FI87992B - Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin - Google Patents
Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin Download PDFInfo
- Publication number
- FI87992B FI87992B FI853275A FI853275A FI87992B FI 87992 B FI87992 B FI 87992B FI 853275 A FI853275 A FI 853275A FI 853275 A FI853275 A FI 853275A FI 87992 B FI87992 B FI 87992B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- terfenadine
- weight
- parts
- preparations
- capsules
- Prior art date
Links
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 33
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 19
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- -1 coatings Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUIHQBXWBZZPDM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCCN2CCC(CC2)C(C3=CC=CC=C3)(C4=CC(=CC=C4)O)O)O Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCCN2CCC(CC2)C(C3=CC=CC=C3)(C4=CC(=CC=C4)O)O)O SUIHQBXWBZZPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 87992
Menetelmä terfenadlinia sisältävän, kuumana sulan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
Terfenadiini, a-(p-tert-butyylifenyyli)-4-(a-hyd-5 roksi-a-fenyylibentsyyli)-l-piperidiinibutanoli, on tunnettu antihistamiini ja antiallerginen aine. Tämä yhdiste ja sen ominaisuudet on kuvattu täydellisesti US-patentissa 3 878 217 ja se on kaupallisesti saatavissa tablettimuodossa .
10 Olisi erittäin toivottavaa saada terfenadiinival miste, joka olisi sopiva käytettäväksi joko kovissa tai pehmeissä kuorimaisissa gelatiinikapseleissa. Ei ainoastaan ole potilaita, joille on edullisempaa ottaa lääke kapselin muodossa, vaan kapselivalmisteilla voidaan lääke-15 aine antaa konsentroidummalla tavalla ja harvempien lisäaineiden kanssa. Lisäksi kapselit ovat mauttomia, helposti annosteltavissa eikä kapselinvalmisteissa ole erilaisia lisäaineita kuten liukastimia, sitojia, dispergointi-aineita, päällysteitä ja makuaineita, joita tavallisesti 20 tarvitaan tablettivalmisteissa.
Sekä kovat että pehmeät gelatilnikapselit voidaan täyttää nestemäisellä, puolinestemäisellä, pastamaisella tai kiinteällä valmisteella. Pyörivän puristusmenetelmän kehittyminen pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistuksessa 25 noin 50 vuotta sitten on johtanut yleensä pehmeiden gelatiinikapseleiden valintaan nestemäisissä tai puolineste-mäisissä valmisteissa, ja kovien kapseleiden valintaan kuivissa tai rakeisissa valmisteissa.
Kuitenkin kovilla gelatiinikapseleilla, joissa on 30 nestemäinen täyte, on taipumusta vuotaa. Kannen ja alustan välillä on aina pieni ilmatila, joka päästää tuotteita, joilla on alhainen viskositeetti tai alhainen pintajännitys, vuotamaan kapillaarisesti. Jos halutaan välttää vuoto Ja suojata kapselin sisältää, kovat gelatiinikap-35 sellt voidaan sulkea hermeettisesti kostuttamalla reunat.
2 87992 joissa kansi ja alusta menevät päällekkäin. Vaihtoehtoisesti kapselit voidaan sulkea sitomalla tai sulattamalla reunat kuumentamalla vuotamisen ehkäisemiseksi.
Viime aikoina on herännyt jälleen kiinnostusta 5 käyttää kuumana sulia nestemäisiä tai pastamaisia valmisteita. Tällaisia valmisteita käytettäessä kapselin alusta täytetään kuumalla valmisteella. Jäähdytettäessä nämä valmisteet muodostavat kiinteän täytteen, joka on pysyvä eikä vuoda. Vaihtoehtoisesti voidaan huoneen lämpötilassa käyt-10 tää tiksotrooppisia valmisteita. Tiksotrooppiset valmisteet käyttäytyvät nesteinä ja pysyvät nestemäisinä, kun niihin kohdistuu leikkausvoimia. Tässä tilassa kapselit voidaan helposti täyttää nesteellä. Seisoessaan valmisteet kuitenkin nopeasti muuttuvat puolikiinteiksi tai geelimäi-15 siksi aineiksi kapselin sisällä, näin ehkäisten vuotamisen.
Nyt on keksitty uusia, kuumana sulia terfenadlini-valmisteita, jotka ovat sopivia käytettäviksi joko kovissa tai pehmeissä gelatiinikapseleissa. Nämä valmisteet ovat 20 nestemäisiä kuumina, joten niitä on helppo käyttää nesteellä täytettävissä kapseleissa. Jäähdytettäessä nämä valmisteet kuitenkin muodostavat kapselin sisälle kiinteän massan, joka on erittäin pysyvä eikä vuoda. Lisäksi näitä valmisteita on helppo valmistaa, niitä voidaan helposti 25 varastoida bulkkimuodossa, ja niillä saadaan ainutlaatuisia ja tähän saakka tuntemattomia hitaan vapautumisen ominaisuuksia terfenadiinille.
Keksinnön kohteena on menetelmä terfenadiinia sisältävän, kuumana sulan farmaseuttisen koostumuksen val-30 mistamiseksi, joka sopii kapseleiden täytteeksi ja joka jäähtyessään muodostaa erittäin pysyvän kiinteän massan, josta terfenadiini vapautuu hidastetusti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että lämpötilassa noin 60 - 80 °C sulatetaan 68 - 92 paino-35 osaa polyetyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyyli- 3 37992 paino on 2000 - 6000, ja kuumaan sulaan lisätään 8-28 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 1 - 5 paino-osaa parafiinivahaa samalla sekoittaen.
5 Keksinnön mukaiset valmisteet ovat käyttökelpoisia kovien tai pehmeiden (kaksiosaisten) kuorimaisten kapseleiden kuumasulatäytössä. Tämän keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät 8-28 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 0-5 paino-osaa 10 parafiinivahaa, ja 68 - 92 paino-osaa polyetyleeniglyko-lia. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan erityisesti terfenadiinin yksikköannosmuotoja, jotka sisältävät 60 - 180 mg terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 0 - 33 mg parafiinivahaa ja 450 -15 610 mg polyetyleeniglykolia.
Termillä kuumana sula tarkoitetaan valmistetta, jolla on sellaiset lämpöpehmenemisominaisuudet, että se sulaa ja virtaa nesteenä kohotetuissa lämpötiloissa ilman terfenadiinin termistä hajoamista. Jäähdytettäessä alle 20 60 °C:n lämpötiloihin tämän keksinnön mukaiset valmisteet kiinteytyvät nopeasti ja pysyvät kiinteässä tilassa, kunnes ne uudelleen lämmitetään yli 60 °C:n lämpötiloihin.
Tämän keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät kolmea erilaista komponenttia: terfenadiinia tai sen farma-25 seuttisesti hyväksyttävää suolaa, hydrofobista ainetta, kuten parafiinivahaa, ja hydrofiilistä ainetta, kuten polyetyleeniglykolia. Kun halutaan saada sopivat lämpöpehme-nemis- ja lämpökovettumisominaisuudet tässä kuvatuille kuumana sulille valmisteille, ja kun samalla halutaan saa-30 da terfenadiinille hitaan vapautumisen ominaisuudet, käytettävien hydrofobisten ja hydrofUlisten komponenttien määrät, valinta ja suhteet näyttävät olevan kriittisiä.
Termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tarkoitetaan terfenadiinin ja sen optisten isomeerien sopivia 35 epäorgaanisia tai orgaanisia happoadditiosuoloja, jotka 4 «7992 ovat sekä myrkyttömiä että farmaseuttisesti hyväksyttäviä ihmisellä. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihapot. Sopivia orgaanisia happoja ovat esimerkiksi karboksyylihapot, ku-5 ten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, ma-loni-, sukkiini-, fumaari-, mallini-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksima-leiinihapot; aromaattiset hapot kuten bentsoe-, fenyylist ikka-, 4-aminobentsoe-, 4-hydroksi-bentsoe-, antraniil- 10 li, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksi- bentsoe-, 2-asetoksibentsoe- ja mantelihapot; ja sulfoni-hapot kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, ja β-hydrok-sietaanlsulfonihapot. Tämän keksinnön mukaisissa valmisteissa käytettävä terfenadiiniemäksen määrä vaihtelee vä-15 Iillä noin 8-28 osaa koko valmisteen painosta, tai noin 60 mg - 180 mg yksikköannosta kohti. Edullisesti käytetään 15 - 20 paino-osaa ja 100 - 140 mg terfenadiinia yksikkö-annosta kohti. Luonnollisesti, jos käytetään suolaa, käytetyn suolaryhmän molekyylipaino täytyy ottaa huomioon 20 laskelmissa.
Hydrofobisen aineen täytyy täyttää ainakin kaksi erityisvaatimusta. Ensiksi sen täytyy ehkäistä tai hidastaa terfenadiinin vapautumista valmisteesta, jolloin se mahdollistaa potilaalle antiallergeenisen lievityksen saa-25 misen huomattavan pitkän ajan. Toiseksi hydrofobisen aineen täytyy olla yhteensopiva sekä terfenadiinin että käytettävän hydrofUlisen komponentin kanssa, samalla kun se ei kuitenkaan saa huomattavasti muuttaa lopullisen valmisteen haluttuja kuumasulaominaisuuksia.
30 Erilaisia hydrofobisia aineita on käytetty. Kui tenkin farmaseuttista laatua oleva parafiinivaha, jonka sulamispiste on 52 - 56 °C, on havaittu erittäin käyttökelpoiseksi tämän keksinnön yhteydessä. Riippuen käytettävästä hydroflill8esta komponentista, parafiinivahan määrä 35 vaihtelee välillä 0-5 osaa koko valmisteen painosta, tai 5 37992 O - 33 mg yksikköannosta kohti. Edullisesti käytetään 1 paino-osa tai 5 - 10 mg yksikköannosta kohti parafiiniva-haa.
Pääasiassa hydrofiilisella komponentilla saadaan 5 kiinteä matriisi, josta terfenadiini liukenee, kun gela-tiinikapseli on rikkoutunut. Tämän väliaineen valinta on osoittautunut kriittiseksi. Jos hydrofiilinen komponentti on liian alhaisessa lämpötilassa sulavaa ja/tai on liian vesiliukoista, terfenadiini vapautuu liian nopeasti veren-10 kiertoon, josta seurauksena on yksikköannoksen lyhyt vaikutusaika. Täten potilas tarvitsisi useamman annoksen käyttöä, jotta saataisiin tehokas lievitys kohtuulliseksi ajaksi.
Toisaalta, jos hydrofiilinen komponentti sulaa 15 liian korkeassa lämpötilassa ja/tai on liian vesiliukoista, terfenadiinin absorptio viivästyy kohtuuttomasti, jolloin saadaan vähän, jos ollenkaan, tehokasta lievitystä potilaalle. Lisäksi hydrofiilisen komponentin lämpösula-misominaisuuksien täytyy olla luonteeltaan sellaiset, että 20 valmiste sulaa ja juoksee kohotetuissa lämpötiloissa ilman että terfenadiinissa tapahtuu termistä hajoamista. Lopuksi hydrofiilisella komponentilla täytyy olla sellaiset lämpö-kovettumisominaisuudet, että lopullinen valmiste voidaan uudelleen kiinteyttää ja se säilyy kiinteänä alle 60 °C:n 25 lämpötiloissa.
Tässä suhteessa polyetyleeniglykolien on havaittu olevan erityisen käyttökelpoisia tyydyttämään kaikki nämä hydrofiiliselle komponentille asetetut vaatimukset. Erityisen käyttökelpoisia ovat polyetyleeniglykolit, joiden 30 keskimääräinen molekyylipaino vaihtelee välillä noin 2000 - 6000, käytettäväksi tässä keksinnössä. Erittäin edullisia hydrofiilisinä komponentteina ovat polyetyleeniglykolit, joiden keskimääräinen molekyylipaino on noin 3350, käytettäväksi tässä keksinnössä.
35 Riippuen käytettävästä laitteistosta kapseleiden kuumasulatäytössä, voi olla toivottavaa käyttää valmistet- 6 3 7 992 ta, joka on luonteeltaan tiksotrooppista. Termi tikso-trooppinen tässä käytettynä viittaa valmisteen ominaisuuteen, että se käyttäytyy vapaasti vlrtaavana nesteenä lelkkausvoimlen vaikuttaessa, esimerkiksi sekoitettaessa 5 tai pumpattaessa. Kuitenkin selsottamlsen jälkeen tällaiset valmisteet nopeasti muuttuvat puoliklinteiksi tai gee-limälsiksi. Tietyt aineet, kuten hienoksi jauhettu piidioksidi (Aerosil), mehiläisvaha tai pienet määrät korkea-molekyylipainoista polyetyleeniglykolia, antavat esillä 10 olevan keksinnön mukaisille valmisteille tiksotrooppisia ominaisuuksia.
Eräs tämän keksinnön suurimmista eduista on, että sillä saadaan terfenadiinista käytännöllinen yksikköannos, jota tarvitsee annostella vain kerran päivässä. Tällä het-15 kellä terfenadiinia täytyy annostella tablettimuodossa kaksi tai kolme kertaa päivässä sen tarpeessa oleville potilaille, jotta saataisiin tehokas lievitys. On erittäin toivottavaa, että tällaisille potilaille saataisiin terfe-nadiini helposti annosteltavassa kapselimuodossa, jota 20 tarvitsisi ottaa vain kerran 24 tunnissa.
Tässä kuvatut kuumana sulat valmisteet ovat erityisen hyödyllisiä tässä tarkoituksessa, koska niillä saadaan terfenadiini liukenemaan tasaisesti ja hitaasti pitemmän ajan. Niinpä potilaat, jotka ottavat näitä valmis-25 teitä sisältäviä kapseleita, tarvitsevat vain yhden tällaisen kapselin päivässä, jotta saadaan nopea, tehokas ja pitkään kestävä lievitys, tulos, joka tähän asti ei ole ollut mahdollinen.
Toinen etu esillä olevassa keksinnössä on se, että 30 tässä kuvattuja kuumana sulia valmisteita on helppo ja nopea valmistaa. Yleensä nämä valmisteet valmistetaan sulattamalla ensin hydrofiilinen aine, polyetyleeniglykoli, lämpötilassa välillä noin 60 - 80 °C. Edullisesti käytetään lämpötilaa 70 °C. Aktiivinen aine, terfenadiini ja 35 hydrofobinen aine, tässä tapauksessa parafiinivaha, lisä- 7 ^7992 tään sulaan polyetyleeniglykoliin jatkuvasti mekaanisesti sekoittaen. Tässä vaiheessa valmiste voidaan joko suoraan johtaa kapselin täyttökoneeseen ja käyttää ilman lisätoimenpiteitä, tai se voidaan homogenisoida pitämällä noin 30 5 minuuttia 70 °C:ssa, jolloin saadaan tasaisemmin dispergoi-tunut kuuma sula valmiste. Jos kuumaa sulaa valmistetta ei välittömästi käytetä, se voidaan kaataa astioihin ja jäähdyttää myöhempää käyttöä varten. Jäähtynyt tuote voidaan varastoida sellaisenaan tai särkeä, seuloa ja sen jälkeen 10 käyttää nestemäisenä täytteenä kapselien täyttölaitteissa, joissa on kuumennetut syöttösuppilot.
Vielä eräs etu esillä olevassa keksinnössä on se, että mitään tiettyjä tai erikoisia laitteita ei tarvita täytettäessä kaupallisesti saatavia tyhjiä kapseleita. 15 Mitä tahansa kaupallisesti saatavissa olevaa kapselinkuo-ren täyttölaitetta, joka on varustettu kuumasulatäyttöä varten, voidaan käyttää. Yleensä tämän tyyppiset laitteet on varustettu termostaattisesti säädettävillä kuumennettavilla syöttösuppiloilla, mittaavilla pumpuilla ja suutti-20 millä, jotta valmisteet pysyisivät juoksevina kunnes kapselit on täytetty. Täytön jälkeen kapselit jäähdytetään nopeasti, jotta täyte kiinteytyisi niin nopeasti kuin mahdollista.
Niinpä voidaan nähdä, että esillä olevia valmis-25 teitä on helppoa ja yksinkertaista valmistaa. Ne eivät vaadi erityisiä lisäaineita kuten liukastimia, aitojia, takertumisenestoaineita tai juoksevuutta parantavia aineita. Pölyä ei kehity kapseleita täytettäessä. Edelleen saadaan tarkempia annoksia, kun täytössä käytetään nykyaikai- 30 siä nesteellä täytettävien kapseleiden täyttökoneita ta vanomaisten rakeilla täytettävien kapseleiden täyttölait-teiden sijasta.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu edelleen valaisemaan keksintöä, mutta niitä ei ole tarkoitettu rajoitta-35 maan keksintöä millään tavalla.
8 •">7 0 O ·') ' 1 ' J s /1
Esimerkki 1
Ainekset
Terfenadiini 0,60 kg
Polyetyleeniglykoli 3350 USP 2,72 kg 5 Parafiinivaha (sul.piste 52-6 °C) 0,034 kg
Polyetyleeniglykoli sulatetaan sopivassa astiassa ja pidetään 70 °C:ssa. Terfenadiini ja parafiinivaha lisätään kuumaan sulaan jatkuvasti mekaanisesti sekoittaen. Saatua seosta homogenisoidaan 30 minuuttia 70 °C:ssa, kaa-10 detaan pieniin vateihin ja annetaan jäähtyä. Jäähtynyt tuote rikotaan kappaleiksi ja johdetaan värähtelevän ra-keistajan läpi käyttäen 1,6 mm:n seulaa. Saatua valmistetta voidaan käyttää missä tahansa tavanomaisessa kuumasula-tuskoneessa täytettäessä kovia tai pehmeitä kuorimaisia 15 kapseleita, kuten laitteessa Hofliger ja Karg, KGF 120L.
Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin 1 valmistetta ja injektoimalla 670 mg standardoituihin Size 0-kapseleihin saadaan valmistettua noin 5000 kapselia, joissa kapselia kohti on 20 annoksena 120 mg terfenadiinia. Yksi tällainen kapseli annetaan päivittäin sitä tarvitsevalle potilaalle, ja näin saadaan lievitettyä oireita histamiinin välittämiä allergioita ja muita vastaavia tiloja kohtaan.
On ilmeistä, että terfenadiinin määrää yksikköan-25 nosta kohti voidaan joko nostaa tai vähentää lisäämällä tai vähentämällä joko terfenadiinin määrää kuumana sulassa valmisteessa esitettyjen rajojen puitteissa, tai lisäämällä tai vähentämällä kapselin kokonaistäyttömäärää. Kuitenkin tällaisten ilmeisten muunnelmien täytyy olla täysin 30 ekvivalenttisia ja suunniteltuja ollen vaatimuksissa esitetyn keksinnön rajoissa.
Claims (2)
1. Menetelmä terfenadiinia sisältävän, kuumana sulan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka so- 5 pii kapseleiden täytteeksi ja joka jäähtyessään muodostaa erittäin pysyvän kiinteän massan, josta terfenadiini vapautuu hidastetusti, tunnettu siitä, että lämpötilassa noin 60 - 80 °C sulatetaan 68 - 92 paino-osaa poly-etyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 10 2000 - 6000, ja kuumaan sulaan lisätään 8-28 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 1 - 5 paino-osaa parafiinivahaa samalla sekoittaen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 75 - 85 paino-osaa 15 polyetyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 3350, 15 - 20 paino-osaa terfenadiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja 1 paino-osa parafiini-vahaa . Π7992 ίο
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64617984A | 1984-08-30 | 1984-08-30 | |
| US64617984 | 1984-08-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853275A0 FI853275A0 (fi) | 1985-08-27 |
| FI853275L FI853275L (fi) | 1986-03-01 |
| FI87992B true FI87992B (fi) | 1992-12-15 |
| FI87992C FI87992C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=24592083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853275A FI87992C (fi) | 1984-08-30 | 1985-08-27 | Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173293B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0621068B2 (fi) |
| KR (1) | KR920007832B1 (fi) |
| AR (1) | AR242341A1 (fi) |
| AT (1) | ATE68972T1 (fi) |
| AU (1) | AU579177B2 (fi) |
| CA (1) | CA1250526A (fi) |
| DE (1) | DE3584557D1 (fi) |
| DK (1) | DK164642C (fi) |
| ES (1) | ES8608866A1 (fi) |
| FI (1) | FI87992C (fi) |
| GR (1) | GR852078B (fi) |
| HU (1) | HU195421B (fi) |
| IE (1) | IE58080B1 (fi) |
| IL (1) | IL76237A (fi) |
| NZ (1) | NZ213248A (fi) |
| PH (1) | PH21083A (fi) |
| PT (1) | PT81028B (fi) |
| ZA (1) | ZA856482B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| AR245888A1 (es) * | 1989-01-23 | 1994-03-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica liquida de derivados de piperidinoalcanol. |
| DE69027267T2 (de) * | 1989-09-07 | 1996-10-17 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Verarbeitung eines farbfotografischen Silberhalogenidmaterials |
| US5270064A (en) * | 1991-04-12 | 1993-12-14 | Avian Allure | Encapsulated food product with readily removable capsule |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| DE69624559T2 (de) * | 1995-02-28 | 2003-07-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater | Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| DK0998272T3 (da) * | 1997-08-26 | 2003-08-25 | Aventis Pharma Inc | Farmaceutisk præparat til kombinationen piperidinoalkanoldekongestivum |
| AUPP279698A0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Sunscape Developments Limited | Sustained release formulation |
| FR2838349B1 (fr) * | 2002-04-15 | 2004-06-25 | Laurence Paris | Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication |
| EP1829541A1 (en) * | 2002-12-17 | 2007-09-05 | Abbott GmbH & Co. KG | Formulation comprising fenofibric acid or a physiologically acceptable salt thereof |
| CN100473378C (zh) * | 2002-12-17 | 2009-04-01 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 |
| EP2042165A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
| FR2999937B1 (fr) | 2012-12-21 | 2015-01-09 | Sanofi Sa | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation |
| US20170119680A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Extended release film-coated capsules |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3139383A (en) * | 1961-06-26 | 1964-06-30 | Norton Co | Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same |
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| GB2118040A (en) * | 1982-02-15 | 1983-10-26 | Hoechst Uk Ltd | Oral anti-diabetic preparation |
| DE3237814A1 (de) * | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
-
1985
- 1985-08-23 DK DK384985A patent/DK164642C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 CA CA000489380A patent/CA1250526A/en not_active Expired
- 1985-08-26 ZA ZA856482A patent/ZA856482B/xx unknown
- 1985-08-26 PT PT81028A patent/PT81028B/pt unknown
- 1985-08-27 AT AT85110726T patent/ATE68972T1/de active
- 1985-08-27 FI FI853275A patent/FI87992C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 AU AU46692/85A patent/AU579177B2/en not_active Expired
- 1985-08-27 NZ NZ213248A patent/NZ213248A/xx unknown
- 1985-08-27 DE DE8585110726T patent/DE3584557D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-27 PH PH32706A patent/PH21083A/en unknown
- 1985-08-27 EP EP85110726A patent/EP0173293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-28 AR AR85301438A patent/AR242341A1/es active
- 1985-08-28 IL IL76237A patent/IL76237A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 GR GR852078A patent/GR852078B/el unknown
- 1985-08-29 IE IE213485A patent/IE58080B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 ES ES546545A patent/ES8608866A1/es not_active Expired
- 1985-08-29 HU HU853290A patent/HU195421B/hu unknown
- 1985-08-29 JP JP60188736A patent/JPH0621068B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-30 KR KR1019850006317A patent/KR920007832B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL76237A (en) | 1989-01-31 |
| EP0173293A3 (en) | 1987-07-01 |
| FI853275L (fi) | 1986-03-01 |
| PT81028B (pt) | 1987-09-18 |
| GR852078B (fi) | 1985-12-30 |
| ZA856482B (en) | 1986-05-28 |
| ES8608866A1 (es) | 1986-07-16 |
| JPS6160613A (ja) | 1986-03-28 |
| PH21083A (en) | 1987-07-16 |
| DE3584557D1 (de) | 1991-12-05 |
| EP0173293A2 (en) | 1986-03-05 |
| ES546545A0 (es) | 1986-07-16 |
| DK384985D0 (da) | 1985-08-23 |
| FI87992C (fi) | 1993-03-25 |
| AU579177B2 (en) | 1988-11-17 |
| ATE68972T1 (de) | 1991-11-15 |
| FI853275A0 (fi) | 1985-08-27 |
| DK384985A (da) | 1986-03-01 |
| KR920007832B1 (ko) | 1992-09-18 |
| AU4669285A (en) | 1986-03-06 |
| PT81028A (en) | 1985-09-01 |
| NZ213248A (en) | 1988-07-28 |
| DK164642B (da) | 1992-07-27 |
| AR242341A1 (es) | 1993-03-31 |
| IE58080B1 (en) | 1993-06-30 |
| CA1250526A (en) | 1989-02-28 |
| KR870001830A (ko) | 1987-03-28 |
| IE852134L (en) | 1986-02-28 |
| EP0173293B1 (en) | 1991-10-30 |
| HU195421B (en) | 1988-05-30 |
| HUT38248A (en) | 1986-05-28 |
| IL76237A0 (en) | 1986-01-31 |
| DK164642C (da) | 1992-12-14 |
| JPH0621068B2 (ja) | 1994-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87992B (fi) | Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin | |
| TW434010B (en) | Improved pharmaceutical composition containing mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or ranolazine | |
| US3374146A (en) | Sustained release encapsulation | |
| US5122377A (en) | Oral delivery system for veterinary drugs | |
| KR100634571B1 (ko) | 연질 젤라틴 제제용 약학 조성물의 제조 방법 | |
| JPS62114911A (ja) | 経口投与型徐放性医薬製剤 | |
| JP2856817B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPS61501202A (ja) | アセトアミノフェン・ゼラチンカプセル | |
| JPS58152814A (ja) | 経口抗糖尿病製剤 | |
| JP4851064B2 (ja) | 甲状腺ホルモン用医薬形態およびそれを得るための方法 | |
| KR100446118B1 (ko) | 액체 충전된 캡슐의 제조 방법 | |
| US4497157A (en) | Process for filling pharmaceutical products containing phospholipides and highly viscous at room temperature, into hard capsules | |
| US5525355A (en) | Laxative compositions | |
| CN1044319C (zh) | 热熔融抗组胺组合物的制备方法 | |
| KR20020039354A (ko) | 바소프레신 길항제 제형 및 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |