JP2002529200A - 液体を充填したカプセルの製造方法 - Google Patents
液体を充填したカプセルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、せん断に感受性の充填物質をカプセルに封入する方法であって、該充填物質を封入する直前に、加熱し、続いて冷却することを特徴とする方法に関する。本発明はまた、上記の方法によって得られるカプセルに関する。本発明による方法は、高い一定の溶出速度を示すカプセルを得ることを可能にする。したがって、取り込まれる活性薬剤の量は、該活性薬剤自体が急速に溶出するので、減らすことができる。そのことによって、製剤の全体のコストもまた減少する。本発明の方法によって製造されるカプセルの高い均一性（そしてそれゆえの高い一定の溶出速度）は、それに含有される活性薬剤の、再現性のある生体内利用率および治療効果を保証する。
Description
【０００１】 本発明は、せん断に感受性の充填物質（fill mass）をカプセル中に封入する
方法、および該方法によって得られるカプセルに関する。
方法、および該方法によって得られるカプセルに関する。
【０００２】 用語“カプセル”は、個々の人に対して栄養剤または薬理活性成分を投与する
ために好んで用いられる、硬質殻および軟質殻のカプセルを包含する。このよう
なカプセルは、生理学的条件下において可溶性であるか、可消化性または可透過
性である。カプセル殻は、通常、ゼラチン、デンプン、または他の適当な、生理
学的に受容されるゲル形態の高分子材料からできている。これらの例は、軟質ゼ
ラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）カプセルである。
ために好んで用いられる、硬質殻および軟質殻のカプセルを包含する。このよう
なカプセルは、生理学的条件下において可溶性であるか、可消化性または可透過
性である。カプセル殻は、通常、ゼラチン、デンプン、または他の適当な、生理
学的に受容されるゲル形態の高分子材料からできている。これらの例は、軟質ゼ
ラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）カプセルである。
【０００３】 とりわけ本発明は、せん断に感受性の充填物質をゼラチンカプセル中に封入す
る方法、および該方法によって得られるゼラチンカプセルを提供する。
る方法、および該方法によって得られるゼラチンカプセルを提供する。
【０００４】 その特別な性質および利点によって、ゼラチンカプセルは、医薬品工業におい
て広く用いられている。これらは、経口投与形態として、直腸用または膣用座薬
形態として、チューブ形態の特殊包装として、ヒトおよび動物の一回投与用に、
化粧品工業においてなどに使用することができる。これらのカプセル殻は、基本
的にゼラチンおよび水からなっている。これは、所望の効果を得るために、追加
的な配合成分、たとえば可塑剤、保存料、着色料および不透明化剤、香料、糖類
、酸味料ならびに薬剤を含有してよい。
て広く用いられている。これらは、経口投与形態として、直腸用または膣用座薬
形態として、チューブ形態の特殊包装として、ヒトおよび動物の一回投与用に、
化粧品工業においてなどに使用することができる。これらのカプセル殻は、基本
的にゼラチンおよび水からなっている。これは、所望の効果を得るために、追加
的な配合成分、たとえば可塑剤、保存料、着色料および不透明化剤、香料、糖類
、酸味料ならびに薬剤を含有してよい。
【０００５】 ゼラチンカプセルは、多種類の異なる活性化合物の投薬に使用することができ
る。ゼラチンカプセルのいくつかの利点は、薬剤が液体であるか、または少なく
とも液体媒質中で溶解し、可溶化され、もしくは懸濁化され得るという事実に由
来している。カプセル充填物質は、容積型ポンプによって個々のカプセル中に計
量注入されるので、錠剤や、粉末または顆粒を充填してある硬質ゼラチンカプセ
ル製品を製造する際の、粉末または顆粒の供給の際に可能な程度に比べて、はる
かに高い再現性を達成できる。液体充填ゼラチンカプセルとして製剤された医薬
の生体内医薬利用率は、崩壊時間または溶出速度を尺度にすると、他の固体投薬
形態に比べて、しばしば有利性を示している。この種の製剤の生体内薬理特性は
、他の投薬形態の製剤に比べると、より容易に変更または調整することが可能で
ある。カプセル製剤は、特定の治療薬剤の生体内薬理仕様に適合させるために投
薬形態を設計する際、水非混和性、可乳化性から完全水混和性までの幅を有する
液体および液体の組合せの選択および使用によって、そして増粘剤または懸濁化
剤の種類または量の変更によって、より柔軟に対応することが可能である。封入
用の充填物質の調製に使用できる適切な媒体は、芳香族および脂肪族炭化水素類
、塩素化炭化水素類、高分子量アルコール類、エステル類および有機酸類、植物
油類、鉱油、シリコーン油、非イオン性界面活性剤類、ポリエチレングリコール
類、中鎖長トリグリセリド類ならびに中鎖長モノおよびジグリセリド類の、単独
または組合せの中から選んでよい。
る。ゼラチンカプセルのいくつかの利点は、薬剤が液体であるか、または少なく
とも液体媒質中で溶解し、可溶化され、もしくは懸濁化され得るという事実に由
来している。カプセル充填物質は、容積型ポンプによって個々のカプセル中に計
量注入されるので、錠剤や、粉末または顆粒を充填してある硬質ゼラチンカプセ
ル製品を製造する際の、粉末または顆粒の供給の際に可能な程度に比べて、はる
かに高い再現性を達成できる。液体充填ゼラチンカプセルとして製剤された医薬
の生体内医薬利用率は、崩壊時間または溶出速度を尺度にすると、他の固体投薬
形態に比べて、しばしば有利性を示している。この種の製剤の生体内薬理特性は
、他の投薬形態の製剤に比べると、より容易に変更または調整することが可能で
ある。カプセル製剤は、特定の治療薬剤の生体内薬理仕様に適合させるために投
薬形態を設計する際、水非混和性、可乳化性から完全水混和性までの幅を有する
液体および液体の組合せの選択および使用によって、そして増粘剤または懸濁化
剤の種類または量の変更によって、より柔軟に対応することが可能である。封入
用の充填物質の調製に使用できる適切な媒体は、芳香族および脂肪族炭化水素類
、塩素化炭化水素類、高分子量アルコール類、エステル類および有機酸類、植物
油類、鉱油、シリコーン油、非イオン性界面活性剤類、ポリエチレングリコール
類、中鎖長トリグリセリド類ならびに中鎖長モノおよびジグリセリド類の、単独
または組合せの中から選んでよい。
【０００６】 主として２種類の異なるゼラチンカプセル、すなわち軟質および硬質ゼラチン
カプセルが、通常使用される。
カプセルが、通常使用される。
【０００７】 軟質ゼラチンカプセルを製造するための数種の方法が、現行技術において知ら
れている。最も重要なのは、１９３３年にSchererによって最初に開発された連
続流れ生産方法であるロータリーダイ方法である（J.P.Stanley, The Theory an
d Practice of Industrial Pharmacy,3rd Ed.,1986,p398〜412）。
れている。最も重要なのは、１９３３年にSchererによって最初に開発された連
続流れ生産方法であるロータリーダイ方法である（J.P.Stanley, The Theory an
d Practice of Industrial Pharmacy,3rd Ed.,1986,p398〜412）。
【０００８】 この方法によると、ゼラチン原料は重力によって計量装置（スプレッダー箱）
に供給され、これが該原料の空冷回転ドラム上への流れを制御する。その結果、
制御された厚さのゼラチンリボンが形成される。該リボンは、潤滑剤浴を通って
ガイドロール上に送られ、ついで注入ウェッジ（充填物質のための）とダイロー
ルの間に供給される。あらかじめ混合し、貯蔵してあった封入すべき物質は、重
力によって容積型ポンプ中に流下する。該ポンプが、物質を正確に計量し、導管
およびウェッジを通して、ダイロールの間にあるゼラチンリボン中に供給する。
ポンプで送られた物質の圧力でゼラチンがポケットに押し込まれるときに、カプ
セルは半分封じられた状態にあるが、ここでカプセルは、同時に充填、成形、密
封され、そしてゼラチンリボンから切断される。カプセルの封着は、ダイロール
の機械的圧力およびウェッジによるリボンの加熱によって達成される。封入用の
すべての充填物質（たとえば液体、溶液および懸濁液）は、好ましくは室温で、
そしていかなる場合でも封入時点で３５℃を越えない温度で流動しなければなら
ないが、それは、ゼラチンフィルムの封着温度をこの温度未満に保たなければな
らないことによる。
に供給され、これが該原料の空冷回転ドラム上への流れを制御する。その結果、
制御された厚さのゼラチンリボンが形成される。該リボンは、潤滑剤浴を通って
ガイドロール上に送られ、ついで注入ウェッジ（充填物質のための）とダイロー
ルの間に供給される。あらかじめ混合し、貯蔵してあった封入すべき物質は、重
力によって容積型ポンプ中に流下する。該ポンプが、物質を正確に計量し、導管
およびウェッジを通して、ダイロールの間にあるゼラチンリボン中に供給する。
ポンプで送られた物質の圧力でゼラチンがポケットに押し込まれるときに、カプ
セルは半分封じられた状態にあるが、ここでカプセルは、同時に充填、成形、密
封され、そしてゼラチンリボンから切断される。カプセルの封着は、ダイロール
の機械的圧力およびウェッジによるリボンの加熱によって達成される。封入用の
すべての充填物質（たとえば液体、溶液および懸濁液）は、好ましくは室温で、
そしていかなる場合でも封入時点で３５℃を越えない温度で流動しなければなら
ないが、それは、ゼラチンフィルムの封着温度をこの温度未満に保たなければな
らないことによる。
【０００９】 硬質ゼラチンカプセル用の充填機械の数種類が、医薬品工業において知られて
いる（Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmace
utics, G.S.Banker,C.T.Rhodes(Eds.), Third Edition, Marcel Dekker Inc.(19
96),395〜428）。
いる（Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmace
utics, G.S.Banker,C.T.Rhodes(Eds.), Third Edition, Marcel Dekker Inc.(19
96),395〜428）。
【００１０】 液体充填物質は、軟質ゼラチンカプセル法のために記述されている方法によっ
て、調製することができる。キャップおよび胴部を含む空のカプセルを、すべて
が同一方向を指す（すなわち、胴端部を下方に）ように配向させる。一般にカプ
セルは、キャップ端が摩擦で動きに制限を受けるちょうどよい幅の通路に１個ず
つ送り込まれる。特別に設計されたブレードがカプセルを押し、キャップ端のま
わりに、キャップ端を支点にして回転させる。２回押し（１回は水平に、そして
１回は垂直下方に）の後は、どちらの端が最初に通路に送り込まれたかには関係
なく、カプセルは常に胴端部が下向きになるように整列する。この時点で、キャ
ップが胴部から分離される。そこでは、調整されたカプセルが、胴端部から先に
分割式ブッシングまたは分割式充填リングの上部に移される。下方から作用する
陰圧が、胴部を分割式ブッシングの下部に引き込む。キャップの径が大きいので
、それは胴部に続いてブッシングの下部に進入することができない。ついで、分
割式ブッシングが開き、胴部が充填のために露出される。このようにして、カプ
セル胴部は、６０℃の温度を越えないようにした充填物質で充填することができ
る。キャップおよび胴ブッシング部を再び連結させ、ピンを使用して、充填済み
胴部をキャップ中に押し込んで封鎖し、封鎖したカプセルをブッシングから押出
す。カプセルを排出させるために、圧縮空気を使用してもよい。必要なら、硬質
ゼラチンカプセルを、たとえば帯封じ（すなわち、ゼラチンフィルムの、しばし
ば識別用に着色したものを、キャップと胴部の継ぎ目の周囲にかぶせる）によっ
て密封してもよい。
て、調製することができる。キャップおよび胴部を含む空のカプセルを、すべて
が同一方向を指す（すなわち、胴端部を下方に）ように配向させる。一般にカプ
セルは、キャップ端が摩擦で動きに制限を受けるちょうどよい幅の通路に１個ず
つ送り込まれる。特別に設計されたブレードがカプセルを押し、キャップ端のま
わりに、キャップ端を支点にして回転させる。２回押し（１回は水平に、そして
１回は垂直下方に）の後は、どちらの端が最初に通路に送り込まれたかには関係
なく、カプセルは常に胴端部が下向きになるように整列する。この時点で、キャ
ップが胴部から分離される。そこでは、調整されたカプセルが、胴端部から先に
分割式ブッシングまたは分割式充填リングの上部に移される。下方から作用する
陰圧が、胴部を分割式ブッシングの下部に引き込む。キャップの径が大きいので
、それは胴部に続いてブッシングの下部に進入することができない。ついで、分
割式ブッシングが開き、胴部が充填のために露出される。このようにして、カプ
セル胴部は、６０℃の温度を越えないようにした充填物質で充填することができ
る。キャップおよび胴ブッシング部を再び連結させ、ピンを使用して、充填済み
胴部をキャップ中に押し込んで封鎖し、封鎖したカプセルをブッシングから押出
す。カプセルを排出させるために、圧縮空気を使用してもよい。必要なら、硬質
ゼラチンカプセルを、たとえば帯封じ（すなわち、ゼラチンフィルムの、しばし
ば識別用に着色したものを、キャップと胴部の継ぎ目の周囲にかぶせる）によっ
て密封してもよい。
【００１１】 しかしながら、上述の方法を使用すると、せん断に感受性の充填物質は、封入
される前に、または貯蔵時のカプセルの中においてすら、全体的または部分的に
固化してしまう可能性のあることが、不幸にも見出された。充填物質の、または
それの１種もしくは複数種の成分の固化は、製造工程の種々の時点で発生するせ
ん断応力のような機械的事象が原因となって起こる。製造設備の最も危険な箇所
は、混合槽とポンプであり、この中で充填物質の粘性が高くなると、せん断応力
は劇的に増大する。
される前に、または貯蔵時のカプセルの中においてすら、全体的または部分的に
固化してしまう可能性のあることが、不幸にも見出された。充填物質の、または
それの１種もしくは複数種の成分の固化は、製造工程の種々の時点で発生するせ
ん断応力のような機械的事象が原因となって起こる。製造設備の最も危険な箇所
は、混合槽とポンプであり、この中で充填物質の粘性が高くなると、せん断応力
は劇的に増大する。
【００１２】 全体的または部分的な固化は、たとえばカプセルの溶出速度、したがって医薬
物質の生体内利用率（bioavailability）および医薬の治療効果の減少および変
化といった、製品の薬理的品質に重大な、受容できない変化を引き起こすことが
ある。
物質の生体内利用率（bioavailability）および医薬の治療効果の減少および変
化といった、製品の薬理的品質に重大な、受容できない変化を引き起こすことが
ある。
【００１３】 したがって、本発明の根本に存在する課題は、前述の問題を克服することので
きる、せん断に感受性の充填物質を、ゼラチンカプセル中に封入する方法を提供
することである。
きる、せん断に感受性の充填物質を、ゼラチンカプセル中に封入する方法を提供
することである。
【００１４】 この課題は、せん断に感受性の充填物質をゼラチンカプセル中に封入する方法
において、本発明に従い、該充填物質を、封入の直前に加熱し、続いて冷却する
ことを特徴とする方法によって解決される。
において、本発明に従い、該充填物質を、封入の直前に加熱し、続いて冷却する
ことを特徴とする方法によって解決される。
【００１５】 本方法の混合およびポンプ移送工程中に、せん断応力が原因で形成された、充
填物質の固体成分は、加熱することによって再液化または再溶解される。充填物
質の加熱に必要となる温度は、充填物質自体の物理的および化学的特性に依存す
る。
填物質の固体成分は、加熱することによって再液化または再溶解される。充填物
質の加熱に必要となる温度は、充填物質自体の物理的および化学的特性に依存す
る。
【００１６】 軟質および硬質ゼラチンカプセルのための封入温度は、通常それぞれ３５℃お
よび６０℃を越えてはならないので、均質化された充填物質は、その後、室温に
まで、そしていかなる場合でも上記温度未満にまで冷却しなければならない。驚
くべきことに、一度冷却されると、その均質なせん断に感受性の充填物質は、さ
らなる機械的応力を受けない限り、初めの固体状態には戻らないことが見出され
た。本発明によれば、得られたカプセルの内容物が、その製剤の全寿命期間にわ
たって均質で澄明な状態を保てるように、充填物質の加熱およびその後の冷却は
、封入の直前に実施する。充填物質の加熱および冷却は、通例の方法、たとえば
、それぞれ水／油浴および冷水浴に浸漬したらせん管の中を流すことによって、
実施することができる。加熱装置中における充填物質の接触時間は、浴中の滞留
時間を加減することによって変えることができるので、薬注定量ポンプの後の充
填物質加熱は、熱的に不安定な物質にも適している。
よび６０℃を越えてはならないので、均質化された充填物質は、その後、室温に
まで、そしていかなる場合でも上記温度未満にまで冷却しなければならない。驚
くべきことに、一度冷却されると、その均質なせん断に感受性の充填物質は、さ
らなる機械的応力を受けない限り、初めの固体状態には戻らないことが見出され
た。本発明によれば、得られたカプセルの内容物が、その製剤の全寿命期間にわ
たって均質で澄明な状態を保てるように、充填物質の加熱およびその後の冷却は
、封入の直前に実施する。充填物質の加熱および冷却は、通例の方法、たとえば
、それぞれ水／油浴および冷水浴に浸漬したらせん管の中を流すことによって、
実施することができる。加熱装置中における充填物質の接触時間は、浴中の滞留
時間を加減することによって変えることができるので、薬注定量ポンプの後の充
填物質加熱は、熱的に不安定な物質にも適している。
【００１７】 本発明の方法は、高い、そして一定の溶出速度を示すゼラチンカプセルを得る
ことを可能にする。活性薬剤自体が急速に溶出するので、そこで活性薬剤の取り
込み量を減少させることが可能になる。これにより、製剤にかかる全費用を減少
させることもできる。本発明の方法を用いて製造したゼラチンカプセルの高い均
質性（そしてそれゆえの、高い一定の溶出速度）は、それが含有している活性薬
剤の再現性のよい生体内利用率および治療効果を保証する。
ことを可能にする。活性薬剤自体が急速に溶出するので、そこで活性薬剤の取り
込み量を減少させることが可能になる。これにより、製剤にかかる全費用を減少
させることもできる。本発明の方法を用いて製造したゼラチンカプセルの高い均
質性（そしてそれゆえの、高い一定の溶出速度）は、それが含有している活性薬
剤の再現性のよい生体内利用率および治療効果を保証する。
【００１８】 カプセルが軟質ゼラチンからできている場合には、充填物質をその融点より０
〜２０℃高い温度で加熱し、続いて３５〜２０℃の間の温度に冷却するのが好ま
しい。
〜２０℃高い温度で加熱し、続いて３５〜２０℃の間の温度に冷却するのが好ま
しい。
【００１９】 硬質ゼラチンカプセルを製造する場合には、充填物質をその融点より０〜２０
℃高い温度で加熱し、続いて６０〜２０℃の間の温度に冷却するのが好ましい。
℃高い温度で加熱し、続いて６０〜２０℃の間の温度に冷却するのが好ましい。
【００２０】 本発明の方法は、たとえば、薬理活性薬剤を含む乳剤、分散液および溶液、な
らびに液状の薬理活性薬剤純品のような充填物質に適している。特に、本発明の
方法は、たとえばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような貧溶解性医薬品の高投与量
を含む充填物質、とりわけサキナビル溶液に適している。これらの特別の充填物
質は、好ましくは７０〜１００℃の範囲の温度に加熱し、ついで軟質ゼラチンカ
プセルの場合には３５〜２０℃、そして硬質ゼラチンカプセルの場合には６０〜
２０℃の間の温度に冷却する。
らびに液状の薬理活性薬剤純品のような充填物質に適している。特に、本発明の
方法は、たとえばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような貧溶解性医薬品の高投与量
を含む充填物質、とりわけサキナビル溶液に適している。これらの特別の充填物
質は、好ましくは７０〜１００℃の範囲の温度に加熱し、ついで軟質ゼラチンカ
プセルの場合には３５〜２０℃、そして硬質ゼラチンカプセルの場合には６０〜
２０℃の間の温度に冷却する。
【００２１】 好ましくは、本発明の方法は、以下の工程を含む： ａ）充填物質を、供給槽に仕込み； ｂ）充填物質を、供給槽から薬注定量ポンプに供給し； ｃ）充填物質を、加熱器および冷却器を通して注入ウェッジに定量供給し； ｄ）工程ｃ）の、加熱し、ついで冷却した充填物質を、注入ウェッジからカプ
セルに注入する。
セルに注入する。
【００２２】 有利に実施するには、充填物質を、供給槽の中においても、好ましくは３５〜
９５℃の間の温度で加熱する。この方法によって、薬注定量ポンプの中における
充填物質の固化を防ぐことができ、そして薬注定量ポンプ以前に起こった充填物
質の完全または部分固化を元に戻させることができる。それに加えて、供給槽の
加熱は、充填物質の粘度を低減し、薬注定量ポンプの中のせん断応力によって引
き起こされる充填物質固化の危険性や程度を減少させる。
９５℃の間の温度で加熱する。この方法によって、薬注定量ポンプの中における
充填物質の固化を防ぐことができ、そして薬注定量ポンプ以前に起こった充填物
質の完全または部分固化を元に戻させることができる。それに加えて、供給槽の
加熱は、充填物質の粘度を低減し、薬注定量ポンプの中のせん断応力によって引
き起こされる充填物質固化の危険性や程度を減少させる。
【００２３】 本発明の好ましい実施態様によれば、充填物質を薬注定量ポンプの中で、好ま
しくは３５〜８０℃の間の温度に加熱する。薬注定量ポンプの、たとえば電気に
よる加熱は、薬注定量ポンプの中における充填物質の固化を回避させるか、また
は薬注定量ポンプ以前に起こった充填物質の固化を元に戻させる。薬注定量ポン
プの中における充填物質の接触時間は短いので、該ポンプの加熱は、熱的に不安
定な物質にも適している。
しくは３５〜８０℃の間の温度に加熱する。薬注定量ポンプの、たとえば電気に
よる加熱は、薬注定量ポンプの中における充填物質の固化を回避させるか、また
は薬注定量ポンプ以前に起こった充填物質の固化を元に戻させる。薬注定量ポン
プの中における充填物質の接触時間は短いので、該ポンプの加熱は、熱的に不安
定な物質にも適している。
【００２４】 本発明の特に好ましい実施態様では、充填物質を供給槽の中および加熱ポンプ
の中の両方において、好ましくは前記の温度に加熱する。
の中の両方において、好ましくは前記の温度に加熱する。
【００２５】 本発明の方法を使用すれば、中の充填物質が、製造後少なくとも６〜１２ヵ月
、または２４ヵ月においてすら、高度な均質状態を維持するカプセルが得られる
。これらのカプセルは、投与後３０分以内に少なくとも７０％になる医薬物質の
溶出速度を恒常的に保持する。
、または２４ヵ月においてすら、高度な均質状態を維持するカプセルが得られる
。これらのカプセルは、投与後３０分以内に少なくとも７０％になる医薬物質の
溶出速度を恒常的に保持する。
【００２６】 本発明はまた、本発明の方法によって得られる軟質および硬質ゼラチンカプセ
ルであって、せん断に感受性の充填物質を含有し、そして投与後３０分以内では
少なくとも７０％になる医薬物質の溶出速度を恒常的に保持するカプセルに関す
る。該カプセルの充填物質は、好ましくは活性成分としてＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤、およびさらに好ましくはサキナビルの溶液を含有する。
ルであって、せん断に感受性の充填物質を含有し、そして投与後３０分以内では
少なくとも７０％になる医薬物質の溶出速度を恒常的に保持するカプセルに関す
る。該カプセルの充填物質は、好ましくは活性成分としてＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤、およびさらに好ましくはサキナビルの溶液を含有する。
【００２７】 例示のため、以下に本発明の好ましい実施態様について、添付の図面を引用し
ながら記述する。
ながら記述する。
【００２８】 さて、図１ａおよび１ｂを引用すると、充填物質を混合槽１で調製する。すな
わち、活性薬剤を適当な溶媒中に、場合により抗酸化剤および／または他の添加
剤と一緒に、溶解、乳化または懸濁させる。このようにして得た溶液、乳剤また
は懸濁液を、貯蔵槽２に移送し、その後、水浴により加熱されている供給槽３の
中にポンプで移送する。充填物質を、供給槽３から、ゼラチンカプセルに注入さ
れる物質の流れを制御する電気加熱された薬注定量ポンプ４に、重力によって供
給する。薬注定量ポンプ４から吐出された充填物質を、加熱浴５（油または水）
の中で加熱し、その後、冷却浴（冷水）の中で冷却して、最終的に、ゼラチンカ
プセルに注入するための充填ウェッジ７に供給する。
わち、活性薬剤を適当な溶媒中に、場合により抗酸化剤および／または他の添加
剤と一緒に、溶解、乳化または懸濁させる。このようにして得た溶液、乳剤また
は懸濁液を、貯蔵槽２に移送し、その後、水浴により加熱されている供給槽３の
中にポンプで移送する。充填物質を、供給槽３から、ゼラチンカプセルに注入さ
れる物質の流れを制御する電気加熱された薬注定量ポンプ４に、重力によって供
給する。薬注定量ポンプ４から吐出された充填物質を、加熱浴５（油または水）
の中で加熱し、その後、冷却浴（冷水）の中で冷却して、最終的に、ゼラチンカ
プセルに注入するための充填ウェッジ７に供給する。
【００２９】 軟質ゼラチンカプセル製造の場合（図１ａ）、ゼラチン原料を、重力によって
、原料の回転ドラム（図示せず）上への流れを制御する計量装置８に供給する。
その結果、制御された厚さのゼラチンリボン９が形成される。このリボン９を、
潤滑剤浴（図示せず）を通ってガイドロール（図示せず）上に送り、ついでウェ
ッジ７とダイロール１０の間に供給する。
、原料の回転ドラム（図示せず）上への流れを制御する計量装置８に供給する。
その結果、制御された厚さのゼラチンリボン９が形成される。このリボン９を、
潤滑剤浴（図示せず）を通ってガイドロール（図示せず）上に送り、ついでウェ
ッジ７とダイロール１０の間に供給する。
【００３０】 充填物質を、ウェッジ７のオリフィス（図示せず）を通して、ダイロール１０
の間にあるゼラチンリボン９の中に定量注入するが、この場合、該オリフィスは
、ダイロール１０のポケット１１に合わせて配列されている。ポンプで送られた
物質の圧力でゼラチンがダイポケット１１に押し込まれるときに、カプセルは半
分閉じられた状態にあるが、ここで該カプセルを、同時に充填、形成、密封し、
そしてゼラチンリボン９から切断する。該カプセルの封着は、ダイロール１０の
機械的圧力により、そしてウェッジ７によるゼラチンリボン９の加熱によって達
成される。
の間にあるゼラチンリボン９の中に定量注入するが、この場合、該オリフィスは
、ダイロール１０のポケット１１に合わせて配列されている。ポンプで送られた
物質の圧力でゼラチンがダイポケット１１に押し込まれるときに、カプセルは半
分閉じられた状態にあるが、ここで該カプセルを、同時に充填、形成、密封し、
そしてゼラチンリボン９から切断する。該カプセルの封着は、ダイロール１０の
機械的圧力により、そしてウェッジ７によるゼラチンリボン９の加熱によって達
成される。
【００３１】 硬質ゼラチンカプセルの製造には（図１ｂ）、充填物質を、ウェッジ７のオリ
フィス（図示せず）を通して、あらかじめ準備されている硬質ゼラチン殻中に定
量注入する。
フィス（図示せず）を通して、あらかじめ準備されている硬質ゼラチン殻中に定
量注入する。
【００３２】 実施例 表１：
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】 に記載した組成を有するサキナビルゼラチンカプセルを、すでに述べた方法に従
って製造した。
って製造した。
【００３７】 本発明の方法によって得たカプセル内容物（Ｃ）の、光学的密度および光散乱
を測定した。
を測定した。
【００３８】 本発明の方法によって得た軟質ゼラチンカプセル３個、および従来法（すなわ
ち、供給槽の中および薬注定量ポンプの中と後における加熱がない）により得た
軟質ゼラチンカプセル３個の内容物（Ｃ）の値を、表３に示す。
ち、供給槽の中および薬注定量ポンプの中と後における加熱がない）により得た
軟質ゼラチンカプセル３個の内容物（Ｃ）の値を、表３に示す。
【００３９】
【表４】
【００４０】 表３に示すように、本発明の方法によって製造したカプセル内容物の光学的密
度および光散乱値は、従来法によって得たそれよりもはるかに低く、とりわけ高
度に再現性がある。
度および光散乱値は、従来法によって得たそれよりもはるかに低く、とりわけ高
度に再現性がある。
【００４１】 さらに、図２および３では、本発明の方法によって得たカプセルの充填物質は
、常にニュートン流体（図２：直線）であるのに対し、従来法によって製造した
カプセルのそれは、決してそのような挙動を示さないことが見て取れる（図３：
Ｃ２、Ｃ３）。
、常にニュートン流体（図２：直線）であるのに対し、従来法によって製造した
カプセルのそれは、決してそのような挙動を示さないことが見て取れる（図３：
Ｃ２、Ｃ３）。
【００４２】 したがって、本発明の方法によって得たカプセルは、従来法によって得たそれ
らにくらべて、その均質性および澄明性においてはるかに優れている。
らにくらべて、その均質性および澄明性においてはるかに優れている。
【００４３】 従来のカプセルに比べると、図５（ここで、Ｃ１は本発明のカプセル、そして
Ｃ２、Ｃ３は、従来技術によって製造された２個のカプセルである）が明瞭に描
写しているように、本発明の方法によって得たサキナビルゼラチンカプセルは、
その溶出速度が、はっきりと改善されている。その上、本発明のサキナビルゼラ
チンカプセルの溶出速度は、図４が明瞭に示しているように、良好な再現性を有
している。
Ｃ２、Ｃ３は、従来技術によって製造された２個のカプセルである）が明瞭に描
写しているように、本発明の方法によって得たサキナビルゼラチンカプセルは、
その溶出速度が、はっきりと改善されている。その上、本発明のサキナビルゼラ
チンカプセルの溶出速度は、図４が明瞭に示しているように、良好な再現性を有
している。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】 軟質ゼラチンカプセル製造のための、本発明の方法を示すフローシート図であ
る。
る。
【図１ｂ】 硬質ゼラチンカプセル製造のための、本発明の方法を示すフローシート図であ
る。
る。
【図２】 本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル３個についての
、せん断応力（Pa）対せん断速度（1/s）のレオグラム（rheogramm）である。
、せん断応力（Pa）対せん断速度（1/s）のレオグラム（rheogramm）である。
【図３】 本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル（Ｃ１）、およ
び従来法により得たサキナビル軟質ゼラチンカプセル２個（Ｃ２、Ｃ３）につい
ての、せん断応力（Pa）対せん断速度（1/s）のレオグラムである。
び従来法により得たサキナビル軟質ゼラチンカプセル２個（Ｃ２、Ｃ３）につい
ての、せん断応力（Pa）対せん断速度（1/s）のレオグラムである。
【図４】 本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル３個の、溶出特
性である。
性である。
【図５】 本発明の方法により製造したサキナビル軟質ゼラチンカプセル（Ｃ１）、およ
び従来法により得たサキナビル軟質ゼラチンカプセル２個（Ｃ２、Ｃ３）につい
ての、溶出特性図である。
び従来法により得たサキナビル軟質ゼラチンカプセル２個（Ｃ２、Ｃ３）につい
ての、溶出特性図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年５月１６日（２００１．５．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クレメル−ピットロフ，インゲボルク ドイツ国、デー−79618 ラインフェルデ ン、アム・ライネンベッヒレ ３ (72)発明者 エシュガー，リヒャルト スイス国、ツェーハー−5084 ラインズル ツ、ラングアッヒェルシュトラーセ 22 (72)発明者 ラデス，トーマス ニュージーランド国、ダニディン、エリオ ット・ストリート 14 Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA56 BB01 BB05 BB30 CC35 EE01 EE42 EE51 GG37 4C084 AA16 MA37 MA52 MA60 NA20 ZB33 ZC20
Claims (14)
- 【請求項１】 せん断に感受性の充填物質をカプセルに封入する方法であっ
て、該充填物質を、封入する直前に、加熱し、続いて冷却することを特徴とする
方法。 - 【請求項２】 カプセルが、軟質ゼラチンカプセルである、請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】 充填物質を、その融点より０〜２０℃高い温度に加熱し、そ
の後３５〜２０℃の間の温度に冷却する、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 カプセルが、硬質ゼラチンカプセルである、請求項１記載の
方法。 - 【請求項５】 充填物質を、その融点より０〜２０℃高い温度に加熱し、そ
の後６０〜２０℃の間の温度に冷却する、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 充填物質が、活性成分としてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含
み、７０〜１００℃の間の温度で加熱される、請求項３または５記載の方法。 - 【請求項７】 充填物質が、サキナビルの溶液である、請求項６記載の方法
。 - 【請求項８】 以下の工程： ａ）充填物質を、供給槽（３）に仕込み； ｂ）充填物質を、供給槽（３）から薬注定量ポンプ（４）に供給し； ｃ）充填物質を、加熱器（５）および冷却器（６）を通して注入ウェッジ（７
）に定量供給し； ｄ）工程ｃ）の、加熱し、ついで冷却した充填物質を、注入ウェッジ（７）か
らカプセルに注入する ことを含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 充填物質を、供給槽（３）の中で加熱する、請求項８記載の
方法。 - 【請求項１０】 充填物質を、３５〜９５℃の間の温度で加熱する、請求項
９記載の方法。 - 【請求項１１】 充填物質を、薬注定量ポンプ（４）の中で加熱する、請求
項８〜１０のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 充填物質を、３５〜８０℃の間の温度で加熱する、請求項
１１記載の方法。 - 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法によって得られ
る、せん断に感受性の充填物質を含有し、そして投与後３０分以内では少なくと
も７０％になる薬剤溶出速度を恒常的に保持する軟質または硬質ゼラチンカプセ
ル。 - 【請求項１４】 以上に記載の発明。
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