CN102188415A - 用hdac抑制剂治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的方法。更具体地说，本发明涉及通过给予含HDAC抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的药用组合物治疗间皮瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。这类药用组合物的口服制剂具有有利的药代动力学特征例如高生物利用度，在延长时间内意外地产生活性化合物的高血水平。本发明还提供这些药用组合物安全的日给药方案，该方案容易遵循，且其在体内产生治疗有效量的HDAC抑制剂。

Description

用HDAC抑制剂治疗癌症的方法
本申请是申请号为“200480031306.8”，发明名称为“用HDAC抑制剂治疗癌症的方法”的发明专利申请的分案申请。
政府权益声明
本发明全部或部分由政府资助完成，由National Cancer Institute提供资助，编号1R21 CA 096228-01。政府对本发明可拥有某些权利。
发明领域
本发明涉及治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的方法。更具体地说，本发明涉及通过给予含HDAC抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)的药用组合物治疗间皮瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或其它癌或肿瘤的方法。这些药用组合物的口服制剂具有有利的药代动力学特征例如生物利用度高，并意外地导致延长时间内高活性化合物血水平。
发明背景
在本发明中，括号内的阿拉伯数字代表各种出版物。在本说明书的结尾可发现所有引用的这些出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体结合到本发明中，以便更全面地阐述本发明涉及领域的状况。
癌症是其中细胞群体发生不同程度的改变，对正常支配增殖和分化的控制机制无反应的病症。
间皮瘤是癌症的罕见形式，其中在覆盖大多数身体内部器官的保护囊的间皮中出现恶性(癌性)细胞。间皮是覆盖和保护身体大多数内部器官的膜。它由两层细胞组成：一层直接围绕器官；另一层形成环绕它的囊。间皮产生在这些层之间释放的润滑液，使活动器官(例如跳动心脏和舒张和收缩肺)相对邻近的结构容易地滑动。
按照其在身体的部位，间皮有不同的名称。腹膜是覆盖腹腔内大多数器官的间皮组织。胸膜是围绕肺和胸腔壁衬的膜。心包覆盖和保护心脏。围绕男性内生殖器官的间皮组织称为睾丸鞘膜。子宫绒膜覆盖女性的内部生殖器官。大多数间皮瘤病例起源于胸膜和腹膜。发生于胸膜间皮的恶性肿瘤与石棉暴露密切相关。
尽管在过去20年报道的发生率增加，间皮瘤仍是相对罕见的癌症。在美国每年有约2,000例诊断为间皮瘤的新病例。通常，在男性中发生的间皮瘤比在女性多并且风险随年龄增加，但该疾病可出现在任何年龄的男性或女性中。
因液体在胸膜中蓄积而致的气促和胸痛通常是胸膜间皮瘤的症状。腹膜间皮瘤的症状包括体重减轻和腹痛，因液体在腹部蓄积而膨胀。腹膜间皮瘤的其它症状可包括肠梗阻、血液凝结异常、贫血和发烧。如果癌症从间皮扩散至身体的其它部分，则症状可包括疼痛、吞咽困难或颈或面部肿胀。
间皮瘤的预后不理想，对根治手术、现有的化疗、放疗和联合疗法反应差。甚至当这种扩散不能被常规试验检测到时，显微检查常见癌细胞扩散到胸壁和隔膜。
淋巴瘤是淋巴系统、淋巴结网络、器官(包括脾、胸腺和扁桃体)和免疫系统部分的脉管的癌。有多种不同类型的淋巴瘤，它们可分为两类：霍奇金病(Hodgkin’s disease)(HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)。两者之间的主要差别是涉及的细胞类型。
淋巴系统是身体免疫系统的一部分，协助抗感染。它是由器官例如骨髓、胸腺、脾和淋巴结(或淋巴腺)组成的复杂系统，它由微淋巴管网络连接。在身体各处均能发现淋巴结。
淋巴细胞是在整个淋巴系统循环的白细胞；它们是身体免疫系统的主要组成。主要有两种淋巴细胞：B细胞和T细胞。大多数淋巴细胞在骨髓中开始生长。B细胞在骨髓中继续发育，而T细胞从骨髓游走到胸腺，并在此处成熟。它们一旦成熟，B细胞和T细胞协助身体抗感染。
有20多种不同的非霍奇金淋巴瘤。弥散性大B细胞淋巴瘤是常见类型，约占所有病例40％。它是B淋巴细胞癌。弥散性B细胞淋巴瘤可从青春期至老年的任何时期产生。在男性比在女性中略普遍些。
非霍奇金淋巴瘤也分为两类：低级和高级。低级淋巴瘤通常生长缓慢，而高级淋巴瘤倾向于更快生长。弥散性大B细胞淋巴瘤是高级淋巴瘤，因此需要及时治疗。
治疗弥散性大B细胞淋巴瘤主要是化疗。这种化疗取决于淋巴瘤的程度和其它因素，例如年龄和一般健康状况。通常给予治疗弥散性大B细胞淋巴瘤的两种药物称为多柔比星和环磷酰胺。它们通常与其它抗癌药一起给药。目前，最广泛使用的组合称为′CHOP′方案。该方案包括长春新碱、泼尼松龙、多柔比星和环磷酰胺药物。该化疗通常可给予门诊患者连续4-6个月。
另外，输注骨髓或干细胞的大剂量化疗对淋巴瘤复发的患者有效。这种治疗涉及给予非常广泛的化疗和有时放疗。由于副作用可能很严重，某些类型的移植物不能给予45-50岁以上的人，可给予足以适宜治疗的最高达65岁的人其它治疗方法。对于该年龄以上的人，治疗强度增加严重副作用风险。
当淋巴瘤细胞包含在身体同一部分中淋巴结的一个或两个区域中(1或2期)时，也可使用放疗。除化疗外，还可给予它。
已尝试过的另一种治疗是称为利妥昔单抗的单克隆抗体。
多年来，化疗治疗癌症有两种主要策略：1)通过干扰性激素的生成或外周作用阻断依赖激素的肿瘤细胞增殖；和2)通过将它们暴露于细胞毒物质直接杀死癌细胞，这些细胞毒物质损伤瘤和正常细胞群。
尽管在肿瘤学领域有许多进展，绝大多数晚期阶段实体瘤仍无法治愈。细胞毒疗法用于大多数病例，但是，它经常造成患者明显的发病而无明显的临床利益。需要治疗和控制晚期恶性肿瘤的毒性较小且特异性更高药物。
癌症化疗的另一个方法是诱导瘤细胞终末分化(1)。有报道称，在细胞培养模型中，通过将细胞暴露于多种刺激包括：环AMP和维甲酸(2，3)、阿柔比星和其它蒽环霉素(4)发生分化。
有大量证据表明，瘤转化不需要破坏癌细胞分化的潜力(1，5，6)。有许多对增殖的正常调节剂无反应的肿瘤细胞实例，似乎在其分化程序中被阻断，并可被诱导分化和停止复制。多种药物包括一些相对简单的极性化合物(5，7-9)、维生素D的衍生物和维甲酸(10-12)、类固醇激素(13)、生长因子(6，14)、蛋白酶(15，16)、肿瘤启动子(17，18)和DNA或RNA合成抑制剂(4，19-24)，可诱导各种转化细胞系和初期人肿瘤外殖体表达更多分化特征。
早期研究鉴定出在多种转化细胞系中为分化的有效诱导剂的一系列极性化合物(8，9)。其中，最有效的诱导剂是杂化极性/非极性化合物N，N′-1，6-亚己基双乙酰胺(HMBA)(9)。使用这些极性/非极性化合物诱导鼠科动物红白血病细胞(MELC)经历红细胞分化并抑制致癌性，证明是研究诱导物介导的转化细胞分化的有效模型(5，7-9)。HMBA诱导的MELC红细胞终末分化是多步骤过程。当HMBA加到培养基中的MELC(745A-DS19)后，在检测出终末分化定型(commitment)前，有10-12小时潜伏期。定型定义为无论去除诱导物与否细胞表达终末分化的能力(25)。继续暴露于HMBA时，不断有募集细胞分化。本发明人报道，对相对低水平长春新碱耐药的MELC细胞系明显对HMBA诱导作用更敏感，可诱导分化而几乎无或无潜伏期(26)。
HMBA在很多种细胞系中能诱导对应于分化的表型改变(5)。在鼠科动物的红白血病细胞系统(MELC)中，对该药物诱导作用特性已有广泛研究(5，25，27，28)。MELC分化诱导依赖时间和浓度。在体外多数株中，出现作用所需的最小浓度是2-3mM；在无持续药物暴露的群体大部分(＞20％)中，诱导分化通常需要持续暴露的最小持续时间是约36小时。
HMBA作用的主要靶尚不得而知。有证据表明蛋白激酶C涉及诱导物介导的分化途径(29)。体外研究提供评价HMBA作为细胞分化药物治疗人癌潜力的基础(30)。已完成HMBA的几个I期临床试验(31-36)。临床试验表明该化合物可诱导癌症患者的治疗反应(35，36)。但是，这些I期临床试验也证实HMBA潜在的效力有限，部分由于阻碍实现最佳血水平的剂量相关毒性和由于需要长时间大量静脉内给予该药物。
据报道，具有被非极性键分离的极性基团的与HMBA有关的多种化合物有活性(摩尔基础上)(37)或为HMBA活性的100倍(38)。但作为一类，发现对称二聚体例如HMBA和有关化合物不是最好的细胞分化药物。
意外地发现，最好的化合物含有被亚甲基柔性链分隔的两个极性端基，其中一个或两个极性端基是大疏水基团。优选极性端基不同，并且仅一个是大疏水基团。意外地发现，这些化合物的活性是HMBA的1000倍，是HMBA相关化合物活性的10倍。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)属于具有诱导肿瘤细胞生长停止、分化和/或凋亡能力的该类药物(39)。这些化合物靶向瘤细胞变恶性能力的内在机制，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量中未出现毒性(40)。有一些证据表明，组蛋白乙酰化和去乙酰化是通过其完成细胞转录调节的机制(41)。据认为，这些作用通过染色质结构改变发生，通过改变组蛋白与核小体中螺旋DNA的亲合力改变染色质结构。
已鉴定出5种组蛋白(称为H1、H2A、H2B、H3和H4)。在核小体中发现组蛋白H2A、H2B、H3和H4，H1是位于核小体之间的连接体。除单独存在于核小体结构以外部分的H1外，每个核小体在其核中含其中的两种组蛋白。据认为，当组蛋白低乙酰化时，组蛋白与磷酸DNA骨架的亲合力更大。该亲合力导致DNA与组蛋白紧密结合，致使DNA难以转录调节元件和机器。
通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)两种酶复合物之间的活性平衡发生乙酰化状态调节。据认为，低乙酰化状态抑制有关DNA转录。该低乙酰化状态通过包括HDAC酶在内的大多蛋白复合物催化。尤其已证实HDACs催化除去染色质核组蛋白上的乙酰基。
据认为SAHA通过与酶的催化部位直接相互作用，导致抑制HDAC，通过X射线结晶研究证实(42)。据认为，抑制HDAC的结果不对基因组产生泛化作用，而是仅影响基因组的小子集(43)。使用与HDAC抑制剂一起培养的癌细胞系，通过DNA微排序提供的证据表明，有其产物被改变的固定(1-2％)基因数目。例如，用含HDAC抑制剂的培养基处理的细胞出现与依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂p21一致的抑制(44)。该蛋白在细胞周期停止中起重要作用。据认为，HDAC抑制剂通过使p21基因区域中组蛋白高乙酰化状态蔓延增加p21转录率，因而使该基因可与转录机器接触。不受HDAC抑制剂影响表达的基因在区域相关组蛋白乙酰化中不出现改变(45)。
几个实例表明，扰乱HAT或HDAC的活性涉及恶性表型发育。例如，在急性早幼粒细胞白血病中，PML和αRAR融合产生的癌蛋白质似乎通过募集HDACs抑制特异性基因转录(46)。按这种方式瘤细胞不能完成分化，导致白血病细胞系过度增殖。
授予本发明某些发明人的美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公开可用于选择性诱导瘤细胞终末分化的化合物，这些化合物有两个被亚甲基柔性链或刚性苯基分隔的极性端基，其中一个或两个极性端基是大疏水基团。此类化合物中的一些在同一分子末端还有作为第一个疏水基团的另外大疏水基团，它们还在酶测定中增加分化活性约100倍，在细胞分化测定中增加约50倍。用于本发明方法的合成化合物的方法和药用组合物在前述专利中已完全阐述，其全部内容通过引用结合到本文中。
除抗肿瘤药物的生物活性之外，近来已鉴定出在前述专利中公开的化合物可用于治疗或预防多种硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、与疾病氧化应激性有关的特征为细胞(cellulora)过度增殖的疾病(2003年2月15日提交的美国申请号10/369,094。还鉴定出这些化合物可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病和用于治疗脑癌(参见2002年10月16日提交的美国申请号10,273,401)。
前述专利没有公开有效治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的HDAC抑制剂的特异性口服制剂或具体剂量和引用化合物的给药方案。重要的是，前述专利没有公开具有有利药代动力学特征例如高生物利用度的口服制剂，高生物利用度产生长时间高活性化合物血水平。
急需发现这些化合物的合适剂量、给药方案和开发制剂，优选口服制剂，其在长时间内产生稳定、治疗有效的活性化合物血水平，且其可有效治疗癌症。
发明概述
本发明涉及治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的方法。更具体地说，本发明涉及通过给予药用组合物治疗间皮瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该药用组合物含HDAC抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。在一些具体方面，本发明方法用于治疗间皮瘤。在其它方面，本发明方法用于治疗淋巴瘤例如DLBCL。
药用组合物的口服制剂具有有利的药代动力学特征例如高生物利用度，且意外地在延长时间内产生高活性化合物血水平。本发明还提供安全的每日给予这些药用组合物的方案，该方案容易遵循，且其在体内产生治疗有效量的HDAC仰制剂。
在一个实施方案中，本发明通过给予患者含有效量的本文中所述辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物的药用组合物，提供在有需要的患者中治疗间皮瘤或DLBCL的方法。可按最高达800mg的总日剂量给予SAHA，优选口服，每日一次、两次或三次、连续(每日)或间断(例如3-5天/周)给药。
口服SAHA已在I期临床研究中安全给予患有间皮瘤或DLBCL的患者。
此外，本发明通过给予患者含有效量的本文中所述HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物的药用组合物，提供在有需要的患者中治疗间皮瘤或DLBCL的方法。可按最高达800mg的总日剂量给予HDAC抑制剂，优选口服，每日一次、两次或三次、连续(即每日)或间断(例如3-5天/周)给药。
HDAC抑制剂和本发明方法可用于治疗多种癌症，例如淋巴瘤包括霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一个实施方案中，HDAC抑制剂用于治疗间皮瘤或包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的大细胞淋巴瘤。本文中定义的“大细胞淋巴瘤”是特征为异常大细胞的淋巴瘤。
适用于本发明的HDAC抑制剂包括但不限于本文中定义的异羟肟酸衍生物、短链脂肪酸(SCFAs)、环四肽、苯甲酰胺衍生物或亲电性酮衍生物。适用于本发明方法的具体HDAC抑制剂的非限定性实例有：
A)选自以下的异羟肟酸衍生物：间羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水杨酰基异羟肟酸、壬二异羟肟酸(Azelaic bishydroxamic acid)(ABHA)、壬二酸-1-异羟肟酸酯-9-酰苯胺(Azelaic-1-hydroxamate-9-Anilide)(AAHA)、6-(3-氯苯基脲基)己异羟肟酸(carpoic hydroxamic acid)(3Cl-UCHA)、Oxamflatin、A-161906、Scriptaid、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796和MW2996；
B)选自以下的环四肽：Trapoxin A(TPX)-环四肽(环-(L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-2-甲基哌啶-L-2-氨基-8-氧代-9，10-表氧癸酰基)；FR901228(FK 228，酯肽)；FR225497环四肽；Apicidin环四肽[环(N-O-甲基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基(isoleucinyl)-D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸酰基)]；Apicidin Ia、Apicidin Ib、Apicidin Ic、Apicidin IIa和Apicidin IIb；CHAP、HC-毒素环四肽；WF27082环；和Chlamydocin；
C)选自以下的短链脂肪酸(SCFA)：丁酸钠、异戊酸盐(酯)、戊酸盐(酯)、4-苯基丁酸盐(酯)(4-PBA)、苯基丁酸盐(酯)(PB)、丙酸盐(酯)、丁酰胺、异丁酰胺、苯基乙酸盐(酯)、3-溴丙酸盐(酯)、三丁精、丙戊酸、丙戊酸盐(酯)和PivanexTM。
D)选自以下的苯甲酰胺衍生物：CI-994；MS-27-275(MS-275)[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺]和MS-27-275的3′-氨基衍生物；
E)选自以下的亲电性酮衍生物：三氟甲基酮和α-酮酰胺例如N-甲基-α-酮酰胺；和
F)各种HDAC抑制剂，包括天然产物、psammaplins和Depudecin。
具体HDAC抑制剂包括例如：
由以下结构式代表的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)：
由以下结构式代表的Pyroxamide：
Figure BSA00000459548600082
由以下结构式代表的间羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)：
Figure BSA00000459548600083
适用于本发明方法的HDAC抑制剂的其它非限定性实例有：
由以下结构代表的化合物：
其中R3和R4独立为取代或未取代的以下基团：支链或非支链的烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基；环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基；R2为羟氨基；且n为5至8的整数。
由以下结构代表的化合物：
其中R为取代或未取代的苯基、哌啶、噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，且n为4-8的整数。
由以下结构代表的化合物：
Figure BSA00000459548600092
其中A为酰胺部分，R1和R2各自选自取代或未取代的芳基、芳基烷基、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；R4为氢、卤素、苯基或环烷基部分，且n为3-10的整数。
在一个实施方案中，经口给予例如在明胶胶囊中的含HDAC抑制剂的药用组合物。在再一个实施方案中，药用组合物还包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
HDAC抑制剂可按总日剂量给予，该日剂量可随患者不同而异，且可按不同剂量方案给予。合适的剂量是口服给予的约25-4000mg/m2总日剂量，每日一次、每日两次或每日三次，连续(每日)或间断(例如3-5天/周)给药。此外，可按周期给予组合物，在周期之间有停药期(例如2-8周的治疗，治疗之间停药期最高达1周)。
在一个实施方案中，按约200-600mg剂量每日一次给予组合物。在另一个实施方案中，按约200-400mg剂量每日二次给予组合物。在另一个实施方案中，按约200-400mg剂量每日二次，例如每周3天、4天或5天间断给予组合物。在另一个实施方案中，按约100-250mg剂量每日三次给予组合物。
在一个实施方案中，日剂量是200mg，可每日一次、每日二次或每日三次给药。在一个实施方案中，日剂量是300mg，可每日一次或每日二次给药。在一个实施方案中，日剂量是400mg，可每日一次或每日二次给药。
本发明还通过给予患者含有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物，提供选择性诱导患者中瘤细胞例如淋巴瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，因而抑制所述患者中此类细胞增殖的方法。本发明中有效量的HDAC抑制剂总日剂量可最高达800mg。
本发明还通过给予患者含有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物，提供抑制患者中组蛋白脱乙酰酶活性的方法。本发明中有效量的HDAC抑制剂总日剂量可最高达800mg。
本发明还通过使细胞与有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物接触，提供体外选择性诱导瘤细胞例如淋巴瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，因而抑制此类细胞增殖的方法。
本发明还通过组蛋白脱乙酰酶与有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物，提供体外抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法。
本发明还提供安全的每日给予含HDAC抑制剂的药用组合物制剂的方案，该方案容易遵循和坚持。这些药用组合物适用于口服给药，通过选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡和/或通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，用于治疗癌症例如间皮瘤、淋巴瘤或其它癌或肿瘤。
附图简述
通过以下本发明优选实施方案的更具体描述，本发明的前述和其它目的、特征和优点将显而易见，如附图所举例说明，其中相似的对照特征是指不同角度的相同部分。这些图无需标度，强调而非阐述本发明原理。
图1是蛋白质印迹图(上部分(panel))，表示口服或静脉内(IV)给予SAHA后，在患者血浆中的乙酰化组蛋白-4(α-AcH4)量。在2小时内，IV输注给予200mg SAHA。口服给予200mg SAHA单个胶囊。在设定时间点上标明α-AcH4的量。
下部分：考马斯蓝染色。
图2是蛋白质印迹图(上部分)，表示口服或静脉内(IV)给予SAHA后，有实体瘤的患者血浆中乙酰化组蛋白-4(α-AcH4)量。按图1 IV和口服给予SAHA。在设定时间点上标明α-AcH4的量。一式两份显示该实验(图2A和图2B)。下部分：考马斯蓝染色。
图3是蛋白质印迹图(上部分)，表示在第1天和第21天口服或静脉内(IV)给予SAHA后，乙酰化组蛋白-4(α-AcH4)(图3A)和乙酰化组蛋白-3(α-AcH3)(图3B-E)在患者血浆中的量。按图1 IV和口服给予SAHA。在设定时间点上标明α-AcH4或α-AcH3的量。下部分：考马斯蓝染色。
图4是蛋白质印迹图(上部分)，表示口服或静脉内(IV)给予SAHA后，有实体瘤的患者血浆中的乙酰化组蛋白-3(α-AcH3)量。按图1 IV和口服给予SAHA。在设定时间点上标明α-AcH3的量。下部分：考马斯蓝染色。
图5是蛋白质印迹图(上部分)，表示口服或静脉内(IV)给予SAHA后，患者血浆中的乙酰化组蛋白-3(α-AcH3)量。在2小时内，IV输注给予400mgSAHA。口服给予400mg SAHA单个胶囊。在设定时间点上标明α-AcH4的量。一式三份说明该实验(图5A和B)。下部分：考马斯蓝染色。
图6是蛋白质印迹图(上部分)，表示口服或静脉内(IV)给予SAHA后，有实体瘤的患者血浆中的乙酰化组蛋白-3(α-AcH3)的量。按图5IV和口服给予SAHA。在设定时间点上标明α-AcH3的量。下部分：考马斯蓝染色。
图7是蛋白质印迹图(上部分)，表示在第1天和第21天口服或静脉内(IV)给予SAHA后，有实体瘤的患者血浆中的乙酰化组蛋白-3(α-AcH3)的量。按图4IV和口服给予SAHA。在设定时间点上标明α-AcH4或α-AcH3的量。一式三份说明该实验(图7A-C)。下部分：考马斯蓝染色。
图8是蛋白质印迹图(上部分)，表示口服或静脉内(IV)给予SAHA后，患者血浆中的乙酰化组蛋白-3(α-AcH3)的量。按图5IV和口服给予SAHA。在设定时间点上标明α-AcH3的量。下部分：考马斯蓝染色。
图9A-C是表示给药后在设定时间点的平均SAHA血浆浓度(ng/ml)图。图9A：禁食第8天口服剂量(200mg和400mg)。图9B：第9天进食口服剂量(200mg和400mg)。图9C：第一天IV剂量。
图10表示在第8、9和22天，200mg和400mg SAHA口服剂量的表观半衰期。
图11表示在第8、9和22天，200mg和400mg SAHA口服剂量的AUC(ng/ml/h)。
图12表示在第8、9和22日口服给予200mg和400mg剂量后，SAHA的生物利用度。
图13是间皮瘤患者按300mg剂量，每日两次，每周3天，用SAHA治疗6个月前(左)和后(右)的CT扫描图。
图14是弥散性大细胞淋巴瘤患者的CT扫描图，治疗前(A)和用SAHA400mg剂量BID 1个月，随后400mg QD一个月治疗2个月后(B)。
图15是弥散性大细胞淋巴瘤患者的PET扫描图，治疗前(A)和用SAHA400mg剂量BID 1个月，随后400mg QD一个月，治疗2个月后(B)。
图16是弥散性大细胞淋巴瘤患者的CT扫描图，治疗前(A)和用SAHA600mg剂量QD治疗1个月后(B)。
图17是弥散性大细胞淋巴瘤患者的PET扫描图，治疗前(A)和用SAHA200mg剂量BID治疗2个月后(B)。
发明详述
本发明涉及治疗癌症例如间皮瘤或淋巴瘤的方法。特别是，本发明涉及通过给予含HDAC抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的药用组合物治疗间皮瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。在一些具体方面，本发明方法用于治疗间皮瘤。在其它方面，本发明方法用于治疗淋巴瘤包括DLBCL。
本发明药用组合物的口服制剂具有有利的药代动力学特征，例如生物利用度高，并意外地在延长时间内产生高活性化合物血水平。因此，本发明还提供安全的每日给予这些药用组合物的方案，该方案容易遵循，且其在体内产生治疗有效量的HDAC抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明通过给予患者含有效量的本文中所述的HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物的药用组合物，提供在有需要的患者中治疗间皮瘤或DLBCL的方法，可按最高达800mg总日剂量给予HDAC抑制剂，优选口服，每日一次、两次或三次、连续(即每日)或间断(例如3-5天/周)给药。
在一个实施方案中，HDAC抑制剂是辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是本文中所述的异羟肟酸衍生物。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂由本文中所述的1-51中任一结构式代表。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是本文中所述的苯甲酰胺衍生物。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是本文中所述的环四肽。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是本文中所述的短链脂肪酸(SCFA)。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是本文中所述的亲电性酮。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是depudecin。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是天然产物。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂是psammaplin。
在一个具体的实施方案中，本发明通过给予患者含有效量的本文中所述的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物的药用组合物，提供在有需要的患者中治疗间皮瘤或DLBCL的方法。可按最高达800mg总日剂量给予SAHA，优选口服，每日一次、两次或三次、连续(每日)或间断(例如3-5天/周)给药。SAHA由以下结构代表：
Figure BSA00000459548600131
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及治疗患者的间皮瘤或DLBCL的方法，该方法包括给予患者有效量的药用组合物的步骤，该药用组合物含本文中所述的由本文中所述式1-51的任何结构代表的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的载体或稀释剂，其中组蛋白脱乙酰酶抑制剂的量可有效治疗患者的间皮瘤或DLBCL。
与本发明有关的术语“治疗”的各种语法形式是指预防(即化学预防)、治愈、逆转、减轻、缓解、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病发展、疾病病原体(例如细菌或病毒)或其它异常病症的有害作用。例如，治疗可涉及缓解疾病症状(即不一定是全部症状)或减缓疾病发展。因为某些本发明方法涉及物理去除病原体，技术人员会认识到，在暴露于病原体前或同时给予本发明化合物(预防治疗)和暴露于病原体后(甚至康复后)给予本发明化合物的情形中，它们同等有效。
本文中所用的癌症治疗是指部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防包括癌转移的癌的复发；或预防(化学预防)哺乳动物例如人的癌症发作或发展。
本文中所用的术语“治疗有效量”将包括能够获得需要生物反应的任何量。在本发明中，需要的生物反应是部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的复发；或预防(化学预防)哺乳动物例如人的癌症发作或发展。
预计本发明方法将用于治疗或化学预防患有癌症的人患者。但该方法在治疗其它哺乳动物的癌症中也可能有效。
组蛋白脱乙酰酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂
本文中使用的术语组蛋白脱乙酰酶(HDACs)是催化除去核小体核组蛋白氨基末尾上的赖氨酸残基中的乙酰基的酶。因此，HDACs与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)一起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白乙酰化影响基因表达，且HDACs抑制剂例如基于异羟肟酸的杂化极性化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)体外诱导转化细胞生长停止、分化和/或凋亡，体内抑制肿瘤生长。根据结构同源性，HDACs可分为三类。第I类HDACs(HDACs 1、2、3和8)具有酵母RPD3蛋白相似性，位于细胞核内，在与转录辅阻遏物相关的复合物中发现。第II类HDACs(HDACs 4、5、6、7和9)与酵母HDA1蛋白相似，并且具有核和胞质亚细胞定位。基于异羟肟酸的HDAC抑制剂例如SAHA抑制第I和II类HDACs。第III类HDACs形成结构远源类NAD依赖性酶，它们与酵母SIR2蛋白相关，不受基于异羟肟酸的HDAC抑制剂的抑制。
本文中使用的术语组蛋白脱乙酰酶抑制剂或HDAC抑制剂是体内、体外或两者能够抑制组蛋白脱乙酰化的化合物。因此，HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶的活性。由于抑制至少一种组蛋白脱乙酰化，出现乙酰化组蛋白增加且乙酰化组蛋白蓄积是评价HDAC抑制剂活性的合适生物标记。因此，可测定乙酰化组蛋白蓄积的方法可用于测定目的化合物的HDAC抑制活性。应理解可抑制组蛋白脱乙酰酶活性的化合物也可与其它底物结合，并因此可抑制其它生物活性分子例如酶。还应理解本发明化合物能抑制以上阐述的任何组蛋白脱乙酰酶或任何其它组蛋白脱乙酰酶。
例如，在接受HDAC抑制剂的患者中，可用适当对照测定在用HDAC抑制剂处理的外周单核细胞和组织中的乙酰化组蛋白蓄积。
可用例如显示抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶的酶试验体外测定具体化合物的HDAC抑制活性。另外，测定在用具体组合物处理的细胞中乙酰化组蛋白的蓄积可测定化合物的HDAC抑制活性。
测定乙酰化组蛋白蓄积的方法在文献中已熟知。参见，例如Marks，P.A.等，J.Natl.Cancer Inst.92：1210-1215，2000，Butler，L.M.等，Cancer Res.60：5165-5170(2000)；Richon，V.M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，95：3003-3007，1998和Yoshida，M.等，J.Biol.Chem.，265：17174-17179，1990。
例如，测定HDAC抑制剂化合物活性的酶测定可进行如下。简单地说，可通过在冰上，无底物存在下，将酶制剂与设定量的抑制剂化合物温育约20分钟，测定HDAC抑制剂化合物对纯化的人已附加表位的(旗型)HDAC1亲合力的影响。可加入底物([3H]乙酰基标记的源自鼠红白血病细胞的组蛋白)，可将样品在37℃下，在总体积30μL中温育20分钟。然后可终止反应，可萃取释放出的乙酸酯，通过闪烁计数测定释放的放射量。另一个用于测定HDAC抑制剂化合物活性的测定方法是
Figure BSA00000459548600151
Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA提供的″HDAC荧光活性测定；药物发现试剂盒(Drug Discovery Kit)-AK-500″。
可如下进行体内研究。可给动物例如小鼠腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。给药后，可在预定时间分离选择的组织例如脑、脾、肝等。可从基本上同Yoshida等，J.Biol.Chem.265：17174-17179，1990所述的组织中分离组蛋白。可在15％SDS-聚丙烯酰胺凝胶进行等量组蛋白(约1μg)电泳，然后可转移至Hybond-P滤器(得自Amersham)。滤器可用3％乳阻塞，可用兔纯化多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体(α-Ac-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(α-Ac-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)探测。可用轭合辣根过氧化物酶的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)目测检查乙酰化组蛋白水平。作为组蛋白的载样对照，可进行平行凝胶电泳，然后用考马斯蓝(CB)染色。
此外，已表明基于异羟肟酸的HDAC抑制剂上调p21WAF1基因表达。用标准方法使多种转化细胞与HDAC抑制剂一起培养，2小时内诱导出p21WAF1蛋白。p21WAF1基因诱导与在该基因的染色质区域中乙酰化组蛋白蓄积有关。因此，可认为p21WAF1诱导涉及由HDAC抑制剂导致的转化细胞中G1细胞周期停止。
通常，HDAC抑制剂一般分为5类：1)异羟肟酸衍生物；2)短链脂肪酸(SCFAs)；3)环四肽；4)苯甲酰胺和5)亲电性酮。
因此，本发明在其广义范围内包括含HDAC抑制剂和/或能抑制组蛋白脱乙酰酶的其它类化合物的组合物，HDAC抑制剂是1)异羟肟酸衍生物；2)短链脂肪酸(SCFAs)；3)环四肽；4)苯甲酰胺；5)亲电性酮；用于抑制组蛋白脱乙酰酶，诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，和/或诱导肿瘤瘤细胞分化、细胞生长停止和/或凋亡。
此类HDAC抑制剂的非限定性实例列举如下。应理解本发明包括本文中所述HDAC抑制剂的任何盐、晶体结构、无定形结构、水合物、衍生物、代谢物、立体异构体、结构异构体和前药。
A.异羟肟酸衍生物，例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；间羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)(Richon等，同上)；pyroxamide；曲古抑菌素类似物例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等1998.Biochem.Pharmacol.56：1359-1364)；水杨酰基异羟肟酸(Andrews等，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰二异羟肟酸(SBHA)(美国专利号5,608,108)；壬二异羟肟酸(ABHA)(Andrews等，同上)；壬二酸-1-异羟肟酸酯-9-酰苯胺(AAHA)(Qiu等，Mol.Biol.Cell 11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)己异羟肟酸(3Cl-UCHA)；oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯磺酰基)氨基苯基]-戊-2-烯-4-炔酰异羟肟酸(ynohydroxamic acid)](Kim等Oncogene，18：24612470(1999))；A-161906、Scriptaid(Su等2000 Cancer Research，60：3137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等，同上)；MW2996(Andrews等，同上)；或美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的任何异羟肟酸。
B.环四肽，例如trapoxin A(TPX)-环四肽(环-(L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-表氧癸酰基))(Kijima等，J Biol.Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK 228，酯肽)(Nakajima等，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497环四肽(H.Mori等，PCT申请WO00/08048(2000年2月17日))；apicidin环四肽[环(N-O-甲基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸酰基)](Darkin-Rattray等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314313147(1996))；apicidin Ia、apicidin Ib、apicidin Ic、apicidin IIa和apicidin IIb(P.Dulski等，PCT申请WO 97/11366)；CHAP、HC-毒素环四肽(Bosch等，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082环四肽(PCT申请WO 98/48825)；和chlamydocin(Bosch等，同上)。
C.短链脂肪酸(SCFA)衍生物，例如丁酸钠(Cousens等，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；异戊酸盐(酯)(McBain等，Biochem.Pharm.53：1357-1368(1997))；戊酸盐(酯)(McBain等，同上)；4-苯基丁酸盐(酯)(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；苯基丁酸盐(酯)(PB)(Wang等，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸盐(酯)(McBain等，同上)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；异丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；苯基乙酸盐(酯)(Lea和Tulsyan，同上)；3-溴丙酸盐(酯)(Lea和Tulsyan，同上)；三丁精(Guan等，Cancer Research，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸盐(酯)和PivanexTM。
D.苯甲酰胺衍生物，例如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等，同上)。
E.亲电性酮衍生物，例如三氟甲基酮(Frey等，Bioorganic & Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮酰胺例如N-甲基-α-酮酰胺
F.其它HDAC抑制剂，例如天然产物、psammaplins和Depudecin(Kwon等1998.PNAS 95：3356-3361)。
优选的基于异羟肟酸的HDAC抑制剂是辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、间羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)和pyroxamide。SAHA表明直接结合在组蛋白脱乙酰酶的催化袋中。SAHA诱导培养基中转化细胞细胞周期停止、分化和/或凋亡，且抑制啮齿动物肿瘤生长。SAHA在实体瘤和血癌中有效诱导这些作用。SAHA表明有效抑制动物中的肿瘤生长，且对动物无毒性。SAHA诱导抑制肿瘤生长与乙酰化组蛋白在肿瘤中蓄积有关。SAHA有效抑制致癌物(N-甲基亚硝基脲)诱导的大鼠中乳房瘤的发展和继续生长。在130天的研究中，给予大鼠含SAHA的饲料。因此，SAHA是无毒、口服活性抗肿瘤药，其作用机理涉及抑制组蛋白脱乙酰酶活性。
优选的HDAC抑制剂是在授予某些本发明人的美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的那些化合物，其全部内容通过引用结合到本文中，其非限定性实例阐述如下：
在一个实施方案中，本发明方法使用由式1结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600181
其中R1和R2可以相同或不同；当R1和R2相同时，各自为取代或未取代的芳基氨基、环烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-胺或噻唑氨基；当R1和R2不同时，R1＝R3-N-R4，其中R3和R4各自独立，彼此相同或不同，并为氢原子、羟基、取代或未取代的支链或非支链烷基、烯基、环烷基、芳基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基，R2为羟氨基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基，且n为约4至约8的整数。
在式1的具体实施方案中，R1和R2相同，为取代或未取代的噻唑氨基；且n为约4至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式2结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600191
其中R3和R4各自独立，彼此相同或不同，并为氢原子、羟基、取代或未取代支链或非支链的烷基、烯基、环烷基、芳基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基，R2为羟氨基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基，且n为约4至约8的整数。
在式2的一个具体实施方案中，R3和R4各自独立，彼此相同或不同，并为氢原子、羟基、取代或未取代支链或非支链的烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基；R2为羟氨基、羟基、氨基、烷基氨基或烷氧基；n为5-7的整数；R3-N-R4和R2不同。
在式2的另一个具体实施方案中，n为6。在式2的还另一个实施方案中，R4为氢原子，R3为取代或未取代的苯基，且n为6。在式2的还另一个实施方案中，R4为氢原子，R3为取代的苯基，且n为6，其中苯基的取代基选自甲基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨基羰基、甲基氰基、氯、氟、溴、碘、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、3，4-二氟基、3，5-二氟基、2，6-二氟基、1，2，3-三氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，5，6-四氟基、2，3，4，5，6-五氟基、叠氮基、己基、叔丁基、苯基、羧基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、苯氨基氧基、苯基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基或羟氨基羰基。
在式2的另一个实施方案中，n为6，R4为氢原子，且R3为环己基。在式2的另一个实施方案中，n为6，R4为氢原子，且R3为甲氧基。在式2的另一个实施方案中，n为6，且R3和R4结合在一起形成哌啶基。在式2的另一个实施方案中，n为6，R4为氢原子，且R3为苄氧基。在式2的另一个实施方案中，R4为氢原子，且R3为γ-吡啶基。在式2的另一个实施方案中，R4为氢原子，且R3为β-吡啶基。在式2的另一个实施方案中，R4为氢原子，且R3为α-吡啶基。在式2的另一个实施方案中，n为6，且R3和R4都为甲基。在式2的另一个实施方案中，n为6，R4为甲基，且R3为苯基。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式3结构代表的HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600201
其中n为5至约8的整数。
在式3的优选实施方案中，n为6。按照该实施方案，HDAC抑制剂为SAHA(4)或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。SAHA可由以下结构式代表：
在一个实施方案中，本发明方法使用由式5结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600203
在一个实施方案中，本发明方法使用由式6结构代表的HDAC抑制剂(pyroxamide)，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600204
在一个实施方案中，本发明方法使用由式7结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600211
在一个实施方案中，本发明方法使用由式8结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600212
在一个实施方案中，本发明方法使用由式9结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600213
在一个实施方案中，本发明方法使用由式10结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600214
其中R3为氢，且R4为环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基；R2为羟氨基；且n为5至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式11结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600221
其中R3和R4独立为取代或未取代的以下基团：支链或非支链的烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基；环烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或吡啶基，或R3和R4结合在一起形成哌啶基；R2为羟氨基；且n为5至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式12结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600222
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，并为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R为氢原子、羟基、基团、取代或未取代的烷基、芳基烷氧基或芳氧基；m和n各自独立，彼此相同或不同，各自为约0至约8的整数。
在一个具体的实施方案中，HDAC抑制剂为式12化合物，其中X、Y和R各自为羟基，且m和n均为5。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式13结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600223
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，并为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2各自独立，彼此相同或不同，为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基；m、n和o各自独立，彼此相同或不同，各自为约0至约8的整数。
在式13的一个具体实施方案中，X和Y各自为羟基，且R1和R2各自为甲基。在式13的另一个具体实施方案中，X和Y各自为羟基，R1和R2各自为甲基，n和o各自为6，且m为2。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式14结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600231
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2各自独立，彼此相同或不同，为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基；m和n各自独立，彼此相同或不同，各自为约0至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式15结构代表的用DAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600232
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；m和n各自独立，彼此相同或不同，各自为约0至约8的整数。
在式15的一个具体实施方案中，X和Y各自为羟基，且m和n各自为5。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式16结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600241
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2彼此独立，相同或不同，并为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、芳基烷氧基或芳氧基；m和n各自独立，彼此相同或不同，各自为约0至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式17结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600242
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基或芳氧基烷基氨基；且n为约0至约8的整数。
在式17的一个具体实施方案中，X和Y各自为羟氨基；R1为甲基，R2为氢原子；m和n各自为2。在式17的另一个具体实施方案中，X和Y各自为羟氨基；R1为羰基羟基氨基，R2为氢原子；m和n各自为5。在式17的另一个具体实施方案中，X和Y各自为羟氨基；R1和R2各自为氟基；m和n各自为2。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式18结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600243
其中X和Y各自独立，彼此相同或不同，为羟基、氨基或羟氨基、取代或未取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基；R1和R2各自独立，彼此相同或不同，为氢原子、羟基、取代或未取代的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、羰基羟基氨基或氟基；m和n各自独立，彼此相同或不同，各自为约0至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式19结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600251
其中R1和R2各自独立，彼此相同或不同，为羟基、烷氧基、氨基、羟基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基。在具体的实施方案中，HDAC抑制剂为结构式19化合物，其中R1和R2都为羟氨基。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式20结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600252
其中R1和R2各自独立，彼此相同或不同，为羟基、烷氧基、氨基、羟基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基。在具体的实施方案中，HDAC抑制剂为结构式20化合物，其中R1和R2都为羟氨基。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式21结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
其中R1和R2各自独立，彼此相同或不同，为羟基、烷氧基、氨基、羟基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基氨基、芳氧基氨基、烷氧基烷基氨基或芳氧基烷基氨基。
在具体的实施方案中，HDAC抑制剂为结构式21化合物，其中R1和R2都为羟氨基。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式22结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600262
其中R为被以下基团取代的苯氨基：氰基、甲基氰基、硝基、羧基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基羰基、三氟甲基、羟基氨基羰基、N-羟氨基羰基、甲氧基羰基、氯、氟、甲基、甲氧基、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、2，6-二氟基、3，5-二氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、1，2，3-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，4，5-四氟基或2，3，4，5，6-五氟基；且n为4-8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式23结构代表的HDAC抑制剂(间羧基肉桂酸二羟酰胺-CBHA)，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600263
在一个实施方案中，本发明方法使用由式24结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600271
在一个实施方案中，本发明方法使用式25结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600272
其中R为以下取代或未取代的基团：苯基、哌啶、噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，且n为约4至约8的整数。
在式25的一个具体实施方案中，R为取代的苯基。在式25的另一个具体实施方案中，R为取代的苯基，其中取代基选自甲基、氰基、硝基、硫基(thio)、三氟甲基、氨基、氨基羰基、甲基氰基、氯、氟、溴、碘、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、3，4-二氟基、3，5-二氟基、2，6-二氟基、1，2，3-三氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，5，6-四氟基、2，3，4，5，6-五氟基、叠氮基、己基、叔丁基、苯基、羧基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、苯氨基氧基、苯基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基或羟氨基羰基。
在式25的另一个具体实施方案中，R为取代或未取代的2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶的基团，且n为约4至约8的整数。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式26结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600273
其中R为取代或未取代的苯基、吡啶、哌啶或噻唑基团，且n为约4至约8的整数，或其药学上可接受的盐。
在式26的一个具体实施方案中，R为取代的苯基。在式26的另一个具体实施方案中，R为取代的苯基，其中取代基选自甲基、氰基、硝基、硫基、三氟甲基、氨基、氨基羰基、甲基氰基、氯、氟、溴、碘、2，3-二氟基、2，4-二氟基、2，5-二氟基、3，4-二氟基、3，5-二氟基、2，6-二氟基、1，2，3-三氟基、2，3，6-三氟基、2，4，6-三氟基、3，4，5-三氟基、2，3，5，6-四氟基、2，3，4，5，6-五氟基、叠氮基、己基、叔丁基、苯基、羧基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、苯基氨基氧基、苯基氨基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基或羟氨基羰基。
在式26的另一个具体实施方案中，R为苯基，且n为5。在另一个实施方案中，n为5，且R为3-氯苯基。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式27结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600281
其中R1和R2各自直接连接或通过连接基团连接，而且为取代或未取代的下列基团：芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、环烷基、环烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羟基、支链或非支链的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基或喹啉基或异喹啉基；n为约3至约10的整数，且R3为异羟肟酸、羟氨基、羟基、氨基、烷基氨基或烷氧基的基团。连接基团例如可以为酰胺部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、(CH2)m-、-(CH＝CH)-、亚苯基、亚环烷基或其任何组合，其中R5为取代或未取代的C1-C5烷基。
在式27的某些实施方案中，R1为-NH-R4，其中R4为取代或未取代的下列基团：芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、环烷基、环烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羟基、支链或非支链的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
在一个实施方案中，本发明方法使用由式28结构代表的HDAC抑制剂，或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
Figure BSA00000459548600291
其中R1和R2各自为取代或未取代的下列基团：芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、环烷基、环烷基氨基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羟基、支链或非支链的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；R3为异羟肟酸、羟氨基、羟基、氨基、烷基氨基或烷氧基的基团；R4为氢、卤素、苯基或环烷基部分；A可以相同或不同，代表酰胺部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH＝CH)-、亚苯基、亚环烷基或其任何组合，其中R5为取代或未取代的C1-C5烷基；且n和m各自为3-10的整数。
在再一个具体实施方案中，在化合物27或28范围内具有更特殊结构的化合物有：
在一个实施方案中，用于本发明方法的HDAC抑制剂由式29结构代表：
Figure BSA00000459548600292
其中A为酰胺部分，R1和R2各自选自取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；且n为3-10的整数。
例如，式29化合物可具有结构30或31：
Figure BSA00000459548600293
其中R1、R2和n具有式29的含义。
在一个实施方案中，用于本发明方法的HDAC抑制剂由式32结构代表：
Figure BSA00000459548600301
其中R7选自取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；n为3-10的整数，且Y选自：
Figure BSA00000459548600302
在一个实施方案中，用于本发明方法的HDAC抑制剂由式33结构代表：
Figure BSA00000459548600311
其中n为3-10的整数，Y选自
Figure BSA00000459548600312
且R7′选自
在一个实施方案中，用于本发明方法的HDAC抑制剂由式34结构代表：
Figure BSA00000459548600321
芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；n为3-10的整数，且R7′选自
Figure BSA00000459548600322
在一个实施方案中，用于本发明方法的HDAC抑制剂由式35结构代表：
Figure BSA00000459548600323
其中A为酰胺部分，R1和R2各自选自取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；R4为氢、卤素、苯基或环烷基部分，且n为3-10的整数。
例如，式35化合物可具有结构36或37：
其中R1、R2、R4和n具有式35的含义。
在一个实施方案中，用于本发明方法的HDAC抑制剂由式38结构代表：
Figure BSA00000459548600332
其中L为选自以下的连接基团：酰胺部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH＝CH)-、亚苯基、亚环烷基或其任何组合，其中R5为取代或未取代的C1-C5烷基；和其中R7和R8各自独立为取代或未取代的芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、萘基、吡啶氨基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、芳氧基、芳基烷氧基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；n为3-10的整数，且m为0-10的整数。
例如，式38化合物可由式(39)结构代表：
Figure BSA00000459548600333
适用于本发明方法的其它HDAC抑制剂包括以下更具体式中所示的那些抑制剂：
结构(40)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600341
其中n为3-10的整数。在式40的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(41)代表的化合物或其对映体：
其中n为3-10的整数。在式41的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(42)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600351
其中n为3-10的整数。在式42的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(43)代表的化合物或其对映体：
其中n为3-10的整数。在式43的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(44)代表的化合物或其对映体：
其中n为3-1，0的整数。在式44的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(45)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600362
其中n为3-10的整数。在式45的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(46)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600363
其中n为3-10的整数。在式46的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(47)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600371
其中n为3-10的整数。在式47的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(48)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600372
其中n为3-10的整数。在式48的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(49)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600381
其中n为3-10的整数。在式49的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(50)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600382
其中n为3-10的整数。在式50的一个具体实施方案中，n＝5。
结构(51)代表的化合物或其对映体：
Figure BSA00000459548600383
其中n为3-10的整数。在式51的一个具体实施方案中，n＝5。
此类化合物和其它HDAC抑制剂的其它实例可在以下文献中发现：全部授予Breslow等的1994年11月29日公布的美国专利号5,369,108、1997年12月23日公布的美国专利号5,700,811、1998年6月30日公布的美国专利号5,773,474、1999年8月3日公布的美国专利号5,932,616和2003年1月28日公布的美国专利号6,511,990；全部授予Marks等的1991年10月8日公布的美国专利号5,055,608、1992年12月29日公布的美国专利号5,175,191和1997年3月4日公布的美国专利号5,608,108；和Yoshida，M.等，Bioassays 17，423-430(1995)；Saito，A.等，PNAS USA 96，4592-4597，(1999)；Furamai R.等，PNAS USA 98(1)，87-92(2001)；Komatsu，Y.等，Cancer Res.61(11)，4459-4466(2001)；Su，G.H.等，Cancer Res.60，3137-3142(2000)；Lee，B.I.等，Cancer Res.61(3)，931-934；Suzuki，T.等，J.Med.Chem.42(15)，3001-3003(1999)；2001年3月15日公布的Sloan-Kettering Institute for Cancer Research and The Trustees of Columbia University的PCT申请WO 01/18171；公布的Hoffmann-La Roche的PCT申请WO 02/246144；公布的Novartis的PCT申请WO 02/22577；公布的Prolifix的PCT申请WO 02/30879；公布的Methylgene，Inc.的PCT申请WO 01/38322(2001年5月31日公布)、WO01/70675(2001年9月27日公布)和WO 00/71703(2000年11月30日公布)；Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的1999年10月8日公布的PCT申请WO00/21979；Beacon Laboratories，L.L.C.的1998年3月11日公布的PCT申请WO 98/40080；和Curtin M.(Current patent status of HDAC inhibitors(HDAC抑制剂目前的专利状态)Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(9)：1375-1384和其中引用的参考文献)。
可按照实验部分描述的方法，或按照美国专利号5,369,108、5,700,811、5,932,616和6,511,990中阐述的方法(这些专利的内容通过引用整体结合到本文中)，或按照本领域技术人员已知的任何其它方法合成SAHA或任何其它HDACs。
HDAC抑制剂的具体非限定性实例在下表中提供。应当注意，本发明包括与以下所代表化合物结构相似的任何化合物，且它们能抑制组蛋白脱乙酰酶。
Figure BSA00000459548600401
Figure BSA00000459548600411
如本文详述，本发明化合物用于选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，因而有助于治疗患者的癌症。
化学定义
“脂族基团”为非芳族基团，仅由碳和氢组成，可任选含有一个或多个不饱和单位，例如双键和/或三键。脂族基团可以为直链、支链或环。当为直链或支链时，脂族基团通常含约1至约12个碳原子，更通常含约1至约6个碳原子。当为环时，脂族基团通常含约3至约10个碳原子，更通常含约3至约7个碳原子。优选脂族基团为C1-C12直链或支链烷基(即完全饱和脂族基团)，更优选C1-C6直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文中使用的“芳族基团”(又称为“芳基”)包括本文中定义的碳环芳基、杂环芳基(又称为“杂芳基”)和稠合的多环芳环系统。
“碳环芳基”为5-14个碳原子的芳环，包括与5元或6元环烷基例如茚满稠合的碳环芳基。碳环芳基的实例包括但不限于苯基、萘基例如1-萘基和2-萘基；蒽基例如1-蒽基、2-蒽基；菲基；芴酮基例如9-芴酮基、茚满基等。任选碳环芳基被指定数目的下述取代基取代。
“杂环芳基”(或“杂芳基”)为5-14个环碳原子和1-4个选自O、N或S的杂原子的单环、双环或三环芳环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基例如2-吡啶基(又称为α-吡啶基)、3-吡啶基(又称为β-吡啶基)和4-吡啶基(又称为γ-吡啶基)；噻吩基例如2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基例如2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基例如2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基例如2-咪唑基；吡喃基例如2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基例如4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基例如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；唑基例如2-
Figure BSA00000459548600422
唑基、4-
Figure BSA00000459548600423
唑基和5-
Figure BSA00000459548600424
唑基；异
Figure BSA00000459548600425
唑基；吡咯基；哒嗪基；吡嗪基等。可任选以上定义的杂环芳基(或杂芳基)被指定数目的下述芳基的取代基取代。
“稠合多环芳族”环系统为与一个或多个其它杂芳基或非芳族杂环稠合的碳环芳基或杂芳基。实例包括喹啉基和异喹啉基，例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-异喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基；苯并呋喃基例如2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如2，3-二氢苯并呋喃基；二苯并噻吩基；苯并噻吩基，例如2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基，例如2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基例如2-苯并噻唑基；苯并
Figure BSA00000459548600426
唑基例如2-苯并
Figure BSA00000459548600427
唑基；苯并咪唑基例如2-苯并咪唑基；异吲哚基例如1-异吲哚基和3-异吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基等。可任选稠合的多环芳环系统被指定数目的本文中所述的取代基取代。
“芳烷基”(芳基烷基)为被芳基优选苯基取代的烷基。优选的芳烷基为苄基。本文描述了合适的芳基和合适的烷基。本文描述了芳烷基的合适取代基。
“芳氧基”为通过氧与化合物连接的芳基(例如苯氧基)。
本文中使用的“烷氧基”(烷基氧基)为通过氧原子与化合物连接的直链或支链C1-C12烷基或环状C3-C12烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“芳基烷氧基”(芳基烷基氧基)为通过芳基烷基的烷基部分上的氧与化合物连接的芳基烷基(例如苯基甲氧基)。
本文中使用的“芳基氨基”为通过氮与化合物连接的芳基。
本文中使用的“芳基烷基氨基”为通过芳基烷基的烷基部分上的氮与化合物连接的芳基烷基。
本文中使用的许多部分或基团被称为“取代或未取代”。当部分被称为取代时，它表示本领域技术人员已知的该部分可被取代的任何部分可被取代。例如，可取代的基团可以为被不为氢的基团(即取代基)置换的氢原子。可存在多个取代基。当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同，可在任何可取代的位置发生取代。在本领域中熟知此类取代方式。为例证目的(无意限定本发明范围)，为取代基的某些基团实例有：烷基(其也可被一个或多个取代基取代，例如CF3)、烷氧基(其可被取代，例如OCF3)、卤素或卤基(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代基、-CN、-COH、-COOH、氨基、叠氮基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)、酯基(-C(O)-OR，其中R可以为例如烷基、芳基等基团，其可被取代)、芳基(最优选苯基，它可被取代)、芳基烷基(它可被取代)和芳氧基。
立体化学
许多有机化合物存在具有使平面偏振光的平面旋转能力的旋光形式。在描述旋光性化合物时，用前缀D和L或R和S表示关于其手性中心的分子绝对构型。用前缀d和l或(+)和(-)代表化合物使平面偏振光旋转的符号，用(-)或表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于确定的化学结构，除它们是彼此的非叠加镜像之外，被称作立体异构体的这些化合物是相同的。
一种特殊的立体异构体又可称为对映体，此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。50∶50的对映体混合物称为外消旋混合物。本文中所述的多种化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的对映体。如果需要可用星号(*)表示手性碳。当在本发明式中，手性碳的键绘成直线时，应理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此该式包括对映体及其混合物两者。与本领域用法相同，当需要指定手性碳的绝对构型时，可将手性碳的一个键绘成楔形(与平面以上的原子连接)，且另一个可绘成虚线或短平行线的楔形(与平面以下的原子连接)。可用Cahn-Inglod-Prelog系统表示手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的HDAC抑制剂含有一个手性中心时，这些化合物存在两种对映体形式，且本发明包括对映体和对映体的混合物两者，例如称为外消旋混合物的特殊的50∶50混合物。可通过本领域技术人员已知的方法例如通过形成可分离的非对映体盐；例如通过结晶(参见CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRC Press，2001))；形成可分离的非对映体衍生物或络合物，例如通过结晶、气相-液相或液相色谱；使一种对映体与对映体特异性试剂选择性反应例如酶促酯化；或在手性环境中进行气相-液相或液相色谱，例如在手性载体例如键合手性配体的硅胶上，或在手性溶剂存在下，拆分这些对映体。本领域技术人员将认识到，当通过上述分离方法之一将需要的对映体转化为另一种化学实体时，需要进一步释出需要对映体的步骤。或者，可用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成或通过不对称转化，将一种对映体转化为另一种对映体，合成具体的对映体。
本发明化合物手性碳的具体绝对构型的符号应理解为表示该化合物的指定对映体形式为对映体过量(ee)，或换言之基本上不含另一种对映体。例如，″S″形式化合物中基本上不含″R″形式化合物，因此是″S″形式对映体过量。相反，″R″形式化合物中基本上不含″S″形式化合物，因此是″R″形式对映体过量。本文中使用的对映体过量是某种对映体存在大于50％。例如，对映体过量可为约60％或更多，例如约70％或更多，例如约80％或更多，例如约90％或更多。在具体的实施方案中，当指明绝对构型时，所述化合物的对映体过量至少约90％。在更具体的实施方案中，化合物的对映体过量至少约95％，例如至少约97.5％，例如至少99％对映体过量。
当本发明化合物有两个或多个手性碳时，它可具有大于两个的旋光异构体，且存在非对映体。例如，当有两个手性碳时，化合物可具有最高达4个旋光异构体和两对对映体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映体对(例如(S，S)/(R，R))互为镜像立体异构体。不为镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))是非对映体。非对映体对可通过本领域技术人员已知的方法例如色谱或结晶分离，且每对中的各对映体可按上述方法分离。本发明包括此类化合物的每个非对映体及其混合物。
除本文另有明确规定外，本文中使用的表达形式和定冠词“该”包括单数和复数指示物。因此，例如“活性药物”或“药理活性药物”包括一个活性药物和组合的两个或多个不同的活性药物，“载体”包括两种或多种载体的混合物和一种载体等。
本发明还包括本文公开的HDAC抑制剂的前药。可用熟知的药物学技术制备此类化合物的任何前药。
除以上列举的化合物外，本发明还包括此类化合物的同系物和类似物的用途。在本文中，同系物是具有基本上与上述化合物结构相似的分子，类似物是具有基本上生物相似性的分子，而无论结构是否相似。
本发明还包括药用组合物，该药用组合物含HDAC抑制剂的药学上可接受的有机和无机酸盐，例如可以是盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸等酸加成盐。还可通过用无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁和有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等处理，制备药学上可接受的盐。
本发明还包括含HDAC抑制剂水合物的药用组合物。术语″水合物″包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明还包括含任何固体或液体物理形式的SAHA或任何其它HDAC抑制剂的药用组合物。例如，HDAC抑制剂可以是晶形、无定形并具有任何粒度。HDAC抑制剂颗粒可微粉化或可成团，可以是粒状颗粒、粉末、油或油性悬浮液或固体或液体物理形式的任何其它形式。
HDAC抑制剂的治疗用途
1.治疗癌症
如本文证明，本发明HDAC抑制剂可用于治疗癌症。因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗有治疗需要患者的癌症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本文中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
术语“癌症”是指由瘤细胞增殖造成的任何癌症，例如实体瘤、瘤、癌、肉瘤、白血病、间皮瘤、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于：间皮瘤例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤和良性纤维性间皮瘤；白血病，包括急性白血病和慢性白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性非淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和毛细胞白血病；淋巴瘤，例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)有关的淋巴瘤如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；儿童实体瘤例如脑瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、维尔姆斯瘤、骨瘤和软组织肉瘤、成人普通实体瘤例如头和颈癌(例如口、喉和食管癌)、泌尿生殖癌(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌和甲状腺癌。
2.治疗间皮瘤和淋巴瘤
如本文证明，HDAC抑制剂用于治疗间皮瘤和各种形式的淋巴瘤包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
有各种类型的间皮瘤。胸膜和腹膜(恶性)间皮瘤涉及与石棉暴露有关的间皮组织瘤。在组织学上，这些肿瘤由上皮样、肉瘤样或纤维性或混和细胞类型(又称为双相类型)组成。良性纤维性间皮瘤是罕见的胸膜实体瘤，它产生胸痛、呼吸困难、发烧和肥大性骨关节病。
用于间皮瘤的一种分期系统是Butchart系统。该系统主要根据原发性恶性肿瘤集中程度将间皮瘤分为I至IV期。
Figure BSA00000459548600461
International Mesothelioma Interest Group新近开发出另一种分期系统。在该系统中，有关肿瘤、淋巴结和转移的信息合并到称为分期(stage grouping)的阶段中。
Figure BSA00000459548600471
有多种不同类型的淋巴瘤，可将它们分为两类：霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。两类之间的主要区别是涉及的细胞类型。
有两种主要的淋巴细胞：B细胞和T细胞。多数淋巴细胞在骨髓中开始生长。B细胞在骨髓中继续发育，而T细胞从骨髓进入胸腺并在这里成熟。它们一旦成熟，B细胞和T细胞协助身体抗感染。
有20多种不同的非霍奇金淋巴瘤。弥散性大B细胞淋巴瘤是普通类型，约占所有病例40％。它是B淋巴细胞癌。弥散B细胞淋巴瘤可在青春期至老年的任何时间内发生。在男性比在女性中发生略微多些。大细胞淋巴瘤是特征为异常大细胞的淋巴瘤。
霍奇金病和NHL均归在同一类的各期中。HIV阳性人群中的多数淋巴瘤涉及相对于T-细胞的B-细胞。
淋巴瘤期非常重要，可帮助测定预后和疗程。四期是：
  I期：有一个癌部位。不涉及骨髓。
  II期：有两个部位；两个部位在隔膜以上或以下。不涉及骨髓。
  III期：在隔膜以上和以下具有多个部位。不涉及骨髓。
  IV期：骨髓被感染或癌细胞扩散至淋巴系统外。
在霍奇金病中，各期进一步分类如下：
  霍奇金病分类
 B：存在发烧、体重减少或盗汗
 A：不存在发烧、体重减少或盗汗
 E：疾病已扩散至淋巴系统以外的器官
评级
为了实用，还将非霍奇金淋巴瘤分为二类：低级和高级。低级淋巴瘤通常缓慢生长，高级淋巴瘤倾向于更快生长。弥散性大B细胞淋巴瘤是高级淋巴瘤。
按本文中预期，本发明HDAC仰制剂用于治疗所有期的间皮瘤和淋巴瘤，即以上I、II、III和IV期和HD的A、B和E期。此外，HDAC抑制剂用于治疗低级和高级淋巴瘤。
按本文中预期，本发明HDAC抑制剂尤其用于治疗间皮瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
3.HDAC抑制剂的其它用途
HDAC抑制剂有效治疗较宽范围的特征为瘤细胞增殖的疾病，例如上文中所述的任一癌症。但是，HDAC抑制剂的治疗用途不限于治疗癌症。已发现HDAC抑制剂可用于很多种疾病。
例如，发现HDAC抑制剂尤其是SAHA用于治疗各种急性和慢性炎性疾病、自身免疫疾病、变应性疾病、与氧化应激性有关的疾病和特征为细胞过度增殖的疾病。非限定性实例有关节炎症包括类风湿性关节炎(RA)和银屑病性关节炎；炎性肠病例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；脊锥关节病；硬皮病；银屑病(包括T细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症、局部缺血性损伤包括脑缺血(例如创伤所致脑损伤、癫痫、出血或中风，其中每种情形可导致神经变性)；HIV、心力衰竭；慢性、急性或恶性肝病、自身免疫性甲状腺炎；全身性红斑狼疮、斯耶格伦(Sjorgren’s)综合征、肺病(例如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；早老性痴呆；恶病质/厌食症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征、发烧；糖尿病(例如胰岛素糖尿病或青少年糖尿病)；肾小球肾炎；移植物对宿主排斥(例如在移植手术中)；出血性休克；痛觉过敏；炎性肠病；多发性硬化症；肌病(例如肌蛋白代谢，尤其在脓毒症中)；骨质疏松症；帕金森病；疼痛；早产；银屑病；再灌注损伤；细胞因子引起的毒性(例如脓毒性休克、内毒性休克)；放疗所致副作用、颞的下颌骨关节病、肿瘤转移；或劳损、扭伤、软骨损伤、创伤例如灼伤、矫形手术、感染或其它疾病过程导致的炎症。变应性疾病和病症包括但不限于呼吸变应性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如吕弗勒(Loeffler’s)综合征、慢性嗜酸性肺炎)、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维变性或与类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化症、斯耶格伦综合征、多肌炎或皮肌炎有关的ILD)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素类)、昆虫叮咬过敏等。
例如，发现HDAC抑制剂尤其是SAHA可用于治疗各种神经变性疾病，其非穷尽性列举如下：
I.特征在于无其它显著神经病学体征的进行性痴呆的病症，例如早老性痴呆；阿尔茨海默病型老年性痴呆和皮克(Pick’s)病(脑叶萎缩)。
II.合并进行性痴呆与其它明显神经异常的综合征，例如：A)主要在成人中出现的综合征(例如亨廷顿舞蹈病、合并痴呆与运动失调和/或帕金森病、进行性核上麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、弥散性雷维小体病和皮质齿状核(corticodentatonigral)变性表现的多系统萎缩)；和B)主要出现在儿童或青年成人中的综合征(例如哈-施(Hallervorden-Spatz)病和进行性家族性肌阵挛性癫痫)。
III.体态和运动逐渐发展异常的综合征，例如震颤性麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转性痉挛；畸形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它运动障碍、家族性震颤和图雷特(Gilles de la Tourette)综合征。
IV.进行性运动失调的综合征，例如小脑退化(例如小脑皮质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑退化(弗里德赖希(Friedreich’s)共济失调及有关病症)。
V.中枢自主神经系统衰竭综合征(夏-德雷格(Shy-Drager)综合征)。
VI.无感觉改变的肌无力和消瘦的综合征(运动神经元疾病例如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如婴儿脊髓性肌萎缩(Werdnig-Hoffman)、青少年脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其它形式的家族性脊髓性肌萎缩)、原发性侧索硬化和遗传性痉挛性截瘫。
VII.合并有感觉改变的肌无力和消瘦的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多神经病)，例如腓肌型肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、肥大间质性多神经病(Dejerine-Sottas)和各种形式的慢性进行性神经病。
VIII.进行性视觉缺失的综合征，例如视网膜色素变性(色素性视网膜炎)和遗传性视神经萎缩(勒伯尔(Leber’s)病)。
联合治疗
本发明方法还可包括初始给予患者抗肿瘤药以使患者的瘤细胞对抗肿瘤药耐药，然后给予有效量的本发明任何组合物，有效选择性诱导此类细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，或治疗癌症或提供化学预防。
抗肿瘤药可以是大量化疗药物例如以下药物的一种：烷化剂、抗代谢药、激素药、抗生素、秋水仙碱、长春花生物碱、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、亚硝基脲或达卡巴嗪。合适的药物是那些促进微管蛋白去极化的药物。优选抗肿瘤药是秋水仙碱或长春花生物碱；尤其优选长春碱和长春新碱。在抗肿瘤药物是长春新碱的实施方案中，优选处理细胞以便它们对约5mg/ml浓度长春新碱耐药。可通过使细胞与药物接触至少3-5天完成使细胞对抗肿瘤药耐药的处理。按前述使得到的细胞与以上任何化合物接触。除以上化疗药物外，化合物还可与放疗一起给予。
剂量和剂量方案
使用HDAC抑制剂的剂量方案可根据多种因素选择，包括种类、物种、年龄、体重、性别和所治疗癌症类型；所治疗癌症的严重程度(即期)；给药途径；患者的肾和肝功能；和使用的具体化合物或其盐。普通医师或兽医可容易确定和处方治疗例如预防、抑制(完全或部分)或使该疾病发展停止所需有效量的药物。
合适的剂量是约25-4000mg/m2的总日剂量，口服，每日一次、每日两次或每日三次，连续(每日)或间断(例如3-5天/周)给药。例如，可按最高达800mg总日剂量给予SAHA或任何一种HDAC抑制剂。可一日一次(QD)给予HDAC抑制剂，或分为多个日剂量，例如一日两次(BID)和一日三次(TID)。可按最高达800mg例如150mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg总日剂量给予HDAC抑制剂，该总日剂量可按一日一次或可分为上述多个日剂量给予。优选口服给药。
在一个实施方案中，按约200-600mg剂量每日一次给予组合物。在另一个实施方案中，按约200-400mg剂量每日二次给予组合物。在另一个实施方案中，按约200-400mg剂量每日二次间断例如每周3、4或5天给予组合物。在另一个实施方案中，按约100-250mg剂量每日三次给予组合物。
在一个实施方案中，日剂量是200mg，可按每日一次、每日二次或每日三次给予。在一个实施方案中，日剂量是300mg，可按每日一次、每日二次或每日三次给予。在一个实施方案中，日剂量是400mg，可按每日一次或每日二次给予。在一个实施方案中，日剂量是150mg，可按每日二次或每日三次给予。
此外，可连续即每日或间断给药。本文中使用的术语“间断”表示在固定或不固定间隔停止和开始。例如，可每周1-6天间断给予HDAC抑制剂，或它可表示按周期给药(例如连续2-8周每日给药，然后停药期最高达1周)或它可表示隔日给药。
可按25-4000mg/m2总日剂量给予患者SAHA或任何HDAC抑制剂。
目前优选的治疗方案包括连续每日一次、两次或三次给予总日剂量约200mg至约600mg。
另一个目前优选的治疗方案包括每周3-5日，每日一次、两次或三次间断给予总日剂量约200mg至约600mg。
在一个具体的实施方案中，按400mg剂量每日一次，或200mg剂量每日两次连续给予HDAC抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，按400mg剂量，每日一次，或按200mg剂量每日两次，每周三天间断给予HDAC抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，按400mg剂量，每日一次，或按200mg剂量每日两次，每周四天间断给予HDAC抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，按400mg剂量，每日一次，或按200rmg剂量每日两次，每周五天间断给予HDAC抑制剂。
在一个具体的实施方案中，按600mg剂量每日一次、按300mg剂量每日两次或按200mg剂量每日三次，连续给予HDAC抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，按600mg剂量每日一次，按300mg剂量每日两次或按200mg剂量每日三次，每周三天间断给予HDAC抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，按600mg剂量每日一次、按300mg剂量每日两次或按200mg剂量每日三次，每周四天间断给予HDAC抑制剂。
在另一个具体的实施方案中，按600mg剂量每日一次、按300mg剂量每日两次或按200mg剂量每日三次，每周五天间断给予HDAC抑制剂。
此外，可按照上述任何方案，连续几周给予HDAC抑制剂，随后进入停药期。例如，可按照上述任一方案，给予HDAC抑制剂2-8周，随后进入一周停药期，或一周3-5天，每日两次给予300mg剂量。在另一个具体的实施方案中，连续两周，每日三次给予HDAC抑制剂，随后停药一周。
对本领域技术人员而言，本文中描述的各种剂量和给药方案仅描述具体的实施方案，并不限定本发明的广义范围，这是显而易见的。剂量和给药方案的任何置换、变化和组合均包括在本发明的范围内。
本发明提供这些制剂的安全日给药方案，该方案容易遵循和坚持。因此，本发明制剂用于选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，因而帮助治疗患者肿瘤。
药用组合物
可将本发明化合物及其衍生物、片断、类似物、同系物、药学上可接受的盐或水合物与药学上可接受的载体或赋形剂一起组合成适用于口服给药的药用组合物。此类组合物通常含治疗有效量的任何以上化合物和药学上可接受的载体。优选有效量是有效选择性诱导合适瘤细胞终末分化并小于导致患者中毒的量。
可将本发明组合物配制成适用于口服给药的任何单位剂型(液体或固体)，例如微丸、片剂、包衣片剂、胶囊、明胶胶囊、溶液、混悬液或分散体的形式。在目前优选的实施方案中，组合物为明胶胶囊形式。
常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂，例如胶、淀粉、糖、纤维素物质、丙烯酸酯或其混合物可用于本发明制剂。优选的稀释剂是微晶纤维素。组合物还可含崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(如硬脂酸镁)，此外，可含一种或多种选自以下的添加剂：粘合剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。此外，本发明组合物可以是控制释放形式或即释制剂。
一个实施方案是用于口服给药的药用组合物，该组合物含HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。另一个实施方案具有SAHA为HDAC抑制剂。另一个实施方案含50-70％(重量)HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物、20-40％(重量)微晶纤维素、5-15％(重量)交联羧甲基纤维素钠和0.1-5％(重量)硬脂酸镁。另一个实施方案含约50-200mg HDAC抑制剂。
在一个实施方案中，口服给予药用组合物，因此配制成适用于口服给药的形式，即固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸等。合适的口服液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、油等。在本发明的一个实施方案中，组合物配制成胶囊剂。按该实施方案，本发明组合物除含HDAC抑制剂活性化合物和惰性载体或稀释剂外，还含硬明胶胶囊。
本文中使用的“药学上可接受的载体”将包括与给予药物配伍的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等，例如无菌无热原水。合适的载体在本领域中的标准参考教材最新版Remington′s Pharmaceutical Sciences中有描述，其通过引用结合到本文中。优选的此类载体或稀释剂的实例包括但不限于水、盐水、finger′s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。还可使用脂质体和非水溶媒例如不挥发油。本领域中熟知用于药物活性物质的此类介质和试剂的用途。除与活性化合物不配伍的任何常规介质或试剂外，其在组合物中的用途可以预期。也可将辅助活性化合物加入组合物中。
固体载体/稀释剂包括但不限于胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸碳、氧化镁、滑石粉或其混合物。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水或非水溶液、混悬液、乳液或油。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇和注射有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。油的实例有石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。溶液或混悬液还可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节张度的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH。
此外，组合物还可含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel))，各种pH和离子强度的缓冲剂(例如tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、阻止表面吸附的添加剂例如白蛋白和明胶、清洁剂(例如吐温20、吐温80、泊洛沙姆F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)、矫味剂(例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香精)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、尼泊金酯)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如酞酸二乙酯、枸橼酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(例如泊洛沙姆或其乙二胺衍生物(poloxamines))、包衣剂和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一个实施方案中，使活性化合物和防止化合物在体内快速消除的载体一起制备，例如控释制剂包括植入物和微囊释药系统。可使用生物降解、生物相容聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员而言显而易见。也可从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc购买原料。也可用脂质体混悬液(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)作药学上可接受的载体。这些可按本领域技术人员已知的方法例如按美国专利号4,522,811中所述方法制备。
配制便于给药和剂量均匀的剂量单位形式的口服组合物尤其最好。本文中所用的剂量单位形式是指适用于患者治疗的单位剂量的物理不连续单位；每单位含预计产生需要疗效的预定量活性化合物和组合应用的需要药用载体。本发明剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征、欲达到的具体疗效和用于治疗个体的组合此类活性化合物技术的内在限定所决定并直接取决于这些因素。
可将药用组合物和用药说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
可在几天至几年期间连续重复每日给药。可在一周至患者寿命期内持续口服治疗。优选给药连续进行5日后评价患者，以决定是否需要进一步给药。给药可以是连续或间断形式，即连续多日治疗，随后进入停药期。
在治疗的第一日，可静脉内给予本发明化合物，第二日和随后的所有连续日口服给药。
可给予本发明化合物用于预防疾病发展或使肿瘤生长停止的目的。
在本领域中容易理解含活性成分的药用组合物的制备，例如通过混合、制粒或片剂形成方法。活性治疗成分通常与药学上可接受和与活性成分配伍的赋形剂混合。用于口服给药的活性药物与通常用于该目的的添加剂例如溶媒、稳定剂或惰性稀释剂混合，通过常用方法转化为合适的给药形式，例如以上详述的片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂；水、醇或油溶液等。
给予患者的化合物量小于患者中毒量。在某些实施方案中，给予患者的化合物量小于导致患者血浆中化合物浓度等于或超过该化合物毒性水平的量。优选，使患者血浆中化合物的浓度保持在约10nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约25nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约50nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约100nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约500nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约1000nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约2500nM。在另一个实施方案中，使患者血浆中化合物的浓度保持在约5000nM。
用HMBA发现，给予化合物的量在约5g/m2/日至约30g/m2/日，尤其约20g/m2/日有效而不在患者中产生毒性。在实施本发明中，应给予患者的最佳化合物量取决于具体使用的化合物和所治疗癌症的类型。
在目前优选的本发明实施方案中，药用组合物含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；微晶纤维素载体或稀释剂；交联羧甲基纤维素钠崩解剂；硬脂酸镁润滑剂。在另一个目前优选的实施方案中，HDAC抑制剂是辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。另一个目前优选的本发明实施方案是包含SAHA和微晶纤维素NF(Avicel Ph 101)、交联羧甲基纤维素钠、NF(AC-Di-Sol)和硬脂酸镁、NF的明胶胶囊固体制剂。
可改变制剂中活性成分和各种赋形剂的百分率。例如，组合物可含20-90％，优选50-70％(重量)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。此外，组合物可含10-70％，优选20-40％(重量)微晶纤维素载体或稀释剂。此外，组合物可含1-30％，优选5-15％(重量)交联羧甲基纤维素钠崩解剂。此外，组合物可含0.1-5％(重量)硬脂酸镁润滑剂。在另一个优选的实施方案中，组合物含约50-200mg HDAC抑制剂(例如50mg、100mg和200mg HDAC抑制剂例如SAHA)。在一个特别优选的实施方案中，组合物为明胶胶囊形式。
目前优选的实施方案是含200mg固体SAHA和89.5mg微晶纤维素、9mg交联羧甲基纤维素钠和1.5mg硬脂酸镁的明胶胶囊剂。
体外方法：
本发明通过使细胞与有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物接触，还提供体外方法用于选择性诱导瘤细胞例如淋巴瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，因而抑制此类细胞增殖。
本发明通过组蛋白脱乙酰酶与有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物，还提供体外抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法。
尽管本发明方法可在体外实施，但预期选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡和抑制HDAC方法的优选实施方案将包括体内接触细胞，即将这些化合物给予有瘤细胞或肿瘤细胞的需要治疗的患者。
因此，本发明通过给予患者含有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物，还提供在患者中选择性诱导瘤细胞例如淋巴瘤细胞终末分化、细胞生长停止和/或凋亡，因而抑制所述患者的此类细胞增殖的方法。在本发明中，有效量的HDAC抑制剂的总日剂量可最高达800mg。
本发明通过给予患者含有效量的HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物，还提供抑制患者中组蛋白脱乙酰酶活性的方法。在本发明中，有效量的HDAC抑制剂的总日剂量可最高达800mg。
实施例
在以下的实施例中举例说明本发明。描述该部分用于帮助理解本发明，并不也无意以任何方式限定权利要求书中描述的本发明。
实施例1：
合成SAHA
可按以下概括的方法，或通过美国专利5,369,108(其内容通过引用而整体结合到本文中)描述的方法或按任何其它方法合成SAHA。
合成SAHA
步骤1-合成辛二酸单酰苯胺(Suberanilic acid)
在22L烧瓶中，加入3,500g(20.09mol)辛二酸，将该酸加热融化。升温至175℃，然后加入2,040g(21.92mol)苯胺。升温至190℃，在该温度下保持20分钟。将融化物倾入含有4,017g氢氧化钾50L水溶液的Nalgene罐中。将混合物搅拌20分钟，随后加入融化物。按相同规模重复该反应，将第二批融化物倾入相同氢氧化钾溶液中。将混合物充分搅拌后，关闭搅拌器，使混合物沉降。然后使混合物通过硅藻土垫(4,200g)过滤(过滤产物除去中性副产物(由苯胺在辛二酸的两端发生化学反应产生)。滤液含有产物的盐和未反应辛二酸的盐。使混合物沉降，因为过滤非常缓慢，需要几天)。将滤液用5L浓盐酸酸化；将混合物搅拌1小时，然后使其沉降过夜。将产物过滤，收集，在漏斗上用去离子水洗涤(4×5L)。将湿滤饼放入含有44L去离子水的72L烧瓶中，将混合物加热至50℃，通过热过滤将固体分离(需要的产物混杂有在热水中溶解度大的多的辛二酸。热研磨几次，除去辛二酸。用NMR[D6DMSO]检查产物，以监控辛二酸的除去状况)。在50℃下，用44L水重复进行热研磨。产物再次通过过滤分离，用4L热水冲洗。在真空干燥箱中，用Nash泵作真空源(Nash泵是液体(水)环泵，抽真空度达约29英寸汞柱。间断充入氩气，帮助输送水)，在65℃下干燥过周末；得到4,182.8g辛二酸单酰苯胺。
产物仍含少量辛二酸；因此，在65℃下，一次用约300g产物分批进行热研磨。将每一部分过滤，再用热水(总共约6L)彻底冲洗。重复该过程以纯化整批产物。这样就完全除去产物中的辛二酸。在烧瓶中合并固体产物，与6L甲醇/水(1∶2)一起搅拌，然后过滤分离，在滤器上晾干过周末。将产物置于盘中，在用Nash泵和氩气流的真空干燥箱中，在65℃下干燥45小时。终产物的重量为3,278.4g(32.7％收率)。
步骤2-合成辛二酸-酰苯胺甲酯(Methyl Suberanilate)
Figure BSA00000459548600581
向装有机械搅拌器和冷凝器的50L烧瓶中加入3,229g来自前步的辛二酸单酰苯胺、20L甲醇和398.7g Dowex 50WX2-400树脂。将混合物加热至回流，保持回流18小时。将混合物过滤，除去树脂珠，在旋转蒸发仪上，将滤液蒸发至残渣。
将旋转蒸发仪中的残渣转移至装有机械搅拌器和冷凝器的50L烧瓶中。向该烧瓶中加入6L甲醇，将混合物加热，得到溶液。然后加入2L去离子水，停止加热。搅拌下，使混合物冷却，然后将烧瓶置于冰浴中，使混合物冷却。将固体产物过滤分离，滤饼用4L冷甲醇/水(1∶1)冲洗。在使用Nash泵的真空干燥箱中，在45℃下，将产物干燥总共64小时，得到2,850.2g(84％收率)辛二酸-酰苯胺甲酯，CSL批号98-794-92-31。
步骤3-合成粗SAHA
向配有机械搅拌器、热电偶和惰性气体插管的50L烧瓶中加入1,451.9g盐酸羟胺、19L无水甲醇和3.93L 30％甲醇钠的甲醇溶液。然后向烧瓶中加入2,748.0g辛二酸-酰苯胺甲酯，随后加入1.9L 30％甲醇钠的甲醇溶液。将混合物搅拌16小时又10分钟。将反应烧瓶(烧瓶1)中的约一半反应混合物转移至装有机械搅拌器的50L烧瓶(烧瓶2)中。然后将27L去离子水加入烧瓶1，将混合物搅拌10分钟。用pH计测定pH；pH为11.56。通过加入100ml 30％甲醇钠的甲醇溶液将混合物的pH调节至12.02；得到澄清溶液(此时反应混合物含有少量固体。调节pH，得到澄清溶液，从中沉淀出产物)。按相同方法将烧瓶2中的反应混合物稀释；加入27L去离子水，向混合物中加入100ml 30％甲醇钠溶液调节pH，得到pH 12.01(澄清溶液)。
通过加入冰醋酸将每个烧瓶中的反应混合物酸化，沉淀产物。烧瓶1的终pH为8.98，烧瓶2的终pH为8.70。将两个烧瓶中的产物用布氏漏斗和滤布过滤分离。用15L去离子水洗涤滤饼，掩盖漏斗，在真空下，将漏斗上的产物部分干燥15.5h。移去产物，将产物置于5只玻璃盘中。将这些盘放入真空干燥箱中，将产物干燥至恒重。第一干燥期为22小时，在60℃下，使用Nash泵作真空源和用氩气流。从真空干燥箱中取出盘，称重。将盘放回干燥箱，再用油泵作真空源不用氩气流干燥产物4h又10分钟。将该物质包装在双层4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外壳容器中。取样后，终重量为2633.4g(95.6％)。
步骤4-重结晶粗SAHA
使粗SAHA在甲醇/水中重结晶。配有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和惰性气体插管的50L烧瓶中加入待结晶的粗SAHA(2,525.7g)，随后加入2,625ml去离子水和15,755ml甲醇。将物料加热至回流，得到溶液。然后将5,250ml去离子水加入反应混合物中。停止加热，使混合物冷却。当混合物足够冷(28℃)以致可安全处理烧瓶时，从加热套中移去烧瓶，放入用作冷浴的浴盆中。将冰/水加入浴盆，使混合物冷却至-5℃。将混合物在该温度以下保持2小时。将产物过滤分离，滤饼用1.5L冷甲醇/水(2∶1)洗涤。掩盖漏斗，在真空下，将产物部分干燥1.75h。从漏斗上移去产物，并置于6只玻璃盘中。将这些盘放入真空干燥箱中，在60℃下，用Nash泵作真空源并用氩气流将产物干燥64.75h。取出盘，称重，然后放回干燥箱，再在60℃下将产物干燥4h，得到恒重。第二干燥期的真空源是油泵，不使用氩气流。将该物质包装在双层4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外壳容器中。取样后，终重量为2,540.9g(92.5％)。
实施例2
经口给予辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)
背景：用杂化极性细胞分化剂处理导致由人实体瘤衍生的细胞系和异种移植的生长抑制。该作用部分通过抑制组蛋白脱乙酰酶介导。已在实验室和临床前研究中发现，SAHA是有效的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，该抑制剂具有诱导肿瘤细胞生长停止、分化和凋亡的能力。
目的：定义可用于II期研究的SAHA的安全每日口服方案。此外，评价SAHA口服制剂的药代动力学曲线。还监测在节食和非节食状态下，人口服SAHA的生物利用度和抗肿瘤治疗效果。此外，评价SAHA对正常组织和肿瘤细胞的生物作用，和记录对组蛋白乙酰化水平的反应。
患者：患有标准疗法难治的组织学记录为晚期、原发性或转移性成人实体瘤或对其无治愈标准疗法的患者。患者必须具有≥70％卡氏行为状态评分(Karnofsky Performance Status)和足够的血液、肝和肾功能。患者必须脱离任何先前化疗、放疗或其它研究性抗癌药至少四周。
给药方案：第一日，先用静脉内给予200mg SAHA处理患者。从第二天开始，按照表1中口服SAHA日剂量处理患者。每一组接受不同剂量的SAHA。″QD″表示一日一次给药；″Q12小时″表示一日给药两次。例如，第IV组患者每日接受两个800mg剂量SAHA。每日和连续给予患者剂量。在口服治疗的第1天和第21天采集血样。从口服SAHA治疗中剔除因为疾病发展、肿瘤消退、不可接受的副作用或用其它疗法治疗的患者。
表1：口服SAHA剂量方案
  组别   口服剂量(mg)   天数   每日给药方案
  I   200   连续   QD
  II   400   连续   QD
  III   400   连续   Q12小时
  IV   800   连续   Q12小时
  V   1200   连续   Q12小时
  VI   1600   连续   Q12小时
  VII   2000   连续   Q12小时
结果：当禁食患者和不禁食患者与静脉内给予SAHA(IV SAHA)患者对比时，血清血浆水平对比表明口服给予SAHA的生物利用度高。″AUC″是以(ng/ml)min估计的SAHA生物利用度，其中660ng/ml等于2.5μM SAHA。AUC与半衰期(t1/2)一起表明口服SAHA的整体生物利用度比IV SAHA的好。Cmax是给药后测得的最大SAHA浓度。在两小时内IV输注200mg SAHA。口服一个200mg SAHA胶囊。表2和3是HPLC测定(用氘代标准的LCMS)结果总结，其中将患者血浆中的SAHA量相对于时间进行量化，用乙酰化组蛋白-4(α-AcH4)作标记。
表2：#1患者-口服SAHA的血清血浆水平
  IV   口服(禁食)   口服(非禁食)
  Cmax(ng/ml)   1329   225   328
  t1/2(min)   20   80   64
  AUC(ng/ml)min   153,000   25,000   59,000
表3：#2患者-口服SAHA的血清血浆水平
  IV   口服(禁食)   口服(非禁食)
  Cmax(ng/ml)   1003   362   302
  t1/2(min)   21   82   93
  AUC(ng/ml)min   108,130   63,114   59,874
图1-8是显示第I和II组患者中α-AcH4量的HPLC幻灯片，在口服给药最高达10小时后测量，与静脉内给予SAHA的α-AcH4水平对比。图9表示在给药后设定时间点的SAHA平均血浆浓度(ng/ml)。图9A：在第8日禁食下，口服剂量(200mg和400mg)。图9B：在第9日口服剂量(200mg和400mg)和进食。图9C：在第一日IV剂量。图10表示在第8、9和22天200mg和400mg SAHA口服剂量的表观半衰期。图11表示在第8、9和22天200mg和400mg SAHA口服剂量的AUC(ng/ml/h)。图12表示在第8、9和22天200mg和400mg SAHA口服剂量的生物利用度。
实施例3
经口给予辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)-剂量增加
在另一个实验中，如表4所示，25个具有实体瘤的患者编入A组，13个具有霍奇金或非霍奇金淋巴瘤患者编入B组，患有急性白血病的一个患者和患有骨髓增生异常综合征的一个患者编入C组。
表4：剂量增加方案和各剂量水平的患者数
Figure BSA00000459548600621
Figure BSA00000459548600631
*A组＝实体瘤，B组＝淋巴瘤，C组＝白血病
结果：
接受治疗的第II组11个患者中，在第一治疗周期中，1个患者经历3级腹泻和3级脱水DLT。9个患者编入第III组。2个患者未能进行28天毒性评价，由于快速疾病发展而终止早期研究。在剩余的7个患者中，5个患者在第一治疗周期中经历DLT：腹泻/脱水(n＝1)，疲劳/脱水(n＝1)，厌食(n＝1)，脱水(n＝1)和厌食/脱水(n＝1)。这5个患者在研究药物停药后约1周恢复。随后，将给予他们的剂量减至400mg QD，该剂量似乎耐受性很好。接受400mgBID的第III组中所有患者的中值天数是21日。根据这些发现，判断400mgq12小时给药方案超过最大耐受剂量。按照修订的方案，每日一次继续给予第IV组600mg剂量。在编入第IV组的7个患者中，2个患者未能进行28天毒性评价，由于快速疾病发展而终止早期研究。3个患者在第一治疗周期中经历DLT：厌食/脱水/疲劳(n＝1)和腹泻/脱水(n＝2)。因此判断，600mg剂量超过最大耐受剂量，将每日一次400mg剂量定义为每日一次口服给药的最大耐受剂量。修订该方案以评价每日两次，连续给予200mg BID和300mgBID给药方案中的其它剂量水平。
对按200mg QD、400mg QD和400mg BID剂量水平治疗的18个患者进行中间(interim)药代动力学分析。一般而言，在禁食条件下或进食条件下，在200mg-400mg剂量范围内，经口给予SAHA的Cmax和AUCinf的平均估值随剂量按比例增加。总之，外推法得到AUCinf分数为1％或更小。在61-114分钟范围内，表观半衰期的平均估值在禁食条件下或进食条件下，给药组之间可不同。Cmax的平均估值在233ng/ml(0.88μM)-570ng/ml(2.3μM)之间变化。IV输注和口服途径给药后，发现由AUCinf值计算的SAHA的生物利用度分数为约0.48。
治疗前、输注后立即和口服SAHA胶囊2-10小时期间，采集外周血液的单核细胞，以评价SAHA对正常宿主细胞中组蛋白乙酰化程度的影响。分离组蛋白，用抗乙酰化组蛋白(H3)抗体探测，随后用HRP-次级抗体探测。初步分析证实乙酰化组蛋白在外周单核细胞蓄积增加，可在每日400mg剂量水平的SAHA胶囊摄取最高达10小时后检测到该增加。
继续治疗具有响应和稳定疾病的13个患者3-12个月：甲状腺(n＝3)，汗腺(n＝1)，肾(n＝2)，喉(n＝1)，前列腺(n＝1)，霍奇金淋巴瘤(n＝2)，非霍奇金淋巴瘤(n＝2)和白血病(n＝1)。
6个患者经CT扫描证实肿瘤缩小。6个患者中3个(患有转移性喉癌的1个患者和2个患有非霍奇金淋巴瘤的患者)符合部分反应的标准。这些部分反应发生在400mg BID(n＝2)和600mg QD(n＝1)剂量水平上。
还按每日两次间断给予上述剂量。患者每周3-5天，每日两次接受SAHA。每周3天，每日两次给予300mg SAHA，患者出现反应。
实施例4
静脉内给予SAHA
表5表示静脉内给予患者SAHA的给药方案。从第I组患者开始，一周1500mg/m2总剂量，连续5天接受300mg/m2SAHA。然后观察患者两周，继续进行第II组，然后其它组进行，除非由于疾病发展、肿瘤消退、不可接受的副作用或患者接受其它治疗终止治疗。
表5：静脉内给予SAHA的标准剂量增加方案
Figure BSA00000459548600641
*血液病患者自第III剂量水平开始
实施例5
用SAHA治疗间皮瘤
有间皮瘤的3个患者参加SAHA I期研究。一周三天，每日两次给患者口服300mg或400mg剂量SAHA。按照以上方案，给予SAHA治疗6个月后，1个患者出现反应。
图13是患者间皮瘤的CT扫描图，用SAHA按300mg剂量，每日两次，每周三天，进行6个月治疗之前(治疗前-左部分)和之后(治疗后-右部分)。数据证实SAHA有效治疗患者的间皮瘤。
实施例6
用SAHA治疗弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
在68个患有包括血癌和实体瘤的晚期癌症患者中进行口服SAHA I期研究。患者每日QD口服(po)200、400或600mg，每日BID口服200、300或400mg，每周3天(BID)间断口服300mg或400mg或(2周)TID口服100mg SAHA。7个患有弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者参加该研究。
结果：
A.对口服SAHA治疗完全反应(CR)：
1个66岁老年女性患者诊断为I期小淋巴细胞淋巴瘤(浆细胞样)；接受博来霉素、CPT和局部XRT，完全反应；发展的复发疾病(乳腺/皮下小结和肺小结)，用氟达拉滨/米托蒽醌、利妥昔单抗、CEPT、多柔比星脂质体治疗。转化为DBLCL，随后用利妥昔单抗、抗B1、CTX/多柔比星脂质体/pred/长春新碱治疗。
患有皮下小结、弥散性腺病、大胃肝硬块(mass)、双侧肺小结、淋巴瘤涉及的骨髓患者参见口服SAHA I期研究。患者BID接受400mg SAHA持续1个月，随后剂量减至400mg QD，用SAHA治疗总共1年。
图14是用SAHA治疗2个月之前(图14A)和之后(图14B)的CT扫描图，证实胃肝硬块缩小。治疗2个周期(4个月)后，观测到胃肝硬块完全消失。
图15是用SAHA治疗2个月之前(图15A)和之后(图15B)的PET扫描图，证实治疗后肿瘤消退。
SAHA治疗后4个月实现完全反应(CR)(符合Cheson标准)。至今完全反应(CR)持续14个月，且患者仍处于CR。
B.对口服SAHA治疗的部分反应(PR)：
患有DLBCL的1个患者接受口服QB 600mg SAHA，总共5个月接受SAHA治疗。
图16是用SAHA治疗1个月之前(图16A)和之后(图16B)的CT扫描图，证实治疗后肿瘤缩小。
SAHA治疗5个月后，获得部分反应(PR)(符合Cheson标准)。
C.口服SAHA治疗后肿瘤消退：
1个75岁女性老年患者开始出现滤泡性淋巴瘤，证实已转化。她开始用环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷和强的松治疗6个周期。然后她经历脾切除术，表明为DLBCL，为此，她用Zevalin治疗。随后她接受两个疗程的利妥昔单抗，最后接受喷司他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗。
患者接受口服200mg BID SAHA，用SAHA治疗6个月。
图17是用SAHA治疗2个月之前(图17A)和之后(图17B)的PET扫描图。如图所见，给予SAHA 2个月后，患者获得良好的PET阴性反应，其疾病持续减轻。
虽然结合其优选的实施方案对本发明进行了具体显示和描述，但本领域技术人员应理解，其中可进行形式和内容的各种变化而不偏离所述本发明的含义。本发明的范围包括权利要求书的主题。本文引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用结合到本文中。
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Claims (2)

1.以下结构代表的辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物和药学上可接受的载体或稀释剂在制备口服药物中的用途：
Figure FSA00000459548500011
其中所述药物用于给予患者治疗滤泡性淋巴瘤。
2.权利要求1的用途，其中所述药物用于按200mg剂量每日两次给药。
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