RU2219911C2 - Способ изготовления заполненных жидкостью капсул - Google Patents
Способ изготовления заполненных жидкостью капсул Download PDFInfo
- Publication number
- RU2219911C2 RU2219911C2 RU2001116598/15A RU2001116598A RU2219911C2 RU 2219911 C2 RU2219911 C2 RU 2219911C2 RU 2001116598/15 A RU2001116598/15 A RU 2001116598/15A RU 2001116598 A RU2001116598 A RU 2001116598A RU 2219911 C2 RU2219911 C2 RU 2219911C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- filler
- capsules
- heated
- capsule
- cooled
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 76
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 20
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 20
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 20
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 12
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/072—Sealing capsules, e.g. rendering them tamper-proof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/074—Filling capsules; Related operations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Abstract
Заключают в капсулы чувствительный к напряжениям сдвига наполнитель. Непосредственно перед капсулированием содержимое капсул сначала нагревают и затем охлаждают. Изобретение относится также к капсулам, изготовленным этим способом. Изобретение позволяет получать капсулы с высокой и постоянной скоростью растворения, уменьшить расход активного агента, снизить общую стоимость капсул. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил. 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу заключения в капсулы (капсулирования) чувствительных к сдвиговым усилиям наполнителей (содержимого) и к изготовленным таким способом капсулам.
Под "капсулами" понимаются капсулы с твердой и мягкой оболочкой, которые предпочтительно используются для приема питательных веществ или фармацевтически активных ингредиентов. Такие капсулы растворяются в организме под действием физиологических условий, легко усваиваются организмом или являются проницаемыми. Оболочки таких капсул обычно изготавливают из желатина, крахмала или других соответствующих физиологически приемлемых макромолекулярных веществ в форме гелей.
Примерами такого рода капсул являются мягкожелатиновые капсулы, твердожелатиновые капсулы и капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).
В настоящем изобретении предлагается, в частности, способ капсулирования чувствительных к сдвиговым усилиям наполнителей в желатиновые капсулы и к желатиновым капсулам, изготовленным этим способом.
Обладающие целым рядом специфических свойств и преимуществ желатиновые капсулы широко используются в фармацевтической промышленности. Такие капсулы можно использовать в качестве лекарственных форм для орального приема, в качестве суппозиториев для ректального или вагинального введения, в качестве специальных упаковок в виде туб, в качестве разовых доз для применения в медицине и ветеринарии, в косметической промышленности и т.д. Оболочка капсул обычно состоит из желатина и воды; помимо этого в ней могут также содержаться и некоторые дополнительные ингредиенты, такие как пластификаторы, консерванты, красители и контрастные агенты, корригенты, сахара, кислоты и различные медикаменты, дающие определенный эффект.
Желатиновые капсулы можно использовать для отпуска и дозированного приема большого количества самых разнообразных активных веществ. Некоторые из преимуществ желатиновых капсул обусловлены тем, что в них можно принимать лекарства в жидком виде или по крайней мере в разжиженном, растворенном или суспендированном в жидком носителе виде. Поскольку для дозированного заполнения капсул жидким наполнителем используется насос объемного действия (поршневой насос), такие капсулы обладают большей степенью воспроизводимости, чем изготовленные из порошка гранулы или таблетки либо твердожелатиновые капсулы с порошковыми или гранулированными наполнителями. Биофармацевтическая доступность лекарств, приготовленных и отпускаемых в виде заполненных жидкостью желатиновых капсул, если ее оценивать по времени разложения или времени разжижения, зачастую оказывается выше, чем у твердых дозированных лекарственных форм. Биоформацевтические характеристики таких лекарственных форм можно менять или корректировать более просто, чем характеристики других дозированных форм. За счет определенного выбора и использования отдельных жидкостей или их комбинаций, начиная от не смешивающихся с водой при эмульгировании и заканчивая полностью смешивающимися с водой, и изменением типа или количества загустителя или суспендирующего агента состав капсул при изготовлении дозированных лекарственных форм можно менять достаточно гибко в соответствии с биоформацевтическими требованиями, предъявляемыми к конкретному терапевтическому агенту. К соответствующим носителям, которые используются для приготовления заключаемых в капсулы наполнителей, можно отнести ароматические и алифатические углеводороды, содержащие хлоруглеводороды, высокомолекулярные спирты, сложные эфиры и органические кислоты, растительные масла, минеральное масло, силиконовое масло, неионогенные поверхностно-активные вещества, полиэтиленгликоли, триглицериды со средней длиной цепи, а также и моно- и диглицериды со средней длиной цепи, которые можно использовать либо индивидуально, либо в различных сочетаниях.
В настоящее время обычно используются желатиновые капсулы двух видов - мягкожелатиновые и твердожелатиновые.
Существует несколько способов изготовления мягкожелатиновых капсул. Наиболее распространенным из них является способ непрерывного ротационного прессования, разработанный впервые Scherer в 1933 г. (J.P. Stanley. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, с.398-412).
По этому способу желатиновую массу под действием собственного веса подают в дозатор (разделитель), из которого эта масса при определенном расходе поступает на вращающиеся барабаны с воздушным охлаждением. На этих барабанах получают желатиновые ленты необходимой толщины. Ленты, пропускаемые через смазочную ванну поверх расположенных в ней направляющих роликов, проходят через зазор между инжекционным клиновым питателем (для наполнителя) и вращающимися валками пресса. Подлежащий капсулированию материал (наполнитель), предварительно смешенный и готовый к капсулированию, под собственным весом попадает в поршневой насос. Мерное количество материала, поступающее по направляющему каналу из насоса в клиновой питатель, попадает между вращающимися валками пресса на движущиеся по ним желатиновые ленты. Под действием создаваемого поршневым насосом давления наполнитель вдавливает желатиновую ленту в карманы вращающихся валков пресса, выдавливая из нее приблизительно наполовину закрытые капсулы, которые при этом заполняются мерным количеством наполнителя (содержимого), приобретают окончательную форму, полностью герметизируются и отрезаются от желатиновой ленты. Окончательная герметизация капсул осуществляется под действием механического усилия, прикладываемого со стороны валков пресса к желатиновым лентам, нагретым клиновым питателем. Любой заключаемый в капсулы наполнитель (т.е. жидкости, растворы или суспензии) должен предпочтительно иметь комнатную температуру или температуру, которая в любом случае в момент капсулирования не должна превышать 35oС, поскольку температура герметизации желатиновых пленок должна оставаться ниже этой температуры.
В настоящее время в фармацевтической промышленности известно несколько типов машин для наполнения твердожелатиновых капсул (Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmaceutics, под ред. G.S. Banker, C. T. Rhodes, 3-е изд., изд-во Marcel Dekker Inc. (1996), 395-428).
Наполнитель или содержимое твердожелатиновых капсул можно приготовить таким же (описанным выше) способом, что и наполнитель или содержимое мягкожелатиновых капсул.
Все пустые твердожелатиновые капсулы, состоящие из крышечки и корпуса, перед заполнением ориентируются одинаково (в частности, обращенным вниз корпусом). Обычно капсулы по одной пропускают через канал, достаточно широкий для фрикционного захвата того конца капсулы, у которого расположена ее крышечка. В капсулу упирается специальная пластинка, которая поворачивает ее вокруг крышечки, которая служит точкой опоры или точкой поворота капсулы. После двух поворотов (одного горизонтального и другого вертикального с опусканием вниз) у всех капсул независимо от того, какой из их концов первым попал в канал, внизу оказывается расположенным корпус (а не крышечка). В этот момент у ориентированных таким образом капсул от корпусов отделяются крышечки. Выровненные капсулы попадают концами своих корпусов в верхние части разделяющихся втулок или разделяющихся наполнительных колец. Под действием создаваемого в нижних втулках разрежения корпуса капсулы опускаются вниз и втягиваются во втулки. Крышечка, диаметр которой больше диаметра корпуса, не может вместе с ним попасть в нижнюю втулку. Втулки затем разделяются, и корпуса становятся доступными для заполнения. Открытые корпуса капсул затем заполняют соответствующим жидким наполнителем (содержимым), температура которого не должна превышать 60o С. После этого втулки с чашечками и корпусами сдвигаются (сводятся друг с другом), и специальные пальцы сначала заталкивают заполненные корпуса в чашечки, закрывая тем самым капсулы, а затем выталкивают закрытые капсулы из втулок. Для выталкивания капсул из втулок можно также использовать и сжатый воздух. При необходимости твердожелатиновые капсулы можно выполнить герметичными путем, например, их бандажирования (т.е. обертывания пленкой из желатина, которую часто окрашивают в характерный цвет, стыка между корпусом и крышечкой).
Рассмотренные выше способы обладают, однако, одним недостатком, заключающимся в том, что при изготовлении капсул с чувствительными к сдвиговым усилиям наполнителями эти наполнители либо полностью, либо частично затвердевают до их капсулирования или во время хранения готовых капсул. Причина затвердевания наполнителей или одного или нескольких их компонентов связана с механическими явлениями, такими как напряжения сдвига, которые возникают в них на различных этапах технологического процесса. Самыми опасными с этой точки зрения участками технологической линии являются смесители и насосы, в которых из-за увеличения вязкости происходит резкое возрастание напряжений сдвига.
Такое полное или частичное затвердевание содержимого капсул может вызывать существенные и нежелательные изменения фармацевтических качеств заключаемых в капсулы веществ, например снижение и возможность изменения скорости растворения капсул, а следовательно, и биодоступности лекарственного препарата и оказываемого им терапевтического действия.
Таким образом, основная проблема, решаемая настоящим изобретением, связана с разработкой способа заключения чувствительных к сдвиговым усилиям наполнителей в желатиновые капсулы (способа капсулирования), лишенного перечисленных выше недостатков.
Для решения этой проблемы в настоящем изобретении предлагается способ заключения чувствительных к сдвиговым усилиям наполнителей в капсулы (способ капсулирования), отличающийся тем, что наполнитель непосредственно перед капсулированием сначала нагревают, а затем охлаждают.
Твердый компонент наполнителя, который образуется под действием напряжений сдвига на этапах смешивания и перекачки, можно затем снова вернуть в жидкое состояние или растворить под действием тепла. Температура, до которой при этом требуется нагреть наполнитель, зависит от его физических и химических свойств.
Поскольку температура капсулирования мягкожелатиновых и твердожелатиновых капсул не должна превышать 35oС и 60oС соответственно, после нагрева однородную массу наполнителя необходимо охладить либо до комнатной температуры, либо до температуры, которая в любом случае не должна превышать указанные выше температуры. При этом было установлено, что после такого охлаждения однородная масса чувствительного к сдвиговым усилиям наполнителя не возвращается в свое исходное (до нагревания) твердое состояние, если в дальнейшем в ней не возникают напряжения сдвига. Предлагаемое в настоящем изобретении нагревание с последующим охлаждением наполнителя осуществляется непосредственно перед его капсулированием, и поэтому содержимое полученных капсул остается однородным и прозрачным в течение всего срока действия находящегося в капсуле медикамента. Нагревать и охлаждать наполнитель можно обычным способом, т.е. прокачивая наполнитель через ряд спиральных трубок, погруженных соответственно в ванны с подогретой водой или маслом и в ванну с холодной водой. Продолжительность подогрева наполнителя может быть разной и меняется с изменением времени его нахождения в ванне, причем для неустойчивых к воздействию температуры веществ ванну для нагревания массы наполнителя можно установить за дозирующим насосом.
Предлагаемый в настоящем изобретении способ позволяет получать желатиновые капсулы, обладающие высокими и стабильными скоростями растворения. При этом можно уменьшить расход активного вещества, который сам по себе растворяется быстро. За счет этого снижается и общая стоимость капсулированных медикаментов. Высокая однородность (а следовательно, и высокая и стабильная скорость растворения) желатиновых капсул, изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом, обеспечивает воспроизводимую биодоступность и терапевтический эффект находящегося в них активного вещества.
При изготовлении капсул из мягкого желатина наполнитель нагревают предпочтительно при температуре, превышающей температуру его плавления на 0-20oС, а охлаждают при температуре, лежащей в интервале от 35 до 20oС.
При изготовлении капсул из твердого желатина наполнитель нагревают предпочтительно при температуре, превышающей температуру его плавления на 0-20oС, а охлаждают при температуре, лежащей в интервале от 60 до 20oС.
Предлагаемый в настоящем изобретении способ пригоден для капсулирования наполнителей, представляющих собой эмульсии, дисперсии и растворы, содержащие фармацевтически активное(-ые) вещество(-а), а также чистые фармацевтически активные вещества в жидком состоянии. Предлагаемый в настоящем изобретении способ пригоден, в частности, для капсулирования наполнителей, содержащих высокие дозы слаборастворимого терапевтического агента, такого, например, как ингибитор ВИЧ-протеазы или растворов саквинавира. Такие наполнители можно нагревать до температуры, лежащей предпочтительно в диапазоне от 70 до 100oС, а затем охлаждать до температуры от 35 до 20oС для мягкожелатиновых капсул или от 60 до 20oС для твердожелатиновых капсул.
В предпочтительном варианте при осуществлении предлагаемого в настоящем изобретении способа: а) заполняют наполнителем питающую емкость, б) подают наполнитель из питающей емкости в дозирующий насос, в) подают дозирующим насосом мерное количество наполнителя, прокачивая его через нагреватель и охладитель, в инжекторный клиновой питатель и г) инжектируют нагретый и затем охлажденный на стадии в) наполнитель из инжекторного клинового питателя в капсулы.
Наполнитель целесообразно нагревать также в питающей емкости при температуре, лежащей предпочтительно в интервале от 35 до 95oС. Тем самым можно избежать затвердевания наполнителя в дозирующем насосе и вернуть в жидкое состояние полностью или частично затвердевшую до попадания в дозирующий насос массу наполнителя. Кроме того, нагрев наполнителя в питающей емкости снижает вязкость наполнителя и уменьшает опасность возможного затвердевания наполнителя под действием напряжений сдвига, возникающих в нем в дозирующем насосе.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения наполнитель нагревают в дозирующем насосе до температуры, лежащей предпочтительно в интервале от 35 до 80oС. Нагрев наполнителя в дозирующем насосе, например за счет электронагрева, исключает вероятность затвердевания наполнителя в дозирующем насосе или же вновь возвращает в жидкое состояние затвердевшую до попадания в дозирующий насос массу наполнителя. При небольшом времени нахождения массы наполнителя в дозирующем насосе ее нагрев в нем целесообразен также в том случае, когда наполнители содержат неустойчивые к воздействию температуры вещества.
В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения наполнитель нагревают в питающей емкости, а также в дозирующем насосе, предпочтительно при указанных температурах.
Предлагаемый в настоящем изобретении способ позволяет изготавливать капсулы, в которых масса наполнителя остается однородной по крайней мере в течение 6-12 месяцев или даже в течение 24 месяцев с момента изготовления. Такие капсулы имеют постоянную скорость растворения, при которой в течение первых 30 мин после приема капсулы растворяется как минимум 70% находящегося в ней лекарственного препарата.
Настоящее изобретение относится также к изготовленным предлагаемым в настоящем изобретении способом мягкожелатиновым и твердожелатиновым капсулам с чувствительным к сдвиговым усилиям наполнителем, которые имеют постоянную скорость растворения, при которой в течение первых 30 мин после приема капсулы растворяется как минимум 70% находящегося в ней лекарственного препарата. Заключенный в капсулу наполнитель предпочтительно содержит в качестве активного вещества ингибитор ВИЧ-протеазы или, что более предпочтительно, раствор саквинавира.
Ниже настоящее изобретение более подробно рассмотрено на примере предпочтительного варианта его осуществления со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых показано:
на фиг.1a - технологическая схема предлагаемого в настоящем изобретении способа изготовления мягкожелатиновых капсул;
на фиг.1б - технологическая схема предлагаемого в настоящем изобретении способа изготовления твердожелатиновых капсул;
на фиг.2 - графики зависимости скорости (1/с) сдвига от напряжений (Па) сдвига для трех мягкожелатиновых капсул с саквинавиром, изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом;
на фиг.3 - графики зависимости скорости (1/с) сдвига от напряжений (Па) сдвига мягкожелатиновой капсулы (С1) с саквинавиром, изготовленной предлагаемым в настоящем изобретении способом, и двух мягкожелатиновых капсул (С2, С3) с саквинавиром, изготовленных известным способом;
на фиг. 4 - графики изменения во времени растворимости трех мягкожелатиновых капсул с саквинавиром, изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом;
на фиг. 5 - графики изменения во времени растворимости мягкожелатиновой капсулы (С1) с саквинавиром, изготовленной предлагаемым в настоящем изобретении способом, и двух мягкожелатиновых капсул (С2, С3) с саквинавиром, изготовленных известным способом.
на фиг.1a - технологическая схема предлагаемого в настоящем изобретении способа изготовления мягкожелатиновых капсул;
на фиг.1б - технологическая схема предлагаемого в настоящем изобретении способа изготовления твердожелатиновых капсул;
на фиг.2 - графики зависимости скорости (1/с) сдвига от напряжений (Па) сдвига для трех мягкожелатиновых капсул с саквинавиром, изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом;
на фиг.3 - графики зависимости скорости (1/с) сдвига от напряжений (Па) сдвига мягкожелатиновой капсулы (С1) с саквинавиром, изготовленной предлагаемым в настоящем изобретении способом, и двух мягкожелатиновых капсул (С2, С3) с саквинавиром, изготовленных известным способом;
на фиг. 4 - графики изменения во времени растворимости трех мягкожелатиновых капсул с саквинавиром, изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом;
на фиг. 5 - графики изменения во времени растворимости мягкожелатиновой капсулы (С1) с саквинавиром, изготовленной предлагаемым в настоящем изобретении способом, и двух мягкожелатиновых капсул (С2, С3) с саквинавиром, изготовленных известным способом.
На установке, технологическая схема которой показана на фиг.1а, заключаемый в капсулы наполнитель приготавливают в смесителе 1, в котором в соответствующем растворителе, обычно вместе с антиокислителями и/или другими добавками, растворяют, эмульгируют или суспедируют активное вещество наполнителя. Полученные в смесителе раствор, эмульсию либо суспензию перекачивают сначала в емкость 2 для хранения, а затем в питательную емкость 3 с водяной ванной для подогрева. Из питательной емкости 3 раствор, эмульсия или суспензия под действием собственного веса поступает в регулируемый дозирующий насос 4 с электроподогревом, на выходе из которого получают мерное количество инжектируемой в желатиновые капсулы массы наполнителя. Выходящий из дозирующего насоса 4 наполнитель нагревают в нагревательной ванне 5 (маслом или водой) и затем охлаждают в охлаждающей ванне 6 (холодной водой) и после этого подают в клиновой питатель 7, инжектрирующий его в капсулы.
Необходимая для изготовления мягкожелатиновых капсул (фиг.1а) желатиновая масса под действием собственного веса поступает в мерное устройство 8, которое контролирует расход желатиновой массы, попадающей из него на вращающиеся барабаны (не показаны). Эти вращающиеся барабаны и мерное устройство позволяют получать желатиновые ленты 9 требуемой толщины. Ленты 9 проходят поверх направляющих роликов (не показаны) через смазочную ванну (не показана) и попадают в зазор между клиновым питателем 7 и вращающимися валками 10 пресса.
Мерное количество наполнителя попадает между валками 10 пресса на желатиновые ленты 9 через калиброванные отверстия (не показаны) клинового питателя 7, расположение которых соответствует расположению выполненных на валках 10 пресса карманов 11. Под действием давления, создаваемого наполнителем, перекачиваемым дозирующим насосом, наполнитель заполняет закрытые наполовину капсулы, которые формируются из желатина, выдавливаемого наполнителем в карманы 11 валков пресса, и после окончательного формирования и герметизации отрезаются от желатиновых лент 9. Окончательная герметизация капсул осуществляется за счет механического усилия, приложенного со стороны валков 10 пресса к желатиновым лентам 9, нагретым клиновым питателем 7.
При изготовлении твердожелатиновых капсул (фиг.1б) мерное количество наполнителя через калиброванные отверстия (не показаны) клинового питателя 7 заливается в уже готовые твердожелатиновые оболочки.
Пример
Описанным выше способом изготавливали желатиновые капсулы с саквинавиром, состав которых указан в табл. 1.
Описанным выше способом изготавливали желатиновые капсулы с саквинавиром, состав которых указан в табл. 1.
У содержимого изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом капсул (С) измеряли оптическую плотность и показатель (%) рассеяния света. Полученные результаты для содержимого трех мягкожелатиновых капсул (С), изготовленных предлагаемым в настоящем изобретении способом, а также содержимого трех мягкожелатиновых капсул, изготовленных обычным способом (т.е. без нагрева в питательной емкости, в дозирующем насосе и после него), приведены в табл. 3.
Приведенные в табл. 3 данные свидетельствуют о том, что оптическая плотность и показатель рассеяния света содержимого капсул, изготовленных предлагаемым в изобретении и описанным выше способом, намного меньше, чем у содержимого капсул, изготовленных обычными способами, при этом такие капсулы обладают высокой степенью воспроизводимости показателей их содержимого.
Приведенные на фиг.2 и 3 графики свидетельствуют о том, что содержимое капсул, изготовленных предлагаемым в изобретении способом, всегда обладает свойствами ньютоновской жидкости (фиг.2, прямые линии), в отличие от содержимого капсул, изготовленных обычными способами, которое, как известно, практически никогда не обладает такими свойствами (фиг.3, кривые С2, С3).
Таким образом, капсулы, изготовленные описанным выше способом, по однородности и прозрачности своего содержимого намного превосходят капсулы, изготовленные обычными способами.
Из графиков, приведенных на фиг.5, следует, что содержащие саквинавир желатиновые капсулы (С1), изготовленные предлагаемым в изобретении способом, обладают существенно большей скоростью растворения, чем капсулы (С2, С3), изготовленные по обычной технологии. При этом, как следует из графиков, приведенных на фиг. 4, по этому показателю (скорость растворения) заполненные саквинавиром желатиновые капсулы, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают большей степенью воспроизводимости, чем капсулы, изготовленные обычными способами.
Claims (13)
1. Способ заключения в капсулы или капсулирования чувствительного к усилиям сдвига наполнителя, отличающийся тем, что наполнитель непосредственно перед капсулированием нагревают, а затем охлаждают.
2. Способ по п.1, в котором капсула представляет собой мягкожелатиновую капсулу.
3. Способ по п.2, в котором наполнитель нагревают при температуре, превышающей температуру его плавления на 0-20°С, а затем охлаждают при температуре, лежащей в интервале от 35 до 20°С.
4. Способ по п.1, в котором капсула представляет собой твердожелатиновую капсулу.
5. Способ по п.4, в котором наполнитель нагревают при температуре, превышающей температуру его плавления на 0-20°С, а затем охлаждают при температуре, лежащей в интервале от 60 до 20°С.
6. Способ по п.3 или 5, в котором наполнитель содержит в качестве активного вещества ингибитор ВИЧ-протеазы, который нагревают при температуре, лежащей в интервале от 70 до 100°С.
7. Способ по п.6, в котором наполнитель представляет собой раствор саквинавира.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, при осуществлении которого а) заполняют наполнителем питающую емкость (3), б) подают наполнитель из питающей емкости (3) в дозирующий насос (4), в) подают дозирующим насосом мерное количество наполнителя, пропуская его через нагреватель (5) и охладитель (6), в инжекторный клиновой питатель (7), и г) инжектируют нагретый и затем охлажденный на стадии в) наполнитель из инжекторного клинового питателя (7) в капсулы.
9. Способ по п.8, в котором наполнитель нагревают в питающей емкости (3).
10. Способ по п.9, в котором наполнитель нагревают при температуре, лежащей в интервале от 35 до 95°С.
11. Способ по пп.8, 9 или 10, в котором наполнитель нагревают в дозирующем насосе (4).
12. Способ по п.11, в котором наполнитель нагревают при температуре, лежащей в интервале от 35 до 80°С.
13. Мягкожелатиновая или твердожелатиновая капсула с чувствительным к усилиям сдвига наполнителем или содержимым, полученная способом по любому из пп.1-12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98121831.6 | 1998-11-17 | ||
| EP98121831 | 1998-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001116598A RU2001116598A (ru) | 2003-03-20 |
| RU2219911C2 true RU2219911C2 (ru) | 2003-12-27 |
Family
ID=8232985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001116598/15A RU2219911C2 (ru) | 1998-11-17 | 1999-11-11 | Способ изготовления заполненных жидкостью капсул |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6352717B2 (ru) |
| EP (1) | EP1131037B1 (ru) |
| JP (1) | JP3623166B2 (ru) |
| KR (1) | KR100446118B1 (ru) |
| CN (1) | CN1172649C (ru) |
| AR (1) | AR020013A1 (ru) |
| AT (1) | ATE274895T1 (ru) |
| AU (1) | AU751446B2 (ru) |
| BR (1) | BR9915444B1 (ru) |
| CA (1) | CA2350943C (ru) |
| CO (1) | CO5150161A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299800B6 (ru) |
| DE (1) | DE69919889T2 (ru) |
| DK (1) | DK1131037T3 (ru) |
| ES (1) | ES2228141T3 (ru) |
| HK (1) | HK1042227B (ru) |
| HR (1) | HRP20010341A2 (ru) |
| HU (1) | HU226498B1 (ru) |
| ID (1) | ID30128A (ru) |
| IL (2) | IL143119A0 (ru) |
| MA (1) | MA26761A1 (ru) |
| MY (1) | MY120081A (ru) |
| NO (1) | NO20012384D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ511663A (ru) |
| PE (1) | PE20001240A1 (ru) |
| PL (1) | PL190382B1 (ru) |
| PT (1) | PT1131037E (ru) |
| RU (1) | RU2219911C2 (ru) |
| SI (1) | SI1131037T1 (ru) |
| TR (1) | TR200101358T2 (ru) |
| TW (1) | TWI221767B (ru) |
| UY (1) | UY25803A1 (ru) |
| WO (1) | WO2000028942A1 (ru) |
| YU (1) | YU33001A (ru) |
| ZA (1) | ZA200103891B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1239840B1 (en) * | 1999-12-09 | 2005-04-06 | Alza Corporation | Antiviral medication |
| GB0027954D0 (en) * | 2000-11-16 | 2001-01-03 | Mw Encap Ltd | Liquid filled capsules |
| ATE320237T1 (de) * | 2000-12-20 | 2006-04-15 | Swiss Caps Rechte & Lizenzen | Rotary-die-verfahren und füllkeil zum herstellen von kapseln, insbesondere weichkapseln |
| US7247010B2 (en) * | 2003-10-01 | 2007-07-24 | Technophar Equipment & Service Limited | Servo control for capsule making machine |
| GB0712972D0 (en) * | 2007-07-04 | 2007-08-15 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Formulation |
| EP2042180A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Phytosterol-haltige Präparate |
| WO2010090741A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Compositions and methods for enhancing the stability of foods, beverages, nutritional supplements and cosmetics |
| US8727754B2 (en) | 2009-03-26 | 2014-05-20 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Method and device for producing soft capsules |
| WO2013031972A1 (ja) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | 株式会社三協 | カプセル製造装置における内包液の供給用ポンプユニット 並びにこのポンプユニットを適用したカプセル剤の製造装置並びに製造方法 並びにこれによって製造されるカプセル剤 |
| US10568811B2 (en) * | 2016-02-22 | 2020-02-25 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Multiple-fluid injection pump |
| CN109645530A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-04-19 | 安徽亳药千草国药股份有限公司 | 一种用于灌注富硒灵芝孢子油的软胶囊机 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2692404A (en) * | 1949-12-07 | 1954-10-26 | Gennell Capsulations Inc | Method and apparatus for forming capsules |
| JPS56163656A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-16 | Nippon Elanco | Device for filling hard gelatin capsule with viscous substance |
| US4656066A (en) * | 1982-12-20 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Apparatus and method for sealing capsules |
| JPS59131355A (ja) * | 1983-01-17 | 1984-07-28 | 森下仁丹株式会社 | 多重軟カプセルの製法 |
| US4609403A (en) * | 1984-03-12 | 1986-09-02 | Warner-Lambert Company | Foam soft gelatin capsules and their method of manufacture |
| DE8536337U1 (de) * | 1985-12-23 | 1986-02-13 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Füllkeil für eine Maschine zum Herstellen von Gelatinekapseln |
| FI80828C (fi) * | 1988-04-08 | 1990-08-10 | Piscina Oy | Anordning foer vaermning av en vattenbaedd. |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| EP1029538A3 (en) * | 1993-09-28 | 2003-10-15 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
| GB9403449D0 (en) * | 1994-02-23 | 1994-04-13 | Wellcome Found | Therapeutic benzonitriles |
| KR960016371U (ko) * | 1994-11-11 | 1996-06-17 | 김덕흥 | 소프트젤라틴 캡슐제조기의 젤라틴시트 냉각장치 |
-
1999
- 1999-11-11 HU HU0104464A patent/HU226498B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 CZ CZ20011644A patent/CZ299800B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DK DK99960972T patent/DK1131037T3/da active
- 1999-11-11 RU RU2001116598/15A patent/RU2219911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DE DE69919889T patent/DE69919889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 TR TR2001/01358T patent/TR200101358T2/xx unknown
- 1999-11-11 KR KR10-2001-7006100A patent/KR100446118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 EP EP99960972A patent/EP1131037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 SI SI9930658T patent/SI1131037T1/xx unknown
- 1999-11-11 NZ NZ511663A patent/NZ511663A/en unknown
- 1999-11-11 PT PT99960972T patent/PT1131037E/pt unknown
- 1999-11-11 WO PCT/EP1999/008684 patent/WO2000028942A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-11 PL PL99348350A patent/PL190382B1/pl unknown
- 1999-11-11 ES ES99960972T patent/ES2228141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 ID IDW00200101061A patent/ID30128A/id unknown
- 1999-11-11 JP JP2000581990A patent/JP3623166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 CA CA002350943A patent/CA2350943C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 AU AU17751/00A patent/AU751446B2/en not_active Ceased
- 1999-11-11 IL IL14311999A patent/IL143119A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-11 YU YU33001A patent/YU33001A/sh unknown
- 1999-11-11 AT AT99960972T patent/ATE274895T1/de active
- 1999-11-11 CN CNB998133957A patent/CN1172649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 BR BRPI9915444-7B1A patent/BR9915444B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 CO CO99071570A patent/CO5150161A1/es unknown
- 1999-11-12 PE PE1999001152A patent/PE20001240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-15 AR ARP990105797A patent/AR020013A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-15 MY MYPI99004954A patent/MY120081A/en unknown
- 1999-11-16 UY UY25803A patent/UY25803A1/es unknown
- 1999-11-16 US US09/440,731 patent/US6352717B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-13 TW TW089100452A patent/TWI221767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-11 HR HR20010341A patent/HRP20010341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-05-14 IL IL143119A patent/IL143119A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 ZA ZA200103891A patent/ZA200103891B/xx unknown
- 2001-05-14 MA MA26195A patent/MA26761A1/fr unknown
- 2001-05-15 NO NO20012384A patent/NO20012384D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-30 HK HK02103227.7A patent/HK1042227B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4450877A (en) | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form | |
| RU2219911C2 (ru) | Способ изготовления заполненных жидкостью капсул | |
| US5254294A (en) | Soft gelatin capsules | |
| US11766445B2 (en) | Oral soft gel capsule containing psychedelic compound | |
| JPS62114911A (ja) | 経口投与型徐放性医薬製剤 | |
| BR0213810B1 (pt) | aparelho para preparação de filmes. | |
| FI87992B (fi) | Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin | |
| CA2817959A1 (en) | Improved apparatus and process for making soft gel capsules | |
| US20040071808A1 (en) | Method and device for producing shaped bodies, especially capsules, from a biopolymer material containing starch | |
| RU2001116598A (ru) | Способ изготовления заполненных жидкостью капсул | |
| WO2014147096A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active agent | |
| JPS63280017A (ja) | 軟カプセル用の皮膜組成物 | |
| Podczek | Technology to manufacture soft capsules | |
| Moon et al. | Formulation and In-Vitro Characterization Of Calcitriol Soft Gelatin Capsule | |
| EP2949319A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active agent | |
| AU2019292334A1 (en) | Lubrication unit and method of lubricating encapsulated soft gelatin capsule | |
| Kanabar Vishvesh et al. | INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY | |
| CAPSULES | INTERNATIONAL JOURNAL OF INSTITUTIONAL PHARMACY AND LIFE SCIENCES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081112 |