薬物動態学的挙動のパターンは有機抗腫瘍薬および細胞増殖抑制性白金薬のそれとは異なる（非特許文献３、６）。インビボ研究により、結腸、頭、胸、直腸、肺および胃の異種移植腫瘍はＣｐ_２ＴｉＣｌ_２に有意な感受性を示しかつその感受性の度合は一般にシスプラチンを用いた時に見られるそれよりも大きいことが示された（非特許文献６）。

Ｃｐ_２ＶＣｌ_２が示す活性とＣｐ_２ＴｉＣｌ_２が示す活性に違いがあり、例えばそれらがいろいろな肺癌に対して示す活性の点で異なることが示された（非特許文献７）。Ｃｐ_２ＴｉＣｌ_２は、臨床的に用いられている大部分の細胞増殖抑制薬に反応を示さないＬＸ１（これは組織学的に分類分けされていない腫瘍である）に対して有意な抗腫瘍活性を示さないが、Ｃｐ_２ＶＣｌ_２はそれに対して有意な活性を示す（非特許文献８）。その結果、その活性種の性質は未知でありかつそのような化合物を薬剤として投与するのは困難であり得る。

Ｃｐ_２ＴｉＣｌ_２およびＣｐ_２ＶＣｌ_２は、まさにその性質から加水分解を起こすと言った問題を有することから薬剤として欠点を有する（非特許文献６、９）。従って、水に不安定であることに関連した問題を持たない化合物を開発する要求が存在しており、本発明の目的は、そのような新規抗癌薬の要求を満足させる材料を提供することにある。従って、本発明は、抗癌化合物として活性があって安定な一連のメタロセンを提供することを探求するものである。

メタロセンジクロライドをイオン性にするとそのような化合物は安定性が向上し、それによってそれが水溶液中で示す溶解性が向上することが確認された。しかしながら、この分野に存在する従来技術は限られており、特にイオン性化合物である［（Ｃ_５Ｈ_５）_２ＴｉＣｌ（ＮＣＣＨ_３）］^＋（ＦｅＣｌ_４）⁻［これは抗腫瘍薬に関係した初期の研究の主題であった（非特許文献３）］に関する従来技術は限られていることを特記する。また、そのような種類のイオン性チタノセンの方が中性チタノセンおよびバナドセンジクロライドの両方よりも頭および首移植片に対して高い効果を示すことも確認された（非特許文献１０）。

本発明者らは、ＷＯ ０１／４２２６０として公開された同時係属中の特許出願の中で、塩基性基で置換されているシクロペンタジエン基を少なくとも１個有するメタロセンハライド塩を合成する方法を開示した。しかしながら、その出願には、そのような材料を癌の治療で用いることに関する開示は全く含まれておらず、その結果として、そのような材料がそのような治療で効果を示すか或は他の様式で効果を示すことに関するデータは全く与えられていない。

本発明は、最も詳細には、いろいろなチタノセン、バナドセンおよびモリブドセン（ｍｏｌｙｂｄｏｃｅｎｅ）ジクロライド、それらの合成および特徴付け、そしてそれらを病気、主に癌の治療で用いることに関する。本発明は、また、そのような化合物が示す効力の調査にも関する。

従って、効力のある有効な抗癌薬として働く可能性のある数多くの水溶性メタロセンハライド塩を提供する。加うるに、そのようなイオン性メタロセンが向上した安定性を有しかついろいろな組の癌細胞株に関して向上した活性を示すことに関する証拠も提示する。
Ｔｒｉｍｍｅｒ，Ｅ．Ｅ．；Ｅｓｓｉｇｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．、「Ｅｓｓａｙｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 １９９９、３４、１９１−２１１ Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｋ．Ｒ．、「ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ」；Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ；Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４ Ｋｏｐｆ−Ｍａｉｅｒ，Ｐ．「Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ ６−Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ｔｉｔａｎｉｕｍ，ｖａｎａｄｉｕｍ，ｎｉｏｂｉｕｍ，ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ ａｎｄ ｒｈｅｎｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ−ｅａｒｌｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ ｄｒｕｇｓ」；Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ；Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４ Ｋｏｐｆ−Ｍａｉｅｒ，Ｐ．「Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」；ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３ Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｕ，Ｃ．Ｖ．；Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．Ｇ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｌ．Ｓ．；Ｈｏｄｇｋｉｎｓ，Ｌ．；Ｆｅｒｒｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｋｅｒｒ，Ｄ．Ｊ．、「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」 １９９８、７７、２０８８−２０９７ Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｍ．Ｍ．；Ｍｏｋｓｄｉ，Ｇ．Ｊ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 ２０００、７、１２８９−１３０３ Ｍｕｒｔｈｙ，Ｍ．Ｓ．；Ｒａｏ，Ｌ．Ｎ．；Ｋｕｏ，Ｌ．Ｙ．、「Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ」 １９８８、１５２、１５７７ Ｖｅｎｄｅｔｔｉ，Ｊ．、「Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」 １９８１、８、３４９ Ｔｏｎｅｙ，Ｊ．Ｈ．；Ｍａｒｋｓ，Ｔ．Ｊ．、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」 １９８５、１０７、９４７−９５３ Ｋｏｐｆ−Ｍａｉｅｒ，Ｐ．；Ｋｏｐｆ，Ｈ．Ｚ．、「Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．Ｂ」 １９７９、３４、８０５ Ａｌｌｅｎ，Ｏ．Ｒ．；Ｋｎｏｘ，Ｒ．；ＭｃＧｏｗａｎ，Ｐ．Ｃ．、「Ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ」

（発明の記述）
本発明の１番目の面に従い、癌を治療する時の薬剤として用いる目的でメタロセン化合物１

を提供し、
１において、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、アリールまたはトリメチルシリルの組み合わせを表し、
Ｌは、側鎖置換基を表すが、これらの少なくとも１つは、本化合物が水に溶解するようになるのを可能にする基を含有し、
Ｘは、ハロ、アルコキシ、アセテートまたはＨ_２Ｏであり、
Ｙは、対イオンであり、そして
Ｍは、金属である。

前記金属は、好適にはチタン、バナジウム、ニオブまたはモリブデンである。典型的な対イオンにはハライド、アセテート、テトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェートイオンが含まれる。好適なチタノセン、バナドセン、ニオビオセン（ｎｉｏｂｉｏｃｅｎｅ）およびモリブドセン化合物は、最も好適には、ジクロライド塩の形態である。このような化合物は溶媒和物またはプロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ）の形態であってもよい。

本化合物が水溶性を示すように、少なくとも１個のシクロペンタジエニル環にＬ基による官能化を受けさせておく。好適には、少なくとも１個のシクロペンタジエニル環に水溶性を与えるペンダント型（ｐｅｎｄａｎｔ）ルイス塩基を持つＬ基、例えばアミノ官能化（ａｍｉｎｏ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄ）側鎖（これに第四級化を受けさせておいてもよい）などによる官能化を受けさせる。

シクロペンタジエニル環に官能化を受けさせるためのＬ基は、典型的に、末端ルイス塩基を有するアルキル基を含んで成り、好適には、式
−（ＣＨ_２）_ｎＺ
［式中、ｎは１から２０の整数であり、そしてＺはアミノ基、例えば第二級アミノ基（特に好適な例は−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２）_５基である）（これに第四級化を受けさせて、式２または３で表される化合物の如き化合物を生じさせてもよい）を含んで成る］
で表される。そのような化合物には、トリアルキルアンモニウムハライド、例えば式２で表される化合物など、または最も有利には、新規なテトラアルキルアンモニウム化合物が含まれ得、それには式３で表される化合物が含まれる。

従って、本発明のさらなる面に従い、式１

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、アリールまたはトリメチルシリルの組み合わせを表し、
Ｌは、側鎖置換基を表すが、これらの少なくとも１つは第四級テトラアルキルアンモニウム基を含有し、
Ｘは、ハロ、アルコキシ、アセテートまたはＨ_２Ｏであり、
Ｙは、対イオンであり、そして
Ｍは、金属である］
で表されるメタロセン化合物を提供する。

如何なる場合にも、本発明のいずれかの面に従い、Ｌ基の中の少なくとも１つは、本化合物が水に溶解するようになるのを可能にする官能化を受けた置換基を含んで成り、そして両方の基がそのように置換基を含んで成っていてもよい。しかしながら、Ｌ基の中の１つのみがそのような官能化を受けた置換基を含んで成る場合、もう一方のシクロペンタジエニル環に存在させるＬ基は、この分子に水溶性を与えることに関連しない如何なる置換基を含んで成っていてもよく、そのような置換基の典型的な例はアルキル、アリール、アラルキル、または好適にはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基であり、別法として、そのような場合のＬは水素であってもよい。

Ｌ基の中の１つのみがそのような官能化を受けている置換基を含んで成る化合物の特別な例には式４、５、６および７で表される化合物が含まれる。

具体的には、本発明は、イオン特徴が配位子の中に含まれている一連の化合物に関する。本化合物は、そのようなイオン特徴を有することから、従来技術の化合物に関連した劣った水溶性および加水分解に対する不安定さに関する問題を克服するものである。このように、本化合物は効力のある抗腫瘍薬として働くことが分かるであろう。

本発明は癌を治療および／または予防する方法を提供し、この方法は、患者に前記化合物１を治療有効量で投与することを包含する。

本発明の化合物の投与には数多くの経路が含まれ、それには経口、非経口、局所、鼻または徐放性ミクロ担体（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏｃａｒｒｉｅｒｓ）経由が含まれる。

適切な賦形剤には食塩水、無菌水、クリーム、軟膏、溶液、ゲル、ペースト、乳液、ローション、油、固体状担体およびエーロゾルが含まれる。

本化合物の特定必要量は数多くの要因、例えば使用する本化合物の生物学的活性、そして被験体の年齢、体および性などに依存するであろう。そのような被験体はヒトまたは哺乳動物であり得る。

本発明の化合物および組成物は単独または他の化合物との組み合わせで投与可能である。そのような他の化合物は生物学的活性（これは、本発明の化合物が示す活性を例えばこれが腫瘍を死滅させる点で示す効果を向上させるか或は本発明の化合物に関連した副作用を軽減することなどでそれを補足する活性である）を有する化合物であってもよい。
（発明の詳細な説明）
前記金属は、好適にはＩＶ族の金属、より好適にはチタンであり、一例は［Ｃｐ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_５］_２ＴｉＣｌ_２・２ＨＣｌ（２）であり、これに表１および２に詳述する如き数多くの細胞株（非特許文献１１）に対する試験を受けさせた。前記（２）は特に重要であり、これはＣｐ_２ＴｉＣｌ_２に比べてずっと高い活性を示し、（２）が示す効力はＣｐ_２ＴｉＣｌ_２が示す効力（非特許文献５）よりほぼ１０倍高い。実際、本発明の化合物が水性媒体中で示す安定性は従来技術の化合物が示すそれよりもずっと高く、かつこれが特定の癌細胞株に対して示す効力は一般にシスプラチンを用いた場合のそれよりほぼ１０倍高いことを見いだした。

そのような種類の錯体が白金耐性を克服するか否かをインビトロで測定する目的で、（２）がシスプラチン耐性Ａ２８７０に対して示す抗増殖効果を試験した（表３を参照）。卵巣腫瘍はしばしば白金化合物に対して耐性を発現することから、そのような株は選別に良好なモデルを与える。１４４時間後の耐性はシスプラチンの場合の方が（２）よりも３倍高いと思われる。そのように耐性率（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ）が劇的に低下したことは、そのような官能化を受けさせておいたチタノセンジクロライド化合物は白金耐性卵巣腫瘍細胞株に対して効力のある抗増殖効果を示すことを示唆している。

その上、アミノ官能に結合させる基を変えた時、そのような薬がＡ２８７０細胞株に対して示す効果に関しては劇的な影響があったが、表４（これに式２で表される化合物と式３で表される化合物の比較データを含める）に示すように、Ａ２８７０−ｃｉｓのシスプラチン耐性細胞株に対しては影響がない。本発明の化合物が有する特別な利点はシスプラチン耐性細胞株に対して向上した活性を示す点にあり、本化合物が示す活性はシスプラチンの効果がなくなったとしても変わらないままであることを見いだした。

Claims (30)

1. 癌を治療する時の薬剤として用いるための式１
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、アリールまたはトリメチルシリルの組み合わせを表し、
   Ｌは、側鎖置換基を表すが、これらの少なくとも１つは、該化合物が水に溶解するようになるのを可能にする基を含有し、
   Ｘは、ハロ、アルコキシ、アセテートまたはＨ_２Ｏであり、
   Ｙは、対イオンであり、そして
   Ｍは、金属である］
   で表されるメタロセン化合物。
2. 前記金属Ｍがチタン、バナジウム、ニオブまたはモリブデンである請求項１記載のメタロセン化合物。
3. 前記対イオンＹがハライド、アセテート、テトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェートイオンである請求項１または２記載のメタロセン化合物。
4. ジクロライド塩の形態である請求項１、２または３記載のメタロセン化合物。
5. 溶媒和物またはプロドラッグの形態である請求項１から４のいずれか１項記載のメタロセン化合物。
6. 両方の基Ｌが該化合物が水に溶解するようになるのを可能にする官能化を受けている前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
7. ただ１つの基Ｌが該化合物が水に溶解するようになるのを可能にする官能化を受けている前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
8. Ｌがペンダント型ルイス塩基を持つ基を含んで成る前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
9. 前記ルイス塩基がアミノ基によって与えられている請求項８記載のメタロセン化合物。
10. 前記アミノ基が第二級アミノ基である請求項９記載のメタロセン化合物。
11. 前記第二級アミノ基が−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２）_５基を含んで成る請求項１０記載のメタロセン化合物。
12. 前記基Ｌが式
    −（ＣＨ_２）_ｎＺ
    ［式中、ｎは１から２０の整数であり、そしてＺはアミノ基を含んで成る］
    で表される請求項９記載のメタロセン化合物。
13. 式２：
    

    

    で表される請求項１記載のメタロセン化合物。
14. 式３：
    

    

    で表される請求項１記載のメタロセン化合物。
15. 式４：
    

    

    で表される請求項１記載のメタロセン化合物。
16. 式５：
    

    

    で表される請求項１記載のメタロセン化合物。
17. 式６：
    

    

    で表される請求項１記載のメタロセン化合物。
18. 式７：
    

    

    で表される請求項１記載のメタロセン化合物。
19. 式１
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、アリールまたはトリメチルシリルの組み合わせを表し、
    Ｌは、側鎖置換基を表すが、これらの少なくとも１つは第四級テトラアルキルアンモニウム基を含有し、
    Ｘは、ハロ、アルコキシ、アセテートまたはＨ_２Ｏであり、
    Ｙは、対イオンであり、そして
    Ｍは、金属である］
    で表されるメタロセン化合物。
20. 前記金属Ｍがチタン、バナジウム、ニオブまたはモリブデンである請求項１９記載のメタロセン化合物。
21. 前記対イオンＹがハライド、アセテート、テトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェートイオンである請求項１９または２０記載のメタロセン化合物。
22. ジクロライド塩の形態である請求項１９、２０または２１記載のメタロセン化合物。
23. 溶媒和物またはプロドラッグの形態である請求項１９から２２のいずれか１項記載のメタロセン化合物。
24. 両方の基Ｌが第四級テトラアルキルアンモニウム基を含んで成る請求項１９から２３のいずれか記載のメタロセン化合物。
25. ただ１つの基Ｌが第四級テトラアルキルアンモニウム基を含んで成る前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
26. 式３：
    

    

    で表される請求項１９記載のメタロセン化合物。
27. 患者に経口、非経口、局所、鼻または徐放性ミクロ担体経由で投与するための前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
28. 賦形剤が食塩水、無菌水、クリーム、軟膏、溶液、ゲル、ペースト、乳液、ローション、油、固体状担体またはエーロゾルを含んで成る前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
29. 単独または他の少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与するための前請求項のいずれか記載のメタロセン化合物。
30. 前記他の少なくとも１種の化合物が生物学的活性を有する請求項２９記載のメタロセン化合物。