CN105764905A - 新的八氢-环丁二烯并[1,2-c;3,4-c’]二吡咯-2基 - Google Patents

新的八氢-环丁二烯并[1,2-c;3,4-c’]二吡咯-2基 Download PDF

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Abstract

本发明提供新的化合物，其具有通式(I)，其中R1、Y和R2如本文中所述，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

新的八氢-环丁二烯并[1,2-c;3,4-c’]二吡咯-2基
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明提供新的式(I)化合物
其中
R1是取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的哒嗪基、取代的哒嗪基烷基、取代的哒嗪基烯基、取代的哒嗪基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的吡啶酮基、取代的吡啶酮基烷基、取代的吡啶酮基烯基、取代的吡啶酮基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的萘满基或取代的萘满酮基，其中取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的哒嗪基、取代的哒嗪基烷基、取代的哒嗪基烯基、取代的哒嗪基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的吡啶酮基、取代的吡啶酮基烷基、取代的吡啶酮基烯基、取代的吡啶酮基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的萘满基和取代的萘满酮基被R6、R7和R8取代；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
R2是取代的吡啶基，取代的苯基或选自环体系A、B和C，其中取代的吡啶基和取代的苯基被一个取代的氨基磺酰基取代，其中取代的氨基磺酰基被一至两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基的取代基的氮原子取代；
R3、R4和R5独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基和烷氧基；
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、氰基烷基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷基磺酰基、呋喃基、四氢吡喃基、苯基、取代的苯基、苯基烷氧基、取代的苯基烷氧基、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、吡咯烷基和取代的吡咯烷基，其中取代的苯基、取代的苯基烷氧基、取代的吡啶基、取代的吡咯基和取代的吡咯烷基被一至三个卤素取代；
和药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相关相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetesmellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明，可以使用式(I)化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相关的信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经参与在血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防以下各项的用途：与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。
术语“烯基”表示具有2至7个碳原子与至少一个双键的一价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子与至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。更特别的烷氧基是异丙氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基是甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基是甲氧基丙基。
术语“烷氧基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基三氟乙基、乙氧基三氟乙基、甲氧基三氟丙基和乙氧基三氟丙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基、戊基。特别的烷基包括甲基、异丙基和异丁基。
术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别地烷基磺酰基包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“氰基烷基”表示其中烷基的氢原子被氰基替代的烷基。示例性的氰基烷基包括氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基。特别的烷氧基烷基是氰基甲基。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。特别的环烷基烷氧基是环丙基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的进一步特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[2.2.2]辛基甲基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基和三氟乙氧基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基和三氟乙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换地使用，且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯和氟。更特别的卤素是氯。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟基-1-甲基-乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。具体实例是羟甲基和羟乙基。
术语“羟基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原子被羟基替代。示例性的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基和羟基三氟丙基。特别的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被苯氧基代替。示例性的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。特别的烷氧基烷基是苯氧基甲基。
术语“苯基烯基”表示烯基，其中烯基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烯基是苯基乙烯基。
术语“苯基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子被苯基替代。苯基烷氧基的实例包括苯基甲氧基和苯基乙氧基。特别的苯基烷氧基是苯基甲氧基。
术语“苯基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烷基是苄基、苯乙基和苯基丙基。更特别的苯基烷基是苄基和苯乙基。更特别的苯基烷基是苄基。
术语“苯基炔基”表示炔基，其中炔基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基炔基是苯基乙炔基。
术语“苯基环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基环烷基是苯基环丙基。
术语“哒嗪基烯基”表示烯基，其中烯基的至少一个氢原子被哒嗪基替代。特别的哒嗪基烯基是哒嗪基乙烯基。
术语“哒嗪基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被哒嗪基替代。特别的哒嗪基烷基是哒嗪基甲基、哒嗪基乙基和哒嗪基丙基。更特别的哒嗪基烷基是哒嗪基乙基。
术语“哒嗪基炔基”表示炔基，其中炔基的至少一个氢原子被哒嗪基替代。特别的哒嗪基炔基是哒嗪基乙炔基。
术语“吡啶酮基烯基”表示烯基，其中烯基的至少一个氢原子被吡啶酮基替代。特别的吡啶酮基烯基是吡啶酮基乙烯基。
术语“吡啶酮基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被吡啶酮基替代。特别的吡啶酮基烷基是吡啶酮基甲基、吡啶酮基乙基和吡啶酮基丙基。更特别的吡啶酮基烷基是吡啶酮基乙基。
术语“吡啶酮基炔基”表示炔基，其中炔基的至少一个氢原子被吡啶酮基替代。特别的吡啶酮基炔基是吡啶酮基乙炔基。
术语“吡啶基烯基”表示烯基，其中烯基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烯基是吡啶基乙烯基。
术语“吡啶基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烷基是吡啶基甲基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。更特别的吡啶基烷基是吡啶基乙基。
术语“吡啶基炔基”表示炔基，其中炔基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基炔基是吡啶基乙炔基。
术语“噻吩基烯基”表示烯基，其中烯基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烯基是噻吩基乙烯基。
术语“噻吩基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。更特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基。
术语“噻吩基炔基”表示炔基，其中炔基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基炔基是噻吩基乙炔基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是钠盐和钾盐。
“药用酯”是指通式(I)化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-PrelogConvention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)化合物。
本发明的更特别的实施方案是根据如本文所述的式(I)化合物，其中所述化合物是式(Ic)的。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R1是取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的哒嗪基、取代的吡啶基、取代的吡啶酮基、取代的萘满基或取代的萘满酮基，其中取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的哒嗪基、取代的吡啶基、取代的吡啶酮基、取代的萘满基和取代的萘满酮基被R6、R7和R8取代。
本发明的一个特定实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R1是取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基或取代的吡啶基，其中取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代。
在本发明的进一步实施方案中是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R1是取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基或取代的吡啶基，其中取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)化合物，其中R2选自环体系A和C。
本发明的进一步特定实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R2是环体系A并且是式(Ia)的。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中Y是-C(O)-。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H和卤素。
本发明的进一步实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R3、R4和R5是H。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)化合物，其中R6是H，卤素，氰基、氰基烷基、烷基、卤代烷基、环烷基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、苯基、苯基烷氧基或被一至三个卤素取代的苯基。
本发明是如本文所述的根据式(I)化合物的进一步实施方案，其中R6是烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基烷氧基。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R7是H、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、呋喃基或四氢吡喃基。
本发明的进一步的特定实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R7是H或卤素。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R8是H或烷基。
本发明的特定实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R8是H。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中R1是取代的喹啉基，取代的吲哚基、取代的萘基或取代的吡啶基，其中取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代，Y是-C(O)-并且R2是环体系A，并且是式(Ib)的。
本发明的进一步特定实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其中所述化合物是式(Ic)的。
如本文所述的式(I)化合物的特别实例选自
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-萘-2-基)-甲酮；
1-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮；
(E)-1-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-溴-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
(E)-1-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；
6-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-萘-2-甲腈；
1-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮；
1-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-苯氧基)-乙酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-萘-2-基-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-甲基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(7-甲基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-苯基-萘-2-基)-甲酮；
(6-溴-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4′-氯-联苯-4-基)-甲酮；
(4′-氯-联苯-4-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-环丙基甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
2-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
{2-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-喹啉-2-基-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-异喹啉-3-基-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲酮；
3-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-色满-2-基-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(4-甲氧基-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-异喹啉-3-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(7-苯基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-苄氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-(3-甲氧基-丙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-异喹啉-3-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-环丙基甲氧基-异喹啉-3-基)-甲酮；
(4-异丙氧基-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-异喹啉-3-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
4-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4-异丙氧基-萘-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-苯磺酰胺；
[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1-环丙基甲氧基-异喹啉-3-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-9H-咔唑-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-7-三氟甲基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-环丙基甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-乙氧基-异喹啉-3-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-乙基-4-异丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
6-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-3-(4-氯-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
1-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7-三氟甲基-喹啉-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-乙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮；
5-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-吡啶-2-磺酸酰胺；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[4-乙氧基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(3，4-二甲基-苯基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4′-氯-联苯-3-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-7-甲氧基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1-乙氧基-异喹啉-3-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[6-环丙基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮′]二吡咯-2-基}-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(3，4-二甲基-苯基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-溴-2-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-呋喃-2-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-氯-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-氟-1H-苯并三唑-5-基)-甲酮；
{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-甲磺酰基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-苯基-甲酮；
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-氯-萘-2-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的进一步特别实例选自
(E)-1-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；
(4-异丙氧基-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
4-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4-异丙氧基-萘-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-苯磺酰胺；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
可以由胺前体1和合适的试剂，使用本领域熟知的方法，合成通式(I)化合物。
例如，使胺1与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)(R1＝取代的苯基烷基)的氯甲酸酯反应，或与式(3A，R1＝取代的苯基烷基)的咪唑-1-甲酸酯反应，或与式(3B，R1＝苯基烷基)的琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物反应，得到其中R1是是取代的苯基烷氧基的式(I)化合物。
该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
氯甲酸酯2是可商购的，或可以如文献中所述，由相应的式R1-OH(R1＝取代的苯基烷基)的醇，通过与光气或光气等价物(例如双光气、三光气)的反应合成。
咪唑-1-甲酸酯3A由相应的式R1-OH(R1＝取代的苯基烷基)的醇，通过与1，1′-羰二咪唑反应来合成。在室温，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，进行该反应。典型地，不将咪唑-1-甲酸酯3A分离而是直接与如上所述的胺1反应。
琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物3B由相应的式R1-OH(R1＝取代的苯基烷基)的醇，通过与N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应来合成。反应在室温，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，任选地在碱如三乙胺存在下进行。典型地，不将琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物3B分离而是直接与如上所述的胺1反应。
式R1-OH的醇是可商购的，或可以通过本文所述的或本领域已知的方法制备。
备选地，使胺1与合适的N-(氯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉4反应，得到式(I)化合物，其中R1是取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
如本文中或文献中所述，N-(氯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(4)由相应1，2，3，4-四氢异喹啉5通过与光气或光气等效物反应来合成。
备选地，使胺1与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到式(I)化合物。在存在偶联剂如1，1′-羰二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的情况下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，以得到式(I)化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃之间的温度，进行该反应。
羧酸(6)和酰卤(7)是可商购的，或可以如本文中或文献中所述制备
备选地，使胺1与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应，以得到式(I)化合物，其中Y是-S(O2)-。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
磺酰氯(8)是可商购的，或可以如本文中或文献中所述合成。
通式1的胺从氨基甲酸叔丁酯前体9合成。
可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二烷中，在0℃至30℃之间的温度，进行9的脱保护，得到胺1。
酰胺9可以从胺10通过与适当的试剂反应，使用本领域中已知的方法制备。
例如，使胺10与合适的式R2-COOH(11)的羧酸反应，得到式9的化合物。反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和其混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行.
Boc-保护的胺10可以从二胺12，使用合适的试剂如二碳酸二叔丁酯制备。反应在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、或四氢呋喃中，在0℃至30℃之间的温度进行。
备选地，10可以以两步顺序从12制备。在第一步中，使12与过量的二碳酸二叔丁酯反应，得到双保护的中间体13。二氨基甲酸酯13在合适的条件下，例如，用氯化氢，在溶剂如乙酸乙酯、二乙醚、2-丙醇或其混合物中单脱保护，得到10，为盐酸盐。
通式1的胺还可以从二胺12通过与适当的试剂反应，使用本领域中已知的方法合成。例如，使二胺12与合适的式R2-COOH(11)的羧酸反应，得到式1的化合物。反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和其混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
式(I)化合物，还可以从通式14的胺前体，通过与适当的试剂反应，使用本领域中已知的方法制备。
例如，使胺14与合适的式R2-COOH(11)的羧酸反应，得到式(I)化合物。在偶联剂如1，1′-羰二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
胺14可以从二胺12，使用本领域中已知的方法和试剂合成。
例如，使二胺12与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)(R1＝取代的苯基烷基)的氯甲酸酯，或与式(3A，R1＝取代的苯基烷基)的咪唑-1-甲酸酯，或与式(3B，R1＝苯基烷基)的琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物反应，得到式14的化合物，其中R1是取代的苯基烷氧基。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
备选地，使二胺12与合适的N-(氯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉4反应，得到式14的化合物，其中R1是取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
备选地，使二胺12与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到式14的化合物。在偶联剂如1，1′-羰二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
还可以使二胺12与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，得到式14的化合物。反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃之间的温度进行。
备选地，使二胺12与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应，得到式14的化合物，其中Y是-S(O2)-。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
备选地，胺14可以由它们的式15的氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯脱保护合成。可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二烷中，在0℃至30℃之间的温度，进行脱保护。
中间体15可以从胺10通过与适当的试剂反应，使用本领域中已知的方法制备。
例如，使胺10与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)(R1＝取代的苯基烷基)的氯甲酸酯反应，或与式(3A，R1＝取代的苯基烷基)的咪唑-1-甲酸酯，或与式(3B，R1＝苯基烷基)的琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物反应，得到其中其中R1是取代的苯基烷氧基的式15的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行所述反应。
备选地，使胺10与合适的N-(氯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉4反应，得到式15的化合物，其中R1是取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
备选地，使胺10与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到式15的化合物。在偶联剂如1，1′-羰二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
也可以将胺12与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，以得到式15的化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺10与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应，得到式15的化合物，其中Y是-S(O2)-。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
二胺12可以以三步从N-苄基马来酰亚胺(16)，如方案1中所示合成。
方案1
在方案1，步骤1中，通过用紫外光(λ＝300nm)照射对N-苄基马来酰亚胺(16)进行光二聚化，得到二酰亚胺17。该反应在合适的溶剂，例如，乙腈或二氯甲烷中，在-30℃至+40℃之间的温度进行。反应可以以批次模式，或更优选地，在连续流反应器中进行。可以形成二聚体产物，为立体异构体的混合物(即，3aS，3bS，6aR，6bR-17和3aS，3bR，6aS，6bR-17)，其可以例如通过结晶分离。
在方案1，步骤2中，使用本领域中已知的试剂和条件使二酰亚胺17还原为相应二胺18。反应例如使用氢化铝锂，在溶剂如二乙醚或四氢呋喃中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度进行。
在方案1，步骤3中，使用本领域中已知的试剂和条件，例如通过催化加氢，移除18的苄基，得到二胺12。反应在合适的溶剂如甲醇或乙醇中，在1巴至100巴的氢压，在0℃至100℃之间的温度，在合适的催化剂如活性炭载钯存在下进行。
此外，本发明的实施方案是一种制备如上文所述式(I)化合物的方法，所述方法包括在式(III)化合物存在下式(II)化合物的反应；
其中R1、R2、A和Y如上文所定义。
特别是，在偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如4-甲基吗啉存在下，并且在包含在-78℃至回流之间、特别是在-10℃至室温之间的温度。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的又一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)化合物和治疗惰性载体。
本发明的另一特别目的是如本文所述的根据式(I)化合物用于治疗或预防纤维变性疾病、癌症和眼部疾病的用途。
本发明的再一特别目的是如本文所述的根据式(I)化合物用于治疗或预防纤维变性疾病和眼部疾病的用途。
肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidneyinjury)和慢性肾病(renaldisease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微蛋白尿(micro-albuminuria)，蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansionofreticulatedmesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies))，整体性类纤维蛋白坏死(globalfibrinoidnecrosis)，缺血性损害(ischemiclesions)，恶性肾硬化症(malignantnephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemicretraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerularnephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focalsegmentalglomerularsclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemicdiseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(livercirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，全身性红斑狼疮(systemiclupuserythematodes)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)，反常排泄紊乱(abnormalevacuationdisorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonaryfibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthmabronchiale)。
其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuseparenchymallungdiseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatousdiseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivitypneumonia))，胶原血管疾病(collagenvasculardisease)，肺泡蛋白沉积症(alveolarproteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhanscellgranulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-PudlakSyndrome)、结节性硬化(tuberoussclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstoragedisorders)、家族性间质性肺病(familialinterstitiallungdisease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonaryfibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)(ARDS)。
神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathicpain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thromboticvasculardisease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferativearteriopathy)(如被黏蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome)，冠心病(coronaryheartdisease)，心肌梗死(myocardialinfarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiacarrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。
纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。特别的纤维变性疾病是特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis)。
在一个特别的实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于器官或皮肤纤维变性的治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是肾小管间质纤维变性(renaltubulo-interstitialfibrosis)或肾小球硬化症。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholicliversteatosis)，肝纤维变性或肝硬变。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonaryfibrosis)。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastaticaggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)、干性和湿性老年黄斑退化(age-relatedmaculardegeneration)(AMD)、(糖尿病)黄斑水肿(macularedema)、主动脉/静脉闭塞(centralarterial/venousocclusion)，外伤性损伤，青光眼(glaucoma)等。特别的眼部疾病是青光眼。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于胆汁淤积性或非胆汁淤积慢性瘙痒症的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明还尤其是涉及如本文所述的根据式(I)化合物用于治疗或预防纤维变性疾病、癌症和眼部疾病的用途。
本发明还更特别地涉及如本文所述的根据式(I)化合物用于治疗或预防纤维变性疾病和眼部疾病的用途。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其用于治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明的另一特定实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其用于治疗或预防纤维变性疾病、癌症和眼部疾病。
本发明的另一更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)化合物，其用于治疗或预防纤维变性疾病和眼部疾病。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明还特别涉及如本文所述的根据式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防纤维变性疾病、癌症和眼部疾病。
本发明此外还特别涉及如本文所述的根据式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防纤维变性疾病和眼部疾病。
此外本发明的目的是一种治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)化合物。
此外本发明的一个特定目的是一种治疗或预防纤维变性疾病、癌症和眼部疾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)化合物。
此外，本发明的更特别的目的是一种治疗或预防纤维变性疾病和眼部疾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)化合物。
在一个特别的实施方案中，肾脏病症选自由以下组成的组：急性肾损伤、慢性肾疾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥反应或慢性同种异体移植物肾病(chronicallograftnephropathy)。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾损伤。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性肾疾病。
在进一步特别的实施方案中，肾脏病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾移植排斥反应。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性同种异体移植物肾病。
在一个特别的实施方案中，肝脏病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
在一个特别的实施方案中，炎症是关节炎。
在一个特别的实施方案中，神经系统病症是神经痛。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是被囊性腹膜炎。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathicpulmonaryfibrosis)。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性，肝纤维变性或肝硬变。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测定步骤
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1V5-HisTOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle293培养基(Invitrogen)中的悬浮液中培养FreeStyle293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENERo-1539(商品，RocheDiagnostics)作为复合剂以约1-1.5x10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(JImmunolMethods194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过WesternBlot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4℃之后，通过经过ZetaPlus60M02E16(Cuno)和Sartopore2XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij35至0.02％的最终浓度和通过使用1MHCl调节pH至7.0，调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μmUltran-PilotOpenChannelPES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDaMWCO的Ultran-PilotScreenChannelPES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将清澈了的上清液施加至预先在50mMNa2HPO4pH7.0、0.5MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GEHealthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDaPES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在SuperdexS-200制备级(XK26/100)(GEHealthcare)上，在20mMBICINEpH8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mgATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，OrgLett2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液如下制备：
测定缓冲液(50mMTris-HCl、140mMNaCl、5mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、0.01％Triton-X-100、pH8.0：
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mMN-二(羟乙基)甘氨酸中，pH8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μMMR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(CorningCostar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μLDMSO稀释。通过将8μLcpd溶液转移至下一列直至列O，进行逐列地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(CorningCostar#3702)。随后，添加15μL的41.7nMATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(PerkinElmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
本发明实施例的IC50值在下表中给出：
本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC50值，具体的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC50值，进一步具体的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC50值，更具体的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，其应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限。
以下通过非限制性的实施例阐明本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来获得纯的对映异构体。
实施例
如果不另外规定，所有实施例和中间体都在氮气氛下制备。
缩写
aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务处登记号；e.r.＝对映异构比；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；NMR＝核磁共振谱；sat.＝饱和的
实施例1
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-萘-2-基)-甲酮
向(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯(中间体1；30mg，217μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉(110mg，1.09mmol)、6-氯-萘-2-甲酸(CAS-RN5042-97-7；44.9mg，217μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(82.5mg，217μmol)。在室温搅拌8h后，加入1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸(35.4mg，217μmol，Eq：1.00)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(82.5mg，217μmol)，然后16h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(51mg，50％)。灰白色固体，MS：472.5(M+H)+。
与实施例1类似，分别用羧酸1和羧酸2替代6-氯-萘-2-甲酸和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸，来产生以下实施例。
实施例2
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯
向(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯(中间体1；40mg，289μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(146mg，1.45mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸(47.2mg，289μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(110mg，289μmol)。同时，制备在DMF(2ml)中具有(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS-RN1736-74-9；55.6mg，289μmol，)和1，1′-羰基二咪唑(49.3mg，304μmol)的第二溶液。将两种反应混合物在室温搅拌4h，然后合并并且搅拌另外16h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)产生标题化合物(38mg，26％)。白色固体，MS：502.3(M+H)+。
实施例2.001
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸3，5-二氯-苄酯
与实施例2类似，用(3，5-二氯苯基)甲醇(CAS-RN60211-57-6)替代(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇生产标题化合物。白色固体，MS：486.5(M+H)+。
实施例3
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮
将(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体12；26mg，55.0μmol)与盐酸溶液(5-6M于2-丙醇中；1mL)合并并在室温搅拌18h。蒸发挥发性物质后，将残留物置于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，然后加入N-甲基吗啉(27.8mg，275μmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸(9.9mg，61μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(23mg，61μmol)。16h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25梯度)，产生标题化合物(26mg，82％)。浅黄色胶质，MS：516.6(M-H)-。
实施例3.001
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-氯-萘-2-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮
将6-氯-萘-2-磺酰氯(CAS-RN102153-63-9，33.6mg，129μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温加入至(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯(中间体1；11.9mg，86μmol)在二氯甲烷(2mL)和吡啶(33.9mg，34.7μl，428μmol，Eq：5)中的溶液中，然后4h后，蒸发反应混合物。将残留物置于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1H-苯并[d]-[1，2，3]三唑-5-甲酸(14.0mg，86μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(35.8mg，94μmol)以及4-甲基吗啉(43.3mg，428μmol)，然后在16h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)产生标题化合物(4mg，9％)。无色胶质，MS：508.6(M+H)+。
实施例4
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
在室温向(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯(中间体1；30mg，217μmol)和N-甲基吗啉(108mg，1.07mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中逐滴加入6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酰氯(中间体7；57mg，214μmol)在N，N-二甲基甲酰胺DMF(1ml)中的溶液，然后在1h后，加入1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸(34.9mg，214μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(81.4mg，214μmol)。在另外16h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)产生标题化合物(24mg，22％)。白色固体，MS：511.4(M+H)+。
中间体
中间体1
(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯
步骤1：(3aS，3bS，6aR，6bR)-2，5-二苄基-四氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡 咯-1，3，4，6-四酮
将1-苄基-1H-吡咯-2，5-二酮(1.12g，5.98mmol)在乙腈(60ml)中的溶液用氮吹扫10min，然后在300nm照射6h以产生白色悬浮液。蒸馏去约30mL的乙腈，然后通过过滤收集产物(447mg，40％)。灰白色固体，MS：375.5(M+H)+，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.35-7.25(m，10H)，4.63(s，4H)，3.45(s，4H)。
步骤2：(3aS，3bS，6aR，6bR)-2，5-二苄基-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡 咯
经10min在室温向氢化铝锂(3.05g，80.3mmol)在二乙醚(120mL)中的悬浮液中分部分加入(3aS，3bS，6aR，6bR)-2，5-二苄基-四氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-1，3，4，6-四酮(7.52g，20.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后冷却至0℃并且通过缓慢加入水(40mL)和2M氢氧化钠水溶液猝灭。加入水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)，然后在经硅藻土过滤后，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将残留物在甲醇(40mL)中研磨，产生标题化合物(4.60g，72％)。白色固体，MS：319.6(M+H)+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.4-7.2(m，10H)，3.65(s，4H)，2.82(d，J＝9.3，4H)，2.39(d，J＝4.4，4H)，2.05(dd，J＝9.3，4.4，4H)。
步骤3：(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯
在钯(10％于活性碳上，2.08g)存在下，将(3aS，3bS，6aR，6bR)-2，5-二苄基-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯(4.6g，14.4mmol，Eq：1.00)的溶液在氢气氛(3巴)下在50℃搅拌4h，然后将不溶材料通过经硅藻土过滤移除。将滤液蒸发以产生标题化合物(1.72g，86％)。白色固体，MS：139.2(M+H)+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.99(d，J＝11.4，4H)，2.68(dd，J＝11.4，4.4，4H)，2.25-2.15(m，6H)。
中间体2
4-异丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸
步骤1：4-异丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯
向4-羟基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯(300mg，1.08mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌的悬浮液中加入碳酸钾(449mg，3.25mmol)和2-碘丙烷(570mg，3.25mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(334mg，98％)，为白色固体。
步骤2：4-异丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸
将4-异丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯(330mg，1.05mmol)、氢氧化钾(209mg，3.16mmol)、乙醇(3.5mL)和水(3.5mL)的混合物在80℃加热45min，然后蒸馏去大部分乙醇。将剩余的水溶液用1M盐酸溶液酸化至pH1。将沉淀通过过滤收集并且干燥，产生标题化合物(304mg，96％)。白色固体MS：299.9(M+H)+。
与中间体2类似，分别用适当的起始材料和烷基化剂替代4-羟基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯和2-碘丙烷产生以下中间体。
中间体3
5-氯-6-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酸
将一水合氢氧化锂(102mg，2.4mmol)加入至5-氯-6-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(328mg，1.22mmol)在四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的溶液中，然后16h后将反应混合物部分地蒸发以移除大部分四氢呋喃。将剩余的水溶液用1M盐酸水溶液酸化至pH1。通过过滤收集沉淀并且干燥，得到标题化合物(289mg，93％)。白色固体，MS：254.2(M-H)-。
与中间体3类似，用适当的起始材料替代5-氯-6-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，来制备以下中间体。
中间体4
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)甲基吡啶甲酸
将5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)甲基吡啶腈(250mg，1.03mmol)与25％盐酸水溶液(5mL)合并并在110℃加热3h。冷却后，将反应混合物蒸发至干燥。将残留物悬浮在水(5mL)中，用6M氢氧化钠水溶液碱化，然后将得到的溶液酸化至pH1。将沉淀通过过滤收集并干燥，产生标题化合物(159mg，59％)。白色固体，MS：262.2(M+H)+。
中间体5
5-(甲基磺酰基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸
步骤1：5-(甲基磺酰基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
将L-脯氨酸(88mg，0.76mmol，Eq：0.8)和氢氧化钠(31mg，0.76mmol)以及二甲亚砜(5mL)的混合物在室温搅拌30min，然后加入5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(300mg，955μmol)，亚甲磺酸钠(804mg，7.64mmol)和碘化铜(I)(146mg，764μmol)，并且将反应混合物在80℃加热16h，然后在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度纯化，产生标题化合物(80mg，27％)。白色固体，MS：314(M+H)+。
步骤2：5-(甲基磺酰基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸
与中间体2，步骤2类似，从5-(甲基磺酰基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸甲酯产生标题化合物。白色固体，MS：298.1(M-H)-。
中间体6
1-(3-甲氧基-丙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-甲酸
将1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸甲酯(CAS-RN177202-62-9；300mg，1.57mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(735mg，4.71mmol)和碳酸氢钠(659mg，7.84mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热。18h后，将反应混合物蒸发并且将残留物进行色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)，产生1-(3-甲氧基-丙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-甲酸甲酯和1-(3-甲氧基-丙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-甲酸乙酯的混合物(251mg)。将该材料与乙醇(2.5mL)、水(2.5mL)和氢氧化钾(264mg，4.71mmol)合并并且在80℃加热45min，然后将反应混合物部分地蒸发以移除大部分乙醇。将剩余的水溶液在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，产生标题化合物(190mg，49％)。浅黄色油状物，MS：248.5(M-H)-。
中间体7
6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-碳酰氯
在0℃向6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(CAS-RN215798-14-4；500mg，2.04mmol)和吡啶(339mg，4.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的白色悬浮液中逐滴加入三光气(273mg，918μmol，)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。30min后，去除冰浴，然后在16h后，将反应混合物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，产生标题化合物(546mg，当量)，为黄色油状物。
中间体8
4-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸
步骤1：4-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯
在氧化铂(IV)(124mg)存在下在氢气氛(4巴)下，在室温，搅拌4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(CAS-RN5965-59-3；1.0g，4.92mmol)在37％盐酸水溶液(36mL)中的溶液。72h后，通过经硅藻土过滤移除不溶物质，并将滤液蒸发，产生标题化合物(1.06g，69％)。白色固体，MS：208.3(M+H)+。
步骤2：4-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯
与中间体2，步骤1类似，从4-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯产生标题化合物。白色固体，MS：236.3(M+H)+。
步骤3：4-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸
将4-乙氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸甲酯(156mg，663μmol，Eq：1.00)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物在回流下加热2h，然后蒸馏去大部分乙醇并且将剩余的水溶液酸化至pH1，然后蒸发至干燥。将残留物悬浮在二氯甲烷中，然后通过过滤移除不溶物质。将滤液蒸发，产生标题化合物(172mg，定量)。白色固体，MS：222.3(M+H)+。
中间体9
4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤1：4-异丙氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在0℃将碳酸钾(651mg，4.71mmol)和2-碘丙烷(275mg，1.57mmol)加入至4-羟基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(CAS-RN77140-48-8；300mg，1.57mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌16h，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到浅棕色油状物。色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(280mg，77％)。白色固体，MS：232.2(M-H)-。
步骤2：4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将碳酸钾(296mg，2.14mmol)和碘甲烷(183mg，1.29mmol)加入至4-异丙氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(100mg，429μmol)在丙酮(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热16h，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到浅棕色油状物。色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)产生标题化合物(102mg，96％)。无色油状物，MS：248.2(M-H)-。
步骤3：4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
与中间体2，步骤2类似，从4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯产生标题化合物。灰白色固体，MS：232.2(M-H)-。
中间体10
4-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸
步骤1：5-溴-4-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑
在0℃向4-溴-3-氟苯-1，2-二胺(1.50g，7.32mmol)在水(15mL)和乙酸(5mL)中的浅棕色悬浮液中逐滴加入亚硝酸钠(555mg，8.05mmol)在水(1.5mL)中的溶液。1h后，在0℃将反应混合物加热至85℃达1h。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生标题化合物(1.53g，97％)。棕色固体，MS：214.1(M-H)-。
步骤2：4-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸甲酯
将5-溴-4-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(415mg，1.92mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(63.4mg，76.8μmol)和三乙胺(253mg，2.50mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在氢气氛(70巴)下在110℃搅拌18h。冷却后，将反应混合物蒸发并将残留物通过色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5的梯度)纯化，产生标题化合物(127mg，31％)。红色固体，MS：194.2(M-H)-。
步骤3：4-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸
与中间体3类似，从4-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸甲酯制备标题化合物。棕色固体，MS：180.2(M-H)-。
中间体11
(+)-(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸
通过制备型HPLC，使用ChiralpakAD柱作为固定相并且庚烷/乙醇3∶2作为流动相分离外消旋4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酸(CAS-RN33062-47-4；1.10g，6.58mmol)。这产生较快洗脱的(+)-(R)-对映异构体(452mg，41％)，接着是较慢洗脱的(-)-(S)-对映异构体(381mg，35％)。白色固体，MS：166.2(M-H)-。
中间体12
(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸叔丁酯
在室温将4′-氟联苯-4-磺酰氯(CAS-RN116748-66-4；42.9mg，158μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入至(3aR，3bS，6aR，6bS)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(中间体13；29mg，106μmol)和吡啶(25.0mg，317μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。2h后，将反应混合物在真空下浓缩，并且将残留物通过色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，产生标题化合物(30mg，60％)。白色固体，MS：394.6(M+Me3COCO+Na)+。
中间体13
(3aR，3bS，6aR，6bS)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸叔丁酯盐酸盐
步骤1：(3aS，3bS，6aR，6bR)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2，5-二碳 酸二叔丁酯
向(3aS，3bS，6aR，6bR)-十氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯(中间体1；100mg，724μmol)在氯仿(3ml)中的溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(474mg，2.17mmol)在氯仿(3ml)中的溶液。2h后，将反应混合物蒸发并将残留物进行色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(222mg，91％)。白色固体，MS：338.6(M+H)+。
步骤2：(3aR，3bS，6aR，6bS)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸叔 丁酯盐酸盐
在0℃将氯化氢溶液(5-6M于2-丙醇中，90μL，0.45mmol)加入至(3aS，3bS，6aR，6bR)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2，5-二羧酸二-叔丁酯(76mg，225μmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3天，然后将沉淀通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(33mg，48％)。白色固体，MS：239.6(M+H)+。
实施例A
式(I)化合物可以以本身已知的方式作为用于以下组成的片剂的生产的活性成分使用：
每个片剂
实施例B
式(I)化合物可以以本身已知的方式作为用于以下组成的胶囊的生产的活性成分使用：
每个胶囊

Claims (26)

1.式(I)化合物
其中
R1是取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的哒嗪基、取代的哒嗪基烷基、取代的哒嗪基烯基、取代的哒嗪基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的吡啶酮基、取代的吡啶酮基烷基、取代的吡啶酮基烯基、取代的吡啶酮基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的萘满基或取代的萘满酮基，其中取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的哒嗪基、取代的哒嗪基烷基、取代的哒嗪基烯基、取代的哒嗪基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的吡啶酮基、取代的吡啶酮基烷基、取代的吡啶酮基烯基、取代的吡啶酮基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的萘满基和取代的萘满酮基被R6、R7和R8取代；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
R2是取代的吡啶基、取代的苯基或选自环体系A、B和C，其中取代的吡啶基和取代的苯基被一个取代的氨基磺酰基取代，其中取代的氨基磺酰基在氮原子上被一至两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基的取代基取代；
R3、R4和R5独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基和烷氧基；
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、氰基、氰基烷基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷基磺酰基、呋喃基、四氢吡喃基、苯基、取代的苯基、苯基烷氧基、取代的苯基烷氧基、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、吡咯烷基和取代的吡咯烷基，其中取代的苯基、取代的苯基烷氧基、取代的吡啶基、取代的吡咯基和取代的吡咯烷基被一至三个卤素取代；
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的哒嗪基、取代的吡啶基、取代的吡啶酮基、取代的萘满基或取代的萘满酮基，其中取代的喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、取代的异喹啉基、取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基、取代的9H-咔唑基、取代的色满基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的唑基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基、取代的哒嗪基、取代的吡啶基、取代的吡啶酮基、取代的萘满基和取代的萘满酮基被R6、R7和R8取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基或取代的吡啶基，其中取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基、取代的苯基烷氧基、取代的苯基烯基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是取代的喹啉基、取代的吲哚基、取代的萘基或取代的吡啶基，其中取代的喹啉基，取代的吲哚基，取代的萘基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2选自环体系A和C。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是环体系A。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自H和卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5是H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R6是H、卤素、氰基、氰基烷基、烷基、卤代烷基、环烷基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、苯基、苯基烷氧基或被一至三个卤素取代的苯基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R6是烷氧基，卤代烷氧基或烷氧基烷氧基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R7是H、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、呋喃基或四氢吡喃基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R7是H或卤素。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R8是H或烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R8是H。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其选自
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-萘-2-基)-甲酮；
1-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮；
(E)-1-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-溴-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
(E)-1-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；
6-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-萘-2-甲腈；
1-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮；
1-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-2-(2-异丙基-苯氧基)-乙酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-萘-2-基-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-甲基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(7-甲基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-苯基-萘-2-基)-甲酮；
(6-溴-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4′-氯-联苯-4-基)-甲酮；
(4′-氯-联苯-4-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-环丙基甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；
2-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基]-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
{2-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-喹啉-2-基-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-异喹啉-3-基-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲酮；
3-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-色满-2-基-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(4-甲氧基-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-异喹啉-3-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(7-苯基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-苄氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-(3-甲氧基-丙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-异喹啉-3-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-环丙基甲氧基-异喹啉-3-基)-甲酮；
(4-异丙氧基-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-异喹啉-3-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
4-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4-异丙氧基-萘-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-苯磺酰胺；
[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1-环丙基甲氧基-异喹啉-3-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-9H-咔唑-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-7-三氟甲基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-环丙基甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-乙氧基-异喹啉-3-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1-乙基-4-异丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
6-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-3-(4-氯-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
1-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7-三氟甲基-喹啉-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[1-乙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮；
5-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-吡啶-2-磺酸酰胺；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[4-乙氧基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(3，4-二甲基-苯基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4′-氯-联苯-3-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-7-甲氧基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-甲酮；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1-乙氧基-异喹啉-3-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[6-环丙基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-哒嗪-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮′]二吡咯-2-基}-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-环丙基甲氧基-哒嗪-3-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(3，4-二甲基-苯基)-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-溴-2-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-(四氢-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-[4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-呋喃-2-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-氯-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-氟-1H-苯并三唑-5-基)-甲酮；
{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-甲磺酰基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-苯基-甲酮；
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(6-氯-萘-2-磺酰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
及其药用盐。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自
(E)-1-[(3aS，3bR，6aS，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；
(4-异丙氧基-萘-2-基)-[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-((R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-甲酮；
4-[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(4-异丙氧基-萘-2-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-羰基]-苯磺酰胺；
[(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-(4-异丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；
(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS，3bS，6aR，6bR)-5-[5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-基}-甲酮；
(3aR，3bS，6aR，6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c′]二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
及其药用盐。
18.一种制备根据权利要求1至17中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在式(III)化合物存在下式(II)化合物的反应，其中R1、R2、A和Y如上所定义
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应。
24.一种治疗或预防选自由肾脏疾病、肝脏疾病、炎症疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应组成的组的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。
25.根据权利要求18所述的方法制造的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。
26.如上文所述的本发明。
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