JP2016538303A - 新規なオクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル - Google Patents

新規なオクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｙ及びＲ２は、本明細書に記載された通りである）を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物及び該化合物の使用方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳類における治療又は予防に有効な有機化合物、及び特に、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）生成の阻害剤であるため、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達の修飾物質であり、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2016538303
［式中、
Ｒ１は、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルシクロアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているフェニルアルキニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリダジニルアルキル、置換されているピリダジニルアルケニル、置換されているピリダジニルアルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニルアルキル、置換されているピリジニルアルケニル、置換されているピリジニルアルキニル、置換されているピリジノニル、置換されているピリジノニルアルキル、置換されているピリジノニルアルケニル、置換されているピリジノニルアルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニルアルキル、置換されているチオフェニルアルケニル、置換されているチオフェニルアルキニル、置換されているテトラリニル又は置換されているテトラリノニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルシクロアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているフェニルアルキニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリダジニルアルキル、置換されているピリダジニルアルケニル、置換されているピリダジニルアルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニルアルキル、置換されているピリジニルアルケニル、置換されているピリジニルアルキニル、置換されているピリジノニル、置換されているピリジノニルアルキル、置換されているピリジノニルアルケニル、置換されているピリジノニルアルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニルアルキル、置換されているチオフェニルアルケニル、置換されているチオフェニルアルキニル、置換されているテトラリニル及び置換されているテトラリノニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、置換されているピリジニル、置換されているフェニルであるか、又は、環系Ａ、Ｂ及びＣ：
Figure 2016538303
から選択され、ここで、置換されているピリジニル及び置換されているフェニルは、１つの置換されているアミノスルホニルにより置換されており、ここで、置換されているアミノスルホニルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１から２個の置換基により窒素原子上で置換されており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシから独立して選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルスルホニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換されているフェニル、フェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルコキシ、ピリジニル、置換されているピリジニル、ピロリル、置換されているピロリル、ピロリジニル及び置換されているピロリジニルから独立して選択され、ここで、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているピリジニル、置換されているピロリル及び置換されているピロリジニルは、１から３個のハロゲンにより置換されている］
で示される新規な化合物及び薬学的に許容し得る塩を提供する。
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。同酵素は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生体活性のシグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するのに重要である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されている。このため、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられる。プロトタイプのＡＴＸ阻害剤による初期の研究から、このような化合物は、マウス血漿中でのＬＰＡ合成活性を阻害可能であることが示されている。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究では、ＬＰＡは、平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性等を含む広い範囲の細胞応答を誘引することができると証明されている。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達を介して、その作用を媒介する。最初のメンバーは元々、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）レセプター又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）を示していたが、現在では、ＬＰＡレセプターと呼ばれている。現在、プロトタイプ群は、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなる。近年、３つの更なるＬＰＡレセプターであるＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５について、プロトタイプのＬＰＡ１−３レセプターより、ヌクレオチド−選択的プリンレセプターに密接に関連することが説明されている。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達系は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理学、再生、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維化ならびに肥満及び／又は他の代謝疾患、例えば、糖尿病を含む大きな範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関係している。したがって、ＡＴＸの向上した活性及び／又は向上したレベルのＬＰＡ、変化したＬＰＡレセプター発現及びＬＰＡに対する変化した応答は、ＡＴＸ／ＬＰＡ系に関する、数多くの異なる病態生理学的症状の開始、進行及び／又は結果に寄与することができる。
本発明に従って、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生体活性に関連する疾患、障害又は症状の治療又は予防に使用することができる。
本明細書における式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性を阻害するため、ＬＰＡ生成を阻害し、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書に記載されたオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／又はＬＰＡシグナル伝達が関与し、疾患の病因又は病理に関係し、あるいは、疾患の少なくとも１つの兆候に別の方法で関連している、疾患又は症状の治療又は予防のための作用剤として有効である。ＡＴＸ−ＬＰＡ系は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、繊維性疾患、ガン及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝症状、例えば、肥満及び／又は糖尿病、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症等の症状ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶に関係するとされている。
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに、治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＡＴＸ活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生体活性に関連する障害又は症状の治療又は予防、特に、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防での該化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２から７個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する２から４個の炭素原子を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル及びイソ−ブテニルを含む。特定のアルケニル基は、エテニルである。
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシを含む。より特定のアルコキシ基は、イソプロポキシである。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子が別のアルコキシ基により置き換えられているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシ基の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシを含む。特定のアルコキシアルコキシ基は、メトキシエトキシである。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がアルコキシアルコキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。アルコキシアルコキシアルキル基の例は、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルを含む。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がアルコキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルを含む。特定のアルコキシアルキル基は、メトキシプロピルである。
「アルコキシハロアルキル」という用語は、ハロアルキル基の少なくとも１つの水素原子がアルコキシ基により置き換えられているハロアルキル基を意味する。例示的なアルコキシハロアルキル基は、メトキシトリフルオロエチル、エトキシトリフルオロエチル、メトキシトリフルオロプロピル及びエトキシトリフルオロプロピルを含む。
「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子の、一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキルは、１から７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様では、１から４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びsec−ブチル、ペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、イソプロピル及びイソ−ブチルを含む。
「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである）の基を含む。特定のアルキルスルホニル基は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチルである）の基を含む。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を意味する。
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
「シアノアルキル」という用語は、アルキル基の１つの水素原子がシアノ基により置き換えられているアルキル基を意味する。例示的なシアノアルキル基は、シアノメチル、シアノエチル及びシアノプロピルを含む。特定のシアノアルキル基は、シアノメチルである。
「シクロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）の基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを含む。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
「シクロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がシクロアルコキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルを含む。
「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の環炭素原子の、一価の飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子の、一価の飽和の単環式炭化水素基を意味する。二環式は、共通する２個の炭素原子を有する、２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がシクロアルキル基により置き換えられているアルコキシ基を意味する。シクロアルキルアルコキシの例は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシを含む。特定のシクロアルキルアルコキシ基は、シクロプロピルメトキシである。
「シクロアルキルアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がシクロアルキルアルコキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシアルキルの例は、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルを含む。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がシクロアルキル基により置き換えられているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル及びアダマンタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダマンタニルメチル及びアダマンタニルエチルである。シクロアルキルアルキルの更なる特定例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、アダマンタニルメチル及びアダマンタニルエチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルコキシ基を意味する。「ペルハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。より特定のハロゲンは、クロロである。
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを含む。特定例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
「ヒドロキシハロアルキル」という用語は、ハロアルキル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基により置き換えられているハロアルキル基を意味する。例示的なヒドロキシハロアルキル基は、ヒドロキシトリフルオロエチル及びヒドロキシトリフルオロプロピルを含む。特定のヒドロキシハロアルキル基は、ヒドロキシトリフルオロエチルを含む。
「フェノキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を意味する。
「フェノキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がフェノキシ基により置き換えられているアルキル基を意味する。例示的なフェノキシアルキル基は、フェノキシメチル、フェノキシエチル及びフェノキシプロピルを含む。特定のフェノキシアルキル基は、フェノキシメチルである。
「フェニルアルケニル」という用語は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がフェニルにより置き換えられているアルケニル基を意味する。特定のフェニルアルケニル基は、フェニルエテニルである。
「フェニルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がフェニル基により置き換えられているアルコキシ基を意味する。フェニルアルコキシの例は、フェニルメトキシ及びフェニルエトキシを含む。特定のフェニルアルコキシ基は、フェニルメトキシである。
「フェニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がフェニルにより置き換えられているアルキル基を意味する。特定のフェニルアルキル基は、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルである。より特定のフェニルアルキル基は、ベンジル及びフェネチルである。更なる特定のフェニルアルキル基は、ベンジルである。
「フェニルアルキニル」という用語は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がフェニルにより置き換えられているアルキニル基を意味する。特定のフェニルアルキニル基は、フェニルエチニルである。
「フェニルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基の少なくとも１つの水素原子がフェニルにより置き換えられているシクロアルキル基を意味する。特定のフェニルシクロアルキル基は、フェニルシクロプロピルである。
「ピリダジニルアルケニル」という用語は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がピリダジニルにより置き換えられているアルケニル基を意味する。特定のピリダジニルアルケニル基は、ピリダジニルエテニルである。
「ピリダジニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がピリダジニルにより置き換えられているアルキル基を意味する。特定のピリダジニルアルキル基は、ピリダジニルメチル、ピリダジニルエチル及びピリダジニルプロピルである。より特定のピリダジニルアルキル基は、ピリダジニルエチルである。
「ピリダジニルアルキニル」という用語は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がピリダジニルにより置き換えられているアルキニル基を意味する。特定のピリダジニルアルキニル基は、ピリダジニルエチニルである。
「ピリジノニルアルケニル」という用語は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がピリジノニルにより置き換えられているアルケニル基を意味する。特定のピリジノニルアルケニル基は、ピリジノニルエテニルである。
「ピリジノニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がピリジノニルにより置き換えられているアルキル基を意味する。特定のピリジノニルアルキル基は、ピリジノニルメチル、ピリジノニルエチル及びピリジノニルプロピルである。より特定のピリジノニルアルキル基は、ピリジノニルエチルである。
「ピリジノニルアルキニル」という用語は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がピリジノニルにより置き換えられているアルキニル基を意味する。特定のピリジノニルアルキニル基は、ピリジノニルエチニルである。
「ピリジニルアルケニル」という用語は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がピリジニルにより置き換えられているアルケニル基を意味する。特定のピリジニルアルケニル基は、ピリジニルエテニルである。
「ピリジニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がピリジニルにより置き換えられているアルキル基を意味する。特定のピリジニルアルキル基は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びピリジニルプロピルである。より特定のピリジニルアルキル基は、ピリジニルエチルである。
「ピリジニルアルキニル」という用語は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がピリジニルにより置き換えられているアルキニル基を意味する。特定のピリジニルアルキニル基は、ピリジニルエチニルである。
「チオフェニルアルケニル」という用語は、アルケニル基の少なくとも１つの水素原子がチオフェニルにより置き換えられているアルケニル基を意味する。特定のチオフェニルアルケニル基は、チオフェニルエテニルである。
「チオフェニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１つの水素原子がチオフェニルにより置き換えられているアルキル基を意味する。特定のチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル及びチオフェニルプロピルである。より特定のチオフェニルアルキル基は、チオフェニルメチルである。
「チオフェニルアルキニル」という用語は、アルキニル基の少なくとも１つの水素原子がチオフェニルにより置き換えられているアルキニル基を意味する。特定のチオフェニルアルキニル基は、チオフェニルエチニルである。
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、生物学的又は他の方法で望ましくなくはない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持している、それらの塩を意味する。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含むがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級アミン、天然の置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むがこれらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム及びカリウムの塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物がインビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供するように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容することができ、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。さらに、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと同様に、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る同等物は、本発明の範囲内にある。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学においてそれに従来から関連する意味において、化学反応を別の非保護反応性部位において選択的に行うことができるように、多官能化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
略語uMは、マイクロモル濃度を意味し、記号μMに相当する。
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgに相当する。
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体等、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
カーン−インゴルド−プレローグ順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであることができる。
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけ、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物であり、該化合物は式（Ｉｃ）：
Figure 2016538303
で示される。
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジノニル、置換されているテトラリニル又は置換されているテトラリノニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジノニル、置換されているテトラリニル及び置換されているテトラリノニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている）で示される化合物である。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル及び置換されているピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている）で示される化合物である。
本発明の更なる実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル及び置換されているピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている）で示される化合物である。
本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系Ａ及びＣから選択される）で示される化合物にも関する。
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、環系Ａである）で示される化合物であり、式（Ｉａ）：
Figure 2016538303
で示される化合物である。
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）で示される化合物である。
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される）で示される化合物である。
本発明の更なる実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである）で示される化合物である。
本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ又は１から３個のハロゲンにより置換されているフェニルである）で示される化合物にも関する。
本発明の更なる実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアルコキシアルコキシである）で示される化合物である。
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、フラニル又はテトラヒドロピラニルである）で示される化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、Ｈ又はハロゲンである）で示される化合物である。
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ８は、Ｈ又はアルキルである）で示される化合物である。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ８は、Ｈである）の化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル及び置換されているピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２は、環系Ａである）で示される化合物であり、式（Ｉｂ）：
Figure 2016538303
で示される化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物であり、ここで、該化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2016538303
で示される。
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の特定例は、
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
１−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
６−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ナフタレン−２−カルボニトリル；
１−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
１−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−フェニル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−シクロプロピルメトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
２−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−メトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛２−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−キノリン−２−イル−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−イソキノリン−３−イル−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
３−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−クロマン−２−イル−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（７−フェニル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−３−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−シクロプロピルメトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノン；
（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソキノリン−３−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
４−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（１−シクロプロピルメトキシ−イソキノリン−３−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−エトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−シクロプロピルメトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−エトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−エチル−４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
６−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（７−クロロ−４−エトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
（７−クロロ−４−エトキシ−キノリン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−７−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；
５−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ピリジン−２−スルホン酸アミド；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［４−エトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−フェニル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１−エトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［６−シクロプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−４−エトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（３，４−ジメチル−フェニル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−ブロモ−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−フラン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メタノン；
｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−メタンスルホニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−フェニル−メタノン；
（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定例は、
（Ｅ）−１−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
４−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法は、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の合成を、下記の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技術は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載された方法又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。下記説明の方法に使用される置換基及び指数は、本明細書において定められた意味を有する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、アミン前駆体１：
Figure 2016538303
及び適切な試薬から、当技術分野において周知の方法を使用して合成することができる。
例えば、アミン１を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）（Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示される適切なクロロホルマートエステル、又は、式（３Ａ、Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示されるイミダゾール−１−カルボキシラートエステル、又は、式（３Ｂ、Ｒ１＝フェニルアルキル）で示されるスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されているフェニルアルコキシである）で示される化合物をもたらす。
Figure 2016538303
この反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在又は非存在下において、０℃と該溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で行う。
クロロホルマートエステル２は、市販されており、又は、式Ｒ１−ＯＨ（Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示される対応するアルコールから、ホスゲンもしくはホスゲン同等物（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により、文献に記載されているように合成することができる。
イミダゾール−１−カルボキシラートエステル３Ａを、式Ｒ１−ＯＨ（Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により合成する。該反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル中において、室温で行う。イミダゾール−１−カルボキシラートエステル３Ａを、典型的には単離せず、先に記載したアミン１と直接反応させる。
スクシンイミジルカルボナート誘導体３Ｂを、式Ｒ１−ＯＨ（Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示される対応するアルコールから、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートとの反応により合成する。該反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において室温で行う。スクシンイミジルカルボナート誘導体３Ｂを、典型的には単離せず、先に記載したアミン１と直接反応させる。
式Ｒ１−ＯＨのアルコールは、市販されており、又は、本明細書に記載された方法もしくは当技術分野において公知の方法により製造することができる。
あるいは、アミン１を、適切なＮ−（クロロカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである）で示される化合物をもたらす。
Figure 2016538303
Ｎ−（クロロカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４）を、対応する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５から、ホスゲン又はホスゲン同等物との反応により、本明細書又は文献に記載されているように合成する。
あるいは、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物中で、−４０℃と８０℃との間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
アミン１を、適切なアシル化試薬、例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）で示される塩化アシルと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物をもたらすこともできる。該反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下において、０℃と８０℃との間の温度で行う。
カルボン酸（６）及びハロゲン化アシル（７）は、市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように調製することができる。
あるいは、アミン１を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）で示される適切な塩化スルホニルと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ２）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下において、０℃と該溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で行う。
塩化スルホニル（８）は、市販されており、又は、本明細書もしくは文献に記載されているように合成することができる。
一般式１で示されるアミンを、tert−ブチルカルバマート前駆体９から合成する。
Figure 2016538303
９の脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン中で、０℃と３０℃との間の温度で行って、アミン１をもたらすことができる。
適切な試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して、アミド９をアミン１０から製造することができる。
Figure 2016538303
例えば、アミン１０を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１１）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式９で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物中で、−４０℃と８０℃との間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
適切な試薬、例えば、ジ−tert−ブチルジカルボナートを使用して、Ｂｏｃ−保護アミン１０を、ジアミン１２から生成することができる。該反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフラン中において、０℃と３０℃との間の温度で行う。
Figure 2016538303
あるいは、１０を、二工程シーケンスにおいて、１２から製造することができる。第１工程では、１２を、過剰のジ−tert−ブチルジカルボナートと反応させて、ジ保護中間体１３をもたらす。ジカルバマート１３を、適切な条件下、例えば、塩酸により、溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、２−プロパノール又はそれらの混合物中でモノ脱保護して、塩酸塩として１０をもたらす。
Figure 2016538303
当技術分野において公知の方法を使用して、一般式１で示されるアミンを、適切な試薬との反応により、ジアミン１２から合成することもできる。例えば、ジアミン１２を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１１）の適切なカルボン酸と反応させて、式１で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物中で、−４０℃と８０℃との間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
当技術分野において公知の方法を使用して、式（Ｉ）で示される化合物を、一般式１４で示されるアミン前駆体から、適切な試薬との反応により生成することもできる。
Figure 2016538303
例えば、アミン１４を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１１）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物中で、−４０℃と８０℃との間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、アミン１４を、ジアミン１２から合成することができる。
例えば、ジアミン１２を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）（Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示される適切なクロロホルマートエステル、又は、式（３Ａ、Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示されるイミダゾール−１−カルボキシラートエステル、又は、式（３Ｂ、Ｒ１＝フェニルアルキル）で示されるスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、式１４（式中、Ｒ１は、置換されているフェニルアルコキシである）で示される化合物をもたらす。該反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在又は非存在下において、０℃と該溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で行う。
あるいは、ジアミン１２を、適切なＮ−（クロロカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４と反応させて、式１４（式中、Ｒ１は、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである）で示される化合物をもたらす。
あるいは、ジアミン１２を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式１４で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物中で、−４０℃と８０℃との間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
ジアミン１２を、適切なアシル化試薬、例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）で示される塩化アシルと反応させて、式１４で示される化合物をもたらすこともできる。該反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下において、０℃と８０℃との間の温度で行う。
あるいは、ジアミン１２を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）で示される適切な塩化スルホニルと反応させて、式１４（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ２）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下において、０℃と該溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で行う。
あるいは、アミン１４を、式１５で示されるそのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成することができる。該脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン中で、０℃と３０℃との間の温度で行うことができる。
Figure 2016538303
当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により、中間体１５を、アミン１０から生成することができる。
例えば、アミン１０を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（２）（Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示される適切なクロロホルマートエステル、又は、式（３Ａ、Ｒ１＝置換されているフェニルアルキル）で示されるイミダゾール−１−カルボキシラートエステル、又は、式（３Ｂ、Ｒ１＝フェニルアルキル）のスクシンイミジルカルボナート誘導体と反応させて、式１５（式中、Ｒ１は、置換されているフェニルアルコキシである）で示される化合物をもたらす。該反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在又は非存在下において、０℃と該溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で行う。
あるいは、アミン１０を、適切なＮ−（クロロカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４と反応させて、式１５（式中、Ｒ１は、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである）で示される化合物をもたらす。
あるいは、アミン１０を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（６）で示される適切なカルボン酸と反応させて、式１５で示される化合物をもたらす。該反応を、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物中で、−４０℃と８０℃との間の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在又は非存在下において行う。
アミン１２を、適切なアシル化試薬、例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（７）で示される塩化アシルと反応させて、式１５で示される化合物をもたらすこともできる。該反応を、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下において、０℃と８０℃との間の温度で行う。
あるいは、アミン１０を、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（８）で示される適切な塩化スルホニルと反応させて、式１５（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ２）−である）で示される化合物をもたらす。該反応を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下において、０℃と該溶媒又は溶媒混合物の沸点との間の温度で行う。
スキーム１で説明されたように、ジアミン１２を、Ｎ−ベンジルマレイミド（１６）から３工程で合成することができる。
スキーム１
Figure 2016538303
工程１、スキーム１では、Ｎ−ベンジルマレイミド（１６）は、紫外線（λ＝３００nm）による照射により、光二量化を受けて、ジイミド１７をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はジクロロメタン中において、−３０℃と＋４０℃との間の温度で行う。該反応を、バッチ方式、又はより好ましくは、連続流通反応器のいずれかにおいて行うことができる。二量体生成物を、立体異性体（すなわち、３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ−１７及び３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ−１７）の混合物として形成することができる。該混合物を、例えば、結晶化により分離することができる。
工程２、スキーム１では、当技術分野において公知の試薬及び条件を使用して、ジイミド１７を、対応するジアミン１８に還元させる。該反応を、例えば、水素化リチウムアルミニウムを使用して、溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中において、０℃と該溶媒の沸点との間の温度で行う。
工程３、スキーム１では、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、例えば、触媒的水素化により、１８のベンジル基を除去して、ジアミン１２をもたらす。該反応を、適切な溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で、１barと１００barとの間の水素圧において、０℃と１００℃との間の温度で、適切な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下において行う。
また、本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下における式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
Figure 2016538303
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＹは、上記定義したとおりである）
を含む、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法である。
特に、カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファートの存在下において、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、４−メチルモルホリンの存在下において、−７８℃と還流との間、特に−１０℃と室温との間に含まれる温度で。
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
本発明のより特定の目的は、線維性疾患、ガン及び眼症状の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
本発明の更なる特定の目的は、線維性疾患及び眼症状の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
腎臓症状は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を含む、タンパク尿症を伴う又は伴わない、急性腎臓損傷及び慢性腎疾患を含むがこれらに限定されない。より詳細には、これは、低下したクレアチニンクリアランス及び低下した糸球体ろ過速度、微量アルブミン尿症、アルブミン尿症及びタンパク尿症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の膨張を伴う糸球体硬化症（特に、糖尿病性腎症及びアミロイド症）、糸球体毛細血管の局所性血栓症（特に、血栓性微少血管症）、全節フィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症）、糸球体腎炎の実体におけるような毛細血管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖、局所分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患ならびに急性及び慢性の腎臓移植拒絶を含む。
肝臓症状は、肝硬変、肝臓うっ血、掻痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎ならびに急性及び慢性の肝臓移植拒絶を含むがこれらに限定されない。
炎症症状は、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排出障害等ならびに特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息などの炎症性気道疾患を含むがこれらに限定されない。
呼吸器系の更なる症状は、医原性薬物誘発線維症、職業及び／又は環境誘発線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性血管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発線維症、珪肺症、アスベスト誘発肺線維症又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、種々の病因の他のびまん性実質性肺疾患を含むがこれらに限定されない。
神経系の症状は、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリア増殖症）、末梢性及び／又は自律神経（糖尿病性）神経症等を含むがこれらに限定されない。
血管症状は、アテローム性動脈硬化、血栓性血管疾患ならびに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外マトリックスにより囲まれた血管内膜平滑筋細胞（myointimal cell）の膨潤及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、減少した血管コンプライアンス（例えば、硬化度、減少した心室コンプライアンス及び減少した血管コンプライアンス）、内皮機能不全等を含むがこれらに限定されない。
心血管症状は、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心不整脈、例えば、心房細動、卒中及び他の血管損傷を含むがこれらに限定されない。
線維性疾患は、心筋及び脈管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症及び被包性腹膜炎を含むがこれらに限定されない。特定の線維性疾患は、特発性肺線維症である。
特定の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、臓器又は皮膚の線維症の治療又は予防に使用することができる。
別の実施態様では、線維性疾患は、腎臓尿細管間質性線維症又は糸球体硬化症である。
別の実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症又は肝硬変である。
別の実施態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
ガン及びガン転移は、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、前立腺ガン、中皮腫、神経膠腫、肝ガン、胃腸ガンならびにそれらの進行及び転移攻撃性を含むがこれらに限定されない。
眼症状は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、（糖尿病性）黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障等を含むがこれらに限定されない。特定の眼症状は、緑内障である。
代謝症状は、肥満及び糖尿病を含むがこれらに限定されない。
別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、胆汁うっ滞性又は非胆汁うっ滞性の慢性掻痒症の治療又は予防に使用することができる。
本発明は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。
本発明は、特に、線維性疾患、ガン及び眼症状の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。
本発明は、とりわけ、線維性疾患及び眼症状の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。
本発明の別の実施態様は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、線維性疾患、ガン及び眼症状の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明の別のより特定の実施態様は、線維性疾患及び眼症状の治療又は予防のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。
本発明は、特に、線維性疾患、ガン及び眼症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。
本発明は、さらに特に、線維性疾患及び眼症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。
また、本発明の目的は、腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
また、本発明の特定の目的は、線維性疾患、ガン及び眼症状の治療又は予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
また、本発明のより特定の目的は、線維性疾患及び眼症状の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
特定の実施態様では、腎臓症状は、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、急性腎臓移植拒絶及び慢性同種移植腎症からなる群より選択される。
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、急性腎臓損傷である。
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、慢性腎疾患である。
更なる特定の実施態様では、腎臓症状は、糖尿病性腎症である。
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、急性腎臓移植拒絶である。
別の特定の実施態様では、腎臓症状は、慢性同種移植腎症である。
特定の実施態様では、肝臓症状は、急性及び慢性の肝臓移植拒絶である。
特定の実施態様では、炎症症状は、関節炎である。
特定の実施態様では、神経系の症状は、神経障害性疼痛である。
別の実施態様では、線維性疾患は、被包性腹膜炎である。
別の実施態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症である。
別の実施態様では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪肝、肝線維症又は肝硬変である。
また、本発明の実施態様は、記載された方法の何れか１つに従って製造された、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
アッセイ手法
ＨＩＳタグを含む及び含まないヒトの全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：市販のヒト造血細胞のトータルＲＮＡから、ｃＤＮＡを調製し、オーバーラップＰＣＲにおけるテンプレートとして使用して、３’−６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない、全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO（Invitrogen）ベクター内にクローン化した。複数の単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。正しい全長クローンからのＤＮＡを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞にトランスフェクトした。付加的なＣ−末端の６×Ｈｉｓタグを含む又は含まない、コードされたＥＮＰＰ２の配列を、スイスプロットエントリQ13822に合わせる。
ＡＴＸ発酵：組換えタンパク質を、２０Ｌの制御攪拌タンクバイオリアクタ（Sartorius）中での大規模一過性トランスフェクションにより生成した。細胞増殖及びトランスフェクション中に、温度、攪拌速度、ｐＨ及び溶存酸素濃度を、３７℃、１２０rpm、７．１及び３０％ ＤＯにそれぞれ維持した。Freestyle 293-F細胞（Invitrogen）を、Freestyle 293培地（Invitrogen）中、懸濁状態で培養し、錯化剤としてX-tremeGENE Ro-1539（市販品、Roche Diagnostics）を使用して、およそ１〜１．５×１０Ｅ６個細胞／mLに、上記プラスミドＤＮＡをトランスフェクトした。細胞に、濃縮栄養液（J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199 (page 193）)を供給し、トランスフェクションの７２時間後、酪酸ナトリウム（２mM）により誘導し、トランスフェクションの９６時間後に収集した。発現を、ウェスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析的ＩＭＡＣクロマトグラフィーにより分析した。フロースルー熱交換器中で細胞懸濁液を４℃に冷却した後、細胞分離及び上清の無菌ろ過を、Zeta Plus 60M02 E16（Cuno）及びSartopore 2 XLG（Sartorius）フィルタユニットによるろ過により行った。上清を、精製前に４℃で保存した。
ＡＴＸ精製：２０リットルの培養上清を、０．０２％の最終濃度にBrij 35を加えること、及び、１M ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調整することにより、限外ろ過用に馴化させた。ついでまず、該上清を、０．２μmのUltran-Pilot Open Channel PESフィルタ（Whatman）によりマイクロろ過し、その後、３０kDa MWCOを取り付けたUltran-Pilot Screen Channel PESフィルタ（Whatman）により、１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、ＮｉＳＯ４を、１mMの最終濃度に加えた。ついで、きれいになった上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ ７．０、０．５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３に予め平衡化したHisTrapカラム（GE Healthcare）にアプライした。該カラムを、２０mM、４０mM及び５０mM イミダゾールをそれぞれ含有する同じバッファーで段階的に洗浄した。続けて、カラムの１５倍容量において、０．５M イミダゾールへの直線勾配を使用して、タンパク質を溶出した。ＡＴＸ含有画分をプールし、３０kDa PESフィルタメンブランを備えたAmiconセルを使用して濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ ｐＨ ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中でのSuperdex S-200 分取グレード（XK 26/100）（GE Healthcare）におけるサイズ排除クロマトグラフィーにより、タンパク質をさらに精製した。精製後のタンパク質の最終収率は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。タンパク質を、−８０℃で保存した。
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識された基質類似体（ＭＲ１２１基質）を使用する蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳ保護６−アミノ−ヘキサン酸 （Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023）を、ＭＲ１２１蛍光体（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピロリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で、エタノールアミン側の遊離アミン上に標識し、ついで、脱保護後、続けて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンで標識した。
アッセイ使用液を、下記の通り調製した。
アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ ８．０、
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒト Ｈｉｓ−タグ付き）保存溶液（２０mM ｂｉｃｉｎｅ、ｐＨ ８．５、０．１５M ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、１．０８mg/mL）を、アッセイバッファー中に１．４〜２．５倍の最終濃度に希釈、
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質保存溶液（ＤＭＳＯ中８００μM ＭＲ１２１基質）を、アッセイバッファー中に２〜５倍の最終濃度に希釈。
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０mM ストック、８μL）を、３８４ウェルのサンプルプレート（Corning Costar #3655）に入れて、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。ｃｐｄ溶液 ８μLを、次の列から列Ｏまで移すことにより、列方向系列希釈を行った。化合物及び対照の溶液を、５回混合し、２μLを、３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。ついで、４１．７nM ＡＴＸ溶液 １５μLを加え（３０nM 最終濃度）、５回混合し、ついで、３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを加え（１μM 最終濃度）、３０回混合し、ついで、３０℃で１５分間インキュベートした。ついで、蛍光を、２分毎に１時間測定した（Perkin Elmerプレート：vision multimode reader；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルタ：Fluo_630/690nm）。ＩＣ５０値を、これらの読取りから算出した。
本発明の実施例についてのＩＣ５０値を、以下の表に提供する。
Figure 2016538303
Figure 2016538303
本明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μMと１０００μMとの間のＩＣ５０値を有する。特定の化合物は、０．０００５μMと５００μMとの間のＩＣ５０値を有する。更なる特定の化合物は、０．０００５μMと５０μMとの間のＩＣ５０値を有する。より特定の化合物は、０．０００５μMと５μMとの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、先に記載した酵素アッセイを使用することにより得た。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。該医薬製剤は、内服で、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、又は、直腸的に（坐剤の形態で）、投与することができる。ただし、投与は、非経口的に、例えば、筋肉内又は静脈内に（例えば、注射液剤の形態で）も達成することができる。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤などとして使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適した補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液状ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適した補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射液剤に適した補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に適した補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらに、該医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療的に価値のある物質をさらに含有することができる。
用量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の症例における個々の要求に適合させられるであろう。一般的には、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mgから２０mg、好ましくは、体重１kg当たり約０．５mgから４mg（例えば、ヒト一人当たりに約３００mg）の一日用量を、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、それは例えば、適切であるならば、同じ量からなることができる。ただし、本明細書に与えられた上限は、必要が示されれば、超えることができるのは明らかであろう。
本発明は、実施例により以降証明されるが、これらは、限定的な性質を有していない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書に記載された方法により、又は、当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィーもしくは結晶化等により得ることができる。
実施例
全ての実施例及び中間体を、特に断りない限り、窒素雰囲気下において調製した。
略称
aq.＝水性、CAS RN＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号、e.r.＝エナンチオマー比、HPLC＝高速液体クロマトグラフィー、MS＝質量スペクトル、NMR＝核磁気共鳴スペクトル、sat.＝飽和
実施例１
［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン
Figure 2016538303
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５mL）中の（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール（中間体１；３０mg、２１７μmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１１０mg、１．０９mmol）、６−クロロ−ナフタレン−２−カルボン酸（CAS-RN 5042-97-7；４４．９mg、２１７μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（８２．５mg、２１７μmol）を加えた。室温で８時間攪拌した後、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（３５．４mg、２１７μmol、当量：１．００）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（８２．５mg、２１７μmol）を加え、ついで、１６時間後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５への勾配）により、標記化合物（５１mg、５０％）を生成した。オフホワイトの固体、MS:472.5(M+H)+。
６−クロロ−ナフタレン−２−カルボン酸及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸を、カルボン酸１及びカルボン酸２によりそれぞれ置き換えて、下記実施例を、実施例１と同様にして生成した。
Figure 2016538303
Figure 2016538303
Figure 2016538303
Figure 2016538303
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実施例２
（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
Figure 2016538303
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール（中間体１；４０mg、２８９μmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１４６mg、１．４５mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（４７．２mg、２８９μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（１１０mg、２８９μmol）を加えた。その間に、ＤＭＦ（２ml）中に（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（CAS-RN 1736-74-9；５５．６mg、２８９μmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９．３mg、３０４μmol）を含む第２溶液を調製した。２つの反応混合物を、室温で４時間攪拌し、ついで、合わせ、さらに１６時間攪拌し、ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５への勾配）により、標記化合物（３８mg、２６％）を生成した。白色の固体、MS:502.3(M+H)+。
実施例２．００１
（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル
Figure 2016538303
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールを（３，５−ジクロロフェニル）メタノール（CAS-RN 60211-57-6）により置き換えて、標記化合物を、実施例２と同様にして生成した。白色の固体、MS:486.5(M+H)+。
実施例３
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2016538303
（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体１２；２６mg、５５．０μmol）を、塩酸溶液（２−プロパノール中５〜６M；１mL）と合わせ、室温で１８時間攪拌した。揮発物質を蒸発させた後、残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）に溶解させ、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（２７．８mg、２７５μmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（９．９mg、６１μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（２３mg、６１μmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５への勾配）により、標記化合物（２６mg、８２％）を生成した。淡黄色のガム状物、MS:516.6(M-H)-。
実施例３．００１
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン
Figure 2016538303
ジクロロメタン（１mL）中の６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（CAS-RN 102153-63-9；３３．６mg、１２９μmol）の溶液を、ジクロロメタン（２mL）中の（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール（中間体１；１１．９mg、８６μmol）の溶液及びピリジン（３３．９mg、３４．７μl、４２８μmol、当量：５）に、室温で加えた。ついで４時間後、反応混合物を蒸発させた。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、ついで、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（１４．０mg、８６μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（３５．８mg、９４μmol）及び４−メチルモルホリン（４３．３mg、４２８μmol）を加えた。ついで１６時間後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（４mg、９％）を生成した。無色のガム状物、MS:508.6(M+H)+。
実施例４
［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
Figure 2016538303
（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール（中間体１；３０mg、２１７μmol）及びＮ−メチルモルホリン（１０８mg、１０７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＦ（１mL）中の６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボニルクロリド（中間体７；５７mg、２１４μmol）の溶液を、室温で滴下した。ついで１時間後、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（３４．９mg、２１４μmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（８１．４mg、２１４μmol）を加えた。さらに１６時間後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）により、標記化合物（２４mg、２２％）を生成した。白色の固体、MS:511.4(M+H)+。
中間体
中間体１
（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール
工程１：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−２，５−ジベンジル−テトラヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−１，３，４，６−テトラオン
アセトニトリル（６０ml）中の１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．１２ｇ、５．９８mmol）の溶液を、窒素で１０分間パージし、ついで、３００nmで６時間照射して、白色の懸濁液を生成した。約３０mLのアセトニトリルを留去し、ついで、生成物を、ろ過により収集した（４４７mg、４０％）。オフホワイトの固体、MS:375.5(M+H)+, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.35-7.25 (m, 10 H), 4.63 (s, 4 H), 3.45 (s, 4 H)。
工程２：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−２，５−ジベンジル−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール
ジエチルエーテル（１２０mL）中の水素化リチウムアルミニウム（３．０５ｇ、８０．３mmol）の懸濁液に、（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−２，５−ジベンジル−テトラヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−１，３，４，６−テトラオン（７．５２ｇ、２０．１mmol）を、室温で１０分にわたって少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、ついで、０℃に冷却し、水（４０mL）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。水（５００mL）及び酢酸エチル（５００mL）を加え、ついで、珪藻土でろ過した後、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、メタノール（４０mL）中で粉砕して、標記化合物（４．６０ｇ、７２％）を生成した。白色の固体、MS:319.6(M+H)+, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (m, 10 H), 3.65 (s, 4 H), 2.82 (d, J = 9.3, 4 H), 2.39 (d, J = 4.4, 4 H), 2.05 (dd, J = 9.3, 4.4, 4 H)。
工程３：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール
（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−２，５−ジベンジル−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール（４．６ｇ、１４．４mmol、当量：１．００）の溶液を、水素雰囲気（３bar）下で、パラジウム（活性炭上１０％、２．０８ｇ）の存在下において、５０℃で４時間攪拌した。ついで、不溶性物質を、珪藻土によるろ過により除去した。ろ液を蒸発させて、標記化合物（１．７２ｇ、８６％）を生成した。白色の固体, MS:139.2(M+H)+, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.99 (d, J = 11.4, 4 H), 2.68 (dd, J = 11.4, 4.4, 4 H), 2.25-2.15 (m, 6 H)。
中間体２
４−イソプロポキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸
工程１：メチル ４−イソプロポキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（３mL）中のメチル ４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシラート（３００mg、１．０８mmol）の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム（４４９mg、３．２５mmol）及び２−ヨードプロパン（５７０mg、３．２５mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間攪拌し、ついで、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（３３４mg、９８％）を、白色の固体として生成した。
工程２：４−イソプロポキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸
メチル ４−イソプロポキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシラート（３３０mg、１．０５mmol）、水酸化カリウム（２０９mg、３．１６mmol）、エタノール（３．５mL）及び水（３．５mL）の混合物を、８０℃で４５分間加熱した。ついで、大部分のエタノールを留去した。残った水溶液を、１M 塩酸溶液でｐＨ１に酸性化した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させて、標記化合物（３０４mg、９６％）を生成した。白色の固体、MS:299.9(M+H)+。
メチル ４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシラート及び２−ヨードプロパンを、適切な出発物質及びアルキル化剤それぞれにより置き換えて、下記中間体を、中間体２と同様にして生成した。
Figure 2016538303
中間体３
５−クロロ−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１０２mg、２．４mmol）を、テトラヒドロフラン（１mL）及び水（１mL）中のメチル ５−クロロ−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（３２８mg、１．２２mmol）の溶液に加えた。ついで１６時間後、大部分のテトラヒドロフランを除去するために、反応混合物を部分的に蒸発させた。残った水溶液を、１M 塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させて、標記化合物（２８９mg、９３％）を与えた。白色の固体、MS:254.2(M-H)-。
メチル ５−クロロ−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを、適切な出発物質により置き換えて、下記中間体を、中間体３と同様にして調製した。
Figure 2016538303
中間体４
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（２５０mg、１．０３mmol）を、２５％ 塩酸水溶液（５mL）と合わせ、１１０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を、６M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した水（５mL）中に懸濁させた。ついで、得られた溶液を、ｐＨ１に酸性化した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させて、標記化合物（１５９mg、５９％）を生成した。白色の固体、MS:262.2(M+H)+。
中間体５
５−（メチルスルホニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
工程１：メチル ５−（メチルスルホニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチナート
Ｌ−プロリン（８８mg、０．７６mmol、当量：０．８）及び水酸化ナトリウム（３１mg、０．７６mmol）及びジメチルスルホキシド（５mL）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、ついで、メチル ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチナート（３００mg、９５５μmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（８０４mg、７．６４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４６mg、７６４μmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間加熱し、ついで、１M 塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により精製して、標記化合物（８０mg、２７％）を生成した。白色の固体、MS:314(M+H)+。
工程２：５−（メチルスルホニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
メチル ５−（メチルスルホニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチナートから、中間体２、工程２と同様にして、標記化合物を生成した。白色の固体、MS:298.1(M-H)-。
中間体６
１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
エタノール（３mL）中のメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（CAS-RN 177202-62-9；３００mg、１．５７mmol）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（７３５mg、４．７１mmol）及び炭酸水素ナトリウム（６５９mg、７．８４mmol）の混合物を、加熱還流した。１８時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィーに付して（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）、１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルと１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルとの混合物（２５１mg）を生成した。この物質を、エタノール（２．５mL）、水（２．５mL）及び水酸化カリウム（２６４mg、４．７１mmol）と合わせ、８０℃で４５分間加熱した。ついで、大部分のエタノールを除去するために、反応混合物を、部分的に蒸発させた。残った水溶液を、酢酸エチルと１M 塩酸水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、標記化合物（１９０mg、４９％）を生成した。淡黄色の油状物、MS:248.5(M-H)-。
中間体７
６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（５mL）中の６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（CAS-RN 215798-14-4；５００mg、２．０４mmol）及びピリジン（３３９mg、４．２９mmol）の白色の懸濁液に、ジクロロメタン（5mL）中のトリホスゲン（２７３mg、９１８μmol）の溶液を、０℃において滴下した。３０分後、氷浴を取り外し、ついで、１６時間後、反応混合物を、１M 塩酸水溶液とジクロロメタンで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、標記化合物（５４６mg、定量的）を、黄色の油状物として生成した。
中間体８
４−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
工程１：メチル ４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシラート
３７％ 塩酸水溶液（３６mL）中のメチル ４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシラート（CAS-RN 5965-59-3；１．０ｇ、４．９２mmol）の溶液を、水素雰囲気（４bar）下で、酸化プラチナ（ＩＶ）（１２４mg）の存在下において、室温で攪拌した。７２時間後、不溶性物質を、珪藻土によるろ過により除去した。ろ液を蒸発させて、標記化合物（１．０６ｇ、６９％）を生成した。白色の固体、MS:208.3(M+H)+。
工程２：メチル ４−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシラート
メチル ４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシラートから、中間体２、工程１と同様にして、標記化合物を生成した。白色の固体、MS:236.3(M+H)+。
工程３：４−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
エタノール（２mL）及び水（２mL）中のメチル ４−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシラート（１５６mg、６６３μmol、当量：１．００）の混合物を、２時間加熱還流した。ついで、大部分のエタノールを留去した。残った水溶液を、ｐＨ１に酸性化し、ついで、蒸発乾固させた。残留物を、ジクロロメタンに懸濁させた。ついで、不溶性物質を、ろ過により除去した。ろ液を蒸発させて、標記化合物（１７２mg、定量的）を生成した。白色の固体、MS:222.3(M+H)+。
中間体９
４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
工程１：メチル ４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
炭酸カリウム（６５１mg、４．７１mmol）及び２−ヨードプロパン（２７５mg、１．５７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９mL）中のメチル ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（CAS-RN 77140-48-8；３００mg、１．５７mmol）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１６時間攪拌し、ついで、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、淡褐色の油状物を与えた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（２８０mg、７７％）を生成した。白色の固体、MS:232.2(M-H)-。
工程２：メチル ４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
炭酸カリウム（２９６mg、２．１４mmol）及びヨードメタン（１８３mg、１．２９mmol）を、アセトン（２．５mL）中のメチル ４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（１００mg、４２９μmol）の溶液に加えた。反応混合物を、１６時間加熱還流し、ついで、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、淡褐色の油状物を与えた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１０２mg、９６％）を生成した。無色の油状物、MS:248.2(M-H)-。
工程３：４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
メチル ４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートから、中間体２、工程２と同様にして、標記化合物を生成した。オフホワイトの固体、MS:232.2(M-H)-。
中間体１０
４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
工程１：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
水（１５mL）及び酢酸（５mL）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ、７．３２mmol）の淡褐色の懸濁液に、水（１．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（５５５mg、８．０５mmol）の溶液を、０℃で滴下した。０℃で１時間後、反応混合物を、８５℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、標記化合物（１．５３ｇ、９７％）を生成した。褐色の固体、MS:214.1(M-H)-。
工程２：メチル ４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキシラート
メタノール（５mL）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４１５mg、１．９２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６３．４mg、７６．８μmol）及びトリエチルアミン（２５３mg、２．５０mmol）の溶液を、水素雰囲気（７０bar）下において、１１０℃で１８時間攪拌した。冷却後、反応混合物を蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール ９５：５への勾配）により精製して、標記化合物（１２７mg、３１％）を生成した。赤色の固体、MS:194.2(M-H)-。
工程３：４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
メチル ４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキシラートから、中間体３と同様にして、標記化合物を生成した。褐色の固体、MS:180.2(M-H)-。
中間体１１
（＋）−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
固定相としてChiralpak ADカラムそして移動相としてヘプタン／エタノール ３：２を使用して、ラセミ体である４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸（CAS-RN 33062-47-4；１．１０ｇ、６．５８mmol）を、分取ＨＰＬＣにより分離した。これにより、より速く溶出した（＋）−（Ｒ）−エナンチオマー（４５２mg、４１％）、続けて、より遅く溶出した（−）−（Ｓ）−エナンチオマー（３８１mg、３５％）を生成した。白色の固体、MS:166.2(M-H)-。
中間体１２
（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（１mL）中の４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルクロリド（CAS-RN 116748-66-4；４２．９mg、１５８μmol）の溶液を、ジクロロメタン（１mL）中の（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（中間体１３；２９mg、１０６μmol）及びピリジン（２５．０mg、３１７μmol）の溶液に、室温で加えた。２時間後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により精製して、標記化合物（３０mg、６０％）を生成した。白色の固体、MS:394.6（Ｍ＋Ｍｅ３ＣＯＣＯ＋Ｎａ＋）。
中間体１３
（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩
工程１：（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２，５−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル
クロロホルム（３ml）中の（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−デカヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール（中間体１；１００mg、７２４μmol）の溶液に、クロロホルム（３ml）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（４７４mg、２．１７mmol）の溶液を滴下した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィーに付して（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）、標記化合物（２２２mg、９１％）を生成した。白色の固体、MS:338.6(M+H)+。
工程２：（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩
塩酸溶液（２−プロパノール中５〜６M、９０μL、０．４５mmol）を、酢酸エチル（２mL）中の（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２，５−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル（７６mg、２２５μmol）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、室温で３日間攪拌した。ついで、沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させて、標記化合物（３３mg、４８％）を与えた。白色の固体、MS:239.6(M+H)+。
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物を、下記組成の錠剤の製造用の活性成分として、それ自体公知の方法で使用することができる。
１錠剤当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物を、下記組成のカプセル剤の製造用の活性成分として、それ自体公知の方法で使用することができる。
１カプセル剤当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016538303
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルシクロアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているフェニルアルキニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリダジニルアルキル、置換されているピリダジニルアルケニル、置換されているピリダジニルアルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニルアルキル、置換されているピリジニルアルケニル、置換されているピリジニルアルキニル、置換されているピリジノニル、置換されているピリジノニルアルキル、置換されているピリジノニルアルケニル、置換されているピリジノニルアルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニルアルキル、置換されているチオフェニルアルケニル、置換されているチオフェニルアルキニル、置換されているテトラリニル又は置換されているテトラリノニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェニルシクロアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているフェニルアルキニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリダジニルアルキル、置換されているピリダジニルアルケニル、置換されているピリダジニルアルキニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジニルアルキル、置換されているピリジニルアルケニル、置換されているピリジニルアルキニル、置換されているピリジノニル、置換されているピリジノニルアルキル、置換されているピリジノニルアルケニル、置換されているピリジノニルアルキニル、置換されているチオフェニル、置換されているチオフェニルアルキル、置換されているチオフェニルアルケニル、置換されているチオフェニルアルキニル、置換されているテトラリニル及び置換されているテトラリノニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており、
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｒ２は、置換されているピリジニル、置換されているフェニルであるか、又は、環系Ａ、Ｂ及びＣ：
    Figure 2016538303
    から選択され、ここで、置換されているピリジニル及び置換されているフェニルは、１つの置換されているアミノスルホニルにより置換されており、ここで、置換されているアミノスルホニルは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１から２個の置換基により窒素原子上で置換されており、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びアルコキシから独立して選択され、
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルスルホニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換されているフェニル、フェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルコキシ、ピリジニル、置換されているピリジニル、ピロリル、置換されているピロリル、ピロリジニル及び置換されているピロリジニルから独立して選択され、ここで、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているピリジニル、置換されているピロリル及び置換されているピロリジニルは、１から３個のハロゲンにより置換されている］
    で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジノニル、置換されているテトラリニル又は置換されているテトラリノニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、置換されているイソキノリニル、置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されている９Ｈ−カルバゾリル、置換されているクロマニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているオキサゾリル、置換されているフェニル、置換されているフェニルアルキル、置換されているフェノキシアルキル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル、置換されているピリダジニル、置換されているピリジニル、置換されているピリジノニル、置換されているテトラリニル及び置換されているテトラリノニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル、置換されているフェニルアルコキシ、置換されているフェニルアルケニル及び置換されているピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているキノリニル、置換されているインドリル、置換されているナフチル又は置換されているピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、環系Ａ及びＣから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、環系Ａである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ又は１から３個のハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアルコキシアルコキシである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、フラニル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ８が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下：
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    １−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
    （Ｅ）−１−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    （Ｅ）−１−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
    ６−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ナフタレン−２−カルボニトリル；
    １−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；
    １−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−フェニル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    （６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン；
    （４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−シクロプロピルメトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ２−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−メトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛２−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−キノリン−２−イル−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−イソキノリン−３−イル−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ３−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−クロマン−２−イル−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    （４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（７−フェニル−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−３−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−シクロプロピルメトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノン；
    （４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソキノリン−３−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ４−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （１−シクロプロピルメトキシ−イソキノリン−３−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−エトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−シクロプロピルメトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−エトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１−エチル−４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ６−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    １−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（７−クロロ−４−エトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
    （７−クロロ−４−エトキシ−キノリン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−７−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［１−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；
    ５−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ピリジン−２−スルホン酸アミド；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［４−エトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （３，４−ジメチル−フェニル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−６−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１−エトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［６−シクロプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−クロロ−４−エトキシ−キノリン−２−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（３，４−ジメチル−フェニル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−ブロモ−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−フラン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４−エトキシ−キノリン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メタノン；
    ｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−メタンスルホニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−フェニル−メタノン；
    （３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    （３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ３，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
    から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  17. 以下：
    （Ｅ）−１−［（３ａＳ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン；
    （４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−イル）−［（３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−メタノン；
    ４−［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（４−イソプロポキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−（４−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ［（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＲ）−５−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル｝−メタノン；
    （３ａＲ，３ｂＳ，６ａＲ，６ｂＳ）−５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
    から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  18. 式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下における式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
    Figure 2016538303
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＹは、上記で定義したとおりである］
    を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
  19. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
  21. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝症状、胆汁うっ滞性及び他の形式の慢性掻痒症ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶からなる群より選択される症状の治療又は予防のための方法であって、
    有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、
    方法。
  25. 請求項１８記載の方法に従って製造された、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 本明細書で上記された発明。
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