CN106045900A - 一种磷酸卡维地洛的制备方法 - Google Patents

一种磷酸卡维地洛的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106045900A
CN106045900A CN201610533500.0A CN201610533500A CN106045900A CN 106045900 A CN106045900 A CN 106045900A CN 201610533500 A CN201610533500 A CN 201610533500A CN 106045900 A CN106045900 A CN 106045900A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
phosphoric acid
formula
compound
ethamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610533500.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106045900B (zh
Inventor
石磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FOSHAN LONGXIN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
FOSHAN LONGXIN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FOSHAN LONGXIN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical FOSHAN LONGXIN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610533500.0A priority Critical patent/CN106045900B/zh
Publication of CN106045900A publication Critical patent/CN106045900A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106045900B publication Critical patent/CN106045900B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，通过将具有式(II)结构的化合物与2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；然后向步骤1)得到的反应液中直接加入磷酸，可得到2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液；然后向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛；其中，通过将步骤1)得到的反应液不做任何处理，然后在同一反应体系中分两步加入磷酸，不仅回收了过量的2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺可继续用于反应，且制备得到的目标产物磷酸卡维地洛的纯度和产率均很高；而且，本发明提通过一锅法实现了从式(II)结构的化合物到目标产物磷酸卡维地洛的制备，合成方法简单。

Description

一种磷酸卡维地洛的制备方法
技术领域
本发明药物合成领域，尤其涉及一种磷酸卡维地洛的制备方法。
背景技术
磷酸卡维地洛(Carvedilol phosphate hemihydrate)，结构式如(I)所示，化学名称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇磷酸半水合物。
磷酸卡维地洛是由GSK公司和Flamel Technologies公司联合开发的第三代β受体阻滞剂，具有减慢心率，减少心脏负荷的作用。对于心衰，心肌梗塞及伴有糖尿病高血压等症状有很好的疗效。
目前，关于磷酸卡维地洛的制备方法报道比较多，如：WO2004113296A报道了用4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应得到中间体2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(中间体II)然后与苄基保护的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应得到，苄基保护的卡维地洛，在Pd/C催化氢解脱掉保护得到卡维地洛，然后与磷酸反应得到磷酸卡维地洛，合成路线如下：
此路线能够非常好的控制二聚体卡维地洛的产生提高产品的质量和收率，但是要使用到贵金属Pd催化氢解，对设备要求高，而且产物中具有遗传毒性物质Pd容易超标。
WO2009115902报道使用三甲基硅烷临时保护2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺然后再与4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑反应得到三甲基保护的卡维地洛，在后处理中使用酸性的水溶液可以非常容易去掉三甲基，整个过程并没有增加分离出来的中间体而且反应步骤也没有增加，能够很好的控制二聚体。但是由于三甲基硅的位阻大，导致三甲基硅烷保护的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应较差，收率低；
US4503067首先报道了与4-羟基咔唑为起始原料通过与环氧氯丙烷缩合得到4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑，然后与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应得到卡维地洛，然后将得到的卡维地洛与磷酸反应，得到磷酸盐，该合成路线比较简单，但是该专利提供的方法结果显示二聚体含量高，影响产物的纯度。
因此，提供一种合成方法简单、收率高且得到的产品纯度高的合成路线是目前需要解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，本发明提供的合成方法不仅简单，而且得到的产品的纯度很高。
本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，包括：
1)将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；
2)向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液，
所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺与所述磷酸的摩尔比为1：(0.70～0.90)；
3)向步骤2)得到的过滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛。
优选的，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应，得到具有式(II)结构的化合物。
优选的，所述反应的溶剂为有机溶剂和水的混合溶液或有机溶剂；
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述有机溶剂和水的混合溶液中水的含量为20wt％～90wt％。
优选的，所述步骤1)中反应的溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、无水乙醇和甲醇中的一种或几种。
优选的，所述具有式(II)结构的化合物与所述溶剂的质量比为1：(5～10)。
优选的，所述具有式(II)结构的化合物与所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔比为1：(4～8)。
优选的，所述步骤1)反应的温度为25～120℃。
优选的，所述步骤2)还包括将得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐与碱反应，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，其中，所述碱为氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
优选的，所述步骤3)中的磷酸与所述具有式(II)结构的化合物的摩尔比为(0.8～5)：1。
与现有技术相比，本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，通过将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；然后向步骤1)得到的反应液中直接加入磷酸，可得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液；然后向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛；本发明中，通过将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应的反应液未经处理，然后在同一反应体系中分两步加入磷酸，不仅回收了过量的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺可继续用于反应，且制备得到的目标产物磷酸卡维地洛的纯度和产率均很高；而且，本发明提供的制备方法，通过一锅法实现了从式(II)结构的化合物到目标产物磷酸卡维地洛的制备，合成方法简单，实验结果表明，本发明提供的制备方法的总收率高达60％。
附图说明
具体实施方式
本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，包括：
1)将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；
2)向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液，
所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺与所述磷酸的摩尔比为1：(0.70～0.90)；
3)向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛。
按照本发明，本发明将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；其中，所述具有式(II)结构的化合物与所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔比优选为1：(4～8)，更优选为1：(5～6)；本发明中，由于不同溶剂对该步反应的选择性有一定的影响，同时考虑到后续步骤的操作和去除杂质及未反应完的物料能力以及最终产品的收率和纯度，本发明优选所述反应的溶剂为中反应的溶剂优选为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或几种，更优选为乙醇；所述具有式(II)结构的化合物与所述溶剂的质量比为1：(5～10)，更优选为1：(6～9)，最优选为1：(7～8)；所述反应的温度优选为25～120℃，更优选为70～90℃，所述反应的时间优选为5～10小时，更优选为6～8小时。
本发明中，所述具有式(II)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：将4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应，得到具有式(II)结构的化合物。其中，该反应的反应过程为4-羟基咔唑上的酚羟基先与碱在室温下反应得到酚钠，然后酚钠进攻环氧氯丙烷上与氯相连的碳或者进攻环氧氯丙烷上的环氧环先开环，然后再在碱性条件下关环都能得到具有式(II)结构的中间体。由于具有式(II)结构在溶剂中的溶解度较差很容易达到饱和溶液而析出固体，这样可以避免中间体II继续开环与环氧氯丙烷反应等副反应的发生，因此选择合适的溶剂对反应收率的影响较大，本发明，所述反应的溶剂优选为有机溶剂和水的混合溶液或有机溶剂；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺，即所述有机溶剂和水的混合溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液、四氢呋喃水溶液、丙酮水溶液或N，N-二甲基甲酰胺水溶液；所述有机溶剂和水的混合溶液中水的含量优选为20wt％～90wt％，更优选为40～70wt％，最优选为50～60wt％。
按照本发明，本发明向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液；其中，所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺与所述磷酸的摩尔比为1：(0.70～0.90)，更优选为1：(0.75～0.85)，最优选为1：(0.8～0.82)；所述磷酸的浓度优选为50～90wt％，更优选为60～80wt％；本发明对加入磷酸的方式没有特殊要求，本发明优选将磷酸在室温下缓慢滴加到步骤1)得到的反应液中，然后过滤得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液，其中，过滤得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐通过与碱反应，可以得到过滤得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，所述碱优选为氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，更优选为乙醇钠；反应的溶剂优选为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或几种，更优选为乙醇；本发明得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺纯度高，可以直接作为反应的原料回用；所述反应的时间优选我0.5～1.5小时，更优选为1～1.2小时。
按照本发明，本发明向步骤2)得到的过滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛；其中，所述磷酸与所述具有式(II)结构的化合物的摩尔比为(0.8～5)：1，更优选为(1～3)：1；所述磷酸的浓度优选为50～90wt％，更优选为60～80wt％；本发明对加入磷酸的方式没有特殊要求，本发明优选将磷酸在室温下缓慢滴加到步骤1)得到的反应液中，得到磷酸卡维地洛；所述反应的时间优选我1.5～3小时，更优选为2～2.5小时。
本发明提供了一种磷酸卡维地洛的制备方法，通过将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；然后向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液；然后向步骤2)得到的滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛；本发明中，通过将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应的反应液未经处理，然后在同一反应体系中分两步加入磷酸，不仅回收了过量的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺可继续用于反应，且制备得到的目标产物磷酸卡维地洛的纯度和产率均很高；而且，本发明提供的制备方法，通过一锅法实现了从式(II)结构的化合物到目标产物磷酸卡维地洛的制备，合成方法简单。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
4-(2,3-环氧丙氧基)-咔唑(式(II))的制备
向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入乙醇(300mL)、水(300mL)和氢氧化钠(13.2g，0.33mol)搅拌溶解，然后降温到室温，4-羟基咔唑(54.96g，0.3mol)加入并搅拌60分钟，加入环氧氯丙烷(30.53g，0.33mol)，室温下搅拌反应20小时，过滤，用50％乙醇/水(100ml)洗涤，干燥得到棕褐色固体4-(2,3-环氧丙氧基)-咔唑(50.24g)，收率70％，HPLC检测其纯度大于96％。
卡维地洛(式(III))的制备
向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入无水乙醇(800mL)、4-(2,3-环氧丙氧基)-咔唑(47.86g，0.20mol)和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(167.09g，1.00mol)回流反应6小时，得到反应液，然后降温直接用于下一步。
磷酸卡维地洛的制备
在室温下，向上一步得到的含卡维地洛的反应液中慢慢(2小时)滴加80％磷酸(97.97g，0.8mol)，在滴加的过程中有白色固体析出，滴完后在室温下搅拌1小时，然后过滤，滤饼用无水乙醇(100mL)洗涤，合并滤液用于下一步反应，滤饼为2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐。
向得到的滤液中加入45mL水，室温下往滤液中缓慢(3小时)滴加80wt％磷酸(24.49g，0.2mol)，有白色固体析出，滴完后室温搅拌2小时，过滤，用95％乙醇(50mL)洗涤滤饼，干燥得到白色磷酸卡维地洛(61.62g)，收率60％；通过HPLC检测，其纯度为99.8％；单个有关物质小于0.1％；
将得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐(249.20g,1moL)溶解在无水乙醇中，加入乙醇钠(68.05g,1moL)搅拌中和3小时，过滤除去固体，然后浓缩母液得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(168g)，其纯度为99.6％。
实施例2
4-(2,3-环氧丙氧基)-咔唑(式(II))的制备与实施例一致。
卡维地洛(式(III))的制备
向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入无水乙醇(800mL)、4-(2,3-环氧丙氧基)-咔唑(47.86g，0.20mol)和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(133.67g，0.80mol)回流反应6小时，得到反应液，然后降温直接用于下一步。
磷酸卡维地洛的制备
在室温下，向上一步得到的卡维地洛乙醇溶液中室温下慢慢(2小时)滴加80％磷酸(88.17g，0.72mol)，在滴加的过程中有白色固体析出，滴完后在室温下搅拌1小时，然后过滤，滤饼用无水乙醇(100mL)洗涤，合并滤液用于下一步反应，滤饼为2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐。
向得到的滤液中加入水(45mL)，室温下往滤液中缓慢(3小时)滴加80％磷酸(24.49g，0.2mol)，有白色固体析出，滴完后室温搅拌2小时，过滤，用95％乙醇(50mL)洗涤滤饼，干燥得到白色磷酸卡维地洛(57.51g)，收率56％。
将得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐(249.20g,1moL)溶解在无水乙醇中，加入氢氧化钾(56.01g,1moL)搅拌中和3小时，过滤除去固体，然后浓缩母液得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(168g)，其纯度为99.5％。
通过HPLC检测，其纯度为99.7％；有关物质含量为单个有关物质小于0.1％，可见，有关物质和含量满足美国药典卡维地洛标准。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种磷酸卡维地洛的制备方法，包括：
1)将具有式(II)结构的化合物与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺混合反应，得到含有式(III)结构的化合物的反应液；
2)向步骤1)得到的反应液中加入磷酸，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐和过滤液，
所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺与所述磷酸的摩尔比为1：(0.70～0.90)；
3)向步骤2)得到的过滤液中加入磷酸，得到磷酸卡维地洛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将4-羟基咔唑与环氧氯丙烷反应，得到具有式(II)结构的化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为有机溶剂和水的混合溶液或有机溶剂；
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的混合溶液中水的含量为20wt％～90wt％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、无水乙醇和甲醇中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的化合物与所述溶剂的质量比为1：(5～10)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的化合物与所述2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔比为1：(4～8)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度为25～120℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)还包括将得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸盐与碱反应，得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，其中，所述碱为氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的磷酸与所述具有式(II)结构的化合物的摩尔比为(0.8～5)：1。
CN201610533500.0A 2016-07-07 2016-07-07 一种磷酸卡维地洛的制备方法 Active CN106045900B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610533500.0A CN106045900B (zh) 2016-07-07 2016-07-07 一种磷酸卡维地洛的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610533500.0A CN106045900B (zh) 2016-07-07 2016-07-07 一种磷酸卡维地洛的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106045900A true CN106045900A (zh) 2016-10-26
CN106045900B CN106045900B (zh) 2019-03-08

Family

ID=57185593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610533500.0A Active CN106045900B (zh) 2016-07-07 2016-07-07 一种磷酸卡维地洛的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106045900B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110668994A (zh) * 2019-11-12 2020-01-10 山东创新药物研发有限公司 左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070191456A1 (en) * 2004-04-22 2007-08-16 Tarur Venkatasubramanian R Novel process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(-methoxyphenoxy)-ethyl] amino]-propan-2-ol
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
WO2009122425A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
CN102190613A (zh) * 2010-03-14 2011-09-21 浙江华海药业股份有限公司 一种卡维地洛的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070191456A1 (en) * 2004-04-22 2007-08-16 Tarur Venkatasubramanian R Novel process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(-methoxyphenoxy)-ethyl] amino]-propan-2-ol
WO2008038301A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Morepen Laboratories Limited A process for the preparation of carvedilol
WO2009122425A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
CN102190613A (zh) * 2010-03-14 2011-09-21 浙江华海药业股份有限公司 一种卡维地洛的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.ANANDKUMAR ET AL.,: "A New and Alternate Synthesis of Carvedilol: An Adrenergic receptor", 《DER PHARMA CHEMICA》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110668994A (zh) * 2019-11-12 2020-01-10 山东创新药物研发有限公司 左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106045900B (zh) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8455650B2 (en) Benzimidazole derivative
CN104086379A (zh) 达格列净中间体的合成方法
US20230092227A1 (en) Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butylsulfenamide
US10927090B2 (en) Buagafuran active pharmaceutical ingredient, preparation method and application thereof
CN106045900A (zh) 一种磷酸卡维地洛的制备方法
CN110437125B (zh) 一种Tezacaftor中间体II的制备方法
US8975203B2 (en) Diaryliodonium salt mixture and process for production thereof, and process for production of diaryliodonium compound
CN107880004B (zh) 一种5-苯氧基苯酞的制备方法
CN102212060A (zh) 胺解制备拉呋替丁的方法
EP3596047A1 (en) Process for the preparation of glycopyrrolate tosylate
CN114262278A (zh) 一种制备磷酸奥司他韦的方法
JP5092289B2 (ja) 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
CN102212061A (zh) 还原制备拉呋替丁的方法
CN109422702B (zh) 赖诺普利中间体及其纯化方法
CN111454217A (zh) 阿普替尼中间体的制备方法
CN104926847B (zh) 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用
CN110746371B (zh) 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用
CN108329352A (zh) 富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
CN109836425B (zh) 一种合成培美酸的制备工艺
JP3959728B2 (ja) ２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造方法
KR102157528B1 (ko) 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법
CN117327008A (zh) 多替拉韦中间体的绿色合成工艺
CN110396059A (zh) 一种5-氰基吲哚的合成方法
JP3852993B2 (ja) フェノール誘導体およびその製造方法
JP2590206B2 (ja) ８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant