JP4914411B2 - Hdac阻害剤による癌処置法 - Google Patents
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Description
本発明は全体または部分的に米国立癌研究所(National Cancer Institute)により授与された助成番号1R21 CA 096228-01の下、政府の支援を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有することになる。
本発明は、癌、例えば中皮腫またはリンパ腫の処置法に関する。より具体的には、本発明は、中皮腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または他の癌もしくは腫瘍の処置法であって、HDAC阻害剤、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む薬学的組成物を投与することによる方法に関する。薬学的組成物の経口製剤は、高いバイオアベイラビリティなどの好ましい薬物動態特性を有し、驚くことに長期間にわたって活性化合物の高い血中レベルを提供する。
本出願の全体を通して、様々な出版物を括弧内のアラビア数字により引用する。これらの出版物の完全な引用は本明細書の最後に記載する。これらの出版物の開示は、本発明が属する技術分野の現状をより詳細に説明するため、その全体が参照により本出願に組み入れられる。
本発明は、癌、例えば中皮腫またはリンパ腫の処置法に関する。より具体的には、本発明は、中皮腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置法であって、HDAC阻害剤、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む薬学的組成物を投与することによる方法に関する。特定の局面において、本発明の方法は中皮腫を処置するために用いられる。他の局面において、本発明の方法はリンパ腫、例えばDLBCLを処置するために用いられる。
A)m-カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド(CBHA)、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンC、サリチルヒドロキサム酸、アゼライン酸ビスヒドロキサム酸(Azelaic Bishydroxamic Acid:ABHA)、アゼライン酸-1-ヒドロキサメート-9-アニリド(AAHA)、6-(3-クロロフェニルウレイド)カルポ(carpoic)ヒドロキサム酸(3Cl-UCHA)、オキサムフラチン、A-161906、スクリプタイド、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796、およびMW2996から選択されるヒドロキサム酸誘導体;
B)トラポキシンA(TPX)-環状テトラペプチド(シクロ-(L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソ-9,10-エポキシデカノイル);FR901228(FK 228、デプシペプチド);FR225497環状テトラペプチド;アピシジン環状テトラペプチド[シクロ(N-O-メチル-L-トリプトファニル-L-イソロイシニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソデカノイル)];アピシジンIa、アピシジンIb、アピシジンIc、アピシジンIIa、およびアピシジンIIb;CHAP、HC-トキシン環状テトラペプチド;WF27082環状;ならびにクラミドシンから選択される環状テトラペプチド;
C)酪酸ナトリウム、イソ吉草酸塩、吉草酸塩、4フェニル酪酸塩(4-PBA)、フェニル酪酸塩(PB)、プロピオン酸塩、ブチルアミド、イソブチルアミド、フェニル酢酸塩、3-ブロモプロピオン酸塩、トリブチリン、バルプロ酸およびバルプロ酸塩ならびにPivanex(商標)から選択される短鎖脂肪酸(SCFA);
D)CI-994、MS-27-275(MS-275)[N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イルメトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド]およびMS-27-275の3'-アミノ誘導体から選択されるベンズアミド誘導体;
E)トリフルオロメチルケトンおよびN-メチル-α-ケトアミドなどのα-ケトアミドから選択される求電子ケトン誘導体;ならびに
F)天然物、サマプリン、およびデプデシンを含むその他のHDAC阻害剤。
下記の構造式で表されるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA):
下記の構造式で表されるピロキサミド:
下記の構造式で表されるm-カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド(CBHA):
下記の構造で表される化合物
(式中、R3およびR4は独立に置換もしくは無置換、分枝もしくは非分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、もしくはピリジン基、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、もしくはピリジン基であるか、またはR3およびR4は一緒に結合してピペリジン基を形成し;R2はヒドロキシアミノ基であり;かつnは5から8の整数である);
下記の構造で表される化合物
(式中、Rは置換または無置換フェニル、ピペリジン、チアゾール、2-ピリジン、3-ピリジンまたは4-ピリジンであり、かつnは4から8の整数である);
下記の構造で表される化合物
(式中、Aはアミド部分であり、R1およびR2はそれぞれ置換または無置換アリール、アリールアルキル、ナフチル、ピリジンアミノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され;R4は水素、ハロゲン、フェニルまたはシクロアルキル部分であり、かつnは3から10の整数である)。
本発明は、癌、例えば中皮腫またはリンパ腫の処置法に関する。より具体的には、本発明は、中皮腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置法であって、HDAC阻害剤、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む薬学的組成物を投与することによる方法に関する。特定の局面において、本発明の方法は中皮腫を処置するために用いられる。他の局面において、本発明の方法はDLBCLを含むリンパ腫を処置するために用いられる。
本明細書において用いられるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、本明細書において用いられるとおり、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端におけるリシン残基からのアセチル基除去を触媒する酵素である。したがって、HDACはヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)と共に、ヒストンのアセチル化状態を制御する。ヒストンのアセチル化は遺伝子発現に影響をおよぼし、ヒドロキサム酸誘導体のハイブリッド極性化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)などのHDAC阻害剤は、インビトロで形質転換細胞の増殖停止、分化および/またはアポトーシスを誘導し、かつインビボで腫瘍増殖を阻害する。HDACは構造上の相同性に基づき、三つのクラスに分類することができる。クラスI HDAC(HDAC 1、2、3および8)は酵母RPD3タンパク質との類似性を有し、核に局在し、転写コリプレッサーに関連する複合体で見いだされる。クラスII HDAC(HDAC4、5、6、7および9)は酵母HDA1タンパク質と類似で、核および細胞質両方の細胞下に局在する。クラスIおよびII HDACはいずれも、SAHAなどのヒドロキサム酸誘導体HDAC阻害剤によって阻害される。クラスIII HDACは、酵母SIR2タンパク質に関係し、ヒドロキサム酸誘導体HDAC阻害剤によって阻害されない、NAD依存性酵素の構造的に遠いクラスを形成する。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)(Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,3003-3007 (1998));m-カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド(CBHA)(Richon et al., supra);ピロキサミド;トリコスタチンA(TSA)およびトリコスタチンCなどのトリコスタチン類縁体(Koghe et al. 1998. Biochem. Pharmacol. 56: 1359-1364);サリチルヒドロキサム酸(Andrews et al., International J. Parasitology 30,761-768 (2000));スベロイルビスヒドロキサム酸(SBHA)(米国特許第5,608,108号);アゼライン酸ビスヒドロキサム酸(ABHA)(Andrews et al., supra);アゼライン酸-1-ヒドロキサメート-9-アニリド(AAHA)(Qiu et al., Mol. Biol. Cell 11, 2069-2083 (2000));6-(3-クロロフェニルウレイド)carpoicヒドロキサム酸(3Cl-UCHA);オキサムフラチン[(2E)-5-[3-[(フェニルスルホニル)アミノフェニル]-ペンタ-2-エン-4-イノヒドロキサム酸](Kim et al. Oncogene, 18: 2461 2470 (1999));A-161906、スクリプタイド(Su et al. 2000 Cancer Research, 60: 3137-3142);PXD-101(Prolifix);LAQ-824;CHAP;MW2796(Andrews et al., supra);MW2996(Andrews et al., supra);または米国特許第5,369,108号、第5,932,616号、第5,700,811号、第6,087,367号および第6,511,990号に開示されているヒドロキサム酸のいずれかなど。
トラポキシンA(TPX)-環状テトラペプチド(シクロ-(L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソ-9,10-エポキシデカノイル))(Kijima et al., J Biol. Chem. 268,22429-22435 (1993));FR901228(FK 228、デプシペプチド)(Nakajima et al., Ex. Cell Res. 241,126-133 (1998));FR225497環状テトラペプチド(H. Mori et al., PCT出願WO 00/08048 (17 February 2000));アピシジン環状テトラペプチド[シクロ(N-O-メチル-L-トリプトファニル-L-イソロイシニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソデカノイル)](Darkin-Rattray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93,1314313147 (1996));アピシジンIa、アピシジンIb、アピシジンIc、アピシジンIIa、およびアピシジンIIb(P. Dulski et al., PCT出願WO 97/11366);CHAP、HC-トキシン環状テトラペプチド(Bosch et al., Plant Cell 7, 1941-1950 (1995));WF27082環状テトラペプチド(PCT出願WO 98/48825);ならびにクラミドシン(Bosch et al., supra)など。
酪酸ナトリウム(Cousens et al., J. Biol. Chem. 254,1716-1723 (1979));イソ吉草酸塩(McBain et al., Biochem. Pharm. 53: 1357-1368 (1997));吉草酸塩(McBain et al., supra);4-フェニル酪酸塩(4-PBA)(Lea and Tulsyan, Anticancer Research, 15,879-873 (1995));フェニル酪酸塩(PB)(Wang et al., Cancer Research, 59, 2766-2799 (1999));プロピオン酸塩(McBain et al., supra);ブチルアミド(Lea and Tulsyan, supra);イソブチルアミド(Lea and Tulsyan, supra);フェニル酢酸塩(Lea and Tulsyan, supra);3-ブロモプロピオン酸塩(Lea and Tulsyan, supra);トリブチリン(Guan et al., Cancer Research, 60,749-755 (2000));バルプロ酸、バルプロ酸塩およびPivanex(商標)など。
CI-994;MS-275[N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イルメトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド](Saito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4592-4597 (1999));およびMS-275の3'-アミノ誘導体(Saito et al., supra)など。
トリフルオロメチルケトン(Frey et al, Bioorganic & Med. Chem. Lett. (2002), 12, 3443-3447; U.S. 6,511,990)およびN-メチル-α-ケトアミドなどのα-ケトアミドなど。
天然物、サマプリン、およびデプデシン(Kwon et al. 1998. PNAS 95: 3356-3361)など。
(式中、R1およびR2は同じでも異なっていてもよく;R1およびR2が同じである場合、それぞれは置換または無置換アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9-プリン-6-アミンまたはチアゾールアミノ基であり;R1およびR2が異なる場合、R1=R3-N-R4(R3およびR4はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換、分枝もしくは非分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシもしくはピリジン基であるか、またはR3およびR4は一緒に結合してピペリジン基を形成する)であり、R2はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルオキシ基であり、かつnは約4から約8の整数である)。
(式中、R3およびR4はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換、分枝もしくは非分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシもしくはピリジン基であるか、またはR3およびR4は一緒に結合してピペリジン基を形成し、R2はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルオキシ基であり、かつnは約4から約8の整数である)。
(式中、nは5から約8の整数である)。
(式中、R3は水素であり、かつR4はシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、もしくはピリジン基であるか、またはR3およびR4は一緒に結合してピペリジン基を形成し;R2はヒドロキシルアミノ基であり;かつnは5から約8の整数である)。
(式中、R3およびR4は独立に置換もしくは無置換、分枝もしくは非分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、もしくはピリジン基、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、もしくはピリジン基であるか、またはR3およびR4は一緒に結合してピペリジン基を形成し;R2はヒドロキシルアミノ基であり;かつnは5から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、またはアリールオキシアルキルアミノ基であり;Rは水素原子、ヒドロキシル、基、置換または無置換アルキル、アリールアルキルオキシ、またはアリールオキシ基であり;かつmおよびnはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、それぞれ約0から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、またはアリールオキシアルキルアミノ基であり;R1およびR2はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換または無置換アルキル、アリール、アルキルオキシ、またはアリールオキシ基であり;かつm、nおよびoはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、それぞれ約0から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノまたはアリールオキシアルキルアミノ基であり;R1およびR2はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換または無置換アルキル、アリール、アルキルオキシ、またはアリールオキシ基であり;かつmおよびnはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、それぞれ約0から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノまたはアリールオキシアルキルアミノ基であり;かつmおよびnはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、それぞれ約0から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノまたはアリールオキシアルキルアミノ基であり;R1およびR2は独立に互いに同じまたは異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換または無置換アルキル、アリールアルキルオキシ、またはアリールオキシ基であり;かつmおよびnはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、それぞれ約0から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、またはアリールオキシアルキルアミノ基であり;かつnは約0から約8の整数である)。
(式中、XおよびYはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アミノまたはヒドロキシルアミノ基、置換または無置換アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノまたはアリールオキシアルキルアミノ基であり;R1およびR2はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換または無置換アルキル、アリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、カルボニルヒドロキシルアミノまたはフルオロ基であり;かつmおよびnはそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、それぞれ約0から約8の整数である)。
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、またはアリールオキシアルキルアミノ基である)。特定の態様において、HDAC阻害剤は、R1およびR2が両方ヒドロキシルアミノである、構造式19の化合物である。
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、またはアリールオキシアルキルアミノ基である)。特定の態様において、HDAC阻害剤は、R1およびR2が両方ヒドロキシルアミノである、構造式20の化合物である。
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立に互いに同じまたは異なり、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルオキシアミノ、アリールオキシアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、またはアリールオキシアルキルアミノ基である)。
(式中、Rはシアノ、メチルシアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシルアミノカルボニル、N-ヒドロキシルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、2,6-ジフルオロ、3,5-ジフルオロ、2,3,6-トリフルオロ、2,4,6-トリフルオロ、1,2,3-トリフルオロ、3,4,5-トリフルオロ、2,3,4,5-テトラフルオロ、または2,3,4,5,6-ペンタフルオロ基で置換されたフェニルアミノ基であり;かつnは4から8の整数である)。
(式中、Rは置換または無置換フェニル、ピペリジン、チアゾール、2-ピリジン、3-ピリジンまたは4-ピリジンであり、かつnは約4から約8の整数である)。
(式中、Rは置換または無置換フェニル、ピリジン、ピペリジン、またはチアゾール基であり、かつnは約4から約8の整数である)。
(式中、R1およびR2はそれぞれ直接またはリンカーを通じて結合された、置換または無置換の、アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分枝または非分枝アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、またはキノリニルもしくはイソキノリニルであり;nは約3から約10の整数であり、かつR3はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはアルキルオキシ基である)。リンカーはアミド部分、例えば、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、フェニレン、シクロアルキレン、またはその任意の組み合わせ(R5は置換または無置換C1〜C5アルキルである)でありうる。
(式中、R1およびR2はそれぞれ置換または無置換の、アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分枝または非分枝アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;R3はヒドロキサム酸、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはアルキルオキシ基であり;R4は水素、ハロゲン、フェニルまたはシクロアルキル部分であり;かつAは同じでも異なっていてもよく、アミド部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、フェニレン、シクロアルキレン、またはその任意の組み合わせ(R5は置換または無置換C1〜C5アルキルである)であり;かつnおよびmはそれぞれ3から10の整数である)。
(式中、Aはアミド部分であり、R1およびR2はそれぞれ置換または無置換アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、ピリジンアミノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され;かつnは3から10の整数である)。
(式中、R7は置換または無置換アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、ピリジンアミノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルから選択され;nは3から10の整数であり、かつYは
から選択される)。
アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、ピリジンアミノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル;nは3から10の整数であり、かつR7'は
から選択される)。
(式中、Aはアミド部分であり、R1およびR2はそれぞれ置換または無置換アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、ピリジンアミノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され;R4は水素、ハロゲン、フェニルまたはシクロアルキル部分であり、かつnは3から10の整数である)。
(式中、Lはアミド部分、O-、-S-、-NH-、NR5、-CH2-、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、フェニレン、シクロアルキレン、またはその任意の組み合わせ(R5は置換または無置換C1〜C5アルキルである)からなる群より選択され;かつR7およびR8はそれぞれ独立に置換または無置換アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ナフチル、ピリジンアミノ、9-プリン-6-アミノ、チアゾールアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;nは3から10の整数であり、かつmは0〜10の整数である)。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式40の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式41の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式42の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式43の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から1,0の整数である)またはその鏡像異性体。式44の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式45の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式46の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式47の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式48の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式49の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式50の一つの特定の態様において、n=5である。
下記の構造によって表される化合物
(式中、nは3から10の整数である)またはその鏡像異性体。式51の一つの特定の態様において、n=5である。
「脂肪族基」は非芳香族で、炭素および水素だけからなり、任意に一つまたは複数の不飽和の単位、例えば二重および/もしくは三重結合を含みうる。脂肪族基は直鎖、分枝または環状でありうる。直鎖または分枝の場合、脂肪族基は典型的には約1個から約12個の間の炭素原子、より典型的には約1個から約6個の間の炭素原子を含む。環状の場合、脂肪族基は典型的には約3個から約10個の間の炭素原子、より典型的には約3個から約7個の間の炭素原子を含む。脂肪族基は好ましくはC1〜C12直鎖または分枝アルキル基(すなわち、完全飽和脂肪族基)、より好ましくはC1〜C6直鎖または分枝アルキル基である。例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルが含まれる。
多くの有機化合物は、直線偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性体で存在する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは分子のキラル中心の周りの絶対配置を示すために用いる。接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)は化合物による直線偏光の回転の徴候を示すために用い、(-)または は化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像であること以外は同じである。
1. 癌の処置
本明細書において示すとおり、本発明のHDAC阻害剤は癌の処置のために有用である。したがって、一つの態様において、本発明は処置を必要としている被験者の癌の処置法であって、本明細書に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の処置上有効な量を該被験者に投与する段階を含む方法に関する。
本明細書において示すとおり、HDAC阻害剤は中皮腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む様々なタイプのリンパ腫の処置のために有用である。
第I期:中皮腫が胸部の片側にのみ存在し、胸壁内まで増殖していない。
第II期:中皮腫が胸壁を侵襲しているか、もしくは食道(喉と胃をつなぐ食物の通路)、心臓に波及している、または胸部の反対側の胸膜内まで増殖している。胸部リンパ節に波及していることもある。
第III期:中皮腫が横隔膜を通過して腹膜(腹腔の内層)内まで増殖しているか、または胸部の組織を越えてリンパ節に拡がっている。
第IV期:中皮腫が血流により他の臓器にまで拡散している(転移)。
第I期:疾患が壁側胸膜:同側胸膜、肺、心膜、および横隔膜の被膜内に限局されている。
第II期:第I期のすべて、および胸内(N1またはN2)リンパ節陽性。
第III期:疾患の下記への局所拡散:胸壁または縦隔;心臓または横隔膜を通過して腹膜;胸郭外または対側(N3)リンパ節波及を伴う、または伴わない。
第IV期:疾患の遠隔転移。
第I期:一つの癌部位がある。骨髄への波及はない。
第II期:二つの部位がある。両方が横隔膜の上または下である。骨髄への波及はない。
第III期:横隔膜の上下に部位がある。骨髄への波及はない。
第IV期:骨髄が冒されているか、または癌細胞がリンパ系の外に拡散している。
ホジキン病分類
B:発熱、体重減少または寝汗がある。
A:発熱、体重減少または寝汗がない。
E:病気がリンパ系の外の臓器に拡散している。
実際的な目的のため、非ホジキンリンパ腫は低級および高級の二群の一つにも分類される。低級リンパ腫は通常は増殖が遅く、高級リンパ腫はより速く増殖する傾向がある。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は高級リンパ腫である。
HDAC阻害剤は本明細書において前述した任意の癌などの新生物疾患の増殖によって特徴付けられる、より広い範囲の疾患を処置する際に有効である。しかし、HDAC阻害剤の処置上の有用性は癌の処置に限定されるものではない。それよりも、HDAC阻害剤が有用であることが判明している広範囲の疾患がある。
I. アルツハイマー病;アルツハイマー型の老人性痴呆;およびピック病(脳葉萎縮)などの、他の顕著な神経学的徴候がない進行性痴呆によって特徴付けられる障害。
II. A)主に成人において現れる症候群(例えば、ハンチントン病、痴呆と運動失調および/またはパーキンソン病の症状とを組み合わせた多系統萎縮、進行性核上麻痺(スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群)、びまん性レビ小体疾患、ならびに皮質歯状核黒質変性症);およびB)主に小児および青少年において現れる症候群(例えば、ハレルフォルデン-スパッツ病および進行性家族性ミオクロニー性てんかん)などの、進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常とを組み合わせた症候群。
III. 振戦麻痺(パーキンソン病)、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、捻転性失調(捻転性痙攣;変形性筋緊張異常)、痙性斜頚および他の運動異常、家族性振戦、ならびにジル-ド-ラ-ツレット症候群などの、徐々に発生する姿勢および運動異常症候群。
IV. 小脳変性(例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮(OPCA));および脊髄小脳変性(フリードライヒ失調症および関連障害)などの、進行性失調症候群。
V. 中枢自律神経系不全症候群(シャイ-ドレーガー症候群)。
VI. 知覚変化を伴わない筋無力および衰弱症候群(筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮(例えば、乳児脊髄筋萎縮(ウェルドニッヒ-ホフマン病)、若年性脊髄筋萎縮(ウォルファルト-クーゲルベルク-ウェランダー病)および他の型の家族性脊髄筋萎縮)、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺などの運動神経疾患。
VII. 知覚変化を伴う筋無力および衰弱症候群(腓骨筋萎縮(シャルコー-マリー-ツース病)、肥厚性間質性多発神経障害(デジェリーヌ-スコッタス病)、およびその他の型の慢性進行性神経障害などの、進行性神経筋萎縮;慢性家族性多発神経障害)。
VIII. 網膜色素変性症(色素性網膜炎)、および遺伝性視神経萎縮(レーバー病)などの進行性視覚障害症候群。
本発明の方法は、最初に被験者の新生物細胞を抗腫瘍剤に対して耐性とするために、被験者に抗腫瘍剤を投与する段階と、続いてそのような細胞の終末分化、細胞増殖停止および/もしくはアポトーシスを選択的に誘導する、または癌を処置する、もしくは化学的予防を提供するのに有効な、本発明の任意の組成物の有効量を投与する段階とを含んでいてもよい。
HDAC阻害剤を用いる投与計画は、タイプ、種類、人種、年齢、体重、性別および処置中の癌のタイプ;処置する癌の重症度(すなわち病期);投与経路;患者の腎および肝機能;ならびに用いる特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択することができる。通常の技術を有する医師または獣医師であれば、処置する、例えば疾患の進行を予防する、阻害(完全または部分的に)する、または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、類縁体、同族体、薬学的に許容される塩または水和物を、経口投与に適した薬学的組成物中に、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に組み込むことができる。そのような組成物は典型的に、前述の任意の化合物の処置上有効な量と、薬学的に許容される担体とを含む。好ましくは、有効量は適当な新生物細胞の終末分化を選択的に誘導するのに有効で、かつ患者において毒性を引き起こす量よりも少ない量である。
本発明は、新生物細胞、例えばリンパ腫細胞の終末分化、細胞増殖停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりそのような細胞の増殖を阻害するインビトロでの方法であって、細胞をHDAC阻害剤、例えばSAHA、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の有効量と接触させることによる方法も提供する。
本発明を下記の実施例において例示する。本項は本発明の理解を助けるために示しているが、添付の特許請求の範囲において示す本発明をいかなる様式でも限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
SAHAの合成
SAHAは以下に概説する方法に従い、または米国特許第5,369,108号(その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる)に記載の方法に従い、または任意の他の方法に従い合成することができる。
粗製SAHAをメタノール/水から再結晶した。撹拌機、熱電対、冷却器、および不活性雰囲気用の入り口を備えた50Lフラスコに、結晶化する粗製SAHA(2525.7g)と、続いて脱イオン水(2625ml)およびメタノール(15755ml)を加えた。材料を加熱還流して溶液を得た。次いで、脱イオン水(5250ml)を反応混合物に加えた。加熱を停止し、混合物を冷却した。混合物が十分に冷却されて、フラスコを安全に取り扱うことが可能になれば(28℃)、フラスコをマントルヒーターから取り出し、冷却浴として用いるための桶に入れた。氷/水を桶に加えて、混合物を-5℃に冷却した。混合物をこの温度以下で2時間維持した。生成物をろ過により単離し、ろ過ケークを冷メタノール/水(2:1、1.5L)で洗浄した。漏斗を覆い、生成物を1.75時間部分的に減圧乾燥した。生成物を漏斗から取り出し、6つのガラストレイにのせた。トレイを減圧乾燥器に入れ、生成物を、減圧源としてNashポンプおよびアルゴンブリードを用い、60℃で64.75時間乾燥した。トレイを秤量のために取り出し、次いで乾燥器に戻し、一定重量になるまで60℃でさらに4時間乾燥した。第二の乾燥期間の減圧源はオイルポンプで、アルゴンブリードは用いなかった。材料を二重の4-ミルポリエチレンバッグに包装し、プラスティックの外容器に入れた。試料採取後の最終重量は2540.9g(92.5%)であった。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)の経口投与
背景:
ハイブリッド極性細胞分化剤での処置は、ヒト固形腫瘍由来細胞株および異種移植片の増殖阻害を引き起こした。この効果は部分的にはヒストンデアセチラーゼの阻害によって仲介される。SAHAは実験室および前臨床試験で腫瘍細胞の増殖停止、分化、およびアポトーシスを誘導する能力を有することが明らかにされている、強力なヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。
第II相試験で用いることができるSAHAの安全な毎日の経口投与法を決定すること。加えて、SAHAの経口製剤の薬物動態特性を評価した。ヒトの絶食時および非絶食時のSAHAの経口バイオアベイラビリティ、ならびに処置の抗腫瘍効果もモニターした。さらに、SAHAの正常組織および腫瘍細胞に対する生物学的効果を評価し、ヒストンアセチル化のレベルに関する反応を記録した。
組織学的に証明された、標準的療法に抵抗性であるか、または標準的処置法が存在しない、進行期の成人原発または転移固形腫瘍を有する患者。患者はカルノフスキー尺度≧70%、ならびに十分な血液、肝、および腎機能を有していなければならない。患者はいかなる以前の化学療法、放射線療法または他の研究用抗癌剤処置から少なくとも4週間経過していなければならない。
第1日に、患者をまず200mgの静脈内投与SAHAで処置した。第2日から、患者を表1に従い経口SAHAの毎日の用量で処置した。各コホートに異なる用量のSAHAを投与した。「QD」は1日1回の投与を示し;「Q12時間」は1日2回の投与を示す。例えば、コホートIVの患者には1日に800mg用量のSAHAを2回投与した。投与は毎日連続で行った。血液試料を経口処置の第1日および第21日に採取した。患者は疾患の進行、腫瘍退縮、許容不可能な副作用、または他の療法による処置のため、経口SAHA処置を終了した。
血漿レベルの比較により、静脈内投与したSAHA(IV SAHA)に比べて、患者絶食時と非絶食時のいずれにおいても経口投与したSAHAの高いバイオアベイラビリティが認められる。「AUC」は(ng/ml)分でのSAHAのバイオアベイラビリティ推定値で、660ng/mlは2.5μM SAHAと等しい。AUCおよび半減期(t1/2)を併せてみると、経口SAHAの全般的バイオアベイラビリティがIV SAHAよりも良好であることを示している。Cmaxは投与後に観察されるSAHAの最高濃度である。IV SAHAは200mgを2時間かけて注入により投与した。経口SAHAは200mgの1個のカプセルで投与した。表2および3は、時間に対する患者血漿中のSAHAの量を、マーカーとしてアセチル化ヒストン-4(α-AcH4)を用いて定量するHPLCアッセイ(重水素化標準を用いたLCMS)の結果をまとめて示す。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)の経口投与−用量漸増
もう一つの実験において、表4に示すとおり、固形腫瘍を有する患者25名をアームAに登録し、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫の患者13名をアームBに登録し、急性白血病の患者1名および脊髄形成異常症候群の患者1名をアームCに登録した。
コホートIIで処置した患者11名のうち、1名は第1処置サイクル中に3度の下痢および3度の脱水症のDLTを経験した。9名の患者がコホートIIIに入った。2名は疾患の急速な進行による早期試験停止のため、28日の毒性評価で評価不能であった。残る7名のうち、5名は第1処置サイクル中にDLTを経験した:下痢/脱水症(n=1)、疲労/脱水症(n=1)、食欲不振(n=1)、脱水症(n=1)、および食欲不振/脱水症(n=1)。これらの患者5名は試験薬を中断した後、約1週間で回復した。これらの患者はその後用量を400mg QDに減量し、この用量はよく耐容されるようであった。コホートIIIのすべての患者で、400mg BIDで投与を受けた日数の中央値は21日であった。これらの知見に基づき、400mg q12時間の投与計画は最大耐容量を越えたと判断された。プロトコル改正後、コホートIVにおいて600mgを1日1回の用量で受け入れを続けた。コホートIVに登録した患者7名のうち、2名は疾患の急速な進行による早期試験停止のため、28日の毒性評価で評価不能であった。3名は第1処置サイクル中にDLTを経験した:食欲不振/脱水症/疲労(n=1)、および下痢/脱水症(n=2)。したがって、600mg用量は最大耐容量を越えたと判断され、400mgを1日1回の用量が1日1回経口投与の最大耐容量と決定した。プロトコルを改正して、1日2回投与計画の追加の用量レベルを、200mg BIDおよび300mg BIDで連続投与して評価した。
SAHAの静脈内投与
表5は、SAHAの静脈内投与を受ける患者の投与計画を示している。患者はコホートIで開始し、300mg/m2のSAHAを連続5日間/週で1週間、合計用量1500mg/m2の投与を受ける。次いで、2週間患者を観察した後、コホートIIへと続き、次いで疾患の進行、腫瘍退縮、許容不可能な副作用、または他の療法による処置のため処置を終了するまで、コホートを進めた。
SAHAによる中皮腫の処置
中皮腫の患者3名をSAHAによる第I相試験に登録した。患者に経口SAHAを300mgまたは400mgの用量で1日2回、1週間あたり3日投与した。前述の投与法に従いSAHA処置を6ヶ月間行った後、部分寛解一例が観察された。
SAHAによるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の処置
血液癌および固形腫瘍を含む進行癌の患者68名で経口SAHAの第I相試験を行った。患者にSAHAを200、400または600mg QD、200、300または400mg BID、300mgもしくは400mg(BID)を1週間あたり3日間欠的、または100mg TID(2週間)経口(po)投与した。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の患者7名を試験に登録した。
A. 経口SAHA処置による完全寛解(CR):
1名の患者(66歳女性)が第I期小リンパ球性リンパ腫(形質球様)との診断を受け;ブレオマイシン、CPTおよび局所XRT投与を受けて完全寛解を示し;癌が再発し(乳房/皮下小結節、および肺小結節)、フルダラビン/ミトキサントロン、リツキシマブ、CEPT、リポソームドキソルビシンによる処置を受けた。DBLCLに転換し、続いてリツキシマブ、抗-B1、CTX/リポソームドキソルビシン/プレドニゾロン/ビンクリスチンによる処置を受けた。
DLBCLを有する1名の患者がSAHA 600mg QDの経口投与を受け、SAHA処置を合計5ヶ月間受けた。
1名の患者(75歳女性)が当初転換の徴候を伴う濾胞性リンパ腫で来診した。この患者は最初、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、およびプレドニゾンの6サイクルで処置を受けた。次いで、DLBCLを示す脾臓摘出を受け、そのためにゼバリン処置を受けた。続いて、リツキシマブの2クールと、最終的にペントスタチン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ処置を受けた。
Claims (8)
- 薬物が有効成分としてSAHAを含む、請求項1、または3に使用。
- 有効成分としてSAHAを含む、請求項2、または4に記載の薬学的組成物。
- 有効成分としてSAHAを含む、請求項5記載のキット。
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