KR100446118B1 - 액체 충전된 캡슐의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전단-감수성 충전체를 캡슐화 직전에 가열한 후 냉각함을 특징으로 하는, 전단-감수성 충전체를 캡슐내로 캡슐화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득된 캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 높고 일정한 용해 속도를 나타내는 캡슐을 수득할 수 있다. 따라서, 활성 제제의 섭취량은 활성 제제 그 자체가 신속하게 용해되므로 감소될 수 있다. 이에 따라 약제의 전체 비용도 감소된다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 캡슐의 높은 균일성(및 이에 따른 높고 일정한 용해 속도)은 캡슐내에 함유된 활성 제제의 재현성 있는 생체이용성 및 치료 효과를 보장한다.
Description
"캡슐"이란 용어는 영양물질 또는 약학적으로 활성인 성분을 개체들에게 투여하기 위해 바람직하게 사용되는 경질 및 연질 쉘(shell) 캡슐을 내포한다. 이러한 캡슐은 생리학적 조건하에 가용성이며, 소화가능하거나 투과가능하다. 캡슐 쉘은 일반적으로 젤라틴, 전분 또는 그외의 적합한 생리학적으로 허용가능한 거대분자 물질로 겔의 형태로 이루어진다. 이들의 예로는 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose; HPMC) 캡슐이 있다.
특히, 본 발명은 전단-감수성 충전체를 젤라틴 캡슐내로 캡슐화시키는 방법 및 이러한 방법에 의해 수득된 젤라틴 캡슐을 제공한다.
젤라틴 캡슐은 이들의 특별한 성질 및 이점으로 인해 약학 산업에서 광범위하게 사용된다. 이들은 경구 투여형, 직장이나 질에 사용하기 위한 좌약 투여형, 또는 튜브 형태의 특정 패키지로서, 인간 및 동물에 대한 단일 투여를 위해서, 및 화장품 산업 등에 적용될 수 있다. 이들 캡슐 쉘은 기본적으로 젤라틴 및 물로 이루어지고, 이는 목적하는 효과를 달성하기 위해 추가로 가소화제, 보존제, 착색제, 불투명화제, 풍미제, 산 및 약제 등의 추가의 성분을 함유할 수 있다.
젤라틴 캡슐은 여러 가지의 상이한 활성 화합물들을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 젤라틴 캡슐의 몇몇 이점은 약물이 액상이거나 적어도 액체 비히클(vehicle)중에 용해되거나 가용화되거나 현탁될 수 있다는 사실로부터 비롯된다. 캡슐 충전체는 양변위 펌프에 의해 개개의 캡슐내로 계량되므로, 정제 제조시의 분말 또는 과립 공급물 및 분말 또는 과립 충전된 경질 젤라틴 캡슐 생성물에 의한 것 보다 매우 높은 재현성이 달성된다. 액체 충전된 젤라틴 캡슐로서 제형화된 약물의 생체약리학적 이용성은, 붕해 시간 또는 용해 속도로 측정할 경우, 종종 다른 고체 투여형에 비해 우수한 이점을 나타낸다. 이러한 제형물의 생체약리학적 특성은 다른 투여 형태에 비해 보다 쉽게 변형되거나 조정될 수 있다. 비 수혼화성-유화성-완전한 수혼화성에 이르는 범위의 액체를 선택하고 사용하며 이들을 조합하고 증점제 또는 현탁제의 종류 및 양을 달리함으로써, 캡슐 제형물은 특정 치료제의 생체약리학적 사항들에 적합한 투여 형태의 고안에 있어서 보다 융통성있게 대처할 수 있다. 캡슐화를 위한 충전체를 제조하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 방향족 및 지방족 탄화수소, 염소화된 탄화수소, 고분자량 알콜, 에스테르 및 유기산, 식물성 오일, 광유, 실리콘유, 비이온성 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜, 중간쇄 트리글리세라이드, 중간쇄 모노글리세라이드 및 중간쇄 디글리세라이드중에서 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있다.
주로, 두가지 상이한 종류의 젤라틴 캡슐이 통상 사용되는데, 즉 연질 및 경질 젤라틴 캡슐이다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 몇몇 방법이 당 분야에 공지되어 있다. 가장 중요한 것은 회전식 다이(die) 방법으로서, 이는 1933년에 쉐러(Scherer)에 의해 최초로 개발된 연속 유동 방법이다[스탠리(J.P. Stanley)의 문헌 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rdEd., 1986, p398-412" 참조].
이 방법에 따라서, 젤라틴 덩어리가 중력에 의해 계량 장치[스프레더 박스( spreader box)]로 공급되는데, 이 장치는 이러한 젤라틴 덩어리의 흐름을 공기-냉각된 회전 드럼상으로 제어한다. 이와 같이, 조절된 두께의 젤라틴 리본이 형성된다. 이 리본은 윤활 욕을 통해 가이드 롤 위로, 이어서 주입 웨지(wedge)(충전체용)와 다이 롤 사이의 아래로 공급된다. 미리 혼합되고 저장된 캡슐화될 물질은 중력에 의해 양변위 펌프내로 유동된다. 이 펌프는 이러한 물질을 리드(lead) 및 웨지를 통해 다이 롤 사이의 젤라틴 리본내로 정확하게 계량하여 공급한다. 캡슐은, 펌핑된 물질의 압력이 젤라틴을 다이 포켓내로 밀어넣을 때 반쯤 밀봉되는데, 이때 캡슐은 동시에 충전되고, 형상화되며, 밀폐적으로 밀봉되며 젤라틴 리본으로부터 절단된다. 캡슐의 밀봉은 다이 롤상의 기계적 압력 및 웨지에 의한 리본의 가열에 의해 달성된다. 캡슐화하기 위한 모든 충전체(예: 액체, 용액 및 현탁액)는 바람직하게는 실온에서, 임의의 경우 캡슐화되는 시점에서 35℃를 초과하지 않는 온도에서 유동되어야 하는데, 이는 젤라틴 필름의 밀봉 온도가 이 온도 미만으로 유지되어야 하기 때문이다.
경질 젤라틴 캡슐을 위한 충전 기계의 몇몇 유형이 제약 산업에 공지되어 있다[래리(Rary L. Augsburger)의 문헌 "Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmaceutics, G.S. Banker, C.T. Rhodes(Eds), Third Edition, Marcel Dekker Inc. (1996), 395-428"].
액체 충전체는 연질 젤라틴 캡슐 방법에 대해 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡 및 몸체부로 이루어진 빈 캡슐은 모두 동일 방향을 향하도록(즉, 몸체부 말단이 아래로 향하도록) 배향된다. 일반적으로, 캡슐은 캡 말단에서 마찰 그립(grip)을 제공하기에 알맞은 폭의 채널을 통해 한번에 하나씩 통과한다. 특별히 고안된 블레이드는 캡슐을 밀어내어 받침대로서의 캡 말단에 대해 캡슐을 회전시킨다. 2회(한번은 수평방향으로, 한번은 아래로 수직으로) 밀어낸 후, 캡슐은 어느쪽 말단이 채널에 먼저 들어가는지에 상관없이 항상 몸체부-말단이 아래를 향하도록 정렬된다. 이 시점에서, 캡은 몸체부로부터 분리된다. 여기서, 정렬된 캡슐은 이의 몸체부-말단이 먼저 분할 투관 또는 분할 충전 링의 윗부분으로 전달된다. 아래로부터 적용된 진공은 몸체부를 분할 투관의 하부로 잡아당긴다. 캡은 직경이 너무 커서 몸체부를 따라 아래쪽 투관 부분으로 들어갈 수 없다. 이어, 분할 투관은 분리되어 충전을 위해 몸체부를 노출시킨다. 이렇게 캡슐의 몸체부는 60℃의 온도를 초과할 수 없는 충전체로 충전될 수 있다. 캡 및 몸체부 투관 부분은 재결합되는데, 이때 핀이 사용되어 충전된 몸체부를 폐쇄용 캡내로 밀어넣고 폐쇄된 캡슐을 투관 밖으로 밀어낸다. 또한, 압축된 공기가 캡슐을 방출하기 위해 사용될 수 있다. 필요할 경우, 경질 젤라틴 캡슐은 예를 들면 밴딩(banding)(즉, 캡 및 몸체부의 봉합부 주변에, 종종 구별되는 색상을 갖는 젤라틴 필름을 적층시킴)에 의해 밀폐될 수 있다.
그러나, 불행하게도 상술된 방법을 사용하면 전단-감수성 충전체는 캡슐화되기 이전에 또는 저장시 캡슐내에서 조차도 전체적으로 또는 부분적으로 고형화될 수 있음이 발견되었다. 충전체 또는 이의 하나 이상의 성분의 고형화는 제조 과정중 다양한 시점에서 발생하는 전단 응력과 같은 기계적 현상에 기인한다. 생산 설비의 가장 중요한 부품은 혼합 용기 및 펌프인데, 여기서 전단 응력은 충전체의 점도가 증가함에 따라 극적으로 증가한다.
이러한 전체 고형화 또는 부분 고형화는 제품의 약학적 품질, 예를 들면 캡슐 용해 속도의 감소 및 변경, 및 이에 따른 약물 성분의 생체이용성 및 약물의 치료효과에 상당하고 허용될 수 없는 변화를 초래할 수 있다.
본 발명은 전단-감수성(shear-sensitive) 충전체를 캡슐내로 캡슐화시키는 방법 및 이러한 방법에 의해 수득된 캡슐에 관한 것이다.
한 예로서 본 발명의 바람직한 양태를 하기 첨부된 도면을 참조하여 설명한다.
도 1a는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 묘사하는 생산 공정 순서도이다.
도 1b는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 묘사하는 생산 공정 순서도이다.
도 2는 본 발명의 방법에 의해 제조된 3개의 사퀴나비르(Saquinavir) 연질 젤라틴 캡슐의 전단 속도(1/s)에 대한 전단 응력(Pa)의 레오그램(rheogramm)이다.
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 사퀴나비르 연질 젤라틴 캡슐(C1) 및 통상의 방법에 의해 수득된 2개의 사퀴나비르 연질 젤라틴 캡슐(C2 및 C3)의 전단 속도(1/s)에 대한 전단 응력(Pa)의 레오그램이다.
도 4는 본 발명의 방법에 의해 제조된 3개의 사퀴나비르 연질 젤라틴 캡슐의 용해 프로파일이다.
도 5는 본 발명의 방법에 의해 제조된 사퀴나비르 연질 젤라틴 캡슐(C1) 및 통상의 방법에 의해 수득된 2개의 사퀴나비르 연질 젤라틴 캡슐(C2 및 C3)의 용해 프로파일이다.
따라서, 본 발명의 근본적 문제는 상술된 문제점들을 해결할 수 있는, 전단-감수성 충전체를 젤라틴 캡슐내로 캡슐화시키는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 문제점은, 본 발명에 따라 전단-감수성 충전체를 캡슐화시키기 직전에 가열한 후 냉각함을 특징으로 하는, 전단-감수성 충전체를 캡슐내로 캡슐화시키는 방법에 의해 해결된다.
이 방법의 혼합 및 펌핑 과정 동안에 전단 응력에 의해 형성된 충전체의 고체 성분은 이를 가열함으로써 다시 액화되거나 재용해될 수 있다. 충전체가 가열되어야 하는 온도는 충전체 자체의 물리적 특성 및 화학적 특성에 따라 달라진다.
연질 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 캡슐화 온도는 일반적으로 각각 35℃ 및 60℃를 넘지 않아야 하므로, 균일한 충전체는 후속적으로 실온까지, 어떠한 경우라도 상기 온도 아래로 냉각되어야 한다. 놀랍게도, 일단 냉각되면 균일한 전단-감수성 충전체는 추가의 기계적 변형을 겪지 않는 한 원래의 고체 상태로 되돌아가지 않음을 발견하였다. 본 발명에 따라서, 충전체의 가열 및 후속적인 냉각이 캡슐화 직전에 수행되어 수득된 캡슐의 내용물이 약제의 전 수명 동안 균일하고 투명하게 남아있는다. 충전체의 가열 및 냉각은 통상의 방식으로, 예를 들면 충전체를 각각 물/오일 욕 및 냉수 욕에 침전된 나선형 튜브를 통해 유동시킴으로써 수행될 수 있다. 가열 장치중에서 충전체의 접촉 시간이 욕중의 체류 시간을 변경시킴으로써 달라질 수 있으므로, 분배 펌핑후 충전체를 가열하는 것이 또한 열 불안정 물질에 대해 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 높고 일정한 용해 속도를 나타내는 젤라틴 캡슐을 수득할 수 있다. 따라서 활성 제제의 섭취량은 활성 제제 그 자체가 신속하게 용해되므로 감소될 수 있다. 이에 따라 약제의 전체 비용이 감소한다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 젤라틴 캡슐의 높은 균일성(및 이에 따른 높고 일정한 용해 속도)은 캡슐내에 함유된 활성 제제의 재현성 있는 생체이용성 및 치료 효과를 보장한다.
캡슐이 연질 젤라틴으로 이루어진 경우, 충전체는 바람직하게는 그의 융점보다 0 내지 20℃ 높은 온도로 가열되고, 후속적으로 35 내지 20℃ 사이의 온도로 냉각된다.
경질 젤라틴 캡슐이 제조되는 경우, 충전체는 바람직하게는 그의 융점보다 0 내지 20℃ 높은 온도로 가열되고, 후속적으로 60 내지 20℃의 온도로 냉각된다.
본 발명에 따른 방법은 충전체, 예를 들면 액체 상태의 순수한 약리 활성 제제 뿐만 아니라 약리 활성 제제(들)를 포함하는 유화액, 분산액 및 용액에 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 방법은 고용량의 약간 가용성인 약학 제제, 예를 들면 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 충전체, 보다 특히는 사퀴나비르의 용액에 적합하다. 이러한 특정 충전체는 바람직하게는 70 내지 100℃의 범위의 온도로 가열된 후, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 35 내지 20℃의 온도로 냉각될 수 있고, 경질 젤라틴 캡슐의 경우 60℃ 내지 20℃의 온도로 냉각될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 다음의 순차적 단계를 포함한다:
a) 충전체를 공급 탱크로 공급하는 단계;
b) 충전체를 공급 탱크로부터 분배 펌프내로 공급하는 단계;
c) 충전체를 가열기 및 냉각기를 통해 주입 웨지로 분배하는 단계; 및
d) 단계 c)의 가열된 후 냉각된 충전체를 주입 웨지로부터 캡슐내로 주입하는 단계.
유리하도록, 충전체는 공급 탱크내에서 바람직하게는 35 내지 95℃의 온도로 또한 가열된다. 이러한 방식으로 분배 펌프중의 충전체의 고형화는 방지될 수 있고, 분배 펌프로 들어가기 이전에 발생하였던 충전체의 전체 또는 일부 고형화는 역전될 수 있다. 또한, 공급 탱크의 가열은 충전체의 점성을 감소시켜, 분배 펌프중의 전단 응력에 의해 야기된 충전체의 고형화의 위험 및 그 정도를 감소시킨다.
본 발명의 한 바람직한 양태에 따라서, 충전체는 분배 펌프내에서 바람직하게는 35 내지 80℃의 온도로 가열된다. 분배 펌프의 가열, 예를 들면 전기적 가열은 분배 펌프내에서의 충전체의 고형화를 방지하거나, 분배 펌프로 들어가기 이전에 발생된 충전체의 고형화를 역전시킨다. 분배 펌프내에서의 충전체의 접촉 시간이 짧기 때문에, 후자의 가열이 또한 열불안정성 물질에 적합하다.
본 발명의 특히 바람직한 한 양태에서, 충전체는 가열 펌프내에서 뿐만 아니라 공급 탱크내에서 바람직하게는 상기 온도로 가열된다.
본 발명이 방법을 사용함으로써, 충전체가 제조후 6개월 이상 내지 12개월, 심지어는 24개월 동안 매우 균일하게 남아있는 캡슐이 수득된다. 이러한 캡슐은 투여후 30분 이내에 약물 물질의 70% 이상이 용해되는 일정한 용해 속도를 갖는다.
본 발명은 전단-감수성 충전체를 함유하고 투여후 30분 이내에 약물 물질의 70%이상이 용해되는 일정한 용해 속도를 갖는 본 발명의 방법에 따라 수득될 수 있는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에 관한 것이다. 이러한 캡슐의 충전체는 바람직하게는 활성 성분으로서 HIV 프로테아제 억제제, 보다 바람직하게는 사퀴나비르 용액을 함유한다.
이제 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 충전체는 혼합 용기(1)에서 제조되는데, 여기서 활성 제제는 적절한 용매내에서, 결국에는 산화방지제 및/또는 기타 첨가제와 함께 용해되거나 유화되거나 현탁된다. 이렇게 수득된 용액, 유화액 또는 현탁액은 저장 탱크(2)내로 전달된 후, 수욕에 의해 가열된 공급 탱크(3)내로 펌핑된다. 충전체는 공급 탱크(3)로부터 전기적으로 가열된 분배 펌프(4)내로 중력에 의해 공급되는데, 이 펌프(4)는 젤라틴 캡슐내로 주입될 충전체의 흐름을 조절한다. 분배 펌프(4)로부터 흘러나온 충전체는 가열 욕(5)(오일 또는 물)에서 가열되고, 이후 냉각 욕(6)(냉수)에서 냉각되며, 최종적으로 젤라틴 캡슐내로 주입하기 위한 충전 웨지(7)로 공급된다. 연질 젤라틴 캡슐(도 1a)의 제조를 위해, 젤라틴 덩어리는 중력에 의해 계량 장치(8)로 공급되는데, 이 계량 장치(8)는 회전 드럼(도시되지 않음)상으로의 젤라틴 덩어리의 흐름을 조절한다. 조절된 두께의 젤라틴 리본(9)이 형성된다. 이러한 리본(9)은 윤활욕(도시되지 않음)을 통해, 가이드 롤(도시되지 않음) 상으로, 이어 웨지(7)와 다이 롤(10) 사이로 아래로 공급된다. 충전체는 웨지(7)의 오리피스(도시되지 않음)를 통해 다이 롤(10) 사이의 젤라틴 리본(9)내로 분배되는데, 이때 오리피스는 다이 롤(10)의 다이 포켓(11)과 일렬이다. 캡슐은 펌핑된 충전체의 압력이 젤라틴을 다이 포켓(11)내로 밀어넣을 때 약 반쯤 밀봉되고, 이때 캡슐은 동시에 충전되고 형상화되며 밀폐적으로 밀봉되고 젤라틴 리본(9)으로부터 절단된다. 캡슐의 밀봉은 다이 롤(10) 상의 기계적 압력 및 웨지(7)에 의한 젤라틴 리본(9)의 가열에 의해 달성된다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하는 경우(도 1b), 충전체는 웨지(7)의 오리피스(도시되지 않음)를 통해 미리 제조된 경질 젤라틴 쉘내로 분배된다.
하기 표 1에 열거된 조성을 갖는 사퀴나비르 젤라틴 캡슐을 앞서 기술된 방법에 따라 제조하였다:
| 성분 | mg/캡슐 |
| 캡슐 충전물: | |
| 사퀴나비르(무정형) | 200.00 |
| 중간쇄 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 | 765.00 |
| 포비돈(Povidone) K 30 | 30.00 |
| DL-α-토코페롤 | 5.00 |
| 캡슐 내용물의 질량 | 1000.00 |
| 캡슐 쉘: | |
| 젤라틴 | 250.92 |
| 글리세롤 85% | 168.73 |
| 이산화티탄 | 3.06 |
| 황색 산화철 | 0.20 |
| 적색 산화철 | 0.027 |
| 캡슐 쉘의 질량 | 422.937 |
| 성분 | mg/캡슐 |
| 캡슐 충전물: | |
| 사퀴나비르(무정형) | 120.00 |
| 중간쇄 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 | 459.00 |
| 포비돈(Povidone) K 30 | 18.00 |
| DL-α-토코페롤 | 3.00 |
| 캡슐 내용물의 질량 | 600.00 |
| 캡슐 쉘: | |
| 젤라틴 | 96.00 |
| 생산 설비 유닛 | 온도 프로파일 |
| 혼합 용기(1)(교반하) | 63℃에서 75 내지 105분, 83℃에서 5분, 28℃로 냉각 |
| 저장 탱크(2) | 25℃ |
| 공급 탱크(3)(수욕중) | 50℃(욕)35 내지 40℃(충전체) |
| 분배 펌프(4) | 50℃(펌프)40℃(충전체) |
| 가열 욕(5) | 90℃(욕)2분내에 40℃ 에서 90℃로(충전체) |
| 냉각 욕(6) | 20℃(욕)90에서 30℃ 내지 25℃로(충전체) |
| 충전 웨지(7) | 25℃(충전체) |
본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 캡슐 내용물(C)의 흡광도 및 광 산란을 측정하였다. 하기 표 3은 본 발명의 방법에 의해 수득된 3개의 연질 젤라틴 캡슐의 내용물(C)의 값 및 통상의 방법(즉, 공급 탱크에서, 분배 펌프내에서 및 분배 펌프 이후 단계에서 가열하지 않는 방법)에 의해 수득된 3개의 연질 젤라틴 캡슐의 내용물의 값을 나타낸다.
| 통상의 방법 | 본 발명에 따른 방법 | |||||
| C1 | C2 | C3 | C1 | C2 | C3 | |
| 흡광도 | 0.862 | 1.391 | 0.343 | 0.010 | 0.014 | 0.008 |
| 광 산란 | 34.3 | 23.8 | 23.8 | 0.010 | 0.010 | 0.000 |
표 3에 볼 수 있듯이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 캡슐 내용물의 흡광도 및 광 산란 값은 통상의 방법에 의해 수득된 것에 비해 상당히 낮았고, 무엇보다도 이들은 매우 재현성이 있다. 더욱이, 도 2 및 도 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 방법에 의해 수득된 캡슐의 충전체는 항상 뉴토니언(Newtonian) 액체(도 2, 직선)인 반면, 통상의 방법에 의해 제조된 캡슐의 충전체는 이러한 양태를 결코 나타내지 않는다(도 3, C2 및 C3). 따라서, 본 발명의 방법에 의해 수득된 캡슐은 통상의 방법에 의해 수득된 캡슐에 비해 그의 균일성 및 투명성에 있어서 상당히 우수하다. 상기 방법에 의해 수득된 사퀴나비르 젤라틴 캡슐은, 도 5(여기서, C1은 본 발명에 따른 캡슐이고, C2 및 C3은 통상의 기법에 의해 제조된 2개의 캡슐이다)에서 명료히 묘사되었듯이, 통상의 캡슐과 비교할 경우 용해 속도를 상당히 증진시킨다. 본 발명의 사퀴나비르 젤라틴 캡슐의 용해 속도는 도 4에서 명료히 볼 수 있는 바와 같이 매우 재현성이 있다.
Claims (14)
- 전단-감수성(shear-sensitive) 충전체를 캡슐화시키기 직전에 가열한 후 냉각함을 특징으로 하는, 전단-감수성 충전체를 캡슐내로 캡슐화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서,캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인 방법.
- 제 2 항에 있어서,충전체를 그의 융점보다 0 내지 20℃ 높은 온도로 가열한 후, 35 내지 20℃의 온도로 냉각하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,캡슐이 경질 젤라틴 캡슐인 방법.
- 제 4 항에 있어서,충전체를 그의 융점보다 0 내지 20℃ 높은 온도로 가열한 후, 60 내지 20℃의 온도로 냉각하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서,충전체가, 70 내지 100℃의 온도로 가열되는 HIV 프로테아제 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 방법.
- 제 6 항에 있어서,충전체가 사퀴나비르(Saquinavir)의 용액인 방법.
- 제 1 항에 있어서,a) 충전체를 공급 탱크(3)로 공급하는 단계;b) 충전체를 공급 탱크(3)로부터 분배 펌프(4)내로 공급하는 단계;c) 충전체를 가열기(5) 및 냉각기(6)를 통해 주입 웨지(wedge)(7)로 분배하는 단계; 및d) 상기 단계 c)에서 가열된 후 냉각된 충전체를 주입 웨지(7)로부터 캡슐내로 주입하는 단계로 이루어진 순차적 단계들을 포함하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,충전체를 공급 탱크(3)내에서 가열하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,충전체를 35 내지 95℃의 온도로 가열하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,충전체를 분배 펌프(4)내에서 가열하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,충전체를 35 내지 80℃의 온도로 가열하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,전단-감수성 충전체가 약리 활성 물질을 함유하고, 캡슐이 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐이고,상기 충전체로 캡슐화된 상기 캡슐이 투여후 30분 이내에 약리 활성 물질의 70% 이상을 용해시키는 일정한 용해 속도를 갖는 방법.
- 삭제
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