MXPA00009734A - Nuevas formas cristalinas de un compuesto de bencimidazol antiviral - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a formas físicas del 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-ß-L- ribofuranosil-1H-bencimidazol, composiciones farmacéuticas y su uso en la terapia médica.

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE UN COMPUESTO DE BENCIMIDAZOL ANTIVIRAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas cristalinas, anhidras y solvatos del compuesto antiviral 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -1H-bencimidazol (también conocido como 1263W94; un compuesto de la fórmula (I) ) , formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas, anhidras y solvatos de este compuesto, y su uso en la terapia . El 5,_6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -lH-bencimidazol (1263W94) es un derivado de bencimidazol útil en la terapia médica. La WO 96/01833 describe el 5, 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -lH-bencimidazol y su uso para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales tales como aquellas causadas por los virus del herpes. El compuesto como se describe en la WO96/01833 es un material higroscópico, no cristalino, amorfo. La estructura del 5 , 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -lH-bencimidazol, REF: 123544 un compuesto de la fórmula (I) se muestra a continuación : (0 Ahora se ha encontrado que el compuesto de la fórmula (I) se puede preparar en nuevas formas cristalinas y solvatos. Las nuevas formas cristalinas y los solvatos de la presente invención son más ter odinámicamente estables que la forma amorfa descrita en WO96/01833. Las nuevas formas cristalinas y los solvatos tienen la ventaja adicional que éstos son esencialmente no higroscópicos. Estas formas cristalinas y solvatos tienen buenas propiedades de almacenamiento y se pueden formular fácilmente en composiciones farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas y sistemas líquidos. Las formas cristalinas y los solvatos se pueden caracterizar por sus patrones de difracción de rayos X de polvo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma I del compuesto de la fórmula (I) . Este patrón se obtuvo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ejemplo 18. Figura 2. Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma II del compuesto de la fórmula (I) . Este patrón se obtuvo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ejemplo 18. Figura 3. Patrón de difracción de rayos X de polvo del etanolato del compuesto de la fórmula (I) . Este patrón se obtuvo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ej em lo 18. Figura 4. Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma IV del compuesto de la fórmula (I). Este patrón se obtuvo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ej emplo 18. Figura 5. Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma V del compuesto de la fórmula (I) . Este patrón se obtuvo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ejemplo 18.

Figura 6. Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma VI del compuesto de la fórmula (I) . Este patrón se obtuvo de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ej emplo 18.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en una nueva forma cristalina, Forma I. La Forma I se define por el patrón de difracción de rayos X de polvo ilustrado en la Figura i, el cual se obtiene por un difractómetro adecuadamente alineado, equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre. La Forma I se puede preparar de una mezcla del compuesto amorfo de la fórmula (I) y la nueva Forma cristalina II del mismo al suspender y calentar en agua o tolueno a temperaturas mayores de 50°C. En el calentamiento, la suspensión se vuelve una goma pegajosa la cual continuando con el calentamiento se convierte en un sólido. En otro aspecto de la invención se proporciona el compuesto de la fórmula (I), en una nueva forma cristalina, Forma II. La Forma II se define por el patrón de difracción de rayos X de polvo ilustrado en la Figura 2, el cual se obtiene por un difractómetro adecuadamente alineado, equipado por el monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando la radiación X Ka de cobre. La Forma II se puede producir mediante la cristalización o recristalización del compuesto amorfo de la fórmula (I) de las mezclas de metanol y agua o metanol y tolueno. El producto inicial de la recristalización es un solvato de metanol el cual en el secado pierde el metanol para producir la Forma II. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1) como un polvo fluyente, color blanco, sólido (más adelante referido como el "etanolato" o solvato de etanol del compuesto de la fórmula (I)) . El etanolato se definen por el patrón de difracción de rayos X de polvo ilustrado en la Figura 3, el cual se obtiene por un difractómetro adecuadamente alineado, equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre. El etanolato se puede preparar de soluciones del compuesto en las mezclas de etanol y agua o mezclas de etanol y tolueno. Aun en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en una nueva forma cristalina, Forma IV. La Forma IV se define por el patrón de difracción de rayos X de polvo ilustrado en la Figura 4, el cual se obtiene por un difractómetro adecuadamente alineado, equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre. La Forma IV se puede obtener al suspender y calentar el compuesto amorfo de la fórmula (I) en agua o tolueno a temperaturas mayores de 50 °C. La Forma IV también se puede obtener al suspender la Forma II en agua durante varios meses. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto de la fórmula (I) en una nueva forma cristalina. Forma V. La Forma V se define por el patrón de difracción de rayos X de polvo ilustrado en la Figura 5, el cual se obtiene por un difractómetro adecuadamente alineado, equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre. La Forma V se puede producir al adicionar gradualmente agua al compuesto amorfo de la fórmula (I) alrededor de 70°C con agitación rápida durante 2 horas. Después del calentamiento a 65-70°C con agitación durante 7 horas adicionales, el calentamiento y la agitación se pueden discontinuar. La mezcla se puede dejar reposar a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla luego se puede filtrar. El residuo sólido, color blanco, granulado, resultante se puede dejar secar con aire durante la noche. La Forma V también se puede preparar mediante la conversión en suspensión espesa con agua caliente de una mezcla de la Forma II y la Forma I a 90 °C durante 20 minutos. La Forma V también se puede preparar al solubilizar otra forma cristalina o solvato del compuesto de la fórmula (I), en forma preferente la Forma VI o el etanolaco, en acetonitrilo y dejar reposar la solución a temperatura ambiente hasta que la Forma V se precipite fuera de la solución. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto de la fórmula (I) como una mezcla de cualquiera de dos o más de las formas cristalinas, anhidras y/o los solvatos de ia presente invención, o como una mezcla de material amorfo y una o más de las formas cristalinas, anhidras y/o los solvatos de la presente invención. El compuesto de la fórmula (I) también se puede aislar mediante la precipitación de ácido/base . Como se utiliza en la presente, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de la fórmula (I)) y un solvente. Los solventes, a manera de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol o ácido acético. Más adelante, la referencia a un compuesto de la fórmula (I) es a la forma amorfa de ese compuesto, a menos que se especifique otra forma o solvato del mismo.

El patrón de difracción de rayos X de polvo de las diversas formas cristalinas, anhidras y los solvatos de la presente invención se determina utilizando técnicas convencionales y equipo conocido para aquellos expertos en la técnica de la caracterización física. Los patrones de difracción de las Figuras 1-6 se obtuvieron con un sistema del difractómetro de Philips X-Pert MPD equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre y una ranura divergente, automática. Se utilizó un contador proporcional de xenón como el detector. La muestra de polvo utilizada para generar los datos de difracción de rayos X de polvo se preparó mediante técnicas de preparación de muestras rellenadas, convencionales utilizando un soporte de 16- mm de diámetro y aproximadamente 2 mm de espesor. Una muestra de polvo de cada una de las Formas I, II, IV, V, VI y el etanolato se utilizaron para producir los patrones de difracción de rayos X de polvo de las Figuras 1, 2, 4, 5, 6 y 3, respectivamente. Los patrones de difracción de rayos X para cada una de las diversas formas y solvatos son únicos para la forma particular. Cada forma anhidra, cristalina o solvato exhibe un patrón de difracción con un conjunto único de picos de difracción los cuales se pueden expresar en ángulos 2 theta (°), separaciones-d (Á) y/o intensidades pico, relativas. Los ángulos de difracción 2 theta y los valores de las separaciones-d correspondientes responden por las posiciones de diversos picos en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Los valores de las separaciones-d se calculan con los ángulos 2 theta observados y la longitud de onda Kal del cobre utilizando la ecuación de Bragg. Las variaciones insignificantes en los ángulos 2 theta observados y las separaciones-d se espera que se basen en el difractómetro específico empleado y ia técnica de preparación de la muestra del analizador. Se espera más variación para las intensidades pico, relativas. La identificación de la forma de -cristal exacta de un compuesto se debe basar principalmente en los ángulos 2 theta observados o las separaciones-d con menor importancia colocadas en las intensidades pico, relativas. En una mezcla de las formas de cristal, el pico de difracción más fuerte para cada forma se puede superponer con el pico de difracción de otra forma. En una mezcla de formas de cristal, la identificación puede ser en base a la presencia de un pico de intensidad menor que no se superpone con las otras formas de cristal. Para identificar la Forma I del 5 , 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -IH-bencimidazol, el pico del ángulo 2 theta, más característico, individual ocurre a 2.57 grados, o una separación-d de 34.35 Á. Para identificar el etanolato del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -1H-bencimidazol , el pico del ángulo 2 theta, más característico, individual ocurre a 6.63 grados, o una separación-d de 13.33 Á. Para identificar la Forma IV del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -IH-bencimidazol, el pico del ángulo 2 theta, más característico, individual ocurre a 11.78 grados, o una separación-d de 7.51 Á. Puede ser deseable contar con múltiples ángulos 2 theta o múltiples separaciones-d para la identificación de cada una de . las diversas formas cristalinas, anhidras y/o solvatos de la presente invención. Cada una de las diversas formas cristalinas, anhidras y/o solvatos del 5, d-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -IH-bencimidazol también se puede identificar por la presencia de múltiples picos de ángulos 2 theta, característicos que incluyen dos, tres, cuadro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez de los ángulos 2 theta los cuales son razonablemente característicos de la forma cristalina, particular. Típicamente, la Forma I se puede identificar por la presencia de los picos de difracción de rayos X que ocurren en. al menos cinco de las siguientes posiciones, expresadas en los ángulos 2 theta: 7.90, 10.39, 14.63, 15.79, 20.75, 21.99, 22.77, 24.14, 24.71 y 25.97 grados. Típicamente, la Forma II se puede identificar por la presencia de los picos de difracción de rayos X que ocurren en al menos cinco de las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 7.91, 17.33, 18.23, 19.60, 21.88, 23.24, 23.92, 25.27, 27.70 y 29.21 grados. El etanolato se puede identificar por la presencia de los picos de difracción de rayos X que ocurren en al menos cinco de las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 9.07, 10.38, 15.95, 17.72, 20.75, 21.37, 22.96, 23.93, 25.40 y 29.05 grados. La Forma IV se puede. identificar por la presencia de los picos de difracción de rayos X que ocurren en al menos cinco de las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 9.29, 16.04, 18.67, 22.06, 22.68, 23.34, 24.40, 29.64, 30.92 y 31.62 grados. La Forma V se puede identificar por la presencia de los picos de difracción de rayos X que ocurren en al menos cinco de las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta: 13.30, 18.13, 18.78, 20.41, 21.75, 23.02, 26.87, 28.34, 28.55 y 30.22 grados.

Algún pargen de error está presente en cada una de las asignaciones de los ángulos 2 theta y las separaciones-d reportadas anteriormente. El error en la determinación de las separaciones-d disminuye con el incremento del ángulo de exploración de difracción o la disminución de la separación-d. El margen de error en los ángulos 2 theta anteriores para las Formas I, IV, V y el etanolato es de aproximadamente ±0.05 grados para cada una de las señalizaciones de pico anteriores. El margen de error en los ángulos 2 theta para la Forma II es de aproximadamente ±0.09 para cada una • de las señalizaciones de pico anteriores. El margen de error en los valores de separación-d para las Formas I, IV, V y el etanolato es de aproximadamente ±0.05 Angstroms. El margen de error en los valores de separación-d para la Forma II es de aproximadamente ±0.09 Angstroms. Puesto que es posible algún margen de error en la asignación de los ángulos 2 theta y las separaciones-d, el método preferido de comparación de los patrones de difracción de rayos X de polvo a fin de identificar una forma cristalina, particular es superponer el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma desconocida sobre el patrón de difracción de rayos X de polvo de una forma conocida. Por ejemplo, un experto en la técnica puede superponer un patrón de difracción de rayos X de polvo de una forma cristalina, no identificada del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -1H-bencimidazol, obtenido utilizando los métodos descritos en la presente, sobre la Figura i y determinar fa.cilm.ente si el patrón de difracción de rayos X de la forma no identificada es sustancialmente el mismo como el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma I. Si el patrón de difracción de rayos X de polvo es sustancialmente el mismo como la Figura 1, la forma cristalina, previamente desconocida se puede identificar fácilmente y de manera precisa como la Forma I. La misma técnica se puede utilizar para determinar si la forma cristalina no identificada es cualquiera de las Formas II, IV, V o el etanolato al superponer el patrón de difracción de rayos X de polvo sobre las Figuras 2, 4, 5 o 3 respectivamente. Aunque los ángulos 2 theta o las separaciones-d son el método primario de identificación de una forma cristalina, particular, puede ser deseable también comparar las intensidades pico, relativas. Como se señaló anteriormente, las intensidades pico, relativas pueden variar dependiendo del difractómetro específico, empleado y la técnica de preparación de la muestra de analizador. Las intensidades pico se reportan como intensidades relativas a la intensidad pico del pico más fuerte. Las unidades de intensidad en el diagrama de difracción de rayos X son conteos/seg. Los conteos absolutos = conteos/tiempo x tiempo de conteo = conteo/seg. x 10 seg. Considerando los ángulos 2 theta, la separación-d (Á) y la intensidad pico, relativa (I) de los quince picos más intensos, obtenidos por el método del Ejemplo 18 posterior, Forma I del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -1H-bencimidazol exhibe las siguientes características del patrón de difracción de rayos X: 1 Margen de error = aproximadamente ±0.05 La Forma II del 5, 6-dicloro-2-(isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -lH-bencimidazol se caracteriza adicionalmente por los siguientes ángulos 2 theta, las separaciones-d y las intensidades pico, relativas de los quince picos más intensos, obtenidos por el método del Ejemplo 18 posterior.

Margen de error = aproximadamente ±0.09 La Forsa II también puede exhibir picos en esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 7.9, 10.9, 16.1, 17.3, 18.2, 19.6, 21.9, 23.9 grados. El etanolato del 5 , 6-dicloro-2-( isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil ) -lH-bencimidazol se caracteriza adicionalmente por los siguientes ángulos 2 theta, las separaciones-d, y las intensidades pico, relativas de los quince picos más intensos, obtenidos por el Ejemplo 18 posterior. 1 Margen de error = aproximadamente ±0.05 El etanolato también puede exhibir picos en esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 6.6, 9.1, 9.4, 10.4, 11.0, 14.7, 16.0, 17.2, 17.7, 18.3, 20.8, 21.4, 23.0, 23.9, 25.4, 27.7, 29.1 grados. La forma IV del 5 , 6-dicloro-2-( isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -lH-bencimidazol se caracteriza adicionalmente por los siguientes ángulos 2 theta, las separaciones-d, y las intensidades pico, relativas de los quince picos más intensos, obtenidos por el método del Ejemplo 18 posterior. 1 Margen de error = aproximadamente ±0.05 La Forma IV también puede exhibir picos en esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 7.5, 9.3, 11.8, 16.0, 18.7, 19.4, 19.5, 22.1, 22.7, 24.4, 29.6, 30.9 grados .

La Forma V del 5, ß-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -lH-bencimidazol se caracteriza adicionalmente por los siguientes ángulos 2 theta, las separaciones-d, y las intensidades pico, relativas de los quince picos más intensos, obtenidos por el método del Ejemplo 18 posterior.

Margen de error = aproximadamente ±0.05 La Forma V también puede exhibir picos en esencialmente los siguientes ángulos 2 theta: 9.1, 9.3, 10.7, 13.3, 17.0,' 18.1, 18.8, 20.4, 21.8, 26.9, 28.6, 30.2 grados. En base a las cualidades características, anteriores de los patrones de difracción de rayos X de polvo de las Formas I, II, IV, V y el etanolato y los métodos descritos en la presente para obtener estos patrones de difracción de rayos X de polvo, un experto en la técnica puede identificar fácilmente cada una de estas formas cristalinas, anhidras o solvatos del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (ß-L-ribofuranosil) -1H-bencimidazol. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que el patrón de difracción de rayos X de polvo de una muestra de cualquier forma cristalina, anhidra, particular o solvato, obtenido utilizando los métodos descritos en la presente, puede exhibir picos adicionales. Las tablas anteriores proporcionan los quince picos más intensos los cuales son característicos de esa forma cristalina, particular o solvato. Las tablas no se deben interpretar como una lista exhaustiva de los picos exhibidos por la forma particular o solvato.

También se pueden emplear otros métodos de caracterización física para identificar las formas cristalinas, anhidras o los solvatos de la presente invención. Por ejemplo, el punto de fusión, la calorimetría de exploración diferencial, los espectros infrarrojos, y sorción de humedad todas son técnicas conocidas para aquellos expertos en la técnica que son útiles para la caracterización física de una forma - . cristalina o un solvato. Estas técnicas se pueden emplear solas o en combinación para caracterizar una forma cristalina, anhidra, dada o un solvato. La invención se refiere a las formas cristalinas, anhidras y los solvatos tanto en forma pura y en mezcla con otras formas o solvatos del compuesto de la fórmula (I) . Por ejemplo, la Forma I puede estar en mezcla con cualquiera de una o más de las Formas II, IV, V o el etanolato. De manera alternativa, la Forma I puede estar en mezcla con el compuesto amorfo de la fórmula (I) . En otra modalidad, la Forma I está en mezcla con tanto el compuesto amorfo de la fórmula (I) y una o más de otras formas cristalinas o solvatos que incluyen las Formas II, IV, V y el etanolato. De manera similar, cualquiera de las Formas II, IV, V o el etanolato puede formar mezclas con otra forma o solvato y/o el material amorfo. Una modalidad de la presente invención es una mezcla con las Formas I y V. Otra modalidad de la presente invención en una mezcla de la Forma II y el material amorfo. Otra modalidad de la presente invención es una mezcla de las Formas I, IV y V. Aun otra modalidad de la presente invención es una mezcla de las Formas I, IV, V y el material amorfo. Otras mezclas de dos o más de las formas cristalinas, anhidras o los solvatos, las cuales están contempladas por la presente invención, se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. La presente invención contempla expresamente las mezclas anteriores de cualquier forma cristalina, anhidra o solvato con uno o más del compuesto amorfo de la fórmula (I), y/o otras formas cristalinas, anhidras y solvatos . Se debe entender que las mezclas de una forma particular o un solvato con el compuesto amorfo de la fórmula (I) y/u otras formas cristalinas o solvatos pueden dar por resultado el ocultamiento o ausencia de uno o más de los picos de difracción de rayos X de polvo anteriores descritos anteriormente para esa forma particular. Los métodos son conocidos en la técnica para el análisis de tales mezclas o formas cristalinas a fin de proporcionar la identificación precisa de la presencia o ausencia de las formas cristalinas particulares en la mezcla.

Además de lo anterior, cualquiera de las formas cristalinas, anhidras o los solvatos de la presente invención pueden estar en mezcla con las formas cristalinas, hidratadas. Por ejemplo en cualquier lote que contiene el compuesto cristalino, anhidro de la fórmula (I), también pueden existir formas cristalinas, hidratadas del compuesto. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la producción del compuesto de la fórmula (I) en forma cristalina, anhidra el cual comprende tratar el compuesto amorfo de la fórmula (I) con un solvente de solubilización que sirve para convertir una cantidad del compuesto de la fórmula (I) en una o más de las formas cristalinas, anhidras y/o los solvatos. La invención también proporciona un proceso para la producción del compuesto de la fórmula (I) en una forma cristalina, anhidra, el proceso que comprende los pasos de: a) formar o proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en solución en forma de base libre o sal; b) aislar el compuesto de la fórmula (I) de la solución y separar opcionalmente el solvente no unido (humidificado, no solvatado) para dejar el compuesto de la fórmula (I) en una forma sustancialmente seca; c) tratar el compuesto de la fórmula (I) con un solvente de solubilización que sirve para convertir una cantidad del compuesto opcionalmente seco de la fórmula (I) del paso b) en la forma cristalina, anhidra; aislar la forma cristalina, anhidra.

El compuesto de ia fórmula (I) se puede preparar por cualquier método conocido en la técnica, pero en forma preferente por los métodos descritos en la WO 96/01833, incorporada en la presente por referencia en su totalidad. La síntesis del compuesto de la fórmula (I) conduce en general a la formación del compuesto en solución en la mezcla de reacción de la cual éste se puede separar y purificar como un producto sólido. El compuesto de la fórmula (I) luego se puede secar opcionalmente. Un número de factores incluyen en la forma cristalina del producto sólido y, de acuerdo con la presente invención, las condiciones de separación y/o el procesamiento subsecuente se ajustan para producir el compuesto de la fórmula (I) como una forma cristalina, anhidra, particular o solvato, o como una mezcla de dos o más formas cristalinas, anhidras o solvatos. Un solvente de solubilización adecuado es preferentemente un solvente orgánico, soluble en agua y debe ser suficientemente solubilizante y ser empleado en una cantidad para permitir la solubilización parcial para efectuar la conversión y la precipitación por ejemplo de la forma cristalina, hidratada a la forma cristalina, anhidra, deseada del compuesto de la fórmula (I) . De manera ventajosa, el solvente se separa eventualmente mediante ei secado al vacío. El compuesto humidificado de la fórmula (I) después del primer aislamiento (como en el paso b anterior) se seca preferentemente, por ejemplo en aproximadamente 30° a aproximadamente 70 °C para proporcionar un compuesto sustancialmente seco de la fórmula ( I ) . La presente invención también proporciona formas cristalinas y solvatos del compuesto de la fórmula (I) para el uso en la terapia médica, por ejemplo en el tratamiento o la profilaxis, inclusive la supresión de la recurrencia de los síntomas, de una enfermedad viral en un animal, por ejemplo un mamífero tal como un humano. Las formas cristalinas, anhidras y los solvatos del compuesto de la fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales tales como infecciones por el virus de herpes, por ejemplo, infecciones de CMV, así como también la enfermedad causada por los virus de hepatitis B y de hepatitis C. Además de su uso en la terapia médica humana, las formas cristalinas, anhidras y los solvatos del compuesto de la fórmula (I) se pueden administrar a otros animales para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales, por ejemplo a otros mamíferos . La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral, particularmente una infección de herpes, infecciones de CMV, así como también una enfermedad causada por los virus de hepatitis B y hepatitis C en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un humano, el cual comprende administrar al animal una cantidad antiviral, efectiva del compuesto de la fórmula (I) como una forma cristalina, anhidra o un solvato . La presente invención también proporciona el uso de las formas cristalinas, anhidras y los solvatos del compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral. Como se utiliza en la presente, el término profilaxis incluye la prevención de la infección, la prevención de la ocurrencia de los síntomas y la prevención de la recurrencia de los síntomas. Las formas cristalinas, anhidras y los solvatos del compuesto de ia fórmula (I) se pueden administrar mediante cualquier ruta apropiada para la condición a ser tratada, pero la ruta de administración preferida es la oral. Sin embargo, será apreciado que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. Para cada una de las utilidades e indicaciones indicadas anteriormente, las cantidades requeridas del ingrediente activo (como se define anteriormente) dependerá de un número de factores que incluyen la gravedad de la condición a ser tratada y la identidad del receptor y finalmente estará en la discreción del médico o facultativo que atiende. Sin embargo, en general, para cada una de estas utilidades e indicaciones, una dosis efectiva, adecuada estará en la gama de 0.01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, de manera ventajosa en la gama de 0.1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, en forma preferente en la gama de 0.5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, particularmente 1.0 a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día (a menos que se indique de otra utanera, todos los pesos del ingrediente activo se calculan con respecto a la base libre del compuesto de la fórmula (I)) . La dosis deseada se presenta en forma preferente como uno, dos, tres o cuatro o más sub-dosificaciones administradas en los intervalos apropiados por todo el día. Estas sub-dosificaciones se pueden administrar en las formas de dosificaciones unitarias, por ejemplo, que contienen aproximadamente 10 a 1200 mg, o 50 a 500 mg, en forma preferente aproximadamente 20 a 500 mg, y en más forma preferente 100 a 400 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Mientras que es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. La formulación comprende el ingrediente activo como se define anteriormente, conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El (los) excipiente (s) debe(n) ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para el receptor del (los) mismo ( s) . Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral y pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria preparada por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner uniforme e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, formar el producto. _ Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral, puede ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, obleas, saquitos de granulos o tabletas (tal como una tableta tragable, dispersable o masticable) cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo, electuario o pasta. Se puede hacer una tableta por compresión o moldeo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar por compresión en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de fluyente tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinador, un lubricante, un diluyente inerte, un conservador, un agente tensoactivo o de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser revestidas o estriadas opcionalmente cualquiera puede ser formulada para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo er. la misma. Además de las formas de dosificación oral descritas anteriormente, las formas cristalinas, anhidras y los solvatos de la presente invención también se pueden formular para la administración mediante las rutas tópica, parenteral y otras rutas de administración utilizando los portadores y las técnicas descritas en la WO96/01833. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que la preparación de las formas de dosificación como soluciones de las formas cristalinas, anhidras o los solvatos disueltos completamente de manera sustancial en un solvente, por ejemplo, para la administración parenteral, impedirá la identificación de la forma cristalina, particular utilizada en la preparación de la solución. No obstante, cada una de las formas cristalinas, anhidras y los solvatos se pueden utilizar para la preparación de soluciones al solubilizar completamente de manera sustancial la forma cristalina o el solvato en un solvente adecuado. Las formulaciones de dosificación unitaria, preferidas son aquellas que contienen una dosificación diaria o una sub-dosificación diaria, unitaria (como se citó anteriormente en la presente) o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo. Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, la formulación de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes o agentes para enmascarar el sabor.

Los siguientes ejemplos se proponen únicamente para ilustración y no se proponen para limitar de ninguna manera el alcance de la invención.

E emplo 1 Forma I del 5, 6-Dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (2090 mg) se colocó en un Monitor de Actividad Térmica (TAM , por sus siglas en inglés) y se adicionaron unas cuantas gotas de agua para humedecer el polvo. El frasquito se selló y se colocó en una cámara del TAM a 50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo humidificado se secó in va cuo a.60°C durante la noche para dar la Forma I del compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 1 se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 2 Forma I del 5 , 6-Dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosi1-lH-bencimidazol El compuesto de ia fórmula (I) (1.5 g) se suspendió en agua (30 ml) y se calentó a 65°C con agitación. Desp?_ás de aproximadamente 0.5 horas, la agitación llegó a ser difícil cuando se formó una goma. Después del calentamiento adicional, la goma se volvió sólida y se fragmentó con una espátula. La mezcla se calentó a 65-70°C durante 9 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y el sólido se colectó por filtración y se secó in vacuo a 40 °C durante 24 horas para dar la Forma I del compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 2 se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 3 Forma I del 5 , 6-Dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (5 g) y agua (1.5 ml) se agitaron y se calentaron en un baño de aceite a 80°C. El polvo se volvió una goma y cesó la agitación. El calentamiento se continuó durante 8 horas. El sólido se separó con una espátula y se agitó ocasionalmente. Después del enfriamiento a 20°C, el sólido se colectó y se secó in va cuo a 40°C durante 4 horas . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 3 se muestra en la Figura 1.

Ej emplo 4 Forma I del 5 , 6-Dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-l ribofuranosil-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (2 g) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 19 horas. En el calentamiento, la suspensión se volvió una goma que se solidificó en el calentamiento adicional. El sólido se colectó por filtración y se secó in va cuo a 40°C para producir el compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 4 se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 5 Preparación de la Forma del 5, 6-Dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de la Forma II La forma II del compuesto de la fórmula (I) (2 g) en tolueno (10 ml, 5 vol) se calentó a 60°C, punto en el cual el sólido comenzó a espesarse a los lados del matraz. En el calentamiento continuo a 95°C, se formó un aceite. El calentamiento se continuó a 105°C, luego se adicionó tolueno (2.5 vol) y el calentamiento se continuó. El reflujo se continuó durante 3 horas con agitación rápida. La temperatura del baño de aceite se redujo a 80°C (temperatura interna 73°C) y el calentamiento se continuó durante 3 horas nuevamente con agitación rápida. La mezcla se calentó a reflujo nuevamente durante 16 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido suelto se colectó por filtración lavando con tolueno (2 x 5 ml) y se secó in va cuo a 20°C y a 40°C in va cuo para producir un sólido color blanco. El sólido residual se separó del matraz, se colectó por filtración, y se secó in va cuo a 20°C. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un sólido. El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 5 se muestra en la Figura 1.

E emplo 6 Preparación de la Forma I del 5, 6-Dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de la Forma II El compuesto de la fórmula (I) (5 g) se agitó con agua (1.5 ml) en un baño de aceite a 80°C. Cuando la temperatura del baño de aceite alcanzó aproximadamente 60°C, la mezcla llegó a ser difícil de agitar. El calentamiento se continuó durante 8 horas con la agitación ocasional y luego se enfrió a temperatura ambiente. El material se secó in va cuo a 40°C durante 4 horas . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 6 se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 7 Forma II del 5, 6-Dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (100 g) se adicionó a tolueno/metanol agitados (4:1, 440 ml ) y se calentó a 65°C para dar una solución clara. La solución se clarificó a través de un filtro con un lavado e línea (tolueno/metanol [4:1, 110 ml, caliente]) . La solución se calentó nuevamente a 65°C y se adicionó lentamente tolueno (4.5 vol), manteniendo la temperatura interna arriba de 65°C. Cuando la adición se completó, la solución se enfrió a 40°C durante 1 hora y se dejó en reposo a 40°C. Después de 0.5 horas, la mezcla se sembró o inoculó con la Forma II del compuesto de la fórmula (I) y luego se dejó reposar durante 4.5 horas adicionales. La suspensión se enfrió a 20°C durante 1 hora y se dejó reposar a 20°C durante 12 horas y luego se enfrió a 5°C durante 1 hora y se dejó reposar durante 3 horas. El sólido se colectó por filtración, se lavó con tolueno (2 x 100 ml ) . La torta húmeda se transfirió a un secador y se secó in va cuo a 20°C. El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 7 se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 8 Forma II del 5 , 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (1.0 peso) se disolvió en acetato de etilo (6.0 vol) y se sujetó a- una filtración final. Los productos filtrados se concentraron a aproximadamente 3 volúmenes. Asumiendo que el intercambio de solvente se- completo, la solución se reconstituyó a 3.5 volúmenes con metanol. Se adicionó agua (0.5 vol) y la solución se enfrió a 0 - 5°C. La cristalización se sembró o inoculó con una cantidad pequeña del compuesto puro de la fórmula (I) y la solución se almacenó a 0 - 5°C durante 2 horas. El producto se filtró (no se lavó) y se secó in va cuo durante 24-48 horas a temperatura ambiente. Se obtuvo un segundo cultivo mediante la evaporación del producto filtrado a la mitad de volumen seguido por el enfriamiento, sembrado o inoculación y la cristalización-de una manera similar como antes. El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 8 se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 9 Forma II del 5, 6-Dicioro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofur nosil-lH-benci idazol El compuesto de la fórmula (I) (10 g) se disolvió en metanol (20 ml) con calentamiento a 50°C. Se adicionó agua (5 ml) y la mezcla se enfrió a • 5°C lentamente y se agitó a 5°C durante 1 hora. El sólido se colectó por filtración y se secó in va cuo a 20°C durante 15 horas y a 40°C durante 4 horas para producir el compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 9 se muestra en la' Figura 2.

Ejemplo 10 Preparación de las mezclas de las formas del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol Forma II El compuesto de la fórmula (I) se puede disolver en ácido clorhídrico 2 N (60 ml ) y se puede agitar durante 0.5 horas y se puede filtrar. El producto filtrado se calentó a 60°C y se adicionó lentamente hidróxido de sodio 2N (55 ml) , manteniendo ia temperatura interna entre 60-70 °C durante la adición. La mezcla se agitó a 65-70°C durante 2 horas y luego se enfrió a 20°C durante 2 horas. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó in va cuo a 40°C durante 16 horas para producir el compuesto de la fórmula (I) (8.8 g, 88%).

E emplo 11 Etanolato del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (1.0 peso) se suspendió en etanol/agua (10.0 vol) a 70°C durante 2 horas. Las relaciones de etanol/agua (v/v) fueron como sigue: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 y 30/70. El polvo fluyente, color blanco, sólido, resultante se filtró y se secó con aire. El solvato de etanol se obtuvo de manera similar de las soluciones de etanol/tolueno (relaciones 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, y 30/70).

El patxón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 11 se muestra en la Figura 3.

E emplo 12 Etanolato del 5, 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosi1-lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (20 g) se adicionó a tolueno/etanol agitados (7:1, 200 ml) y se calentó a reflujo (81°C) para dar una solución clara. La solución se enfrió a 20°C y la cristalización ocurrió a aproximadamente 50°C. La suspensión se enfrió a 0-5°C y se dejó reposar durante 2 horas. El sólido se colectó por filtración, y se lavó con tolueno (2 x 20 ml) . La torta húmeda se secó in va cuo a 40 °C. La recristalización del compuesto de la fórmula (I) de etanol/agua o etanol/tolueno dió un solvato de etanol que contiene 0.5 moles de etanol por mol del compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 12 se muestra en la Figura 3.

Ejemplo 13 Forma IV del 5, 6-Dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol Se adicionó agua (300 ml ) a la Forma I (4 g) como se preparó en el Ejemplo 1 anterior y se agitó durante 20 minutos. La mezcla luego se calentó a 50 °C durante 6 días, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El material cristalino, granulado, sólido se filtró y se secó in va cuo a 60°C. El patrón de 'difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 13 se muestra en la Figura 4.

Ejemplo 14 Forma V del 5, 6-dicloro-2- ( isopropilamino ) -1-ß-L-ribofuranosil- lH-bencimidazol El compuesto de la fórmula (I) (2.0 g) se adicionó gradualmente al agua . (40 ml) a 70°C con agitación rápida durante 2 horas, después del calentamiento a 65-70°C con agitación durante 7 horas adicionales, el calentamiento y la agitación se discontinuaron. Después de la agitación durante 2.5 días a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, el residuo sólido, color blanco, granulado se dejó secar con el aire durante la noche para dar la Forma V del compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 14 se muestra en la Figura 5.

Ejemplo 15 Forma V del 5 , 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-ribofuranosil-lH-bencimidazol La Forma VI del compuesto de la fórmula (I) (72.86 mg) se adicionó a 1 ml de acetonitrilo y se disolvió completamente. En el reposo durante aproximadamente 30 días a temperatura ambiente, los cristales grandes se precipitaron fuera de la solución, para dar la Forma V del compuesto de la fórmula (I) . El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 15 se muestra en la Figura 5.

Ejemplo 16 Forma VI del 5 , 6-dicloro-2--( isopropilamino ) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol El etanolato del compuesto de la fórmula (I) (200 mg) se pesó en frasquitos pequeños. Los hidrostatos con las soluciones saturadas de NaCl y el sólido de NaCl en exceso se insertaron dentro de los frasquitos. Los frasquitos luego se sellaron muy bien y se almacenaron a 80°C. Las muestras se separaron del frasquito y se calentaron a 170°C en un calorímetro de exploración diferencial y se enfriaron subsecuentemente a temperatura ambiente. El polvo se colecto de recipientes de DSC y se analizó mediante la difracción con rayos X. Caracterización: El patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 16 (Forma VI) se muestra en la Figura 6. ' Se obtuvieron los siguientes datos, medidos en ángulos 2 theta, separaciones-d, intensidades relativas e índices de Miller: 1 El margen de error es de aproximadamente ±0.05 grados 2 El margen de error es de aproximadamente ±0.05 A. 3 Los índices de Miller, h, k y I anteriores se utilizan para definir únicamente el conjunto de planes paralelos en el cristal.

Ej emplo 17 Preparación de la Forma VI del 5 , 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1- (beta-L-ribofuranosil) -1H- bencimidazol mediante la Cristalización de Acetato de Etilo/Tolueno Se adicionó hidróxido de sodio (2M, 1790 ml) a una suspensión espesa del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (2, 3, 5-tri-O-acetil-beta-L- ribofuranosil) -lH-bencimidazol (358 g) en TMBE (1790 ml) que contiene metanol (179 ml) . La mezcla se agitó a 25- 30°C hasta que se completó la reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con TBME (716 ml) . Las soluciones orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera 10% (2 x 1790 ml) . La solución orgánica se concentró a presión atmosférica a aproximadamente 2.5 vol (895 ml) . Se adicionó acetato de etilo (2864 ml) y la solución se concentró nuevamente a aproximadamente 2.5 vol. La solución se enfrió a 40-50°C, y la solución resultante se clarificó, enjuagando con un lavado en línea de acetato de etilo (716 ml) . La solución clarificada se concentró a presión atmosférica a aproximadamente 23.3 (1180 ml). La solución se calentó a 60°C. Se calentó tolueno (3000 ml) a 60°C y se adicionó durante 1 hora a la solución de acetato de etilo. La mezcla resultante se dejó reposar a 60°C durante la noche antes dei enfriamiento a 0-5°C durante 1 hora, luego se dejó reposar a 0.5°C durante aproximadamente 2 horas: La suspensión espesa se filtró, se lavó con acetato de etilo : tolueno 1:4 (2 x 716 ml) y se secó in vacuo a 40°C durante 18 horas para producir -la Forma VI del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1- (beta-L-ribofuranosil) -1H-bencimidazol . Caracterización: como para el Ejemplo 16.

Ejemplo Métodos Experimentales para Caracterización de las Formas Cristalinas y los Solvato: Difracción de Polvo con Rayos X Los patrones de difracción de rayos X de polvo se determinaron en un difractómetro Philips X' Pert MPD equipado con el monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando la radiación X Ka de cobre y una ranura divergente, automática. El difractómetro se hizo funcionar en el modo de exploración por pasos a 0.04° por paso y un canteo por segundo por paso. Un contador proporcional de xenón con un monocromador de grafito se utilizó como el detector. Las muestras se rellenaron en un soporte de 15 mm de diámetro que tiene un espesor de aproximadamente 2 mm. Los Patrones de Difracción de rayos X de polvo de las Formas I, II, IV, V, VI y el etanolato se proporcionan en las Figuras 1, 2, 4, 5, 6 y 3, respectivamente.

Ejemplo 19: Formulación de Tabletas Formulación A 1263W94 Tabletas de Etanolato Compresión Directa Potencia 100 mq 400 mq Ingredientes del núcleo Etanolato de 1263W94 105.92 423.63 Celulosa microcristalina, NF 200.0 800.0 Crospovidona, NF 20.0 80.0 Estearato de Magnesio, NF 0.8 3.2 Total (núcleo) 326.7 mg 1306.8 mg Ingredientes del Revestimiento Opadry white YS-1 -18034 9.0 36.0 Agua purificada USP1 C.S. C.S. Total (núcleo) 335.7 mg, 1342.8 mg Tamaño del Lote Teórico (núcleos) Kg 0.8168 tabletas 2500 1 Separado durante el procesamiento 2 Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tableta 3 Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tableta Tabletas de 1263W94 (forma I I/amorfa) Compresión Directa Potencia 100 mq 400 mq Ingredientes del núcleo 1263W94 103.32 413.23 Lactosa, anhidra, NF 65.0 260.0 Celulosa microcristalina, NF 20.0 80.0 Crospovidona, NF 12.0 48.0 Estearato de Magnesio, NF 1.0 4.0 Total (núcleo) 201.3 mg 805.2 mg Ingredientes del Revestimiento Opadry White YS-1-18034 6.0 24.0 Agua purificada USP1 C.S. C.S. Total (núcleo) 207.3 mg, 829.2 mg Tamaño del Lote Teórico (núcleos) Kg 0.785 tabletas 3900 1 Separado durante el procesamiento 2 Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tableta 3 Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tableta Procedimiento de Preparación para la Compresión Direct; Todos los ingredientes se tamizaron, excepto el estearato de magnesio, utilizando una malla 20 o 30. Todos los ingredientes se mezclaron, excluyendo el estearato de magnesio hasta que fueron uniformes. El estearato de magnesio se tamizó como antes. El estearato de magnesio se adicionó a los otros ingredientes y se mezcló. Las tabletas se comprimieron utilizando una prensa giratoria. Una suspensión de revestimiento al 10% se preparó al mezclar el Opadry con agua. Las tabletas se revistieron a una ganancia de peso de aproximadamente 3%.

Formulación B Tabletas de Etanolato de 1263W94 Granulación en húmedo Potencia 100 mq 400 mq Ingredientes del núcleo Etanolato de 1263W94 105.92 423.6J Celulosa microcristalina, NF 75.0 300.0 Crospovidona, NF 15.0 60.0 Povidona, USP, K30 7.5 30.0 Estearato de Magnesio, NF 0.6 2.4 Agua purificada USP1 C.S. C.S. Total (núcleo) 204.0 mg 816.0 mg Ingredientes del Revestimiento Opadry white YS-1 -18034 6.0 24.0 Agua purificada USP1 C.S. C.S. Total (núcleo) 210.0 mg 840.0 mg Tamaño del Lote Teórico (núcleos) Kg 0.714 tabletas 3500 1 Separado durante el procesamiento Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tableta Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tableta Tabletas de 1263W94 (forma I I/amorfa) Granulación en Húmedo Potencia 100 mq 400 mq Ingredientes del núcleo 1263W94 103.32 413.2J Lactosa, anhidra, NF 60.0 240.0 Celulosa microcristalina, NF 20.0 80.0 Crospovidona, NF 12.0 48.0 Povidona, USP, K30 6.0 24.0 Lauril Sulfato de Sodio, NF 2.0 8.0 Dióxido de Silicio Coloidal, NF 0.6 2.4 Estearato de Magnesio, NF 1.0 . 4.0 Agua purificada USP1 C.S. C.S. Total (núcleo) 204.9 mg 819.6 mg Ingredientes del Revestimiento Opadry white YS-1 -18034 6.0 24.0 Agua purificada USP1 C.S. C.S. Total (núcleo) 210.9 mg, 843.6 mg Tamaño del Lote Teórico (núcleos) Kg 0.799 tabletas 3900 1 Separado durante el procesamiento 2 Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tableta 3 Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tableta Procedimiento de Fabricación para la Granulación en Húmedo Los ingredientes granulados se tamizaron utilizando una malla 20 o 30. Los ingredientes granulados se mezclaron en seco en un granulador de alto esfuerzo cortante hasta que fueron uniformes y luego se granularon en un granulador de alto esfuerzo cortante utilizando agua purificada. El producto granulado se secó a una pérdida en el secado de menos de 2%. El producto granulado se tamizó con antes. Los ingredientes restantes se tamizaron como antes. El producto granulado se mezcló con los ingredientes restantes. Las tabletas se comprimieron utilizando una prensa giratoria. Se preparó una suspensión de revestimiento al 10% al mezclar Opadry con agua. Las tabletas se revistieron a una ganancia de peso de aproximadamente 3%.

Ej emplo 20 : Formulación de Cápsulas La siguiente formulación se puede preparar como sigue utilizando la Forma I I del compuesto de la fórmula ( I ) .

Cápsulas de 1263W94 (forma II) Potencia 100 mq Ingredientes del Relleno de las Cápsulas 1263W94 (activo) 101.01 Lactosa, Anhidra NF 232.0 Crospovidona, NF 17.0 Estearato de Magnesio, NF 1.0 Peso del Relleno Total 351.0 mg Cubierta de la Cápsulas Gelatina, mientras que la capa y el 81.1 cuerpo sean opacos Peso Total 432.5 mg 1 Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tableta.

Procedimiento de Fabricación para las Cápsulas Los ingredientes del relleno de las cápsulas se mezclan utilizando un mortero y un pistilo por dilución geométrica. Los ingredientes del relleno de las cápsulas, combinados se rellenan en las cápsulas de gelatina a mano. Las cápsulas se cierran a mano.

Ejemplo 21: Formulación de suspensión oral La siguiente formulación se puede preparar como sigue, utilizando la Forma I, II, V o una mezcla de las Formas I y V del compuesto de la fórmulas (I) .

Suspensión Oral de 1263W94 Potencia 30 mq/ml Ingredientes por 100 ml 1263W94 (activo) 3.0 g Sacarosa 50.0 g Polietilen Glicol 5.0 g Cloruro de sodio 0.5 g Acido Cítrico C.S. Citrato de Sodio C.S. Celulosa Microcristalina y 2.5 g Carboximetilcelulosa de Sodio Carboximetiicelulosa de Sodio 0.25 g Polisorbato 80 0.2 g Benzoato de Sodio 0.1 g Metilparabeno 0.1 g Saborizante 0.2 ml Colorante 0.005 g Agua Purificada USP C.S. Volumen Total 100.0 ml Procedimiento de Fabricación para la Solución Oral Se disolvió sacarosa en agua purificada a aproximadamente 70% de volumen de lote total. Mientras que se mezcla continuamente, se adicionan y se disuelven cloruro de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio y benzoato de sodio. Si es necesario, el pH se ajusta entre 5.0 y 6.0, ai adicionar suficiente ácido cítrico o citrato de sodio como sea necesario. La celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio (Avicel RC 591) se adicionan mientras se mezclan y el mezclado se continua hasta que se forme una dispersión fluida, uniforme. Se adiciona polisorbato 80 mientras que se mezcla. En un recipiente separado, se disuelve el metilparabeno en propilen glicol y se dispersa carboximetil celulosa de sodio (0.25 g) , y este líquido se adiciona a la dispersión de abultamiento mientras que se mezcla. El ingrediente activo se dispersa gradualmente en el líquido de abultamiento mientras que se mezcla continuamente, para producir una dispersión uniforme. El saborizante y el colorante se adicionaron y el volumen se ajusta a 100 ml mediante la adición de agua purificada. La suspensión luego se homogeneiza al pasar a través de una bomba y un molino coloidal. Los Ejemplos anteriores son ilustrativos de la presente invención y no se debe construir como limitantes de la misma. La invención se define por las siguientes reivindicaciones que incluyen equivalentes de las mismas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. La forma II del 5 , 6-dicloro-2-( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol que tiene sustancialptente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo como la Figura 2, caracterizada porque el patrón de difracción de rayos X de polvo se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre.

2. Una forma cristalina del 5 , 6-dicloro-2-( isopropilamino) -1-ß-L-ribof ranosil-lH-bencimidazol, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en los términos- de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende ángulos 2 theta en cinco o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste de cinco o más de las siguientes posiciones: 7.91±0.09, 17.33±0.09, 18.23±0.95, 19.60±0.09, 21.88±0.09, 23.24±0.09, 23.92±0.09, 25.27±0.09, 27.70±0.09, y 29.21±0.09 grados.

3. El solvato de etanol del 5 , 6-dicloro-2-( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranos i1-lH-bencimidazol que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo como la figura 3, caracterizado porque el patrón de difracción de rayos X de polvo se obtuvo con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre.

4. El solvato de etanol del 5 , 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosi1-lH-bencimidazol, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en los términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende ángulos 2 theta en cinco o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste de cinco o más de las siguientes posiciones: 9.07±0.05, 10.38±0.05, 15.95±0.05, 17.72±0.05, 20.75±0.05, 21.37±0.05, 22.96±0.05, 23.93±0.05, 25.40±0.05, y 29.05±0.05 grados.

5. La forma V del 5 , 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol que tiene sustancialaente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo como la figura 5, caracterizada porque el patrón de difracción de rayos X de polvo se obtiene con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre.

6. Una forma cristalina del 5 , 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosi1-lH-bencimidazol, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende ángulos 2 theta en cinco o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste de cinco o más de las siguientes posiciones: 13.30±0.05, 18.13±0.05, 18.78±0.05, 20.41±0.05, 21.75±0.05, 23.02±0.05, 26.87±0.05, 28.34±0.05, 28.55±0.05, y 30.22±0.05 grados.

7. Una composición, caracterizada porque comprende una mezcla de dos o más formas o solvatos del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. Una composición, caracterizada porque comprende la forma II del 5 , 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de conformidad con la reivindicación 1 y del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol .

9. Una composición, caracterizada porque comprende la forma I del 5 , 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol que tiene el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo como la figura 1 y la forma V del 5, 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol que- tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo como la figura 5, en donde los patrones de difracción de rayos X de polvo se obtienen con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando radiación X Ka de cobre.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, que además comprende la forma IV del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro equipado con un monocromador de grafito, curvado, de haz difractado utilizando la radiación X Ka de cobre, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende ángulos 2 theta en cinco o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste de cinco o más de las siguientes posiciones: 9.29±0.05, 16.04±0.05, 18.67±0.05, 22.06±0.05, 22.68±0.05, 23.34±0.05, 24.40±0.05, 29.64±0.05, 30.92±0.05, y 31.62±0.05 grados.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable para la misma.

12. El 5, 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 para el uso en la terapia médica.

13. El uso del 5 , 6-dicloro-2- ( isopropilamino) - 1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral.

14. Un método para el tratamiento de una infección viral de un humano, caracterizado porque comprende administrar al huésped humano, una cantidad antiviral, efectiva de un solvato o una forma cristalina del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

15. Un proceso para la producción del 5,6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol en una forma cristalina, anhidra, el proceso está caracterizado porque comprende los pasos de : a) proporcionar el 5 , 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol en una solución ya sea en forma de base libre o sal; b) aislar el 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) - 1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol de la solución y separar opcionalmente el solvente no unido para dejar el 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol en forma sustancialmente seca; c) tratar el 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol con un solvente de solubilización que sirve para convertir una cantidad del 5, 6-dicloro-2- (isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol opcionalmente seco en la forma cristalina, anhidra del 5, 6-dicloro-2- ( isopropilamino) -1-ß-L-ribofuranosil-lH-bencimidazol; y d) aislar la forma cristalina, anhidra.