CN105646586B - 一种阿德福韦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿德福韦酯的制备方法，该制备方法采用N‑甲基吡咯烷酮为溶剂，四正丁基溴化铵为相转移催化剂，以三乙胺为酸吸附剂，以阿德福韦和特戊酸氯甲酯为原料，制备高收率和高质量的9‑〔2‑〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕‑乙基〕腺嘌呤，反应安全环保可控，经济效益高，更加适于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种治疗慢性乙型肝炎用药9-〔2-〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤的制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(AdefovirDipivoxil，简称AD)其化学结构式为：
化学名称为9-〔2-〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤，它能有效地治疗HIV感染的病人，其毒性较低，也可以用作慢性肝炎B(HBV)的初步治疗或与其它抗HBV药物结合用药。
9-〔2-〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤已获中国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
美国专利US4724233和US4808716，欧洲专利EP481214，J.Med.Chem(1994)37:1857-1864等多篇文献公开了9-〔2-〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤及其制备方法，其所制备的都为无定形形式，其物理性能不利于后续的的使用，且熔点不确定、流动性差和制备困难；部分溶剂毒性高，不利于环保；所得产物纯度低和收率低，生产成本高。
针对以上背景技术不足，本发明提供安全环保可控的方法合成9-〔2-〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤，所得产物熔点确定，晶型稳定，纯度和收率高，生产成本大大降低。
发明内容
本发明提供一种阿德福韦酯的新方法，该方法得到的阿德福韦酯，其中的原料阿德福韦杂质、阿德福韦单酯杂质和阿德福韦N6杂质含量均低于现有技术，从而使本发明所得阿德福韦酯具有熔点确定，稳定性好，流动性好，毒性低等优点。
本发明的制备方法，步骤如下：
1)取阿德福韦，加入有机溶剂，加入特戊酸氯甲酯，酸吸附剂，相转移催化剂，加热反应，至反应完成，
2)加入乙酸乙酯溶解，过滤，用乙酸乙酯洗涤得到滤液；再用饱和食盐水洗涤滤液，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯洗，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入乙醚，有晶体析出后，过滤收集固体，乙醚洗涤，干燥得阿德福韦酯。
本发明的制备方法采用如下合成路线：
其中，所述相转移催化剂选自：四正丁基溴化铵、四正乙基溴化铵、四正丙基溴化铵、四正乙基氯化铵、四正丙基氯化铵、四正丁基氯化铵、四正乙基碘化铵、四正丙基碘化铵、四正丁基碘化铵、四正乙基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵以及四正丁基氢氧化铵，所用相转移催化剂为所述原料阿德福韦用量的0.1～1.5倍(摩尔比)。
在本发明反应中，反应温度为20～100℃，反应时间为1～18h。
在本发明反应中，所述有机溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜中的任何一种。
在本发明反应中，所述酸吸附剂选自：三乙胺和吡啶。
在本发明反应中，所述原料特戊酸氯甲酯用量为所述原料阿德福韦用量的1～8倍(摩尔比)。
优选的，本发明采用N-甲基吡咯烷酮为溶剂，四正丁基溴化铵为相转移催化剂，以三乙胺为酸吸附剂，以阿德福韦和特戊酸氯甲酯为原料，制备得到阿德福韦酯。
本发明和现有技术的主要区别在于：
1.加相转移催化剂。
2.控制反应温度和时间。
3.控制原料特戊酸氯甲酯的投入量。
本发明的核心创新点和改进点在于：
1.加相转移催化剂，增加原料阿德福韦的溶解度，原料基本上能反应完全。
2.控制反应温度和时间，减少副反应杂质的发生。
3.控制原料特戊酸氯甲酯的投入量，既避免原料的浪费，又避免副反应杂质的产生。特别是用无水乙醚析晶，晶体优良，流动性好，稳定性高，收率高，纯度高杂质少。
本发明和现有技术相比优点如下：
本发明得到的阿德福韦酯晶体与使用现有技术得到的阿德福韦酯晶体进行稳定性比较实验，结果见下表：
通过以上指标可知，本发明技术方案优于现有技术。
具体实施方式
以下非限定的实施例详细说明了本发明。
实施例1：
9-〔2-〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤的的合成
向烧瓶中加入阿德福韦55g，加入N-甲基吡咯烷酮200ml，加入特戊酸氯甲酯160ml，三乙胺90ml，四正丁基溴化铵65g，升温至55-65℃反应3h，高效液相检测至主峰面积在60％为反应完全，加入乙酸乙酯700ml，搅拌溶解30min，过滤，并每次用220ml乙酸乙酯洗涤3次至滤饼白色，滤液用饱和食盐水洗涤550ml*3次，弃去水相，有机相用110g无水硫酸钠干燥2h，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯50ml洗滤饼，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入乙醚600ml，有晶体析出后，过滤，50ml乙醚洗涤，40-50℃真空干燥4h得阿德福韦酯50g，收率49.5％。HPLC纯度：大于99％。
实施例2：
向烧瓶中加入阿德福韦55g，加入DMF200ml，加入特戊酸氯甲酯160ml，三乙胺90ml，四正丙基溴化铵45g，升温至55-65℃反应3h，高效液相检测至主峰面积在63％为反应完全，加入乙酸乙酯700ml，搅拌溶解30min，过滤，并每次用220ml乙酸乙酯洗涤3次至滤饼白色，滤液用饱和食盐水洗涤550ml*3次，弃去水相，有机相用110g无水硫酸钠干燥2h，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯50ml洗滤饼，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入乙醚600ml，有晶体析出后，过滤，50ml乙醚洗涤，40-50℃真空干燥4h得阿德福韦酯53g，收率52.5％。HPLC纯度：大于99％。
实施例3：
向烧瓶中加入阿德福韦55g，加入DMSO 200ml，加入特戊酸氯甲酯160ml，三乙胺90ml，四正乙基碘化铵55g，升温至55-65℃反应5h，高效液相检测至主峰面积在65％为反应完全，加入乙酸乙酯700ml，搅拌溶解30min，过滤，并每次用220ml乙酸乙酯洗涤3次至滤饼白色，滤液用饱和食盐水洗涤550ml*3次，弃去水相，有机相用110g无水硫酸钠干燥2h，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯50ml洗滤饼，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入乙醚600ml，有晶体析出后，过滤，50ml乙醚洗涤，40-50℃真空干燥4h得阿德福韦酯56g，收率55.5％。HPLC纯度：大于99％。
实施例4：
向烧瓶中加入阿德福韦55g，加入N-甲基吡咯烷酮200ml，加入特戊酸氯甲酯140ml，三乙胺80ml，四正丁基溴化铵55g，升温至55-65℃反应3h，高效液相检测至主峰面积在65％为反应完全，加入乙酸乙酯700ml，搅拌溶解30min，过滤，并每次用220ml乙酸乙酯洗涤3次至滤饼白色，滤液用饱和食盐水洗涤550ml*3次，弃去水相，有机相用110g无水硫酸钠干燥2h，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯50ml洗滤饼，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入乙醚600ml，有晶体析出后，过滤，50ml乙醚洗涤，40-50℃真空干燥4h得阿德福韦酯55g，收率54.5％。HPLC纯度：大于99％。
实施例5：
向烧瓶中加入阿德福韦55g，加入N-甲基吡咯烷酮200ml，升温至65-75℃，加入特戊酸氯甲酯160ml，三乙胺90ml，四正丁基溴化铵50g，反应2h，高效液相检测至主峰面积在66％为反应完全，加入乙酸乙酯700ml，搅拌溶解30min，过滤，并每次用220ml乙酸乙酯洗涤3次至滤饼白色，滤液用饱和食盐水洗涤550ml*3次，弃去水相，有机相用110g无水硫酸钠干燥2h，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯50ml洗滤饼，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入无水乙醚600ml，有晶体析出后，过滤，50ml无水乙醚洗涤，40-50℃真空干燥4h得阿德福韦酯58g，收率57.5％。HPLC纯度：大于99％。
Claims (1)
1.一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于：步骤如下：
向烧瓶中加入阿德福韦55g，加入N-甲基吡咯烷酮200ml，升温至65-75℃，加入特戊酸氯甲酯160ml，三乙胺90ml，四正丁基溴化铵50g，反应2h，高效液相检测至主峰面积在66％为反应完全，加入乙酸乙酯700ml，搅拌溶解30min，过滤，并每次用220ml乙酸乙酯洗涤3次至滤饼白色，滤液用550ml饱和食盐水洗涤3次，弃去水相，有机相用110g无水硫酸钠干燥2h，过滤，除去无水硫酸钠，并用乙酸乙酯50ml洗滤饼，滤液在40-50℃减压浓缩至淡黄色粘稠状液体，10-15℃搅拌下加入无水乙醚600ml，有晶体析出后，过滤，50ml无水乙醚洗涤，40-50℃真空干燥4h得阿德福韦酯。
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