CN1665827A - 官能化的茂合金属作为抗癌药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式1的茂合金属化合物，用作癌症治疗药物：其中R1，R2，R3和R4表示H，烷基，芳基或三甲基甲硅烷基的组合；L表示侧链取代基，其中至少一个含有使化合物变成水溶性的基团；X为卤代，烷氧基，乙酸盐或水；Y为反离子；M为金属。本发明还提供式1的新型化合物，其中至少一个L基团包括四烷基季铵基团。化合物已显示比现有技术已知的化合物在治疗癌症中具有显著的更高活性。
Description
发明领域
本发明涉及官能化的茂合金属用作抗肿瘤剂。
发明背景
化疗的主要问题在于药物缺乏对癌细胞的选择性。结果，这种治疗的副作用非常令人讨厌，并且经常比实际疾病的症状还要糟糕。本领域技术人员已知最好的抗癌药物之一为顺铂(cisplatin)，但其作用和机理现在尚不了解。然而，顺铂的毒副作用包括恶心，呕吐，神经疾病，耳毒性(ototoxicity)(耳鸣/听力丧失)和肾毒性(nephroxicity)1。尽管采用替代的铂基药物(carboplatin)进行治疗使这些副作用减轻，但该材料具有更大的骨髓毒性2。不过，这些化合物的确发现在该领域有广泛的医学用途，而顺铂在治疗睾丸癌中的高度特异性提示，合成其他金属基药物治疗特定类型的肿瘤也应是可能的。
人们对找寻新的有效抗癌药物，优选具有较少的副作用的抗癌药物，一直以来都有强烈要求。此外，需要新的方法来解决肿瘤对顺铂产生抗性的问题。例如，卵巢癌患者开始对该药物反应良好，但最终发展出抗性而死于此病2。在候选抗肿瘤剂中，初过渡金属化合物是二氯化茂合金属[(C5H5)2MCl2，M＝Ti，V，Nb，Mo，Re]。二氯化茂合钛(双环戊二烯基钛)[(C5H5)2TiCl2]或Cp2TiCl2以及二氯化茂合钒(双环戊二烯基钒)[(C5H5)2VCl2]或Cp2VCl2针对多种动物和异种移植的人肿瘤的抗肿瘤活性已经确立3，4。
二氯化茂合钛(Titanocene dichloride)是这种类型中最有效的抗肿瘤剂之一，目前正进行II期临床试验5。在毒物学和药代学水平，Cp2TiCl2和二氯化茂合钒(vanadocene dichlorides)均是有趣和有效的抗肿瘤药物，其与有机抗肿瘤剂和铂抑制生长药物的区别在于它们的毒性模式和药代学行为3，6。体外研究表明，大肠，脑，乳房，直肠，肺和胃的异种移植的肿瘤对Cp2TiCl2是显著敏感的，并且一般大于采用顺铂发现的敏感程度6。
Cp2VCl2已显示具有不同于Cp2TiCl2的活性，例如针对不同肺癌的活性7。对LX1而言，其是组织学上未分类的肿瘤，对临床上最常用的抑制生长的药物不发生反应，Cp2TiCl2显示出非显著的抗肿瘤活性，而Cp2VCl2显示出显著活性8。其结果是，活性物种的性质还未知，以及化合物作为药物难以施用。
依据其真正的性质，由于存在水解问题，Cp2TiCl2和Cp2VCl2作为药物是有瑕疵的6，9。因此，对开发不遭受与水稳定性相关问题的化合物仍有需求，而本发明的目的是提供这种材料，并且满足新抗癌药物的要求。本发明试图提供一系列稳定和活性茂合金属作为抗癌化合物。
已发现，当二氯化茂合金属为离子时，其在水溶液中的稳定性以及溶解性可得以提高。然而，本领域中仅存在有限的现有技术，尤其提及离子化合物[(C5H5)2TiCl(NCCH3)]+(FeCl4)-，这是较早涉及抗肿瘤药物的研究的主题3。还已确立，这种类型的离子茂合钛在针对脑和颈异种移植方面比中性茂合钛和二氯化茂合钒具有更高的效应10。
本发明人在公布号为WO 01/42260、共同未决的专利申请中已公开了具有由碱性基团取代的至少一个环戊二烯基团的卤化茂合金属盐的合成方法。但是该申请没有公开将这些材料用于治疗癌症，结果没有数据表明，这些材料成功用于这些治疗中。
更具体而言，本发明涉及多种不同的二氯化茂合钛，茂合钒和茂合钼，其合成和表征，以及在治疗疾病，首先是癌症中的应用。本发明还包括对这些化合物功效的研究。
因此，本发明提供了许多水溶性卤化茂合金属盐，其具有担当有效的抗癌剂的潜力。此外，有证据表明，这些离子茂合金属对不同组的癌细胞系的稳定性提高和活性增强。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了用作癌症治疗药物的茂合金属化合物1：
其中：R1，R2，R3和R4表示H，烷基，芳基或三甲基甲硅烷基的组合；
L表示侧链取代基，其中至少有一个含有能使化合物变成水溶性的基团；
X为卤素，烷氧基，乙酸盐或H2O；
Y为反离子；以及
M为金属。
金属优选为钛，钒，铌或钼。典型的反离子包括卤化物，乙酸，四氟硼酸或六氟磷酸离子。茂合钛，茂合钒，茂合铌和茂合钼化合物最优选的形式是二氯化物盐。化合物的形式可以是溶剂化物或前药。
借助基团L途径，将至少一个环戊二烯基环官能化，以使化合物是水溶性的。优选地，至少一个环戊二烯基环被基团L官能化，L携带赋予水溶性的路易斯碱侧基，诸如可被季铵化的氨基官能化侧链。
通常，为了使环戊二烯基环官能化，基团L包括带有末端路易斯碱的烷基，而L优选具有下列通式：
-(CH2)nZ
其中n为1-20之间的整数，以及Z包括氨基，例如，仲氨基，尤其有利的例子为-(CH2)2N(CH2)5基团，其可被季铵化以提供诸如式2或3的化合物。这些化合物可包括三烷基铵卤化物，诸如式2的化合物，或最有利的是包括式3化合物的新型四烷基铵化合物：
根据本发明的其他方面，提供式1的茂合金属化合物：
其中R1，R2，R3和R4表示H，烷基，芳基或三甲基甲硅烷基的组合；L表示侧链取代基，其中至少有一个含有四烷基季铵基团；X为卤素，烷氧基，乙酸盐或H2O；Y为反离子；以及M为金属。
无论如何，根据本发明的方面，至少一个L基团包括能够使化合物变成水溶性的官能化的取代基，而两个基团均包括这类取代基。然而，在只有一个L基团包括官能化的取代基的情况下，则其他环戊二烯基环上的L基团可包括任何与赋予分子以水溶性无关的取代基，典型的例子为烷基，芳基，芳烷基，或者优选的是三烷基甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基，此外，在这种情况下，L还可以为氢。
其中只有一个L基团包括官能化取代基的化合物的特定例子包括式4，5，6和7的化合物：
具体而言，本发明涉及一系列具有包含在配体中的离子特征的化合物。这种离子特征使得化合物克服了与现有技术化合物相关的水溶性差和水解不稳定的问题。因此，发现化合物可担当有效的抗肿瘤剂。
本发明提供治疗和/或预防癌症的方法，包括给患者施用治疗有效量的化合物1。
施用本发明的化合物有许多途径，包括口服，肠胃外，局部，鼻或者经缓释微载体施用。合适的赋形剂包括盐水，无菌水，油乳，膏，溶液，胶，糊，乳液，洗剂，油，固相载体和气雾剂。
所需化合物的特定量将取决于众多因素，诸如所用化合物的生物活性，个体的年龄，体重和性别。个体为人或哺乳动物。
本发明的化合物和组合物可单独施用或与其他化合物组合施用。其他化合物可以具有生物活性，例如通过增强其在杀死肿瘤中的效应，或通过减少与本发明化合物相关的副作用，而补充本发明化合物的活性。
发明详述
金属优选为第IV族金属，更优选为钛，其例子为[Cp(CH2)2NH(CH2)5]2TiCl2.2HCl2，该化合物针对许多细胞系进行了测试，如表1和2中所示11。特别有意义的是，2比Cp2TiCl2更具活性，2的效力几乎比Cp2TiCl2高10倍5。事实上，本发明的化合物在水性介质中比现有技术的化合物显示出更高的稳定性，其针对特定的癌细胞系的效力通常发现比顺铂高约10倍。
为了确定这些类型的复合物是否克服了体外铂抗性，检查了2对顺铂抗性A2870的抗增殖效果(参见表3)。由于卵巢癌经常发展对铂化合物的抗性，因此这些细胞系是筛选用的良好模型。144小时后，顺铂示出的抗性比2高3倍。抗性因素上显著降低提示，这些官能化的二氯化茂合钛化合物赋予铂抗性卵巢癌细胞系以有效的抗增殖效果。
此外，改变连接到氨基官能团上的基团显著影响药物对A2780细胞系的功效，但对顺铂抗性细胞系A2870-cis没有影响，如表4所示，其中包括式2和3化合物的数据比较。本发明化合物特别有利的是，其对顺铂-抗性细胞系的活性增强；并且发现当顺铂的效应降低时，这些化合物的活性仍保持恒定。
| 细胞系 | 药物 | IC50(μM) | 差异(μM) |
| MCF-7 | 顺铂 | 9 | - |
| 2 | 62 | 6.9 | |
| LoVo | 顺铂 | 0.37 | - |
| 2 | 62 | 167.6 | |
| LS 174T | 顺铂 | 0.50 | - |
| 2 | 36 | 72 | |
| A2780 | 顺铂 | 0.82 | - |
| 2 | 31 | 37.8 | |
| A2780-cis | 顺铂 | 2.1 | - |
| 2 | 28 | 13.3 | |
| A2780(24小时) | 顺铂 | 1 | - |
| 2 | 168 | 168 | |
| A2780-cis(24小时) | 顺铂 | 5.4 | - |
| 2 | 154 | 28.5 |
表1.细胞系对顺铂和Ti化合物的灵敏度
| 细胞系 | 顺铂 | 2 |
| LoVo | 1 | 1 |
| MCF-7 | 24.3 | 1 |
| LS-174T | 1.35 | 0.58 |
| A2780 | 2.2 | 0.5 |
| A2780cis | 5.7 | 0.45 |
表2.细胞系对顺铂和Ti化合物的相对灵敏度
| 细胞系 | 接触时间(小时) | 药物 | |
| 顺铂 | 2 | ||
| A2780 | 144 | 1 | 1 |
| A2780cis | 144 | 2.56 | 0.90 |
| A2780 | 24 | 1.22 | 5.42 |
| A2780cis | 24 | 6.59 | 4.97 |
表3.A2780和A2780cis细胞系对顺铂和Ti化合物的相对灵敏度
| 细胞系 | 药物 | IC50(μM)(7天) |
| A2780 | 2 | 99.1 |
| 3 | 765.6 | |
| A2780cis | 2 | 4.3 |
| 3 | 5.2 |
表4.A2780和A2780cis细胞系对Ti-2和Ti-4化合物的相对灵敏度
参考文献
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Claims (30)
1.用作癌症治疗药物的式1的茂合金属化合物：
其中R1，R2，R3和R4表示H，烷基，芳基，或三甲基甲硅烷基的组合；
L表示侧链取代基，其中至少一个含有使化合物变成水溶性的基团；
X为卤代，烷氧基，乙酸盐或H2O；
Y为反离子；以及
M为金属。
2.权利要求1的茂合金属化合物，其中金属M为钛，钒，铌或钼。
3.权利要求1或2的茂合金属化合物，其中反离子Y为卤化物，乙酸，四氟硼酸或六氟磷酸离子。
4.权利要求1，2或3的茂合金属化合物，其形式为二氯化物盐。
5.权利要求1-4任一项的茂合金属化合物，其形式为溶剂化物或前药。
6.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，其中两个基团L均被官能化以使化合物变成水溶性的。
7.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，其中只有一个基团L被官能化以使化合物变成水溶性的。
8.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，其中L包括携带路易斯碱侧基的基团。
9.权利要求8的茂合金属化合物，其中路易斯碱由氨基提供。
10.权利要求9的茂合金属化合物，其中氨基为仲氨基。
11.权利要求10的茂合金属化合物，其中仲氨基包括-(CH2)2N(CH2)5基团。
12.权利要求9的茂合金属化合物，其中基团L的通式为：
-(CH2)nZ
其中n为1-20的整数，而Z包括氨基。
13.权利要求1的茂合金属化合物，其具有下式2：
14.权利要求1的茂合金属化合物，其具有下式3：
15.权利要求1的茂合金属化合物，其具有下式4：
16.权利要求1的茂合金属化合物，其具有下式5：
17.权利要求1的茂合金属化合物，其具有下式6：
18.权利要求1的茂合金属化合物，其具有下式7：
19.式1的茂合金属化合物：
其中R1，R2，R3和R4表示H，烷基，芳基，或三甲基甲硅烷基的组合；
L表示侧链取代基，其中至少一个含有四烷基季铵基团；
X为卤代，烷氧基，乙酸盐或H2O；
Y为反离子；以及
M为金属。
20.权利要求19的茂合金属化合物，其中金属M为钛，钒，铌或钼。
21.权利要求19或20的茂合金属化合物，其中反离子Y为卤化物，乙酸，四氟硼酸或六氟磷酸离子。
22.权利要求19，20或21的茂合金属化合物，其形式为二氯化物盐。
23.权利要求19-22任一项的茂合金属化合物，其形式为溶剂化物或前药。
24.权利要求19-23任一项的茂合金属化合物，其中两个L基团包括四烷基季铵基团。
25.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，其中只有一个L基团包括四烷基季铵基团。
26.权利要求19的茂合金属化合物，其具有下式3：
27.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，其通过口服，肠胃外，局部，鼻或经缓释微载体给患者施用。
28.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，其中赋形剂包括盐水，无菌水，油乳，膏，溶液，胶，糊，乳液，洗剂，油，固相载体或气雾剂。
29.前述权利要求任一项的茂合金属化合物，用于单独施用或与至少一种其他化合物组合施用。
30.权利要求29的茂合金属化合物，其中所述至少一种其他化合物具有生物活性。
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