JPH0621068B2 - 熱溶融抗ヒスタミン処方剤 - Google Patents

熱溶融抗ヒスタミン処方剤

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JPH0621068B2
JPH0621068B2 JP60188736A JP18873685A JPH0621068B2 JP H0621068 B2 JPH0621068 B2 JP H0621068B2 JP 60188736 A JP60188736 A JP 60188736A JP 18873685 A JP18873685 A JP 18873685A JP H0621068 B2 JPH0621068 B2 JP H0621068B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ ターフェナジン、即ちα−(p-第三級ブチルフェニル)−
4-(α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル)-1-ピペリ
ジンブタノールは既知の抗ヒスタミン及び抗アレルギー
剤である。この化合物およびその性質は米国特許387821
7 に記載され、錠剤形で市場で入手できる。
硬質又は軟質の殻のゼラチンカプセルとともに使用する
のに適したターフェナジン処方剤を提供することが非常
に望まれている。ある患者が薬物をカプセル形で取るこ
とを好むのみならず、カプセル処方剤は一般に薬物がよ
り濃縮された方法で投与され、より少ない賦形薬の添加
で投与されることが出来るようにする。しかもカプセル
は匂がなく、容易に投与でき、カプセル処方剤には錠剤
処方に普通要求される潤滑剤、結合剤、分散剤、被覆及
びフレーバー剤などの種々の添加物が要らない。
硬質および軟質ゼラチンカプセルの両方が液体、半液
体、ペースト又は固体処方とともに充填できる。約50年
位前の軟質ゼラチンカプセル製造の為のロータリーダイ
方法の開発は一般に液体又は半液体処方剤に対する軟質
ゼラチンカプセルの選択に導き、乾燥又は顆粒状処方剤
に対しては硬質カプセルの選択に導いた。
［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら液体が充填された硬質ゼラチンカプセルは
漏れを生じる傾向がある。キャップ及び本体の間に常に
小さな空気空間が存在し、これが低粘度又は低い表面張
力の製品を毛管力によって漏れることを可能とする。漏
れを避けること及びカプセルの内容物を保護する為に、
硬質の殻のカプセルはカプセルのキャップと本体が重ね
合わされる縁を湿潤させることによって溶接密閉によっ
て密閉することができる。そうでなければ別の方法では
カプセルは漏れを防止するためにバンド止めするかまた
は加熱によって縁を融着させることが出来る。
より最近では熱溶融液体又はペースト処方剤の使用に新
たな興味が持たれている。そのような組成物は熱いうち
にカプセル本体を充填するように使用される。冷却する
とこれらの組成物は固定充填物として固定され、これは
安定であって、漏れない。別の方法としては環境温度に
於いてチキソトロピー処方剤を使用できる。チキソトロ
ピー組成物は液体として作用し、せん断状態にある間は
流体のままである。この状態でカプセルは容易に液体充
填される。放置するとこれらの処方剤は迅速に安定化
し、カプセル中で半固体又はゲル様の物質となる。これ
によってその後の漏れを防止する。
［問題を解決する手段］ 発明者は、ここに硬質又は軟質ゼラチンカプセルで使用
するのに適した新規なターフェナジン処方剤を発見し
た。これらの処方剤は熱い間は液体であって、それによ
りカプセル本体が液体充填されることを可能とする。し
かし冷却すれば、これは非常に安定であり漏れることが
ない。更にこれらの処方剤は容易に調製でき、塊の形で
容易に貯蔵できターフェナジンに対して独特且つこれま
で手に入れることの出来なかった持続放出特性を提供す
る。
本発明は硬質又は軟質の殻のカプセルの熱溶融充填に有
用な熱溶融ターフェナジン組成物に関する。より詳しく
は本発明の組成物は８〜28重量部のターフェナジン又は
製薬上受け入れられるその塩、０〜５重量部のパラフィ
ンワックス、及び68〜92重量部のポリエチレングリコー
ルを含む。より詳しくは本発明の組成物は60〜180 mgの
ターフェナジン又は製薬上受け入れられるその塩、０〜
33mgのパラフィンワックス、及び450 〜610 mgのポリエ
チレングリコールを含むターフェナジンの単位投与形に
関する。
本発明に従って二片硬質又は軟質の殻のカプセルの何れ
かに充填するのに適したある種の熱溶融ターフェナジン
組成物を提供する。熱溶融という用語はターフェナジン
の任意の熱分解又は劣化もすることなしに高温に於いて
ターフェナジンが溶融し、流体として流動することを可
能とする熱軟化性を有する処方剤をさす。60℃以下の温
度に冷却すると本発明の組成物は容易に固化し、60℃以
上の温度に再度加熱することがなければ固体状態のまま
である。
一般に本発明の組成物は三つの区別される成分からな
る。即ち、ターフェナジン又は製薬上受け入れられるそ
の塩、疎水性物質、例えばパラフィンワックス、及び親
水性物質、例えばポリエチレングリコールである。ここ
に記載の熱溶融組成物のための適正な熱軟化及び熱硬化
性を得るために、そして一方同時にターフェナジンの望
まれる持続放出特性を提供する為に、使用される特定の
疎水および親水成分の量、選択及び性質は臨界的なもの
と看される。
製薬上受け入れられる塩という用語は適当なターフェナ
ジンの無機又は有機酸付加塩及びその光学異性体を含む
と意図される。これらは人中に於いて無毒であり且つ薬
理学的に受け入れられる。適当な無機酸は、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸を含む。適当な有機酸
は、例えばカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、及びジヒド
ロキシマレイン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、フ
ェニル酢酸、4-アミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香
酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサ
リチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香
酸及びマンデル酸など、スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸及びβ−ヒドロキシエタンス
ルホン酸を含む。本発明の組成物中に使用されるターフ
ェナジン塩基の量は全組成物の約８〜約28重量部の範
囲、又は単位投与当たり約60 mg 〜約180 mgの範囲であ
る。好ましくは単位投与当たり、15〜20重量部、そして
100 〜140 mgのターフェナジンが使用される。勿論塩形
が使用されるときには個々の塩部分の分子量が考慮され
なければならない。
疎水性物質は本質的に二つの特定の要求を満足させなけ
ればならない。第一にはかなりの期間にわたって患者が
アレルギーからの救済を得ることが出来るように処方剤
からターフェナジンの放出を阻止するか又は遅らせるも
のでなければならない。第二に疎水性物質はターフェナ
ジン及び使用される親水性の成分と相溶性のあるもので
なくてはならず、且つ同時に最終組成物の望まれる熱溶
融特性をかなり変化させてしまうものでないものでなけ
ればならない。
種々の疎水性物質が使用される。しかし製薬等級のパラ
フィンワックス、融点50〜56℃が本発明の実施に特に有
用であることが分かった。使用される特定の疎水性分に
依存して使用パラフィンワックスの量は全組成物の０〜
50重量部、又は単位投与当たり０〜33 mg の範囲であ
る。好ましくは１重量部又は単位投与当たり５〜10 mg
のパラフィンワックスが使用される。
親水性の成分は実質的に一旦ゼラチンカプセルが破れた
時にそこからターフェナジンの溶解がおきる固体のマト
リックスを提供する。この賦形薬の選択は臨界的である
と思われる。もしも親水性の成分が余りにも低融点及び
／又は余りにも水溶性であるとすれば、ターフェナジン
は血流中に迅速に放出され、短時間の作用の投与単位形
を生じる。従って患者は任意の適当な期間の有効な救済
を得るために複数投与を要求するであろう。
一方もしも親水性物質が余りにも高融点であるか及び又
は余りにも水不溶性であるならばターフェナジンの吸収
は不適当に遅らされ、それによって患者にもしあるとし
ても有効な救済を少ししか提供しない。
更に親水性物質の熱軟化性は組成物が溶融し、ターフェ
ナジンの熱分解又は熱劣化が生じない高温に於いて、組
成物が溶融流動することが出来るようにするような性質
のものでなければならない。最後に親水性物質は最終処
方物が60℃以下で、再び固化し、固体のままであること
が出来るようにする熱硬化特性を有しなければならな
い。
この点に関しポリエチレングリコールは親水性成分に対
するこれらの要求の全てを満たし、特に有用であること
が分かった。より詳しくは平均分子量約2000〜約6000を
有するポリエチレングリコールは本発明の実施に特に有
用である。更に詳しくは平均分子量約3350を有するポリ
エチレングリコールが本発明の実施に用いるのに好まし
い親水性成分である。
熱溶融カプセル充填に使用する特定の装置に依存するが
性質がチキソトロピーである成分を使用することが望ま
しいかも知れない。本明細書でチキソトロピーという用
語は撹はんまたはポンプイングなどのせん断条件下で自
由流動液体として作用するようにする組成物の性質を指
している。しかしそのあと放置するとそのような組成物
は迅速に安定し、半固体又はゲル様になる。微細分割し
た二酸化珪素（エロシル）、密蝋又は少量の高分子ポリ
エチレングリコールなどの試薬が本発明の組成物にチキ
ソトロピー性を付与するのに役立つ。
本発明の主要な利点の一つは毎日一度だけ投与する必要
のあるターフェナジンの都合のよい単位投与形を提供す
ることである。現在ターフェナジンは効果的な救済を提
供するためにはターフェナジンを必要とする患者に毎日
２又は３回錠剤形で投与されねばならない。各24時間毎
に一度だけ服用される必要のある容易に投与されるカプ
セル形のターフェナジンをそのような患者に提供するこ
とが出来ることは非常に望ましいであろう。
本明細書に記載される熱溶融組成物はこの目的に長期間
にわたって安定した且つ持続するターフェナジンの溶解
を要求するという点でとくに重要である。従ってこれら
の組成物を含有するカプセルを服用する患者には、迅速
な効果的且つ長く持続する救済を得るために、一日当た
りそのようなカプセルは一度だけ要求されるが、そのよ
うな結果はこれまで得られなかったものである。
本発明の利点はさらに本明細書に記載した熱溶融組成物
が容易に調製できることである。一般にこれらの組成物
は先ず親水性の物質であるポリエチレングリコールを約
60〜80℃の温度に溶融することによって造られる。好ま
しくは70℃の温度が用いられる。活性成分ターフェナジ
ン及びこの場合はパラフィンワックスである疎水性の物
質は一定の機械撹はんを用いながらポリエチレングリコ
ール溶融物に加えられる。この時点で組成物はカプセル
充填機械に直接導入され、更に調製無しに使用される
か、又はより均一な望ましい熱溶融組成物を得るために
70℃でおよそ30分均質化することが出来る。もしも熱溶
融組成物が即座に使用されないならばこれをトレーに注
ぎ後で使用するために冷却することが出来る。冷却した
生成物はそのまま貯蔵されるか又は砕かれ、ふるいにか
けられ、その後に加熱ホッパーを装備したカプセルフィ
ラー中に液体充填物として使用される。
更に別の本発明の利点は市販のカプセルブランクを充填
するのに特別な装置を要しないことである。熱溶融充填
を備えた任意の市販されているカプセル殻充填機械を使
用することが出来る。一般にその形式の装置はカプセル
が充填されるまで組成物を液体に保つために自動温度調
節で制御された加熱ホッパー、測定ポンプ、及びノズル
を備えている。一旦充填されたならばカプセルは出来る
だけ早く充填物を固化させる為に急速に冷却される。
従って本処方物が容易に且つ簡単に調製されることが分
かる。これらは潤滑剤、結合剤、崩壊剤、又は流動剤な
どの特別の成分を要求しない。カプセルの充填中にダス
ト（塵）が生じない。更に慣用のか粒カプセル充填装置
の代わりに今日の自動液体充填カプセル充填機械を用い
てより正確な投与充填物を得ることが出来る。
以下の実施例は本発明を更に説明するために提供される
が、いかなることがあっても本発明を制限するとは解釈
されない。
実施例１ 成分 ターフェナジン 0.60 kg ポリエチレングリコール 3350 USP 2.72 kg パラフィンワックス（融点52-6℃） 0.034 kg ポリエチレングリコールを適当な容器に溶融して入れ70
℃に保つ。ターフェナジンおよびパラフィンワックスを
一定の機械撹はんを用いて熱溶融物に加える。生じる混
合物を30分間70℃で均質化し、トレーに注ぎ冷却させ
る。冷却した生成物を小片に粉砕し、1.6mm スクリーン
を用いた揺動顆粒化器を通す。生じる組成物を任意の標
準的な熱溶融硬質又は軟質の殻のカプセル充填機械、例
えば、ホフリガー(Hofliger)及びカルグ(Karg)GKF120L
などとともにと組み合わせて使用することが出来る。
実施例２ 実施例１の組成物を用い、670mg を標準サイズ０カプセ
ルに注入充填すると、カプセル当たり、120 mgのターフ
ェナジンの投与量を有するおよそ5000カプセルが調製さ
れる。そのようなカプセルの一つを必要とする患者に毎
日投与するとヒスタミンに媒介されるアレルギーおよび
他の関連する症状に対する症状の救済が与えられる。
明らかに単位投与量当たりの正味ターフェナジン量は開
示された限定内で熱溶融組成物中でターフェナジンの量
を増加又は減少させるか、又はカプセル当たりの全充填
重量を増加又は減少させることによって、増加又は減少
させることが出来る。しかしそのような自明な変更は十
分に均等であると看され、本発明の範囲内に入るものと
考えられる。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】８〜28重量部のターフェナジン又は製薬上
    受け入れられるその塩、５重量部以下のパラフィンワッ
    クス及び68〜92重量部のポリエチレングリコールからな
    るカプセル充填に適した熱溶融製薬組成物。
  2. 【請求項２】ポリエチレングリコールが平均分子量3350
    を有する特許請求の範囲第１項に記載の熱溶融組成物。
  3. 【請求項３】１重量部のパラフィンワックス、15〜20重
    量部のターフェナジン又は製薬上受け入れられるその
    塩、及び75〜85重量部の平均分子量3350を有するポリエ
    チレングリコールからなる特許請求の範囲第１項に記載
    の熱溶融組成物。
  4. 【請求項４】60〜180mgのターフェナジン又は製薬上受
    け入れられるその塩と、33mg以下のパラフィンワックス
    と、450〜610mgのポリエチレングリコールと、これらを
    含有している硬質、又は軟質の殻のカプセルとからなる
    単位投与形のターフェナジン組成物。
  5. 【請求項５】100〜140mgのターフェナジン又は製薬上受
    け入れられるその塩、５〜10mgのパラフィンワックス、
    及び500〜580mgの平均分子量3350を有するポリエチレン
    グリコールからなる特許請求の範囲第４項に記載の単位
    投与形のターフェナジン組成物。
  6. 【請求項６】本質的に120mgのターフェナジン又はその
    製薬上受け入れられる塩、6.7mgのパラフィンワックス
    及び543mgの平均分子量3350を有するポリエチレングリ
    コールからなる硬質の殻のターフェナジンカプセルであ
    る特許請求の範囲第４項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】８〜28重量部ターフェナジン又は製薬上受
    け入れられるその塩、及び68〜92重量部のポリエチレン
    グリコールからなる、カプセル充填に適した熱溶融製薬
    組成物。
  8. 【請求項８】ポリエチレングリコールが平均分子量3350
    を有する特許請求の範囲第７項に記載の熱溶融組成物。
  9. 【請求項９】60〜180mgのターフェナジン又は製薬上受
    け入れられる塩と、450〜610mgのポリエチレングリコー
    ルと、これらを含有している硬質、又は軟質の殻のカプ
    セルとからなる単位投与形のターフェナジン組成物。
JP60188736A 1984-08-30 1985-08-29 熱溶融抗ヒスタミン処方剤 Expired - Lifetime JPH0621068B2 (ja)

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US64617984A 1984-08-30 1984-08-30
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JPS6160613A JPS6160613A (ja) 1986-03-28
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CA (1) CA1250526A (ja)
DE (1) DE3584557D1 (ja)
DK (1) DK164642C (ja)
ES (1) ES8608866A1 (ja)
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