CN102369186A - 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的式(Ia)、(Ib)和(II)的哌啶和吡嗪衍生物以及此类化合物用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的应用，所述病症是由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播的，特别是治疗和/或预防不同的癌症。

Description

作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
技术领域
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物以及此类化合物用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的应用，所述病症是由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播的，特别是治疗和/或预防不同的癌症。
背景技术
自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是能够导致卵巢癌患者腹水和血浆中溶血磷脂酸(LPA)水平升高的酶(Xu等，Clinical Cancer Research 1995，1：1223；Xu等，Biochem.J.1995，309：933)，因为它能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为LPA(Tokumura等，J.Biol.Chem.2002，277：39436；Umezu-Gozo等，J.Biol.Chem.2002，158：227)。
LPA为细胞内脂质调节剂，它能够影响多种生物学和生物化学过程，例如平滑肌收缩、血小板聚集和细胞凋亡(Tigyi等，Prog.Lipid Res.2003，42：498；Mills等，Nat.Rev.Cancer 2003，3：582；Lynch等，Prost.LipidMed.2001，64：33)。另外，发现LPA在早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水液中浓度升高。
已有证据显示LPA能够促进肿瘤细胞增生、存活以及向周边组织侵入，这导致了转移的发生(Xu等，Clinical Cancer Research 1995，1：1223；Xu等，Biochem.J.1995，309：933)。这些生物学和病理生物学过程可以通过LPA对G-蛋白偶联受体的激活而引发(Contos等，Mol.Pharm.2000，58：1188)。
LPA水平的升高、改变的受体表达以及对LPA的改变的响应能够导致卵巢癌的发生、发展或最终的形成。另外，LPA也潜在地与前列腺癌、乳癌、黑素瘤癌、头颈癌、肠癌和甲状腺癌有关。
因为所有这些原因，在肿瘤患者的治疗过程中，需要降低LPA的水平。这可以通过抑制与LPA生物合成有关的酶来完成，例如ATX(Sano等，J.Biol.Chem.2002，277：21197；Aoki等，J.Biol.Chem.2003，277：48737)。
ATX属于核苷焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，Immunol.Rev.1998，161：11)。它代表了抗肿瘤治疗的重要起点(Mills等，Nat.Rev.Cancer2003，3：582；Goto等，J.Cell.Biochem.2004，92：1115)，因为它在肿瘤中不断增长地表达并能够影响肿瘤细胞的增殖和向周边组织的侵入，这两者都能够导致转移的发生(Nam等，2000，Oncogene，Vol.19Seite 241)。另外，在血管生成过程中，ATX与其它抗血管生成因子一起引起血管生成(Nam等，Cancer Res.2001，61：6938)。血管生成是肿瘤生长期间的重要过程，因为它保证了肿瘤的营养供给。因此，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的重要起点，通过抑制血管生成使得肿瘤缺乏营养而死亡(Folkman，Nature Reviews Drug Discovery 2007，6：273-286)。
突变形成研究揭示了用于LPA产生的ATX的PDE域的一个基本功能。尽管该特殊PDE域与其它已知的PDE几乎没有同源性，但是认为它是可以通过NCE而可以进行药物开发。
预期ATX的抑制不会引起严重的副作用，因为在本文中与创伤修复有关的LPA是通过其它通路产生的。
因为ATX是一个相对较新的靶点，所以关于该物质的蛋白产生、体内外研究的临床前数据还有限。目前尚无靶依赖性细胞模型的报道，但是LPA自身是极佳的揭示体内外ATX抑制的生物标志物。结构信息和参考化合物还无法获得。
能够抑制ATX的化合物由Peng等进行了描述(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007，17：1634-1640)。其中描述的化合物为脂质类似物，它在结构上与本发明化合物没有相似性。
其它现有技术的报道如下：
WO 2002/102380描述了作为因子Xa抑制剂的单环或二环的碳环和杂环。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2003/097615涉及纤维增生性疾病例如糖尿病性神经病的治疗，包括非肽类小分子的鉴别、与转化生长因子β激酶受体的选择性结合以及将分子给予患者。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
US 2003/0139431涉及喹唑啉-和喹啉并-胍衍生物在治疗下列疾病中的用途：急迫性尿失禁、疼痛、记忆障碍、内分泌疾病、精神病表现、糖尿病、高血压和胃肠疾病。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2004/099192描述能被用于治疗代谢紊乱的被杂环取代的羧酸类。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2005/003100涉及用于治疗微管蛋白抑制剂介导的疾病的喹唑啉衍生物的用途，所述疾病例如癌症、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生综合征、炎症和病毒感染。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2006/062972公开了作为凝血级联的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂的杂环化合物，可以用于治疗动脉心血管血栓性疾病、血栓性疾病、不稳定性心绞痛和急性冠脉综合征。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2006/072828涉及作为PDE抑制剂(特别是PDE10抑制剂)的杂芳族喹啉化合物。这些化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病，例如精神病、焦虑症、运动性疾病、情绪异常和神经变性疾病。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2006/074147描述了为半胱天冬酶-3-级联激活剂的4-芳基氨基-喹唑啉，可以用于治疗癌症、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生性综合征、滑液细胞增生、炎症和病毒感染。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2006/108107涉及作为甾体激素核受体调节剂的二芳基胺衍生物，可以用于治疗低钾血症、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化和肥胖。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2007/030582涉及作为钾通道1功能抑制剂的烷基胺化合物，可以用于治疗心律失常、房颤、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病、食道炎和哮喘。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2007/076034描述了作为肝炎C病毒复制抑制剂的稠合的双环芳烃化合物，可以用于治疗肝炎C病毒或其它病毒感染。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2007/110868公开了具有多巴胺受体(优选D4受体)拮抗活性和/或PDE5抑制活性的新的杂环化合物。这些化合物可以用于治疗性欲减退、性高潮障碍和勃起功能障碍。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2008/060621涉及作为趋化因子受体拮抗剂的氨基吡咯烷类。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2008/091580涉及杀真菌的酰胺类及用于控制由真菌病原体引起的植物病害的方法。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
本申请引用的任何参考文献并非承认所述参考文献是本申请相关的现有技术。
发明内容
本发明的目的是提供新的自分泌运动因子抑制剂。
一方面，本发明的目的通过提供式(Ia)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物而令人惊讶地获得了解决：
Figure BDA0000096875570000041
其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-N(R5)-、-C(S)-N(R5a)-、-C(O)-C(R6)(R7)-、-N＝C[N(R8)(R9)]-”；
Y1    独立地选自“-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、单键”；
Y2    独立地选自“-C(R12)(R13)-、-O-、-N(R14)-、-C(O)-、-C(O)-NH-、单键”；
Y3    独立地选自“-O-、-C(O)-、单键”；
Z1    独立地选自“O、S、N(R15)”；
L     独立地选自：
Figure BDA0000096875570000051
B     独立地选自“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”，其中“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”可以独立地被一个或多个选自以下的相同的或不同的取代基所取代：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-SF3、-N3、-NH2、-NHX1、-NX2X3、-NO2、-OH、＝O、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-X4、-C(O)O-X5、-C(O)NH-X6、-C(O)NX7X8、-O-X9、-O(-X10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-X11-O)b-X12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-X13、-OC(O)-O-X14、-OC(O)-NHX15、-O-C(O)-NX16X17、-OP(O)(OX18)(OX19)、-OSi(X20)(X21)(X22)、-OS(O2)-X23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-X24、-NX25C(O)-X26、-NH-C(O)-O-X27、-NH-C(O)-NH-X28、-NH-C(O)-NX29X30、-NX31-C(O)-O-X32、-NX33-C(O)-NH-X34、-NX35-C(O)-NX36X37、-NHS(O2)-X38、-NX39S(O2)-X40、-S-X41、-S(O)-X42、-S(O2)-X43、-S(O2)NH-X44、-S(O2)NX45X46、-S(O2)O-X47、-P(O)(OX48)(OX49)、-Si(X50)(X51)(X52)、-C(NH)-NH2、-C(NX53)-NH2、-C(NH)-NHX54、-C(NH)-NX55X56、-C(NX57)-NHX58、-C(NX59)-NX60X61、-NH-C(O)-NH-O-X62、-NH-C(O)-NX63-O-X64、-NX65-C(O)-NX66-O-X67、-N(-C(O)-NH-O-X68)2、-N(-C(O)-NX69-O-X70)2、-N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73)、-C(S)-X74、-C(S)-O-X75、-C(S)-NH-X76、-C(S)-NX77X78、-C(O)-NH-O-X79、-C(O)-NX80-O-X81、-C(S)-NH-O-X82、-C(S)-NX83-O-X84、-C(O)-NH-NH-X85、-C(O)-NH-NX86X87、-C(O)-NX88-NX89X90、-C(S)-NH-NH-X91、-C(S)-NH-NX92X93、-C(S)-NX94-NX95X96、-C(O)-C(O)-O-X97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHX98、-C(O)-C(O)-NX99X100、-C(S)-C(O)-O-X101、-C(O)-C(S)-O-X102、-C(S)-C(S)-O-X103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHX104、-C(S)-C(O)-NX105X106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHX107、-C(S)-C(S)-NX108X109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHX110、-C(O)-C(S)-NX111X112”；
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：X7、X8和/或X16、X17和/或X29、X30和/或X36、X37和/或X45、X46和/或X55、X56和/或X60、X61和/或X77、X78和/或X86、X87和/或X89、X90和/或X92、X93和/或X95、X96和/或X99、X100和/或X105、X106和/或X108、X109和/或X111、X112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
R1、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“V”；或者，R3a和R4a、R3b和R4b以及R3和R4一起可以形成“环烷基”或“杂环基”；
V    独立地选自：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-SF3、-N3、-NH2、-NHA1、-NA2A3、-NO2、-OH、＝O、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-A4、-C(O)O-A5、-C(O)NH-A6、-C(O)NA7A8、-O-A9、-O(-A10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-A11-O)b-A12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-A13、-OC(O)-O-A14、-OC(O)-NHA15、-O-C(O)-NA16A17、-OP(O)(OA18)(OA19)、-OSi(A20)(A21)(A22)、-OS(O2)-A23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-A24、-NA25C(O)-A26、-NH-C(O)-O-A27、-NH-C(O)-NH-A28、-NH-C(O)-NA29A30、-NA31-C(O)-O-A32、-NA33-C(O)-NH-A34、-NA35-C(O)-NA36A37、-NHS(O2)-A38、-NA39S(O2)-A40、-S-A41、-S(O)-A42、-S(O2)-A43、-S(O2)NH-A44、-S(O2)NA45A46、-S(O2)O-A47、-P(O)(OA48)(OA49)、-Si(A50)(A51)(A52)、-C(NH)-NH2、-C(NA53)-NH2、-C(NH)-NHA54、-C(NH)-NA55A56、-C(NA57)-NHA58、-C(NA59)-NA60A61、-NH-C(O)-NH-O-A62、-NH-C(O)-NA63-O-A64、-NA65-C(O)-NA66-O-A67、-N(-C(O)-NH-O-A68)2、-N(-C(O)-NA69-O-A70)2、-N(-C(O)-NH-O-A71)(-C(O)-NA72-O-A73)、-C(S)-A74、-C(S)-O-A75、-C(S)-NH-A76、-C(S)-NA77A78、-C(O)-NH-O-A79、-C(O)-NA80-O-A81、-C(S)-NH-O-A82、-C(S)-NA83-O-A84、-C(O)-NH-NH-A85、-C(O)-NH-NA86A87、-C(O)-NA88-NA89A90、-C(S)-NH-NH-A91、-C(S)-NH-NA92A93、-C(S)-NA94-NA95A96、-C(O)-C(O)-O-A97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHA98、-C(O)-C(O)-NA99A100、-C(S)-C(O)-O-A101、-C(O)-C(S)-O-A102、-C(S)-C(S)-0O-A103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHA104、-C(S)-C(O)-NA105A106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHA107、-C(S)-C(S)-NA108A109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHA110、-C(O)-C(S)-NA111A112”；
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：A7、A8和/或A16、A17和/或A29、A30和/或A36、A37和/或A45、A46和/或A55、A56和/或A60、A61和/或A77、A78和/或A86、A87和/或A89、A90和/或A92、A93和/或A95、A96和/或A99、A100和/或A105、A106和/或A108、A109和/或A111、A112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
m    独立地是0、1、2或3；
n    独立地是0、1、2或3；
o    独立地是0、1、2或3。
一方面，本发明的目的通过提供式(Ib)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物而令人惊讶地获得了解决：
Figure BDA0000096875570000101
其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-N(R5)-、-C(O)-C(R6)(R7)-、-N＝C[N(R8)(R9)]-”；
Y1   独立地选自“-C(O)-、-C(S)-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、单键”；
Y2   独立地选自“-C(R12)(R13)-、-O-、-N(R14)-、-C(O)-NH-、单键”；
Z1   独立地选自“O、S、N(R15)”；
L    独立地选自：
Figure BDA0000096875570000111
B    独立地选自“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”，其中“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”可以独立地被一个或多个选自以下的相同的或不同的取代基所取代：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-N3、-NH2、-NHX1、-NX2X3、-NO2、-OH、-OCF3、-SCF3、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-X4、-C(O)O-X5、-C(O)NH-X6、-C(O)NX7X8、-O-X9、-O(-X10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-X11-O)b-X12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-X13、-OC(O)-O-X14、-OC(O)-NHX15、-O-C(O)-NX16X17、-OP(O)(OX18)(OX19)、-OSi(X20)(X21)(X22)、-OS(O2)-X23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-X24、-NX25C(O)-X26、-NH-C(O)-O-X27、-NH-C(O)-NH-X28、-NH-C(O)-NX29X30、-NX31-C(O)-O-X32、-NX33-C(O)-NH-X34、-NX35-C(O)-NX36X37、-NHS(O2)-X38、-NX39S(O2)-X40、-S-X41、-S(O)-X42、-S(O2)-X43、-S(O2)NH-X44、-S(O2)NX45X46、-S(O2)O-X47、-P(O)(OX48)(OX49)、-Si(X50)(X51)(X52)、-C(NH)-NH2、-C(NX53)-NH2、-C(NH)-NHX54、-C(NH)-NX55X56、-C(NX57)-NHX58、-C(NX59)-NX60X61、-NH-C(O)-NH-O-X62、-NH-C(O)-NX63-O-X64、-NX65-C(O)-NX66-O-X67、-N(-C(O)-NH-O-X68)2、-N(-C(O)-NX69-O-X70)2、-N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73)、-C(S)-X74、-C(S)-O-X75、-C(S)-NH-X76、-C(S)-NX77X78、-C(O)-NH-O-X79、-C(O)-NX80-O-X81、-C(S)-NH-O-X82、-C(S)-NX83-O-X84、-C(O)-NH-NH-X85、-C(O)-NH-NX86X87、-C(O)-NX88-NX89X90、-C(S)-NH-NH-X91、-C(S)-NH-NX92X93、-C(S)-NX94-NX95X96、-C(O)-C(O)-O-X97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHX98、-C(O)-C(O)-NX99X100、-C(S)-C(O)-O-X101、-C(O)-C(S)-O-X102、-C(S)-C(S)-O-X103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHX104、-C(S)-C(O)-NX105X106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHX107、-C(S)-C(S)-NX108X109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHX110、-C(O)-C(S)-NX111X112”；
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：X7、X8和/或X16、X17和/或X29、X30和/或X36、X37和/或X45、X46和/或X55、X56和/或X60、X61和/或X77、X78和/或X86、X87和/或X89、X90和/或X92、X93和/或X95、X96和/或X99、X100和/或X105、X106和/或X108、X109和/或X111、X112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“V”；
V    独立地选自：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-N3、-NH2、-NHA1、-NA2A3、-NO2、-OH、-OCF3、-SCF3、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-A4、-C(O)O-A5、-C(O)NH-A6、-C(O)NA7A8、-O-A9、-O(-A10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-A11-O)b-A12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-A13、-OC(O)-O-A14、-OC(O)-NHA15、-O-C(O)-NA16A17、-OP(O)(OA18)(OA19)、-OSi(A20)(A21)(A22)、-OS(O2)-A23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-A24、-NA25C(O)-A26、-NH-C(O)-O-A27、-NH-C(O)-NH-A28、-NH-C(O)-NA29A30、-NA31-C(O)-O-A32、-NA33-C(O)-NH-A34、-NA35-C(O)-NA36A37、-NHS(O2)-A38、-NA39S(O2)-A40、-S-A41、-S(O)-A42、-S(O2)-A43、-S(O2)NH-A44、-S(O2)NA45A46、-S(O2)O-A47、-P(O)(OA48)(OA49)、-Si(A50)(A51)(A52)、-C(NH)-NH2、-C(NA53)-NH2、-C(NH)-NHA54、-C(NH)-NA55A56、-C(NA57)-NHA58、-C(NA59)-NA60A61、-NH-C(O)-NH-O-A62、-NH-C(O)-NA63-O-A64、-NA65-C(O)-NA66-O-A67、-N(-C(O)-NH-O-A68)2、-N(-C(O)-NA69-O-A70)2、-N(-C(O)-NH-O-A71)(-C(O)-NA72-O-A73)、-C(S)-A74、-C(S)-O-A75、-C(S)-NH-A76、-C(S)-NA77A78、-C(O)-NH-O-A79、-C(O)-NA80-O-A81、-C(S)-NH-O-A82、-C(S)-NA83-O-A84、-C(O)-NH-NH-A85、-C(O)-NH-NA86A87、-C(O)-NA88-NA89A90、-C(S)-NH-NH-A91、-C(S)-NH-NA92A93、-C(S)-NA94-NA95A96、-C(O)-C(O)-O-A97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHA98、-C(O)-C(O)-NA99A100、-C(S)-C(O)-O-A101、-C(O)-C(S)-O-A102、-C(S)-C(S)-O-A103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHA104、-C(S)-C(O)-NA105A106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHA107、-C(S)-C(S)-NA108A109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHA110、-C(O)-C(S)-NA111A112”；
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：A7、A8和/或A16、A17和/或A29、A30和/或A36、A37和/或A45、A46和/或A55、A56和/或A60、A61和/或A77、A78和/或A86、A87和/或A89、A90和/或A92、A93和/或A95、A96和/或A99、A100和/或A105、A106和/或A108、A109和/或A111、A112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
n    独立地是0、1、2或3。
在优选的实施方案中，提供了式(II)或(IIb)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure BDA0000096875570000151
其中依据如上文所定义的式(Ia)或(Ib)：
Y2独立地是单键；
n    独立地是2；
W1、W2、Y1、Y3、L、Z1、B、R1、R2、R3、R4具有依据上文所定义的式(Ia)或(Ib)的含义。
在优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
Figure BDA0000096875570000161
独立地被选自以下的化学基团所取代：
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-N(R5a)-”；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
Y1独立地选自“-C(O)-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、-S(O)2-、单键”；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
Z1    独立地是“O”；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
B    独立地选自：“(4-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基、[3，3′]联噻吩-5-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基、2-(4-氯-苯基)-环丙基、2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-二氯-苯基、2-氯-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基、2-吡啶-2-基、3-(4-氯-苯基)-2-氧代-
Figure BDA0000096875570000171
唑烷-5-基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、3，4-二氟-5-三氟甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3，5-二溴-4-甲基-苯基、3，5-二溴-苯基、3，5-二氯-4-氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3’-三氟甲基-联苯-2-基、3-溴-4-三氟甲氧基-苯基、3-溴-5-氯-苯基、3-溴-5-氟-苯基、3-氯-4，5-二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)-苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基、4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑-1-基)-苯基、4’-甲基-联苯-2-基、4’-甲基-联苯-3-基、4-溴-2，6-二氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-二氟甲基硫烷基-苯基、4-乙基-苯基、4-氟-3，5-二甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-异丙基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲基硫烷基-苯基、4-硝基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4′-三氟甲基-联苯-2-基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、5-溴-苯并呋喃-2-基、5-氯-2-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯基、四氢呋喃-2-基”；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
R1、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3、-SF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-O-烷基、-O-甲基、-S-烷基、-S-甲基、-NO2、-S(O)2-甲基”
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
V    独立地选自“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3、-SF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、＝O、-O-烷基、-O-甲基、-S-烷基、-S-甲基、-NO2、-S(O)2-甲基”；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
m    独立地是0、1或2；
n    独立地是0、1或2；
o    独立地是0、1或2；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在进一步优选的实施方案中，提供了上文定义的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)化合物和以上优选实施方案，其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-N(R5a)-”；
Y1    独立地选自“-C(O)-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、-S(O)2-、单键”；
Z1    独立地是“O”；
B     独立地选自“(4-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基、[3，3′]联噻吩-5-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基、2-(4-氯-苯基)-环丙基、2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-二氯-苯基、2-氯-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基、2-吡啶-2-基、3-(4-氯-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、3，4-二氟-5-三氟甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3，5-二溴-4-甲基-苯基、3，5-二溴-苯基、3，5-二氯-4-氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3’-三氟甲基-联苯-2-基、3-溴-4-三氟甲氧基-苯基、3-溴-5-氯-苯基、3-溴-5-氟-苯基、3-氯-4，5-二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)-苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基、4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑-1-基)-苯基、4’-甲基-联苯-2-基、4’-甲基-联苯-3-基、4-溴-2，6-二氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-二氟甲基硫烷基-苯基、4-乙基-苯基、4-氟-3，5-二甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-异丙基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲基硫烷基-苯基、4-硝基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4′-三氟甲基-联苯-2-基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、5-溴-苯并呋喃-2-基、5-氯-2-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯基、四氢呋喃-2-基”；
R1、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3、-SF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-O-烷基、-O-甲基、-S-烷基、-S-甲基、-NO2、-S(O)2-甲基”
V    独立地选自“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3、-SF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、＝O、-O-烷基、-O-甲基、-S-烷基、-S-甲基、-NO2、-S(O)2-甲基”；
m    独立地是0、1或2；
n    独立地是0、1或2；
o    独立地是0、1或2；
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
在另一个方面，本发明的目的通过提供选自以下的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物而令人惊讶地获得了解决：
Figure BDA0000096875570000211
Figure BDA0000096875570000231
Figure BDA0000096875570000241
Figure BDA0000096875570000251
Figure BDA0000096875570000261
Figure BDA0000096875570000271
Figure BDA0000096875570000281
Figure BDA0000096875570000291
Figure BDA0000096875570000301
Figure BDA0000096875570000311
Figure BDA0000096875570000341
Figure BDA0000096875570000351
Figure BDA0000096875570000361
Figure BDA0000096875570000371
Figure BDA0000096875570000381
Figure BDA0000096875570000401
Figure BDA0000096875570000411
Figure BDA0000096875570000421
Figure BDA0000096875570000441
Figure BDA0000096875570000451
Figure BDA0000096875570000471
Figure BDA0000096875570000481
Figure BDA0000096875570000491
Figure BDA0000096875570000501
Figure BDA0000096875570000511
为避免出现疑问，如果误使上述化合物的化学名和化学结构不相符，则通过化学结构毫无疑义地定义化合物。
所有上述一般性或明确公开的化合物，包括本文中公开的式(Ia)、(Ib)和(II)或(IIb)的优选的亚组/实施方案以及化合物1-189，在下文中称为本发明化合物。
本文中使用的定义化合物(特别是本发明化合物)的命名法通常是根据IUPAC组织对于化合物特别是有机化合物的命名原则进行的。
除非在说明书和权利要求中另外说明，用于解释本发明上述化合物的术语总是具有下列意义：
术语“未取代的”是指相应的基团、组成或部分没有取代基。
术语“取代的”是指相应的基团、组成或部分具有一或多个取代基。当基团具有多个取代基并且各取代基的选择是特定的时，则取代基可以彼此互相独立选择，不必是相同的。
对于本发明而言，术语“烷基”或“A”以及其它具有前缀“alk”的基团是指非环状、饱和的或不饱和的烃基团，它们可以是支链或直链，优选具有1-8个碳原子，即C1-C8-链烷基、C2-C8-链烯基和C2-C8-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基也可以另外具有至少一个C-C双键。适当的烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新戊基、叔-戊基、2-或3-甲基-戊基、正-己基、2-己基、异己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一烷基、正-十二烷基、正-十四烷基、正-十六烷基、正-十八烷基、正-二十烷基、正-二十二烷基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、(Z)-二十-11-烯基、二十二烯基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。特别优选C1-4-烷基。C1-4-烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基。
对于本发明而言，术语“(C9-C30)烷基”是指非环状饱和的或不饱和的烃基，它们可以是支链或直链的，具有9-30个碳原子，即C9-30-链烷基、C9-30-链烯基和C9-30-炔基。C9-30-链烯基具有至少一个个C-C双键，C9-30-炔基具有至少一个C-C三键。C9-30-炔基另外也可以具有至少一个C-C双键。适当的(C9-C30)烷基的实例为十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、顺式-13-二十二烯基(erucyl)、反式-13-二十二烯基(brassidyl)、顺式-15-二十四烯基(nervonyl)和反式-15-二十四烯基。
对于本发明而言，术语“环烷基”是指具有1-3个环的饱和的和部分不饱和的非芳族环状烃基，它具有3-20个(优选3-12个，最优选3-8个)碳原子。环烷基也可以为双环或多环环系的一部分，其中，例如环烷基可以通过任何可能和需要的环成员与本文中所定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。通过环烷基的任何可能的环成员可以实现与通式化合物的连接。适当的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选C3-C9-环烷基和C4-C8-环烷基。C4-C8-环烷基为例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
对于本发明而言，术语“杂环基”是指具有3-20个(优选5或6-14个)环原子的单-或多环环系，所述原子包括碳原子和1、2、3、4或5个杂原子，特别是氮、氧和/或硫原子，它们可以是相同或不同的。所述环系可以是饱和的、单-或多不饱和的，但是不为芳族。在由至少两个环组成的环系的情况下，所述环可以是稠合的或为螺环，或者通过其它方式连接。此类“杂环基”基团通过任何环成员连接。术语“杂环基”也包括其中杂环为双环或多环饱和、部分不饱和的和/或芳族系统一部分的系统，例如其中杂环可以通过杂环基团任何需要和可能的环成员与本文中所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。通过杂环基团的任何可能的环成员可以实现与通式化合物的连接。适当的“杂环基”基团为吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
对于本发明而言，术语“芳基”是指单-或多环芳族烃系，具有3-14(优选5-14，更优选6-10)个碳原子。术语“芳基”也包括其中芳族环为双环或多环饱和、部分不饱和的和/或芳族系统一部分的系统，例如其中芳族环可以通过芳基任何需要和可能的环成员与本文中所定义的芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。通过芳基的任何可能的环成员可以实现与通式化合物的连接。适当的“芳基”基团为苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，还包括茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。最优选的芳基为苯基。
对于本发明而言，术语“杂芳基”是指3-15(优选5-14，更优选5-、6-或7-)元单-或多环芳族烃基，它含有至少1个(如果适当的的话，含有2、3、4或5个)杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数目优选为0、1、2或3个，氧和硫原子的数目独立为0或1。术语“杂芳基”也包括其中芳族环为双环或多环饱和、部分不饱和的和/或芳族系统一部分的系统，例如其中芳族环可以通过杂芳基任何需要和可能的环成员与本文中所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。通过杂芳基的任何可能的环成员可以实现与通式化合物的连接。适当的“杂芳基”的实例为吖啶基、苯并二氧杂环己烯基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000096875570000542
唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BDA0000096875570000543
唑基、1，5-二氮杂萘基、
Figure BDA0000096875570000544
二唑基、
Figure BDA0000096875570000545
唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA0000096875570000546
嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、三唑基。
对于本发明而言，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”分别是指如上文所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基(优选C1-C8-烷基，更优选C1-C4-烷基)与通式化合物连接。
对于本发明而言，术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指与氧原子连接的如上所定义的烷基。与通式化合物的连接是通过氧原子。实例为甲氧基、乙氧基和正-丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选为具有指定数目碳原子的“C1-C4-烷氧基”。
对于本发明而言，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指与氧原子连接的如上所定义的环烷基。与通式化合物的连接是通过氧原子。实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选为具有指定数目碳原子的“C3-C9环烷氧基”。
对于本发明而言，术语“杂环氧基”是指与氧原子连接的如上所定义的杂环基团。与通式化合物的连接是通过氧原子。实例为吡咯烷氧基、硫代吡咯烷氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。
对于本发明而言，术语“芳氧基”是指与氧原子连接的如上所定义的芳基。与通式化合物的连接是通过氧原子。实例为苯氧基、2-萘氧基、1-萘氧基、联苯基氧基、茚满基氧基。优选苯氧基。
对于本发明而言，术语“杂芳基氧基”是指与氧原子连接的如上所定义的杂芳基。与通式化合物的连接是通过氧原子。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。
对于本发明而言，术语“羰基”或“羰基部分”是指-C(O)-基团。
对于本发明而言，术语“烷基羰基”是指“烷基-C(O)-”基团，其中烷基如本文中所定义。
对于本发明而言，术语“烷氧基羰基”或“烷基氧基羰基”是指“烷基-O-C(O)-”基团，其中烷基如本文中所定义。
对于本发明而言，术语“烷氧基烷基”是指“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基如本文中所定义。
对于本发明而言，术语“卤代烷基”是指如本文中所定义的烷基，其中至少一个碳原子被至少一个本文中所定义的卤素原子取代。
对于本发明而言，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”或“Hal”是指一个或者(如果适当的话)多个氟(F)、溴(Br)、氯(Cl)或碘(I)原子。名称“二卤代”、“三卤代”和“全卤代”分别是指2个、3个和4个取代基，其中每个取代基可以独立选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选是指氟、氯或溴原子。当卤素为烷基(卤代烷基)或烷氧基上的取代基时(例如CF3和CF3O)，最优选氟。
术语“羟基”是指OH基团。
对于本发明而言，药物组合物中的术语“组合物”应当包括含有活性成分和惰性成分(组成载体)的产物以及由任何两种或多种成分组合、络合或聚集而直接或间接组成的产物，或者由一或多个成分解离形成的产物，或者由一或多个成分通过其它类型的反应或相互作用而形成的产物。因此，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和可药用载体混合制成的任何组合物。
术语化合物的“给药”和“施用”化合物应当理解为是指向需要的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本文中使用的术语“有效量”是指能够使得组织、系统、动物或人类产生例如研究者或临床医师所期望的生物学或医学响应的药物或药学成分的任何量。另外，术语“治疗有效量”是指：与没有接受此量的相应的个体相比，能够改进疾病、病症或副作用的治疗、康复、预防或缓解或者能够降低疾病或病症进展的速度的任何量。该术语也包括能够有效地提高正常生理学功能的量。
本发明涉及在混合物中的或者为纯的或基本上纯的形式本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物在任何碳原子上可能具有不对称中心。因此，它们可以以其外消旋形式、纯对映异构体和/或非对映异构体形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式存在。混合物可以具有立体异构体的任何需要的混合比例。
因此，例如，具有一或多个手性中心并以外消旋体或非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物可以根据众所周知的方法分离为其光学纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明化合物的分离可以通过在手性或非手性相上的柱分离方法进行，或者在任选的光学活性溶剂中通过重结晶的方法进行，或者采用光学活性的酸或碱进行，或者通过光学活性试剂例如光学活性醇的衍生化并随后消除该基团而进行。
本发明化合物可以以其双键异构体的形式存在，如“纯”E或Z异构体，或以这些双键异构体的混合物形式存在。
如果可能的话，本发明化合物可以为互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构体。
同样，本发明化合物也可能为任何需要的前药形式，例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在此情况下，实际的生物学活性形式只有通过代谢释放。任何可以在体内转化提供生物活性成分(即本发明化合物)的化合物均为本发明范围和精神内的前药。
各种形式的前药在本领域中均为已知的，例如描述于：
(i)Wermuth CG等，第31章：671-696，The Practice of MedicinalChemistry(医用化学实践)，Academic Press(学术出版社)1996；
(ii)Bundgaard H，Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier 1985；和
(iii)Bundgaard H，第5章：131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment(药物设计与开发教科书)，Harwood Academic Publishers1991。
所述参考文献引入本文作为参考。
另外还已知，如果适当的话，化学物质可以在体内转化为同样能够发挥需要的生物学作用的代谢产物，在某些情况下，这甚至是更有意义的形式。
任何能够在体内通过任何本发明化合物的代谢而转化的生物学活性化合物均为本发明范围和主旨内的代谢产物。
如果本发明化合物具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，那么它们可以采用无机和有机酸转化为盐。优选采用下列酸形成本发明化合物的药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、亚甲基双氢萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。其中，形成的盐可以为盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、亚甲基双氢萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。另外，本发明化合物形成的盐的化学计量可以是一的整数倍或非整数倍。
如果本发明化合物含有足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基团，它们可以采用无机和有机碱转化为其生理学上可耐受的盐。适当的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。本发明化合物形成的盐的化学计量可以是一的整数倍或非整数倍。
同样，本发明化合物也可能是其溶剂化物形式，特别是水合物形式，水合物可以通过例如自溶剂中或者自水溶液中结晶获得。另外，本发明化合物可能与1、2、3或任何数目的溶剂或水分子结合形成溶剂化物和水合物。
术语“溶剂化物”是指水合物、醇化物或结晶的其它溶剂化物。
已知的是，化学物质可以形成以不同秩序状态存在的固体，它们称为多晶型或变型(modifications)。多晶型物质的各种变型在其物理性质方面具有极大的差异。本发明化合物可能存在各种多晶型，另外，某些变型可能是亚稳态的。本发明化合物的所有这些多晶型均应当属于本发明的范围。
本发明化合物的令人惊讶的特征在于其具有强的和/或选择性的自分泌运动因子抑制作用。
由于其具有令人惊讶的强的和/或选择性的酶抑制作用，因此，与现有技术的其它效能或选择性较弱的抑制剂相比，本发明化合物可以以较低的剂量给药而仍然能够获得相同或甚至更高的生物学作用。另外，这种剂量的降低可能使得药物的副作用更少或者甚至没有副作用。此外，无论剂量如何，本发明化合物的高抑制选择性也能够减少其自身的不需要的副作用。
作为自分泌运动因子抑制剂的本发明化合物通常的抑制常数IC50小于约30μM，优选小于约5μM。
另一方面，本发明的目的可以通过提供作为自分泌运动因子抑制剂的本发明化合物的用途而令人惊讶地获得解决。
对于本发明而言，术语“抑制和/或阻滞”是指如下方面：“部分或完全抑制和/或阻滞”。在此情况下，通过常规测量和确定方法，本领域技术人员可以利用专业知识测量和确定所述抑制和/或阻滞。可以例如测定和确定相对于完全抑制和/或阻滞的部分抑制和/或阻滞。
另一方面，通过提供制备本发明化合物的方法，令人惊讶地实现了本发明的目的，所述方法包括下列步骤：
a)将式(III)化合物：
Figure BDA0000096875570000591
其中L选自：
Figure BDA0000096875570000592
且W1、W2、Y1、R1、R2、R3a、R4a、V、m具有上文所示的含义，与式(IVa)或(IVb)的化合物以及选自1，1’-羰二咪唑、光气、双光气、三光气的化合物反应：
Figure BDA0000096875570000593
其中B、Y3、R3、R4、n具有上文所示的含义，得到如上文所示的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物，其中Z1表示“O”且Y2表示“O”；
或者
b)将式(V)化合物：
Figure BDA0000096875570000601
其中L选自：
Figure BDA0000096875570000602
且B、Y2、Y3、R3、R4、R3b、R4b、V、n、o具有上文所示的含义，与式(VI)化合物反应：
Figure BDA0000096875570000603
其中W1、W2、R1、R2、R3a、R4a、m具有上文所示的含义，得到如上文所示的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物，其中Z1表示“O”，且Y1表示“-C(O)-”；
或者
c)将式(VII)化合物：
Figure BDA0000096875570000611
其中L、Y2、Y3、B、R3、R4、R3b、R4b、n、o具有上文所示的含义，与式(VIII)化合物反应：
Figure BDA0000096875570000612
其中W1、W2、R1、R2、R10具有上文所示的含义，得到如上文所示的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物，其中Z1表示“O”且Y1表示“-N(R10)-C(O)-”；
或者
d)通过用酸性物质、碱性物质、溶剂解试剂或氢解试剂处理从其官能衍生物(例如，具有保护基团)之一中释放出，
和/或将式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物的酸或碱转化为它们的盐之一。
另一方面，通过提供制备本发明化合物的方法，令人惊讶地实现了本发明的目的，所述方法包括下列步骤：
a)将式(IIIb)化合物：
Figure BDA0000096875570000613
其中L选自：
Figure BDA0000096875570000621
且W1、W2、Y1、R1、R2具有上文所示的含义，与式(IVb)化合物以及选自1，1’-羰二咪唑、光气、双光气、三光气的化合物反应：
Figure BDA0000096875570000622
其中B、R3、R4、n具有上文所示的含义，得到如上文所示的式(Ib)化合物，其中Z1表示“O”且Y2表示“O”；
或者
b)将式(Vb)化合物：
其中L选自：
Figure BDA0000096875570000624
且B、R3、R4、V、n具有上文所示的含义，与式(VIb)化合物反应：
Figure BDA0000096875570000631
其中W1、W2、R1、R2具有上文所示的含义，得到如上文所示的式(Ib)化合物，其中Z1表示“O”，Y1表示“-C(O)-”，且Y2表示“单键”或“-CH2-”；
或者
c)将式(VIIb)化合物：
Figure BDA0000096875570000632
其中L、Y2、B、R3、R4、n具有上文所示的含义，与式(VIIIb)化合物反应：
Figure BDA0000096875570000633
其中W1、W2、R1、R2、R10具有上文所示的含义，得到如上文所示的式(Ib)化合物，其中Z1表示“O”且Y1表示“-N(R10)-C(O)-”。
所有粗品产物均采用溶剂混合物经标准色谱方法纯化，所述溶剂混合物分别含有甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷或石油醚。
对于制备方法的进一步详细说明，可以参考实施例和下面的优选条件的通用说明。
本发明化合物的生理学上可接受的盐也可以通过分离和/或采用酸或碱处理通过所述反应得到的本发明化合物而获得。
本发明化合物和用于制备它们的原料可以通过实施例中所述方法或根据文献中描述的众所周知的方法制备(例如在标准著作中描述的，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，GeorgThieme Verlag，Stuttgart；有机反应(Organic Reactions)，John Wiley&Sons，Inc.，New York)，反应条件为已知的并且适合于所述反应。也可以采用众所周知的变通方法，但本文中没有更详细地描述。
如果需要，所要求保护的方法中使用的原料可以不从反应混合物中分离而在位形成，但是应当立即将其转化为本发明化合物。另外，可以将反应逐步地实施。
优选化合物的反应在适当的溶剂存在下进行，优选在各个反应条件下为惰性的溶剂。适当的溶剂的实例为：烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔-丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物或者与水的混合物。通常优选极性溶剂。适当的极性溶剂的实例为氯代烃类、醇类、乙二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜或其混合物。更优选酰胺类，特别是二甲基甲酰胺(DMF)。
如上所述，反应温度在约-100℃至300℃之间，取决于反应步骤和采用的条件。
反应时间通常在几分钟至数天之间，取决于各个化合物的反应性和各个反应条件。适当的反应时间可以根据本领域中已知的方法容易地确定，例如通过反应监测。根据上面给定的反应温度，适当的反应时间通常在10分钟至48小时的范围内。
本发明化合物的碱可以采用酸转化为相应的酸加成盐，例如使得等量的碱和酸在优选的惰性溶剂(例如乙醇)中反应，随后进行蒸发。用于该反应的适当的酸特别是那些能够产生生理学上可接受的盐的酸。因此，可以采用：无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂肪族、芳族或杂环单元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯代苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘单-和-二磺酸或月桂基硫酸。
可以采用生理学上不可接受的酸的盐(例如苦味酸盐)分离和/或纯化本发明化合物。
另一方面，可以采用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将本发明化合物转化为相应的金属盐，特别碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。适当的盐还可以是适当的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基铵盐，单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐，环己基-和二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，另外例如精氨酸或赖氨酸的盐。
如果需要的话，可以采用强碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)处理，将本发明化合物的游离碱自其盐中释放出来，前提是分子中没有其它酸性基团存在。在本发明化合物含有游离酸性基团的情况下，同样也可以通过采用碱处理而获得盐的形成。适当的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
本文中所述的每个反应步骤进行后可以任选再进行一或多个处理步骤和/或分离步骤。适当的此类步骤在本领域中是已知的，例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。此类步骤的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分步结晶、萃取步骤、洗涤步骤、消化步骤(digestingprocedures)、过滤步骤、色谱方法、HPLC色谱方法，并干燥步骤，特别是真空干燥步骤和/或升高温度。
另一方面，通过提供含有至少一种本发明化合物的药物，令人惊讶地实现了本发明的目的。
另一方面，通过提供含有至少一种用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的本发明化合物的药物，令人惊讶地实现了本发明的目的，所述病症由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播。用于制备治疗和/或预防前述病症的药物的相应的用途也应当包括在本发明内。
另一方面，通过提供含有至少一种用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的本发明化合物的药物，令人惊讶地实现了本发明的目的，所述病症选自：癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性瘤、实体瘤、肉瘤、癌、高增生性疾病、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、宫体癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管生成、动脉硬化、眼科疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合和/或移植排斥反应。用于制备治疗和/或预防前述病症的药物的相应的用途也应当包括在本发明内。
本发明化合物可以与一或多种其它活性物质(成分、药物)一起组合用于治疗、预防、抑制或改善可以使用本发明化合物或其它物质治疗的疾病或病症。通常，药物组合比单一药物，或者该组合比所预期的各药物的加和的性质更为安全或更有效。这样的其它药物可以通过常规使用的途径和量与本发明化合物同时或按顺序给药。当本发明化合物与一或多种其它药物同时使用时，优选含有所述其它药物和本发明化合物的组合产品。然而，组合疗法也包括其中本发明化合物和一或多种其它药物以不同的交叉方案给药的疗法。可以预期，当与其它活性成分组合使用时，本发明化合物或其它活性成分或者它们两者可以以较各自单一使用时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明化合物外还含有一或多种其它活性成分的组合物。
可以与本发明化合物组合给药(可以分别给药或者在同一药物组合物中给药)的其它活性物质(成分、药物)的实例包括但不限于表1中所示的化合物类别和特定的化合物：
Figure BDA0000096875570000671
Figure BDA0000096875570000691
Figure BDA0000096875570000711
在优选的实施方案中，本发明化合物与一或多种已知的抗肿瘤药物组合给药，例如下列药物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视黄酸受体调节剂、细胞毒素、抗增生性药物、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂。
本发明化合物特别适合与放疗联合使用。与放疗联合对VEGF抑制的协同作用是技术人员所熟知的(WO 00/61186)。
在本发明中，术语“雌激素受体调节剂”是指能够干扰或抑制雌激素与雌激素受体结合(与作用机制无关)的化合物。雌激素受体调节剂的非限定性实例为他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲基-丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
在本发明中，术语“雄激素受体调节剂“是指能够干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合(与作用机制无关)的化合物。雄激素受体调节剂的非限定性实例为非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙(abirateron acetate)。
在本发明中，术语“视黄酸受体调节剂“是指能够干扰或抑制视黄酸与视黄酸受体结合(与作用机制无关)的化合物。视黄酸受体调节剂的非限定性实例为贝萨罗定、维甲酸、13-顺式-维甲酸、9-顺式-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
在本发明中，术语“细胞毒素”是指能够通过直接作用于细胞功能或者能够干扰或抑制细胞分裂而主要引发细胞死亡的化合物，例如烷化剂、肿瘤坏死因子、螯合剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒素的非限定性实例为：替拉扎明、sertenef、恶病质素(cachectine)、异环磷酰胺、他索那敏(tasonermine)、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇(dibromodulcit)、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥利沙铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡-甲苯磺酸盐、曲洛磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯胺、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺-氨基二氯代(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]二-[二胺(氯代)铂(II)]-四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化砷、1-(11-十二烷氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、依达比星、柔红霉素、比生群(bisantren)、米托蒽醌、吡柔比星、比奈菲特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙烯基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(WO 00/50032)。
微管抑制剂的非限定性实例为紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧基-8′-去甲长春碱、多西他赛、根瘤菌素(rhizoxine)、dolastatine、mivobuline-羟乙基磺酸盐、auristatine、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycine、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的非限定性实例为拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比特康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-exo-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并-[de]-吡喃并-[3′，4′：b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷-磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2′-二甲基氨基-2′-脱氧基-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]-苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)-乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
抗增生性药物的非限定性实例为反义RNA-和反义-DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，还包括抗代谢物，例如伊诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexide、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲特、培美曲赛、奈拉滨、2′-脱氧基-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯代苯基)脲、N6-[4-脱氧基-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidine、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基(thien)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂-四环-(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素(swainsonine)、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧基-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛-氨基硫脲。
“抗增生性药物”也包括没有列于“血管生成抑制剂”下面的对抗生长因子的单克隆抗体药物(例如曲妥珠单抗)以及肿瘤抑制基因(例如p53)。
本发明另一方面提供了上述各方面和实施方案的药物，其中在此类药物中含有至少一种另外的药理学活性物质(药物、成分)。
在优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质为如本文中所述的物质。
本发明另一方面提供了上述各方面和实施方案的药物，其中所述药物可以在采用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或治疗期间和/或治疗之后应用。
在优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质为如本文中所述的物质。
本发明另一方面提供了含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。
在优选的实施方案中，所述药物组合物含有至少一种其它化合物，所述化合物选自生理学可接受的赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体和/或除本发明化合物外的另一种药学活性物质。
本发明另一方面公开了药物组合物，所述组合物含有至少一种本发明化合物、至少一种本文中所述的除本发明化合物外的药理学活性物质和药学上可接受的载体。
本发明另一个实施方案为制备所述药物组合物的方法，其特征在于将一或多种本发明化合物与一或多种选自固体、液体或半液体的赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体和除本发明化合物外的另一种药学活性成分的化合物转化为适当的剂型。
本发明另一方面提供了药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种本发明化合物和/或至少一种本文中所述的药物组合物以及治疗有效量的至少一种除本发明化合物外的其它药理学活性物质。
本发明的药物组合物可以通过任何能够达到其预期目的的方法给药。例如，给药可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌肉内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊内途径。作为选择或同时可以通过口服途径给药。给药剂量取决于接受者的年龄、健康情况和体重、治疗的类型，如果有的话，还取决于治疗的次数以及预期的作用性质。优选胃肠外给药。特别优选口服给药。
适当的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、糖衣剂、半固体、粉末剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶剂、胶带(tapes)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，它们可以根据本领域已知的方法制备，例如下面所述方法：
片剂：将活性成分和辅料混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，在压制之前可以任选将部分混合物制成颗粒。
胶囊：将活性成分和辅料混合获得可流动的粉末，可以任选将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到打开的胶囊中，将胶囊锁口。
半固体(软膏剂、凝胶剂、霜剂)：将活性成分溶解/分散在水性或油性载体中；随后将水相/油相与互补的油相/水相混合，匀质化(只是霜剂需要)。
栓剂(直肠和阴道栓)：将活性成分溶解/分散在加热液化的载体材料中(直肠栓：载体材料通常状态为蜡类；阴道栓：载体通常为凝胶剂的加热的溶液)，将所述混合物倒入栓剂模型中，冷却并自栓模撤出栓剂。
气雾剂：将活性成分分散/溶解在抛射剂中，将所述混合物装入喷雾器中。
通常，对于药物组合物和/或药物制剂的制备而言，非化学途径包括采用本领域已知的适当的机械方法的处理步骤，它将一或多种本发明化合物转化为适合于给予需要此类治疗的患者的剂型。通常，一或多种本发明化合物向此类剂型的转化包括添加一或多种选自载体、赋形剂、辅料和除本发明化合物外的药学活性成分的化合物。适当的处理步骤包括但不限于将活性和非活性成分组合、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、模铸和/或压制。用于实施所述处理步骤的机械方法在本领域中是已知的，例如参考Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版。在此方面，活性成分优选至少一种本发明化合物和一或多种除本发明化合物外的其它化合物，它们具有有价值的药学性能，优选本文中公开的除本发明化合物外的那些药学活性成分。
特别适合于口服给药的为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂，适合于直肠给药的为栓剂，适合于胃肠外给药的为溶液剂，优选油性或水性溶液剂，还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合于局部给药的为软膏剂、霜剂或粉末剂。本发明化合物也可以为冻干的，所获得的冻干产物可以例如用于制备注射剂。特定的制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、染料、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一或多种维生素。
适当的赋形剂为有机物或无机物，它们适合于肠道(例如口服)、胃肠外或局部给药，并不与本发明化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制品和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉类和羧甲基-淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅料包括但不限于助流剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。糖锭剂片芯以适当的包衣材料包衣，如果需要，可以是肠溶衣。为此，可以采用浓糖溶液，它可以任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶(lacquer)溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备肠溶材料或提供具有缓释特点的剂型，片剂、糖锭剂或丸剂可以含有内部剂量和外部剂量成分，后者完全包被在前者上面。两者可以通过肠衣层分开，肠衣层用于对抗在胃中的崩解并使得内部成分不受损失的进入十二指肠或者缓慢释放。可以采用多种材料用于此类肠衣层或包衣材料，可以采用的此类材料包括多种聚合物酸和聚合物酸与此类材料的混合物，所述材料如虫胶、乙酰基醇、适当的纤维素材料，例如乙酰基-纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或糖衣包衣材料中加入染料或色素，例如用于辨别或为了定性活性化合物剂量的组成。
适当的载体材料为无机物或有机物，它们适合于肠道(例如口服)或肠胃外给药或局部应用，并不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、聚乙二醇、明胶、碳水合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林油。特别的是，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂可以用于肠道给药，溶液剂(优选油性或水性溶液剂)、混悬剂、乳剂或植入剂可以用于胃肠外给药，软膏剂、霜剂或粉末剂可以用于局部给药。本发明化合物也可以冻干，获得的冻干产物可以用于例如制备注射剂。
特定的制剂可以是无菌的和/或可以含有赋形剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可以含有一或多种其它活性化合物，例如一或多种维生素。
可以口服应用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入胶囊可以含有为颗粒形式的活性化合物，它可以与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶于或混悬于适当的液体中，例如脂肪油类或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。
用于口服给药的其中包含新的本发明组合物的液体剂型包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和含有食用油(例如棉籽油、芝麻油、可可油或花生油)的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。用于水性混悬剂的适当的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的胶类，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。
用于胃肠外给药的适当的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如水溶性盐)的水溶液和碱性溶液。另外，可以采用作为适当的油性注射用混悬液的活性化合物的混悬剂给药。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或聚乙二醇-400(将化合物溶于PEG-400)。
水性注射混悬剂可以含有能够增加混悬剂粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，混悬剂任选也可以含有稳定剂。
对于吸入气雾剂的给药而言，可以采用将活性成分溶解或悬浮于抛射气体或抛射气体混合物(例如CO2或氯氟烃)中的气雾剂。活性成分最好以微粉化的形式使用，在此情况下可以加入一或多种其它生理学可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助于常规吸入器给药。
可以直肠应用的合适的药物制剂包括例如栓剂，它由一或多种活性化合物和栓剂基质组成。适当的栓剂基质为例如天然或合成的甘油三酯或烷烃。另外，也可以采用明胶直肠胶囊，其由活性化合物和基质组合而成。适当的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或烷烃。
对于医学用途而言，本发明化合物应当为药学上可接受的盐形式。然而，其它盐也可以用于本发明化合物或其药学上可接受的盐的制备。本发明化合物的适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它可以例如通过使得本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而制备，所述酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物携有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；与适当的有机碱形成的盐，例如季铵盐。
药物制剂可以在人类医学和兽医学中用作药物。本文中使用的术语“有效量”是指如研究者或临床医师所寻求的能够对组织、系统、动物或人类发挥生物学或医学响应的药物或药物成分的量。另外，术语“治疗有效量”是指：与没有接受此量的相应的个体相比，能够改进疾病、病症或副作用的治疗、康复、预防或缓解或者能够降低疾病或病症进展的速度的任何量。该术语也包括能够有效地提高正常生理学功能的量。所述一或多种本发明化合物的治疗有效量是本领域技术人员所已知的，或者根据本领域已知的标准方法易于确定的。
本发明化合物和其它活性物质通常以类似于商业制剂的方式给药。通常，能够发挥有效治疗作用的适当的剂量的每个单位剂量范围在0.0005mg至1000mg之间，优选在0.005mg至500mg之间，特别是在0.5mg至100mg之间。日剂量优选在约0.001mg/kg至10mg/kg体重。
技术人员易于理解，剂量水平取决于特定化合物的功能、症状的严重程度以及患者对副作用的敏感性。某些特定化合物较其它化合物更有效。本领域技术人员可以根据多种方法容易地确定指定化合物的有效的剂量。优选的方法是测定指定化合物的生理学效能。
对于本发明的目的而言，应当包括所有哺乳动物种类。在优选的实施方案中，此类哺乳动物选自灵长类、人类、啮齿类、马科、牛科、犬科、猫科、家畜、牛、牧畜、宠物、母牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马、驴、驴骡、骡、兔、猫、犬、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠。更优选此类哺乳动物为人类。动物模型是实验研究所关心的，提供了用于治疗人类疾病的动物模型。
然而，个体患者的具体剂量取决于多种因素，例如应用的具体化合物的效能、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和途径、排泄速率、给药的种类和给药的剂型、药物组合以及与治疗相关的特定疾病的严重程度。个体患者的特定治疗有效量可以由例如参与治疗的医师通过常规实验容易地确定。
就多种疾病而言，通过体外实验可以确定特定细胞对采用本发明化合物治疗的敏感性。通常，将细胞与不同浓度的本发明化合物一起培养一段时间足以使得活性成分显示相关反应，所述时间通常在约1小时至1周。对于体外实验而言，可以采用取自活检样本的培养细胞。
即使没有进一步详细说明，可以设想本领域技术人员能够最大限度地利用上述说明。因此，优选的实施方案仅仅是用于描述本公开，绝非以任何方式对其加以限定。
在上下文中，所有的温度均为℃。在下列实施例中，“常规处理”是指：如果需要，除去溶剂；如果需要，加入水；如果需要，将pH调节至2-10之间，取决于终产物的组成；混合物采用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，采用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机相，如果需要，采用水和饱和的NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产物经硅胶色谱纯化，经制备性HPLC和/或经结晶纯化。如果需要，将纯化的化合物冷冻干燥。
质谱(MS)：ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
缩写和首字母组合词：
AcOH：乙酸；anh：无水；atm：大气压；BOC：叔-丁氧基羰基；CDI：1，1′-羰二咪唑；conc：浓的；d：天；dec：分解；DMAC：NN-二甲基乙酰胺；DMPU：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(IH)-嘧啶酮；DMF：NN-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇(100％)；Et2O：乙醚；Et3N：三乙胺；h：小时；MeOH：甲醇；pet.ether：石油醚(沸程30-60℃)；temp.：温度；THF：四氢呋喃；TFA：三氟AcOH；Tf：三氟甲磺酰基。
所有引用的参考文献的内容均以其整体引入本文作为参考。通过下列实施例对本发明进行更详细地说明，然而并非对其进行限定。
实施例
I.本发明选择的化合物的合成
合成并表征以下化合物。然而，有区别地制备和表征这些化合物在于本领域技术人员的知识。
实施例1
4-[1-(1H-苯并三唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸-3，5-二氯-苄基酯8的合成
Figure BDA0000096875570000831
a.将N-Boc-哌嗪1(50.0g，268mmol)和前体2(70.0g，300mmol)加入MeOH(700mL)中，在室温加入乙酰氧基硼氢化钠(70.0g，330mmol)。将其搅拌在室温15小时。在真空下通过旋转式蒸发器除去MeOH的主要部分。将残余物溶于乙酸乙酯(400mL)中，并用水(300mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，并合并有机相，用硫酸钠干燥。过滤后，将该混合液在真空下浓缩至干燥，其可以未经进一步纯化地直接使用(无色油状物3，101g，255mmol，95％)。
b.将中间体3(101g，255mmol)加入THF(1L)中，加入Pd/C-5％(22.0g，52,3％水)。将其在氢气和标准压力下搅拌16小时。消耗约6L氢气。将该反应混合液过滤，并在真空下浓缩至干燥。将微黄色-油状产物4缓慢结晶，并未经进一步处理地使用(58.9g，219mmol，86％)。
c.将1H-苯并三唑-5-甲酸5(5.00g，18.6mmol)和中间体4(3.00g，18.4mmol)加入DMF(30mL)中，在室温加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.60g，18.8mmol)和4-甲基吗啉(2.60mL，23.6mmol)。将其在室温搅拌15小时。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥，并经由柱色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)直接纯化。得到无色固体(6，3.40g，8.20mmol，44％)。
d.将中间体6(3.40g，8.20mmol)溶于2-丙醇(10mL)中，加入6N在2-丙醇(25mL)中的HCl，并在室温继续搅拌5小时。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥，并将残余物用乙醚研磨。将沉淀过滤，用乙醚洗涤，并干燥。得到无色固体7，为二盐酸盐(3.15g，8.13mmol，99％)。
e.将3，5-二氯苄醇(75.4mg，0.42mmol)溶于DMF(3mL)中，加入1，1′-羰二咪唑(68,1mg，0.42mmol)，并在室温继续搅拌2小时。在室温向该混合液中加入中间体7(148mg，0.42mmol)。在室温继续搅拌18小时。将该反应混合液倾入水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。将残余物经由柱色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)纯化。得到的无色固体为产物8(142mg，0.27mmol，65％)。
类似于以上描述，使用以下胺类代替中间体4：
Figure BDA0000096875570000841
类似地，用以下各酸代替中间体5：
Figure BDA0000096875570000842
实施例2
6-(4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羰基)-3H-苯并
Figure BDA0000096875570000843
唑-2-酮14的合成
Figure BDA0000096875570000851
f.将3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸9(4.70g，21.5mmol)溶于亚硫酰氯(16mL，220mmol)中，并在回流下沸腾2小时。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥，并未经进一步纯化地直接使用。得到微红-褐色油状物(10，4.87g，20.6mmol，96％)。
g.将中间体4(515mg，1.91mmol)加入DMF(5mL)中，在室温加入三乙胺(0.80mL，5.74mmol)。接着在相同的温度滴加溶于DMF(1mL)中的酰基氯10(905mg，3.83mmol)。将其在室温搅拌15小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。得到无色固体(11，792mg，1.69mmol，88％)，将其未经进一步纯化地使用。
h.将中间体11(0.75g，1.60mmol)溶于6N在2-丙醇(10mL)中的HCl中，并在室温继续搅拌1小时。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥，并将残余物用乙醚研磨。将沉淀过滤，用乙醚洗涤，并干燥。得到无色固体12，为二盐酸盐(545mg，1.26mmol，79％)。
i.将2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000096875570000852
唑-6-甲酸13(38.6mg，0.22mmol)，中间体12(95.5mg，0.22mmol)和4-甲基吗啉(0.72mL，0.66mmol)加入DMF(3mL)中。在室温加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.4mg，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(29,2mg，0.2mmol)。将其在室温搅拌15小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。用乙醚研磨该油状残余物，并过滤掉形成的固体。得到高纯度的无色固体(14，50.4mg，0.09mmol，44％)。
类似于以上描述，使用以下胺类代替中间体4：
Figure BDA0000096875570000861
类似地，用以下各酸代替中间体13：
Figure BDA0000096875570000862
实施例3：
4-[4-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲酰基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-哌啶-1-甲酸-4-氯-苄基酯19的合成
Figure BDA0000096875570000863
j.将5-氨基-1H-苯并三唑15(2.15g，16.0mmol)和商购可得的1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸16(5.00g，16.0mmol)加入DMF(30mL)中。在室温加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.07g，16.0mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(2.16g，16.0mmol)。将其在室温搅拌15小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。将残余物在少量甲醇/乙醚中再结晶，并干燥。得到无色固体(17，5.20g，12.1mmol，76％)。
k.类似于上面的h.步骤，将在6N HCl中的中间体17(5.00g，11.7mmol)在2-丙醇(50mL)中进行反应(1小时在室温)。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥，并将残余物由甲醇/乙醚中再结晶，并干燥。得到无色固体18，为盐酸盐(2.79g，7.65mmol，65％)。
l.类似于上面的e.步骤，在室温将4-氯苄醇(86.8mg，0.61mmol)、1，1′-羰二咪唑(98,8mg，0.61mmol)和中间体18(222mg，0.61mmol)在DMF(3mL)中进行反应。在室温继续搅拌18小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。将残余物经由柱色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)纯化。得到的无色固体为为19(157mg，0.32mmol，52％)。
类似地，使用以下的离析物代替离析物15：
类似于16，使用以下商购可得的化合物：
Figure BDA0000096875570000872
实施例4：
4-[5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸-4-氯-苄基酯24的合成：
Figure BDA0000096875570000881
m.类似于e.步骤在室温将4-氯苄醇(508mg，2.86mmol)、1，1′-羰二咪唑(464mg，2.86mmol)和中间体20(1.00g，2.86mmol)在DMF(5mL)中进行反应。在室温继续搅拌18小时。将该反应混合液倾入水中，并将出现的沉淀过滤，并用水洗涤。得到的高纯度的无色固体为中间体22(986mg，2.44mmol，85％)。
n.将中间体22溶于20ml乙醇中，并在室温滴加LiOH(117mg，4.88mmol)在2mL水中的溶液。在室温继续搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶于水中，用2N HCl调节至pH 5，过滤沉淀的产物，并干燥。得到中间体23，为无色固体(812mg，2.16mmol，88％)。
o.将6-氨基-3H-苯并唑-2-酮(59.9mg，0.40mmol)和中间体23(150mg，0.40mmol)加入DMF(5mL)中。在室温加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(76.5g，0.40mmol)和1-羟基苯并三唑(53.9mg，0.40mmol)。将其在室温搅拌15小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。将残余物由乙酸乙酯/乙醚中再结晶，并干燥。得到产物，为无色固体(24，189mg，0.37mmol，93％)。
实施例5：
4-[3-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲酰基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸-4-氯-苄基酯27的合成：
Figure BDA0000096875570000891
p.类似于e.步骤在室温将4-氯苄醇(200mg，1.40mmol)、1，1′-羰二咪唑(250mg，1.54mmol)和中间体25(289mg，1.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中进行反应。在压力活塞(pressure piston)中在50℃继续搅拌3天。将该反应混合液用水洗涤三次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥。得到的微黄色油状物，为中间体26(520mg，0.93mmol，66％)，将其未经进一步纯化地使用。
q.将5-氨基-1H-苯并三唑15(40.0mg，0.30mmol)、中间体26(230mg，0.41mmol)和N-甲基吗啉(0.10mL，0.91mmol)加入DMF(3mL)中。在室温加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(80.0g，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(60.0mg，0.44mmol)。将其在室温搅拌15小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并经由柱色谱(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)直接纯化。将残余物溶于0.1M在异丙醇中的HCl溶液中，并在真空下浓缩至干燥。得到无色固体，为盐酸盐(27，108mg，0.20mmol，68％)。
实施例6：
4-[1-(2-1H-苯并三唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酯的合成
Figure BDA0000096875570000901
r.将(3，4-二氨基-苯基)-乙酸乙酯(5.00g，25.7mmol)溶于乙酸(20mL)和水(20mL)的混合液中，并在冰浴中冷却至5℃以下。将在20mL水中的亚硝酸钠(2.66g，36.6mmol)滴加至该混合液中，保持在10℃以下。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯，并将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并将溶剂除去，得到5,27g(25.7mmol，100％)的带褐色油状物，将其未经进一步纯化地使用。
s.将5,27g化合物28(25.7mmol)溶于水(25mL)和EtOH(10mL)中，并在室温加入溶于水(75mL)中的NaOH(5.00g，125mmol)。将该溶液在回流下搅拌3小时，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水中，并用5-6N在2-丙醇中的HCl处理至pH 4。将该混合液搅拌，并收集带褐色的结晶，经鉴定为化合物29(4.20g，19.7mmol，77％)。该化合物未经进一步纯化地使用。
类似于通用方法c-e合成化合物30。
实施例7：
1-{4-[1-(1H-苯并三唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮的合成
Figure BDA0000096875570000902
t.将7(100mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后在0℃加入三乙胺(0.11mL，0.79mmol)，随后加入化合物31(130mg，0.50mmol)。将其在室温搅拌18小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，并用盐水洗涤一次。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经色谱(甲醇/二氯甲烷，梯度)纯化，得到无色固体，经鉴定为32(70.9mg，0.12mmol，48％)。
实施例8：
4-[1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000096875570000911
唑-6-磺酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸3-氯-5-三氟甲基-苄基酯的合成
Figure BDA0000096875570000912
u.将4(0.54g，2.00mmol)和三乙胺(0.28mL，2.00mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在室温缓慢加入33(0.47g，2.00mmol)。将其在室温再搅拌16小时。将该混合液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物经色谱(乙酸乙酯)纯化，得到无色固体，经鉴定为34(0.29g，0.62mmol，31％)。
类似于通用方法d-e合成化合物35。
实施例9：
4-{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-环己基}-哌嗪-1-甲酸3-氯-5-三氟甲基-苄基酯的合成
Figure BDA0000096875570000921
v.将化合物36(1.20g，5.63mmol)和化合物37(1.50g，6.81mmol)溶于甲醇(100mL)中，并在室温缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.50g，7.07mmol)。将该混合液在室温搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于二氯甲烷中。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将该含水溶液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。未经进一步纯化地使用粗制的固体化合物38(1.90g，4.55mmol，81％)。
类似于通用方法d、c、b和e合成化合物39。
实施例10：
4-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯和4-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000096875570000923
唑-6-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯的合成
Figure BDA0000096875570000931
w.将40(480mg，2.13mmol)和41(490mg，1.76mmol)混悬于乙醇(3mL)中。在室温向该混悬液中滴加三乙胺(0.73mL，5.28mmol)。将其在室温再搅拌6小时。过滤沉淀，并用乙醚洗涤，并在真空下干燥。得到化合物42，为黄色固体(346mg，0.92mmol)，将其未经进一步纯化地使用。
x.将42(340mg，0.90mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C-5％(52.3％水，0.40g)，并在室温将该混合液在H2气氛下搅拌18小时。过滤催化剂，并将溶剂蒸发。得到220mg(0.77mmol，85％)无色固体，经鉴定为43，将其未经进一步纯化地使用。
类似于方法e形成化合物43的氨基甲酸酯(70.0mg，0.244mmol)。除了预期中的化合物44(26mg，0.05mmol，22％)，经色谱(二氯甲烷/甲醇，1∶9)还分离出化合物45(26.0mg，0.05，22％)。
进一步的类似的合成的本发明化合物的总述、包括所有本发明化合物的物理-化学参数在表2中给出。
表2
Figure BDA0000096875570000951
Figure BDA0000096875570000961
Figure BDA0000096875570000971
Figure BDA0000096875570000981
Figure BDA0000096875570000991
Figure BDA0000096875570001001
Figure BDA0000096875570001011
Figure BDA0000096875570001021
Figure BDA0000096875570001031
Figure BDA0000096875570001041
Figure BDA0000096875570001051
Figure BDA0000096875570001061
Figure BDA0000096875570001071
Figure BDA0000096875570001081
Figure BDA0000096875570001101
所选择的本发明化合物的1H-NMR数据如下所示：
化合物4，C24H24Cl2N6O4(C24H22(D2)Cl2N6O4)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，d-TFA交换)δ[ppm]＝8.35(d，J＝1.3，1H)，7.84(d，J＝8.9，1H)，7.40(dd，J＝9.0，1.7，2H)，7.34(s，2H)，5.04(s，2H)，4.11(d，J＝13.0，2H)，3.98(dt，J＝10.6，5.9，1H)，3.59(t，J＝9.2，1H)，3.48-3.41(m，1H)，3.40-3.26(m，1H)，2.86(s，2H)，2.57(d，J＝8.2，2H)，1.57(d，J＝17.6，4H)。
化合物5，C25H22ClN5O5
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝11.57(s，1H)，10.35(s，1H)，8.51(dd，J＝21.2，2.2，2H)，7.87-7.68(m，2H)，7.53-7.33(m，5H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，5.11(s，2H)，3.58(s，4H)，3.34-2.99(m，4H，与水峰重叠)。
化合物7，C24H27ClN6O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝8.60(d，J＝6.9，1H)，8.47(s，1H)，7.99-7.84(m，2H)，7.44(d，J＝9.0，2H)，7.35(d，J＝9.0，2H)，5.05(s，2H)，4.45-4.36(m，1H)，4.07(s，1H)，3.88(d，J＝11.9，2H)，3.01-2.86(m，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.24(t，J＝9.6，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.88-1.74(m，3H)，1.35-1.25(m，2H)。
化合物9，C24H26Cl2N6O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝16.53-15.23(m，1H)，8.61(d，J＝6.9，1H)，8.48(s，1H)，7.93(q，J＝8.6，2H)，7.55(t，J＝1.8，1H)，7.41(d，J＝1.8，2H)，5.06(s，2H)，4.42(d，J＝7.6，1H)，3.89(d，J＝10.0，2H)，3.05-2.85(m，4H)，2.73(s，1H)，2.61-2.52(d，1H)，2.27(s，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.91-1.70(m，4H)，1.43-1.25(m，2H)。
化合物12，C25H27Cl2N5O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝8.00-7.88(m，2H)，7.56(t，J＝1.9，1H)，7.45-7.35(m，3H)，5.07(s，2H)，4.51(s，1H)，4.04(d，J＝12.9，2H)，2.90-2.65(5H)，1.88-1.50(m，5H)，1.46-1.28(m，2H)，1.28-1.12(d，J＝26.3，2H)，1.12-1.03(m，2H)。
化合物13，C31H33N5O2
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝15.83(s，1H)，7.93(s，2H)，7.70(d，J＝7.7，1H)，7.58(d，J＝7.6，3H)，7.50(t，J＝7.6，1H)，7.43(s，1H)，7.30(dd，J＝15.3，7.7，3H)，4.54(s，2H)，3.64(s，2H)，3.15-2.84(m，2H)，2.63-2.82(m，2H)，2.35(s，3H)，1.92-1.50(m，4H)，1.41(s，2H)，1.08-1.28(m，4H)。
化合物16，C25H25ClN4O6
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝11.52(s，1H)，10.12(s，1H)，7.68(d，J＝1.9，1H)，7.44(d，J＝8.5，2H)，7.39(d，J＝8.5，2H)，7.24(dd，J＝8.4，1.9，1H)，7.03(d，J＝8.4，1H)，5.07(s，2H)，4.08(d，J＝12.5，2H)，4.02-3.87(m，1H)，3.56(t，J＝9.1，1H)，3.41(dd，J＝9.6，6.2，1H)，3.30-3.17(m，1H)，2.89(s，2H)，2.62-2.52(m，2H)，1.69-1.47(m，4H)。
化合物19，C24H26Cl2N6O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝15.83(s，1H)，7.95(s，2H)，7.57(t，J＝1.8，1H)，7.45(d，J＝8.4，1H)，7.42(d，J＝1.8，2H)，5.08(s，2H)，4.69-4.32(m，1H)，3.70-3.35(m，5H)，3.14-2.70(m，3H)，2.62-2.52(m，4H)，1.91-1.60(m，2H)，1.50-1.37(m，2H)。
化合物25，C25H26Cl2N4O5
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝11.75(s，1H)，7.55(t，J＝1.9，1H)，7.41(d，J＝1.9，2H)，7.32(d，J＝1.4，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.4，1H)，7.11(d，J＝8.0，1H)，5.06(s，2H)，4.01(d，J＝13.2，2H)，3.46(s，3H)，2.95-2.71(m，3H)，2.48-2.38(m，4H)，1.74(d，J＝10.9，2H)，1.38-1.25(m，3H)。
化合物34，C25H27F3N6O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝15.83(s，1H)，7.94(s，2H)，7.74(d，J＝8.1，2H)，7.57(d，J＝8.0，2H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，5.17(s，2H)，4.41(s，1H)，3.60(s，1H)，3.47-3.34(m，5H)，3.14-2.68(m，2H)，2.60-2.53(m，4H)，1.94-1.58(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)。
化合物51，C24H26Cl2N6O3(C24H24(D2)Cl2N6O3)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，d-TFA交换)δ[ppm]＝8.01-7.96(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.47(dd，J＝8.67，1.00，1H)，7.44(s，2H)，5.13(d，J＝3.1，2H)，4.60(s，1H)，4.07-3.97(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.68-3.28(m，4H)，3.28-2.81(m，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.20-2.07(m，3H)，1.55(s，2H)。
化合物63，C24H26ClFN6O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝7.95(d，J＝8.5，1H)，7.90(s，1H)，7.51-7.39(m，3H)，7.31(d，J＝8.1，1H)，5.07(s，2H)，4.31(s，1H)，3.63-3.34(m，4H)，3.12-2.94(m，4H)，2.71(s，1H)，2.55-2.50(m，2H)，2.04-1.52(m，4H)，1.22(s，2H)。
化合物75，C25H26F4N6O3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝15.88(s，1H)，7.94(s，2H)，7.63(d，J＝9.0，1H)，7.58(s，1H)，7.54(d，J＝9.0，1H)，7.44(d，J＝8.1，1H)，5.16(s，2H)，4.05(d，J＝9.2，2H)，3.62(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，3.17(d，J＝5.1，1H)，2.95-2.72(m，2H)，2.60-2.50(m，4H)，1.75(d，J＝11.8，2H)，1.38-1.25(m，2H)。
化合物77，C25H26ClF3N6O3，(C25H25(D)ClF3N6O3)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝15.88(s，1H)，7.95(s，2H)，7.82(s，1H)，7.75(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45(s，1H)，5.15(s，2H)，4.05(d，J＝8.8，2H)，3.81-3.39(m，2H)，2.95-2.71(m，3H)，2.60-2.45(m，4H)，1.76(d，J＝9.4，2H)，1.48-1.17(m，3H)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，d-TFA交换)δ[ppm]＝8.14(s，1H)，7.99(d，J＝8.5，1H)，7.77(s，2H)，7.71(s，1H)，7.57(dd，J＝8.5，1.3，1H)，5.20(s，2H)，4.21(d，J＝13.5，2H)，3.66-3.21(m，8H)，3.09-2.75(m，3H)，2.11(d，J＝11.5，2H)，1.67-1.57(m，2H)。
化合物101，C25H26ClF3N6O4
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝15.83(s，1H)，7.93(s，2H)，7.67(d，J＝1.9，1H)，7.57(dd，J＝8.4，1.1，1H)，7.48-7.41(m，2H)，5.09(s，2H)，4.51(s，1H)，3.61(s，1H)，3.39(m，5H)，3.01(s，1H)，2.85(s，1H)，2.60-2.49(m，4H)，1.90-1.58(m，2H)，1.52-1.31(m，2H)。
化合物109
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.86(s，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.74(d，J＝8.1，2H)，7.57(d，J＝8.0，2H)，7.42(d，J＝8.5，1H)，5.17(s，2H)，4.48(s，1H)，3.65-3.35(m，4H)，3.12-7.75(m，2H)，2.56-2.51(m，1H)，2.35-2.31(m，4H)，2.18(d，J＝6.9，2H)，1.87-1.58(m，3H)，1.17-1.15(m，2H)。
化合物110
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.77(s，1H)，10.30(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51(d，J＝2.6，1H)，8.04-7.93(m，2H)，7.74(d，J＝8.1，2H)，7.61(d，J＝8.1，2H)，6.90(d，J＝9.1，1H)，5.22(s，2H)，3.66-3.28(m，9H)。
化合物112
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝11.55(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝8.1，2H)，7.57(d，J＝8.1，2H)，7.27-7.21(m，2H)，5.46(s，2H)，5.16(s，2H)，4.03(d，J＝12.8，2H)，3.50(s，4H)，3.30-3.20(m，3H)，2.89(s，3H)，2.47-2.42(m，1H)，1.76(d，J＝11.9，2H)，1.39-1.28(m，2H)。
化合物115
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.79(s，1H)，7.94(s，2H)，7.72-7.65(m，3H)，7.64-7.60(m，1H)，7.44(d，J＝8.5，1H)，5.17(s，2H)，4.51(s，1H)，3.59(s，1H)，3.39(s，4H)，3.29(s，4H)，3.17-2.72(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，1.90-1.60(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)。
化合物116
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.80(m，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，5.04(s，2H)，4.51(s，1H)，3.60(s，2H)，3.38(s，7H)，3.10-2.76(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，1.90-1.60(m，2H)，1.49-1.35(m，2H)。
化合物118
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝15.85(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.58(td，J＝8.3，1.1，1H)，7.50(dd，J＝11.3，1.9，1H)，7.44(dd，J＝8.6，0.9，1H)，7.31(d，J＝9.0，1H)，5.10(s，2H)，4.51(s，1H)，3.60(s，3H)，3.38(s，5H)，3.12-2.75(m，4H)，1.90-1.60(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)。
化合物123
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.83(s，1H)，7.94(s，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.29(d，J＝8.4，2H)，4.51(s，1H)，4.08(s，2H)，3.72-3.38(m，3H)，3.18(t，J＝4.9，2H)，3.10-2.72(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.41(s，2H)，2.20(s，2H)，1.83-1.53(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)。
化合物127
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝12.56(s，2H)，7.74(d，J＝8.1，2H)，7.57(d，J＝8.1，2H)，7.13(s，2H)，7.10(s，1H)，5.17(s，2H)，3.45-3.45(m，12H)，2.89(s，1H)，1.75(s，2H)，1.41-1.31(m，2H)。
化合物139
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.57(s，1H)，8.08-8.03(m，3H)，7.84(s，1H)，7.70(s，1H)，7.29(d，J＝8.6，1H)，5.25(s，2H)，4.39(d，J＝13.0，1H)，4.02(d，J＝13.0，1H)，3.88(s，2H)，3.45-3.25(m，5H)，2.99(t，J＝12.1，1H)，2.55(t，J＝12.1，1H)，2.47-2.38(m，4H)，1.77-1.62(m，2H)，1.26-1.12(m，2H)。
化合物140
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.50(s，1H)，8.81(s，1H)，7.85(d，J＝8.5，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝1.9，2H)，7.30(d，J＝8.5，1H)，7.11(t，J＝1.9，1H)，4.41(d，J＝13.0，1H)，4.04(d，J＝12.0，1H)，3.90(s，2H)，3.45-3.35(m，5H)，3.01(t，J＝11.9，1H)，2.59(t，J＝11.9，1H)，2.48-2.41(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)，1.29-1.14(m，2H)。
化合物144
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝15.85(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.44(dd，J＝8.6，1.1，1H)，5.24(s，2H)，3.94(s，2H)，3.62(s，3H)，3.32(s，4H)，2.80(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，1.73(d，J＝12.3，2H)，1.35-1.22(m，2H)。
化合物147
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.70(m，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.43(d，J＝9.1，1H)，6.94(s，3H)，4.98(s，2H)，4.50(s，1H)，3.60(s，2H)，3.35(s，5H)，3.10-2.65(m，2H)，2.55-2.45(m，3H)，2.26(s，6H)，1.92-1.60(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)。
化合物152
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.78(s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.45(d，J＝8.8，1H)，7.40(dt，J＝8.8，2.1，1H)，7.30(s，1H)，7.22(d，J＝9.4，1H)，5.09(s，2H)，4.52(s，1H)，3.62(s，2H)，3.50-3.40(s，7H)，3.12-2.72(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，1.92-1.62(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)。
化合物153
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝12.33(s，1H)，8.07-8.03(m，4H)，7.62(dd，J＝8.4，1.9，1H)，7.28(d，J＝8.4，1H)，5.24(s，2H)，3.63(d，J＝11.7，2H)，3.35(s，4H)，2.43-2.37(m，4H)，2.24(t，J＝11.0，3H)，1.75(d，J＝10.9，2H)，1.48-1.38(m，2H)。
化合物158
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.75(m，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.81(t，J＝7.9，1H)，7.50(d，J＝11.8，1H)，7.45(d，J＝9.3，1H)，7.40(d，J＝8.1，1H)，5.18(s，2H)，4.52(s，1H)，3.61(s，2H)，3.45(s，6H)，3.12-2.75(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，1.92-1.60(m，2H)，1.50-1.37(m，2H)。
化合物160
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.85(s，1H)，7.94(s，2H)，7.44(d，J＝8.5，1H)，7.27(d，J＝8.7，2H)，7.02-6.97(m，2H)，4.85(s，2H)，4.51(s，1H)，3.61(s，1H)，3.43(s，5H)，3.12-2.75(m，2H)，2.62-2.40(m，H)，1.92-1.60(s，2H)，1.50-1.35(m，2H)。
化合物161
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝12.64(s，2H)，8.09-8.04(m，3H)，7.15(s，2H)，7.12(s，1H)，5.26(s，2H)，4.35(s，1H)，3.70-3.41(m，6H)，2.89(s，2H)，2.49-2.44(m，4H)，1.74(s，2H)，1.42-1.30(m，2H)。
化合物162
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.86(s，1H)，8.05(s，3H)，7.94(d，J＝7.6，2H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，5.24(s，2H)，4.03(d，J＝12.8，2H)，3.62(s，2H)，3.28(s，5H)，2.95-2.75(s，2H)，2.61-2.45(m，2H)，1.76(d，J＝11.0，2H)，1.36-1.26(m，2H)。
化合物163
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝12.01(s，1H)，8.05(s，3H)，7.64(d，J＝1.5，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.13(d，J＝8.2，1H)，5.25(s，2H)，4.40(s，1H)，3.98-3.56(m，2H)，3.36(s，7H)，2.89(s，2H)，2.58-2.50(m，1H)，1.74(s，2H)，1.39(qd，J＝12.2，4.2，2H)。
化合物169
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.84(s，1H)，8.03(s，3H)，7.97-7.90(m，2H)，7.43(d，J＝8.7，1H)，5.88(q，J＝6.6，1H)，4.50(s，1H)，3.70-3.30(m，6H)，3.10-2.75(m，2H)，2.62-2.31(m，4H)，1.89-1.60(m，2H)，1.52(d，J＝6.6，3H)，1.48-1.38(m，2H)。
化合物178
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.85(s，1H)，7.90-7.91(m，3H)，7.77(s，2H)，7.44(d，J＝8.4，1H)，4.52(s，1H)，3.72-3.30(m，7H)，3.12-2.75(m，2H)，2.60-2.53(m，1H)，2.48-2.38(m，2H)，1.92-1.60(m，2H)，1.52-1.35(m，6H)。
化合物179
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.83(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.44(d，J＝9.2，1H)，7.32(d，J＝8.5，2H)，7.22(d，J＝8.5，2H)，4.52(s，1H)，3.69-3.5(m，3H)，3.48(s，3H)，3.12-2.77(m，2H)，2.60-2.41(m，4H)，2.31(t，J＝7.2，2H)，1.96-1.60(m，2H)，1.51-1.36(m，3H)，1.22-1.15(m，1H)。
化合物182
1H NMR(500MHz，DMSO，d-TFA-交换)δ＝8.08(s，1H)，7.88(t，J＝8.2，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.58-7.40(m，3H)，5.13(s，2H)，4.25-3.90(m，4H)，3.84-3.54(m，3H)，3.52(s，3H)，3.10-2.65(m，4H)，2.20-1.40(m，5H)。
化合物183
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.11(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.63(d，J＝1.5，1H)，7.53(dd，J＝8.2，1.7，1H)，7.29(d，J＝8.2，1H)，5.14(s，2H)，3.65(d，J＝11.6，2H)，3.58-3.30(m，4H)，2.42(s，4H)，2.22(t，J＝11.0，3H)，1.76(d，J＝11.5，2H)，1.52-1.38(m，2H)。
化合物184
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.10(s，2H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝12.5，1H)，7.93(d，J＝8.4，1H)，7.44(d，J＝8.5，1H)，5.28(s，2H)，4.57-4.50(m，1H)，4.11-3.93(m，2H)，3.67-3.50(m，3H)，3.40.3.33(m，2H)，3.30-2.75(m，4H)，1.78-1.41(m，4H)。
化合物187
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝15.88(s，1H)，8.43(s，1H)，8.36(d，J＝7.8，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，5.17(s，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.50-3.24(m，8H)，2.35-2.27(m，1H)，1.93(d，J＝11.7，2H)，1.83(d，J＝11.3，2H)，1.48-1.27(m，4H)。
化合物188
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.43(s，1H)，8.36(d，J＝7.8，1H)，7.90(s，2H)，7.73(d，J＝8.1，2H)，7.51(d，J＝8.2，2H)，5.15(s，2H)，3.79-3.70(m，1H)，3.50-3.15(m，9H)，2.35-2.27(m，1H)，1.93(d，J＝11.5，2H)，1.83(d，J＝11.3，2H)，1.45-1.29(m，4H)。
采用下列分析方法确定上述物理-化学参数：
ESI：电喷雾离子化质谱(M+H)+
1HPLC-方法(非极性)
溶剂A：水+0,1％TFA
溶剂B：乙腈+0,08％TFA
流速：1,5ml/分钟
梯度：
0,0分钟20％B
5,0分钟100％B
5,5分钟100％B
6,0分钟20％B
6,5分钟20％B
柱：Chromolith Performance RP18e 100-3
2HPLC/MS-方法(极性)
溶剂A：水+0,05％甲酸
溶剂B：乙腈+0,04％甲酸
流速：2,4ml/分钟，
波长：220nm
梯度：
0,0分钟4％B
2,8分钟100％B
3,3分钟100％B
3,4分钟4％B
柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6mm
II.自分泌运动因子实验
实验描述
自分泌运动因子活性通过Amplex Red试剂间接测定。在此过程中，Amplex Red作为生成的H2O2的荧光生成指示剂进行测定。自分泌运动因子将底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为磷酸胆碱和溶血磷脂酸(LPA)。转化完成后，磷酸胆碱与碱性磷酸酶反应获得无机磷酸盐和胆碱。在下一步骤中，胆碱被胆碱氧化酶氧化，获得甜菜碱，同时产生H2O2。在过氧化物酶(辣根过氧化物酶)的存在下，H2O2与Amplex Red试剂以1∶1的化学计量反应，产生高荧光性试卤灵(resorufin)。产生的荧光在反应-依赖性动力学模型中测定，这样以便于能够自测定的总荧光信号中减去并非反应一部分的其它荧光化合物可能产生的荧光信号。
实验实施
将1.5μl标准溶液或本发明化合物以多个浓度溶于最多含有7.7％DMSO的20mM Hepes pH 7.2中。将获得的溶液与10μl(16ng)高纯化的重组自分泌运动因子一起在黑色384孔微量板中于22℃预先温育30分钟。
然后，通过加入5μl L-a-溶血磷脂酰-胆碱(LPC)启动反应，其中LPC的终浓度为75μM。将混合物于37℃温育90分钟。温育结束后，加入AmplexRed试剂、过氧化物酶(辣根过氧化物酶)和胆碱氧化酶。在“Tecan Ultramultimode”荧光读板仪中，于612nm波长立即测定荧光，激发波长为485nm。自分泌运动因子的活性通过测定的产生的H2O2的量间接计算。
对于IC50分析而言，测定每个化合物的10个1∶3稀释的浓度系列，起始浓度为30μM，每个浓度一式两份。
IC50值根据归一化的数据进行计算。对于归一化而言，每个实验板中均设置对照孔，未抑制的对照孔的信号设定为100％，而通过500μM C14LPA(Avanti Polar Lipids，Cat#857120P)抑制的信号设定为0％。将曲线拟合，采用专用分析软件通过下列模型计算IC50值：
Y＝底+(100-底)/(1+10^((LogIC50-X)＊斜率))
其中X为浓度的对数。Y为响应；Y自底开始，以S形向上走到顶。
材料
微量板：PS-Microplate，384-孔，小容量，黑色Corning，Cat#3677
蛋白质：重组自分泌运动因子(杆状病毒Hi5表达)
底物：L-a-溶血磷脂酰胆碱(鸡蛋)；Avanti Polar Lipids#830071P
标准：C14 LPA，Avanti Polar Lipids，Cat#857120P
检测试剂：Amplex Red试剂；Invitrogen#A12222；溶于1.923mlDMSO，过氧化物酶Type VI-A(辣根)，Sigma#P6782；溶于7.45ml实验缓冲液，胆碱氧化酶；Sigma#C5896；溶于2.47ml实验缓冲液
检测试剂混合物：在实验缓冲液中1∶100稀释的Amplex Red试剂
实验缓冲液：200mM Tris-HCl，Merck，Cat#1.08219，pH 7.9；0.1％BSA，不含脂质，Roche Cat#775835
表3
Figure BDA0000096875570001221
Figure BDA0000096875570001231
Figure BDA0000096875570001241
Figure BDA0000096875570001261
Figure BDA0000096875570001271
Figure BDA0000096875570001281
Figure BDA0000096875570001301
Figure BDA0000096875570001311
Figure BDA0000096875570001321

Claims (16)

1.式(I)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure FDA0000096875560000011
其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-N(R5)-、-C(S)-N(R5a)-、-C(O)-C(R6)(R7)-、-N＝C[N(R8)(R9)]-”；
Y1   独立地选自“-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、单键”；
Y2   独立地选自“-C(R12)(R13)-、-O-、-N(R14)-、-C(O)-、-C(O)-NH-、单键”；
Y3   独立地选自“-O-、-C(O)-、单键”；
Z1   独立地选自“O、S、N(R15)”；
L    独立地选自：
Figure FDA0000096875560000021
B    独立地选自“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”，其中“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”可以独立地被一个或多个选自以下的相同的或不同的取代基所取代：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-SF3、-N3、-NH2、-NHX1、-NX2X3、-NO2、-OH、＝O、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-X4、-C(O)O-X5、-C(O)NH-X6、-C(O)NX7X8、-O-X9、-O(-X10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-X11-O)b-X12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-X13、-OC(O)-O-X14、-OC(O)-NHX15、-O-C(O)-NX16X17、-OP(O)(OX18)(OX19)、-OSi(X20)(X21)(X22)、-OS(O2)-X23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-X24、-NX25C(O)-X26、-NH-C(O)-O-X27、-NH-C(O)-NH-X28、-NH-C(O)-NX29X30、-NX31-C(O)-O-X32、-NX33-C(O)-NH-X34、-NX35-C(O)-NX36X37、-NHS(O2)-X38、-NX39S(O2)-X40、-S-X41、-S(O)-X42、-S(O2)-X43、-S(O2)NH-X44、-S(O2)NX45X46、-S(O2)O-X47、-P(O)(OX48)(OX49)、-Si(X50)(X51)(X52)、-C(NH)-NH2、-C(NX53)-NH2、-C(NH)-NHX54、-C(NH)-NX55X56、-C(NX57)-NHX58、-C(NX59)-NX60X61、-NH-C(O)-NH-O-X62、-NH-C(O)-NX63-O-X64、-NX65-C(O)-NX66-O-X67、-N(-C(O)-NH-O-X68)2、-N(-C(O)-NX69-O-X70)2、-N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73)、-C(S)-X74、-C(S)-O-X75、-C(S)-NH-X76、-C(S)-NX77X78、-C(O)-NH-O-X79、-C(O)-NX80-O-X81、-C(S)-NH-O-X82、-C(S)-NX83-O-X84、-C(O)-NH-NH-X85、-C(O)-NH-NX86X87、-C(O)-NX88-NX89X90、-C(S)-NH-NH-X91、-C(S)-NH-NX92X93、-C(S)-NX94-NX95X96、-C(O)-C(O)-O-X97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHX98、-C(O)-C(O)-NX99X100、-C(S)-C(O)-O-X101、-C(O)-C(S)-O-X102、-C(S)-C(S)-O-X103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHX104、-C(S)-C(O)-NX105X106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHX107、-C(S)-C(S)-NX108X109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHX110、-C(O)-C(S)-NX111X112”；
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：X7、X8和/或X16、X17和/或X29、X30和/或X36、X37和/或X45、X46和/或X55、X56和/或X60、X61和/或X77、X78和/或X86、X87和/或X89、X90和/或X92、X93和/或X95、X96和/或X99、X100和/或X105、X106和/或X108、X109和/或X111、X112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
R1、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“V”；或者，R3a和R4a、R3b和R4b以及R3和R4一起可以形成“环烷基”或“杂环基”；
V    独立地选自：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-SF3、-N3、-NH2、-NHA1、-NA2A3、-NO2、-OH、＝O、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-A4、-C(O)O-A5、-C(O)NH-A6、-C(O)NA7A8、-O-A9、-O(-A10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-A11-O)b-A12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-A13、-OC(O)-O-A14、-OC(O)-NHA15、-O-C(O)-NA16A17、-OP(O)(OA18)(OA19)、-OSi(A20)(A21)(A22)、-OS(O2)-A23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-A24、-NA25C(O)-A26、-NH-C(O)-O-A27、-NH-C(O)-NH-A28、-NH-C(O)-NA29A30、-NA31-C(O)-O-A32、-NA33-C(O)-NH-A34、-NA35-C(O)-NA36A37、-NHS(O2)-A38、-NA39S(O2)-A40、-S-A41、-S(O)-A42、-S(O2)-A43、-S(O2)NH-A44、-S(O2)NA45A46、-S(O2)O-A47、-P(O)(OA48)(OA49)、-Si(A50)(A51)(A52)、-C(NH)-NH2、-C(NA53)-NH2、-C(NH)-NHA54、-C(NH)-NA55A56、-C(NA57)-NHA58、-C(NA59)-NA60A61、-NH-C(O)-NH-O-A62、-NH-C(O)-NA63-O-A64、-NA65-C(O)-NA66-O-A67、-N(-C(O)-NH-O-A68)2、-N(-C(O)-NA69-O-A70)2、-N(-C(O)-NH-O-A71)(-C(O)-NA72-O-A73)、-C(S)-A74、-C(S)-O-A75、-C(S)-NH-A76、-C(S)-NA77A78、-C(O)-NH-O-A79、-C(O)-NA80-O-A81、-C(S)-NH-O-A82、-C(S)-NA83-O-A84、-C(O)-NH-NH-A85、-C(O)-NH-NA86A87、-C(O)-NA88-NA89A90、-C(S)-NH-NH-A91、-C(S)-NH-NA92A93、-C(S)-NA94-NA95A96、-C(O)-C(O)-O-A97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHA98、-C(O)-C(O)-NA99A100、-C(S)-C(O)-O-A101、-C(O)-C(S)-O-A102、-C(S)-C(S)-O-A103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHA104、-C(S)-C(O)-NA105A106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHA107、-C(S)-C(S)-NA108A109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHA110、-C(O)-C(S)-NA111A112”；
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：A7、A8和/或A16、A17和/或A29、A30和/或A36、A37和/或A45、A46和/或A55、A56和/或A60、A61和/或A77、A78和/或A86、A87和/或A89、A90和/或A92、A93和/或A95、A96和/或A99、A100和/或A105、A106和/或A108、A109和/或A111、A112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
m    独立地是0、1、2或3；
n    独立地是0、1、2或3；
o    独立地是0、1、2或3。
2.式(I)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure FDA0000096875560000071
其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-N(R5)-、-C(O)-C(R6)(R7)-、-N＝C[N(R8)(R9)]-”；
Y1   独立地选自“-C(O)-、-C(S)-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、单键”；
Y2   独立地选自“-C(R12)(R13)-、-O-、-N(R14)-、-C(O)-NH-、单键”；
Z1   独立地选自“O、S、N(R15)”；
L    独立地选自：
Figure FDA0000096875560000081
B    独立地选自“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”，其中“环烷基、杂环基、芳基、杂芳基”可以独立地被一个或多个选自以下的相同的或不同的取代基所取代：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-N3、-NH2、-NHX1、-NX2X3、-NO2、-OH、-OCF3、-SCF3、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-X4、-C(O)O-X5、-C(O)NH-X6、-C(O)NX7X8、-O-X9、-O(-X10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-X11-O)b-X12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-X13、-OC(O)-O-X14、-OC(O)-NHX15、-O-C(O)-NX16X17、-OP(O)(OX18)(OX19)、-OSi(X20)(X21)(X22)、-OS(O2)-X23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-X24、-NX25C(O)-X26、-NH-C(O)-O-X27、-NH-C(O)-NH-X28、-NH-C(O)-NX29X30、-NX31-C(O)-O-X32、-NX33-C(O)-NH-X34、-NX35-C(O)-NX36X37、-NHS(O2)-X38、-NX39S(O2)-X40、-S-X41、-S(O)-X42、-S(O2)-X43、-S(O2)NH-X44、-S(O2)NX45X46、-S(O2)O-X47、-P(O)(OX48)(OX49)、-Si(X50)(X51)(X52)、-C(NH)-NH2、-C(NX53)-NH2、-C(NH)-NHX54、-C(NH)-NX55X56、-C(NX57)-NHX58、-C(NX59)-NX60X61、-NH-C(O)-NH-O-X62、-NH-C(O)-NX63-O-X64、-NX65-C(O)-NX66-O-X67、-N(-C(O)-NH-O-X68)2、-N(-C(O)-NX69-O-X70)2、-N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73)、-C(S)-X74、-C(S)-O-X75、-C(S)-NH-X76、-C(S)-NX77X78、-C(O)-NH-O-X79、-C(O)-NX80-O-X81、-C(S)-NH-O-X82、-C(S)-NX83-O-X84、-C(O)-NH-NH-X85、-C(O)-NH-NX86X87、-C(O)-NX88-NX89X90、-C(S)-NH-NH-X91、-C(S)-NH-NX92X93、-C(S)-NX94-NX95X96、-C(O)-C(O)-O-X97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHX98、-C(O)-C(O)-NX99X100、-C(S)-C(O)-O-X101、-C(O)-C(S)-O-X102、-C(S)-C(S)-O-X103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHX104、-C(S)-C(O)-NX105X106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHX107、-C(S)-C(S)-NX108X109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHX110、-C(O)-C(S)-NX111X112”；
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：X7、X8和/或X16、X17和/或X29、X30和/或X36、X37和/或X45、X46和/或X55、X56和/或X60、X61和/或X77、X78和/或X86、X87和/或X89、X90和/或X92、X93和/或X95、X96和/或X99、X100和/或X105、X106和/或X108、X109和/或X111、X112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“V”；
V    独立地选自：“(i)氢、烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-N3、-NH2、-NHA1、-NA2A3、-NO2、-OH、-OCF3、-SCF3、-SH、-O-SO3H、-OP(O)(OH)2、-CHO、-COOH、-C(O)NH2、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-A4、-C(O)O-A5、-C(O)NH-A6、-C(O)NA7A8、-O-A9、-O(-A10-O)a-H(a＝1、2、3、4、5)、-O(-A11-O)b-A12(b＝1、2、3、4、5)、-OC(O)-A13、-OC(O)-O-A14、-OC(O)-NHA15、-O-C(O)-NA16A17、-OP(O)(OA18)(OA19)、-OSi(A20)(A21)(A22)、-OS(O2)-A23、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-A24、-NA25C(O)-A26、-NH-C(O)-O-A27、-NH-C(O)-NH-A28、-NH-C(O)-NA29A30、-NA31-C(O)-O-A32、-NA33-C(O)-NH-A34、-NA35-C(O)-NA36A37、-NHS(O2)-A38、-NA39S(O2)-A40、-S-A41、-S(O)-A42、-S(O2)-A43、-S(O2)NH-A44、-S(O2)NA45A46、-S(O2)O-A47、-P(O)(OA48)(OA49)、-Si(A50)(A51)(A52)、-C(NH)-NH2、-C(NA53)-NH2、-C(NH)-NHA54、-C(NH)-NA55A56、-C(NA57)-NHA58、-C(NA59)-NA60A61、-NH-C(O)-NH-O-A62、-NH-C(O)-NA63-O-A64、-NA65-C(O)-NA66-O-A67、-N(-C(O)-NH-O-A68)2、-N(-C(O)-NA69-O-A70)2、-N(-C(O)-NH-O-A71)(-C(O)-NA72-O-A73)、-C(S)-A74、-C(S)-O-A75、-C(S)-NH-A76、-C(S)-NA77A78、-C(O)-NH-O-A79、-C(O)-NA80-O-A81、-C(S)-NH-O-A82、-C(S)-NA83-O-A84、-C(O)-NH-NH-A85、-C(O)-NH-NA86A87、-C(O)-NA88-NA89A90、-C(S)-NH-NH-A91、-C(S)-NH-NA92A93、-C(S)-NA94-NA95A96、-C(O)-C(O)-O-A97、-C(O)-C(O)-NH2、-C(O)-C(O)-NHA98、-C(O)-C(O)-NA99A100、-C(S)-C(O)-O-A101、-C(O)-C(S)-O-A102、-C(S)-C(S)-O-A103、-C(S)-C(O)-NH2、-C(S)-C(O)-NHA104、-C(S)-C(O)-NA105A106、-C(S)-C(S)-NH2、-C(S)-C(S)-NHA107、-C(S)-C(S)-NA108A109、-C(O)-C(S)-NH2、-C(O)-C(S)-NHA110、-C(O)-C(S)-NA111A112”；
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A106、A107、A108、A109、A110、A111、A112彼此独立地选自：“烷基、(C9-C30)烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基”，另外，其中作为选择的是：A7、A8和/或A16、A17和/或A29、A30和/或A36、A37和/或A45、A46和/或A55、A56和/或A60、A61和/或A77、A78和/或A86、A87和/或A89、A90和/或A92、A93和/或A95、A96和/或A99、A100和/或A105、A106和/或A108、A109和/或A111、A112分别也可以一起形成“杂环基”；
其中取代基基团(i)的上述取代基任选地又可以彼此独立被一或多个相同或不同的取代基V所取代；
n    独立地是0、1、2或3。
3.式(II)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure FDA0000096875560000121
其中依据如权利要求1或2中所要求的式(Ia)或(Ib)：
Y2  独立地是单键；
n   独立地是2；
W1、W2、Y1、Y3、L、Z1、B、R1、R2、R3、R4具有依据如权利要求1或2中所要求的式(Ia)或(Ib)的含义。
4.权利要求1至3中任意一项所要求的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
Figure FDA0000096875560000131
独立地被选自以下的化学基团所取代：
Figure FDA0000096875560000132
5.权利要求1至4中任意一项所要求的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中：
W1、W2一起独立地形成“-N＝N-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-N(R5a)-”；
Y1   独立地选自“-C(O)-、-N(R10)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-OC(O)-、-S(O)2-、单键”；
Z1   独立地是“O”；
B    独立地选自“(4-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基、[3，3′]联噻吩-5-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-咪唑-4-基、2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基、2-(4-氯-苯基)-环丙基、2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-二氯-苯基、2-氯-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基、2-吡啶-2-基、3-(4-氯-苯基)-2-氧代-
Figure FDA0000096875560000141
唑烷-5-基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、3，4-二氟-5-三氟甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3，5-二溴-4-甲基-苯基、3，5-二溴-苯基、3，5-二氯-4-氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3’-三氟甲基-联苯-2-基、3-溴-4-三氟甲氧基-苯基、3-溴-5-氯-苯基、3-溴-5-氟-苯基、3-氯-4，5-二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)-苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基、4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑-1-基)-苯基、4’-甲基-联苯-2-基、4’-甲基-联苯-3-基、4-溴-2，6-二氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-二氟甲基硫烷基-苯基、4-乙基-苯基、4-氟-3，5-二甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-异丙基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲基硫烷基-苯基、4-硝基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4′-三氟甲基-联苯-2-基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、5-溴-苯并呋喃-2-基、5-氯-2-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯基、四氢呋喃-2-基”；
R1、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自：“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3、-SF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-O-烷基、-O-甲基、-S-烷基、-S-甲基、-NO2、-S(O)2-甲基”
V    独立地选自“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-Cl、-CN、-CF3、-SF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、＝O、-O-烷基、-O-甲基、-S-烷基、-S-甲基、-NO2、-S(O)2-甲基”；
m    独立地是0、1或2；
n    独立地是0、1或2；
o    独立地是0、1或2。
6.选自以下的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure FDA0000096875560000151
Figure FDA0000096875560000171
Figure FDA0000096875560000181
Figure FDA0000096875560000191
Figure FDA0000096875560000201
Figure FDA0000096875560000211
Figure FDA0000096875560000221
Figure FDA0000096875560000231
Figure FDA0000096875560000261
Figure FDA0000096875560000271
Figure FDA0000096875560000281
Figure FDA0000096875560000291
Figure FDA0000096875560000301
Figure FDA0000096875560000321
Figure FDA0000096875560000331
Figure FDA0000096875560000341
Figure FDA0000096875560000361
Figure FDA0000096875560000371
Figure FDA0000096875560000391
Figure FDA0000096875560000401
Figure FDA0000096875560000411
Figure FDA0000096875560000421
Figure FDA0000096875560000451
Figure FDA0000096875560000461
7.如权利要求1至6中任意一项所要求的化合物作为自分泌运动因子抑制剂的应用。
8.如权利要求1至6中任意一项所要求的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
a)将式(III)化合物：
Figure FDA0000096875560000462
其中L选自：
Figure FDA0000096875560000471
且W1、W2、Y1、R1、R2、R3a、R4a、V、m具有如权利要求1至6中任意一项所示的含义，
与式(IVa)或(IVb)的化合物以及选自1，1’-羰二咪唑、光气、双光气、三光气的化合物反应：
其中B、Y3、R3、R4、n具有如权利要求1至6中任意一项所示的含义，得到如权利要求1至6中任意一项所示的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物，其中Z1表示“O”且Y2表示“O”；
或者
b)将式(V)化合物：
Figure FDA0000096875560000481
其中L选自：
Figure FDA0000096875560000482
且B、Y2、Y3、R3、R4、R3b、R4b、V、n、o具有如权利要求1至6中任意一项所示的含义，
与式(VI)化合物反应：
其中W1、W2、R1、R2、R3a、R4a、m具有如权利要求1至6中任意一项所示的含义，
得到如权利要求1至6中任意一项所示的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物，其中Z1表示“O”，且Y1表示“-C(O)-”；
或者
c)将式(VII)化合物：
其中L、Y2、Y3、B、R3、R4、R3b、R4b、n、o具有如权利要求1至6中任意一项所示的含义，
与式(VIII)化合物反应：
Figure FDA0000096875560000492
其中W1、W2、R1、R2、R10具有如权利要求1至6中任意一项所示的含义，
得到如权利要求1至6中任意一项所示的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物，其中Z1表示“O”且Y1表示“-N(R10)-C(O)-”；
或者
d)通过用酸性物质、碱性物质、溶剂解试剂或氢解试剂处理从其官能衍生物(例如，具有保护基团)之一中释放出而获得，
和/或将式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物的酸或碱转化为它们的盐之一。
9.药物，所述药物含有至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物。
10.用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的药物，所述药物含有至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物，所述病症由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播。
11.用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的药物，所述药物含有至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物，所述病症选自：癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性瘤、实体瘤、肉瘤、癌、高增生性疾病、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、宫体癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管生成、动脉硬化、眼科疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合和/或移植排斥反应。
12.如权利要求9-11中任意一项所要求的药物，其中所述药物包含至少一种另外的药理学活性物质。
13.如权利要求9-11中任意一项所要求的药物，其中所述药物在采用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或治疗期间和/或治疗之后应用。
14.药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物。
15.如权利要求14中所要求的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种选自以下的其它化合物：生理学可接受的赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体和/或除权利要求1-5中任意一项所要求化合物外的其它药学活性物质。
16.药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物和/或至少一种如权利要求14-15中任意一项所要求的药物组合物以及治疗有效量的至少一种除如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物外的其它药理学活性物质。
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