JPS6160613A - 熱溶融抗ヒスタミン処方剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 ターフェナジン、即ちα−（ｐ−第三級ブチルフェニル
”）−４−（α−ヒドロキシ−α−フェニルヘンシル）
−１−ピペリジンブタノールは既知の抗ヒスタミン及び
抗アレルギー剤である。この化合物およびその性質は米
国特許３８７８２１７に記載され、錠剤形で市場で人手
できる。

硬質又は軟質の殻のゼラチンカプセルとともに使用する
のに適したターフェナジン処方剤を提供することが非常
に預まれでいる。ある患者が薬物をカプセル形で取るこ
とを好むのみならず、カプセル処方剤は一般に薬物がよ
り濃縮された方法で投与され、より少ない賦形薬の添加
で投与されることが出来るようにする。しかもカプセル
は匂がなく、容易に投与でき、カプセル処方剤には錠剤
処方に普通要求される潤滑剤、結合剤、′分散剤、被覆
及びフレーバー剤などの種々の添加物が要らない。

硬質および軟質ゼラチンカプセルの両方が液体、半）α
体、ペースト又は固体処方とともに充填できる。約５０
年位前の軟質ゼラチンカプセル製造の為のロータリーダ
イ方法の開発は一般に液体又は半液体処方剤に対する軟
質ゼラチンカプセルの選択に導き、乾燥又は顆粒状処方
剤に対しては硬質カプセルの選択に導いた。

［発明が解決しようとする問題点コ しかしながら液体が充填された硬質ゼラチンカプセルは
漏れを生じる回向がある。キャップ及び本体の間に常に
小さな空気空間が存在し、これが低粘度又は低い表面張
力の製品を毛管力によって漏れることを可能とする。罰
れを避けること及びカプセルの内容物を保護する為に、
硬質の殻のカプセルはカプセルのキャップと本体が重ね
合わされる紗を湿潤させることによって溶接密閉によっ
て密封することができる。そうでなければ別の方法では
カプセルは漏れを防止するためにバンド化めするかまた
は加熱によって縁を１＆着させることが出来る。

より最近では熱溶融液体又はペースト処方剤の使用に新
たな興味が持たれている。そのような組成物は熱いうち
にカプセル本体を充填するように使用される。冷却する
とこれらの組成物は固体充填物として固定され、これは
安定であって、漏れない、別の方法としては環境温度に
於いてチキソトロピー処方剤を使用できる。チキソトロ
ピー組成物は液体として作用し、せん断状態にある間は
流体のままである。この状態でカプセルは容易に液体充
填される。放置するとこれらの処方剤は迅速に安定化し
、カプセル中で半固体又はゲル様の物質となる。これに
よってその後の漏れを防止する。

〔問題を解決する手段］ 発明者は、ここに硬質又は軟質ゼラチンカプセルで使用
するのに適した新規なターフェナジン処方剤を発見した
。これらの処方剤は熱い間は液体てあフて、それにより
カプセル本体が液体充填されることを可能とする。しか
し冷却すれば、これは非常に安定であり漏れることがな
い。更にこれらの処方剤は容易に！ｌ！Ｉ製でき、塊の
形で容易に貯蔵できターフェナジンに対して独特且つこ
れまで手に入れることの出来なかった持続放出特性を提
供する。

本発明は硬質又は軟質の殻のカプセルの熱溶融充填に有
用な熱溶融ターフェナジン組成物に関する。より詳しく
は本発明の組成物は８〜２８ｍｍ部のターフェナジン又
は製薬上受け入れられるその塩、Ｏ〜５１１ｆ１部のパ
ラフィンワックス、及び６８〜９２ｆｆ１部のポリエチ
レングリコールを含む、より詳しくは本発明の組成物は
６０〜１８０　Ｒｌｇのターフェナジン又は製薬上受は
入れられるその塩、Ｏ〜３３Ｂのパラフィンワックス、
及び４５０〜６１０　ｍｇのポリエチレングリコールを
含むターフェナジンの単位投与形に関する。

本発明に従って三片硬質又は軟質の殻のカプセルの何れ
かに充填するのに適したある種の熱溶融ターフェナジン
組成物を提供する。熱溶融という用語はターフェナジン
の任意の熱分解又は劣化もすることなしに高温に於いて
ターフェナジンが溶融し、流体として流動することを可
能とする熱軟化性を有する処方剤をさす、６０℃以下の
温度に冷却すると本発明の組成物は容易に固化し、ＧＯ
’Ｃ以上の温度に再度加熱することがなければ固体状態
のままである。

一般に本発明の組成物は三つの区別される成分からなる
。！Ｉｌち、ターフェナジン又は製薬上受は入れられる
その塩、疎水性物質、か１えばバラフィンワックス、及
び親水性物質、例えばポリエチレングリコールである。

ここに記載の熱溶融組成物のための適正な熱軟化及び熱
硬化性を得るために、そして一方間時にターフェナジン
の望まれる持続放出特性を提供する為に、使用される特
定の疎水および親水成分の量、選択及び性質は臨界的な
ものと曾される。

製薬上受は入れられる塩という用語は適当なターフェナ
ジンの無機又は有機酸付加塩及びその光学異性体を含む
とＨ，ｌ！ｌされる。これらは１人中に於いて無毒であ
り且つ薬理学的に受９す入れられる。

適当な無ａ＠は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐
酸を含む、適当な有機酸は、例えばカルボン酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸
、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、及びジヒドロキシマレイン酸など、芳香族
酸、例えば安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香
酸、トヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、
サリチル酸、４−７ミノサリチル酸、２−フェノキシ安
息香酸、２−アセトキシ安息香酸及びマンデル酸なと、
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸エタンスルホン酸
及びβ−ヒドロキシェタンスルホン酸を含む０本発明の
組成物中に使用されるターフェナジン塩基のｍは全組成
物の約８〜約２８ｆｆｌ量部の範囲、又は単位投与当た
り約６０　ｍｇ〜約１８０町の範囲である。好ましくは
単位投与当たり、１５〜２０辺量部、そしてｔｏｏ　−
１４０ｒａｇのターフェナジンが使用される。勿論塩形
が使用されるときには個々の環部分の分子量が考［Ｉ！
、されな（すればならない。

疎水性物質は本質的に二つの特定の要求を満足させなけ
ればならない、第一にはかなりの肋間にわたって患者が
アレルギーからの救済を得ることが出来るように処方剤
からターフェナジンの放出を阻止するか又は遅らせるも
のでなければなない。

第二に疎水性物質はターフェナジン及び使用される親水
性の成分と相溶性のあるものでなくてはならず、且つ同
時に最終組成物の鼠まれる熱溶融特性をかなり変化させ
てしまうものでないものでなければならない。

種々の疎水性物質が使用される。しかし製薬等級のパラ
フィンワックス、融点５０〜５６℃が本発明の実施に特
に有用であることが分かった。使用される特定の疎水性
分に依存して使用パラフィンワックスの量は全組成物の
０〜５０重量部、又は単位投与当たり　Ｏ〜３３　ｍｇ
の範囲である。好ましくは１ｊ１孟部又は単位投与当た
り　５〜１０　ｍ８のパラフィンワックスが使用される
。

親水性の成分は実質的に−Ｈゼラチンカプセルが破れた
時にそこからターフェナジンの溶解がおきる固体のマト
リックスを提供する。この賦形薬の選択は臨界的である
と思われる。もしも親水性の成分が余りにも低融点及び
／又は余りにも水溶性であるとすれば、ターフェナジン
は血流中に迅速に放出され、短時間の作用の投与単位形
を生じる。従〕て患者は任意の適当な期間の有効な救済
を得るために複数投与を要求するであろう。

一方もしも親水性物質が余りにも高融点であるか及び又
は余りにも水不溶性であるならばターフェナジンの吸収
は不適当に遅らされ、それによって患者にもしあるとし
ても有効な救済を少ししか提供しない。

更に親水性物質の熱軟化性は組成物が溶融し、ターフェ
ナジンの熱分解又は熱劣化が生じない高温に於いて、組
成物が溶融流動することが出来るようにするような性質
のものでなければならない。

最後に親水性物質はｒ＆終処方物が６０℃以下で、再び
固化し、固体のままであることが出来るようにする熱硬
化特性を有しなければならない。

この点に関しポリエチレングリコールは親水性成分に対
するこれらの要求の全てを満たし、特に有用であること
が分かった。より詳しくは平均分子量約２０００〜約６
０００を有するポリエチレングリコールは本発明の実施
に特に有用である。更に詳しくは平均分子量約３３５０
を有するポリエチレングリコールが本発明の実施に用い
るのに好ましい親水性成分である。

熱溶融カプセル充填に使用する特定の装置にＩＲ存する
が性質がチキソトロピーである成分を使用することが望
ましいかも知れない。木切！Ｉ＠でチキソトロピーとい
う用語は攪はんまたはボンブイングなとのせん新条件下
で自由流動液体として作用するようにする組成物の性質
を指している。しかしそのあと放置するとそのような組
成物は迅速に安定し、半固体又はゲル様になる。微細分
ｐ＋　ｂだ二酸化珪素（エロシル）、密蝋又は少量の高
分子ポリエチレングリコールなどの試藁が本発明の組成
物にチキソトロピー性を付与するのに役立つ。

本発明の主要な利点の一つは毎日−身だけ投与する必要
のあるターフェナジンの都合のよい単位投与形を提供す
ることである。現在ターフェナジンは効果的な救済を提
供するためにはターフェナジンを必要とする患者に毎日
２又は３回錠剤形で投与されねばならない、各２４時間
毎に一度だけ服用される必要のある容易に投与されるカ
プセル形のターフェナジンをそのような患者に提供する
ことが出来ることは非常に望ましいであろう。

木切ｍｖに記載される熱溶ａ組成物はこの目的に長期間
にわたって安定した且つ持続するターフェナジンの溶解
を要求するという点でとくに重要である。従ってこれら
の組成物を含有するカプセルを服用する患者には、迅速
な効果的且つ長く持続する救済を得るために、−日当た
りそのようなカプセルは一度だけ要求されるが、そのよ
うな結果はこれまで得られなかったものである。

本発明の利点はさらに木切細古に記載したｌｖＩ溶融組
成物が容易に５１１ｉｌｉ！できることである。一般に
これらの組成物は先ず親水性の物質であるポリエチレン
グリコールを約６０〜８０℃の温度に溶融することによ
って造られる。好ましくは７０℃の温度が用いられる。

活性成分ターフェナジン及びこの場合はパラフィンワッ
クスである疎水性の物質は一定の機械攪はんを用いなが
らポリエチレングリコール溶融物に加えられる。この時
点で組成物はカプセル充填Ｊａ鍼に直接導入され、更に
ｒＡｆＡ無しに使用されるか、又はより均一な盟ましい
熱溶融組成物を得るために７０℃でおよそ３０分均質化
することが出来る。もしも熱溶融組成物が即座に使用さ
れないならばこれをトレーに注ぎ後で使用するために冷
却することが出来る。冷却した生成物はそのまま貯蔵さ
れるか又は砕かれ、ふるいにかけられ、その後に加熱ホ
ッパーを装備したカプセルフィラー中に液体充填物とし
て使用される。

更に別の本発明の利点は市販のカプセルブランクを充填
するのに特別な装置を要しないことである。熱溶融充填
を備えた任意の市販されているカプセル般充填機械を使
用することが出来る。一般にその形式の装置はカプセル
が充填されるまで組成物を液体に保つために自動温度調
節で制御された加熱ホッパー、測定ポンプ、及びノズル
を備えている。一旦充填されたならばカプセルは出来る
だけ早く充填物を固化させる為に急速に冷却される。

従フて本処方物が容易に且つ簡単に調製されることが分
かる。これらは潤滑剤、結合剤、崩壊剤、又は流動剤な
どの特別の成分を要求しない、カプセルの充填中にダス
ト（塵）が生じない、更に慣用のか粒カプセル充填装置
の代わりに今日の自動液体充填カプセル充填機械を用い
てより正確な投与充填物を得ることが出来る。

以下の実施例は本発明を更に説明するために提供される
が、いかなることがあフても本発明を制限するとは解釈
されない。

友」Ｌ広」。

成分 ターフェナジン　　　　　　　　　　　０．６０　ｋｇ
ポリエチレングリコール３３５０　ＬＩＳＰ　　　２．
７２　ｋｇパラフィンワックス（ｌ＆点５２−６℃）　
　０．０３４　ｋｇポリエチレングリコールを適当な容
器に溶融して入れ７０℃に保つ、ターフェナジンおよび
パラフィンワックスを一定の機械攪はんを用いて熱溶融
物に加える。生じる混合物を３０分間７０℃で均質化し
、トレーにｔ二ぎ冷却させ゛る。冷却した生成物を小片
に粉砕し、１．Ｇｉｉ＋スクリーンを用いた横動顕粒化
器を通す、生じる組成物を任意の標準的な熱溶融硬質又
は軟質の般のカプセル充填機械、例えば、ホフリガ−（
Ｉｌｏｆ　ｌ　ｉｇｅｒ＞及びカルブ（にｔｌｒｇ）Ｇ
ＫＦ１２０シなととともにと組み合わせて使用すること
が出来る。

裏Ｗ 実施例ｌの組成物を用い、６７０ｍｇ　ｉｔ標４サイズ
０カプセルに注入充填すると、カプセル当たり、１２０
　ｍｇのターフェナジンの投与量を有するおよそ５００
０カプセルが１１製される。そのようなカプセルの一つ
を必要とする患者に毎日投与するとヒスタミンに媒介さ
れるアレルギーおよび他の関連する症状に対する症状の
救済が与えられる。

明らかに単位投与量当たりの正味ターフェナジン量は開
示された限定内で熱溶融組成物中でターフェナジンの量
を増加又は減少させるか、又はカプセル当たりの全充填
！ｉ量を増加又は減少させることによフて、増加又は減
少させることが出来る。

しかしそのような自明な変更は十分に均等であると看さ
れ、本発明の範囲内に入るものと考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、８〜２８重量部のターフェナジン又は製薬上受け入
   れられるその塩、０〜５重量部のパラフィンワックス及
   び６８〜９２重量部のポリエチレングリコールを含むカ
   プセル充填に適した熱溶融製薬組成物。 ２、ポリエチレングリコールが平均分子量３３５０を有
   する特許請求の範囲第１項に記載の熱溶融組成物。 ３、１重量部のパラフィンワックス、１５〜２０重量部
   のターフェナジン又は製薬上受け入れられるその塩、及
   び７５〜８５重量部の平均分子量３３５０を有するポリ
   エチレングリコールからなる特許請求の範囲第１項に記
   載の熱溶融組成物。 ４、６０〜１８０ｍｇのターフェナジン又は製薬上受け
   入れられるその塩、０〜３３ｍｇのパラフィンワックス
   及び４５０〜６１０ｍｇのポリエチレングリコールを含
   む硬質、又は軟質の殻のカプセルからなる単位投与形の
   ターフェナジン組成物。 ５、１００〜１４０ｍｇのターフェナジン又は製薬上受
   け入れられるその塩、５〜１０ｍｇのパラフィンワック
   ス、及び５００〜５８０ｍｇの平均分子量３３５０を有
   するポリエチレングリコールからなる特許請求の範囲第
   ４項に記載の単位投与形のターフェナジン組成物。 ６、本質的に１２０ｍｇのターフェナジン又はその製薬
   上受け入れられる塩、６．７ｍｇのパラフィンワックス
   及び５４３ｍ８の平均分子量３３５０を有するポリエチ
   レングリコールからなる硬質の殻のターフェナジンカプ
   セルである特許請求の範囲第４項に記載の組成物。