CZ299800B6 - Zpusob zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí a mekká nebo tvrdá želatinová kapsle pripravitelná tímto zpusobem - Google Patents
Zpusob zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí a mekká nebo tvrdá želatinová kapsle pripravitelná tímto zpusobem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299800B6 CZ299800B6 CZ20011644A CZ20011644A CZ299800B6 CZ 299800 B6 CZ299800 B6 CZ 299800B6 CZ 20011644 A CZ20011644 A CZ 20011644A CZ 20011644 A CZ20011644 A CZ 20011644A CZ 299800 B6 CZ299800 B6 CZ 299800B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mass
- capsules
- filler
- capsule
- temperature
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 55
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 26
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 25
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 25
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 17
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 14
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 14
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000001175 rotational moulding Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/072—Sealing capsules, e.g. rendering them tamper-proof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/074—Filling capsules; Related operations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Basic Packing Technique (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Pri zpusobu zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí, se bezprostredne pred zapouzdrením plnicí hmota zahrívá a následne chladí. Pri postupu se prednostne postupne provádejí následující kroky: plnicí hmota se privádí do napájecí nádrže (3); z napájecí nádrže (3) se plnicí hmota vede do dávkovacího cerpadla (4); plnicí hmota se vede pres ohrívací lázen (5) a chladicí lázen (6) do vstrikovacího klínu (7); zahrátá a následne zchlazená plnicí hmota z predchozího kroku sepomocí vstrikovacího klínu (7) vstrikuje do kapslí. Takto je pripravitelná mekká nebo tvrdá želatinová kapsle, která obsahuje plnicí hmotu, která je citlivá vuci smykovému namáhání a má konstantní rychlost rozpouštení odpovídající rozpuštení alespon70 % lécivé látky behem 30 minut po podání.
Description
Způsob zapouzdřování plnicí hmoty citlivé vůči smykovému namáhání do kapslí a měkká nebo tvrdá želatinová kapsle připravitelná tímto způsobem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu zapouzdření plnicí hmoty citlivé na smyk do kapslí a také kapslí, které se získávají tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
Termín „kapsle” zahrnuje tobolky ve tvrdém a měkkém obalu, které se přednostně používají pro podávání živin nebo farmaceuticky aktivních složek jedincům. Takové kapsle jsou rozpustné ve fyziologických podmínkách, stravitelné nebo prostupné. Obaly kapslí se obvykle vyrábějí ze želatiny, škrobu nebo jiných vhodných fyziologicky přijatelných makromolekulám ích materiálů ve formě gelů. Příkladem jsou měkké želatinové tobolky, tvrdé želatinové tobolky a tobolky HPMC (hydroxypropy l-metylová celulóza).
Předkládaný vynález stanoví způsob plnění plnicí hmoty citlivé na smyk do želatinových kapslí a želatinové kapsle, které sc získávají tímto způsobem.
Pro své zvláštní vlastnosti a přednosti se žalatinové kapsle používají značně ve farmaceutickém průmyslu. Mohou se aplikovat pro ústní dávkování, jako čípky pro rektální použití nebo pro vagi2s nální použití, jako speciální balení ve formě tuby, pro aplikaci jednotlivých dávek lidem nebo ve veterinárním lékařství, v kosmetickém průmyslu atd. Obal kapslí je složen hlavně ze želatiny a vody; pro dosažení požadovaných účinků může obsahovat další přísady jako změkčovadla, konzervační prostředky, barviva a matné prostředky, esence, cukry, kyseliny a léky.
Želatinové kapsle se mohou používat pro přípravu různých aktivních směsí. Některé přednosti želatinových kapslí jsou odvozeny od skutečnosti, že lék může být tekutý nebo alespoň rozpuštěný, rozpustitelný nebo rozptýlený v tekutém pojivu. Vzhledem k tomu. že se plnicí hmota odměřuje do jednotlivých kapslí objemovým čerpadlem, dosahuje se mnohem vyššího stupně reprodukovatelnosti než je to možné u dodávání prášků nebo granulí ve výrobě tablet a u tvrdých Žclati35 nových kapslí plněných práškem nebo granulemi. Biofarmaceutieká existence léků formulovaných jako tekuté kapsle plněné želatinou, měřeno rozpadem času nebo rychlostí rozpuštění, se často ukazuje jako výhodnější nežjiné pevné formy dávkování. Biofarmaccutické vlastnosti takových formulací se mohou rozlišovat nebo nastavil snadněji než u jiných forem dávkování. Výběrem a použitím tekutin nebo kombinací tekutin, které sahají od vodou ncmísitelných přes emul40 govatelné až po zcela vodou misitelné, a úpravou typu nebo množství zahušťovadcl nebo suspenzních prostředků umožňují formulace kapslí vyšší flexibilitu v návrhu formy dávkování tak, aby vyhovovalo biofarmaceutickým specifikacím určitého léčebného prostředku. Vhodná pojivá, která se mohou používat pro přípravu plnicí hmoty pro zapouzdření, se mohou vybrat z aromatických a alifatických uhlovodíků, chlorovaných uhlovodíků, vysokomolekulárních alkoholů, esterů a organických kyselin, rostlinných olejů, minerálních olejů, silikonových olejů, ne iontových povrchově aktivních prostředků, polyethylen glykolů, triglyeeridů středního řetězce a mono- a diglyceridú středního řetězce, bud' samotná nebo v kombinaci.
Obvykle se používají hlavně dva různé druhy želatinových kapslí, tj. měkké a tvrdé kapsle.
Ve způsobu výroby měkkých želatinových kapslí je známo několik postupů. Nejdůležitější je postup rotačního lisování, což je způsob plynulého toku vyvinutý Scherercm poprvé v roce 1933 (J. P. Stanley, The Theory and Practice of hidustrial Pharmacv/Teorie a praxe průmyslové farmacie/, 3. vyd.. 1986, s. 398-412/
Podle tohoto způsobu se želat i nová hmota vede gravitační silou do dávkovač ího zařízení (rozdělovači box), které řídí tok hmoty na vzduchem chlazené rotující bubny. Takto se tvoří želatinové pásky řízené tloušťky. Pásky se vedou mazací lázní, přes vodicí válce, a potom dolů mezi vstřikovací klín (pro plnicí materiál) a lisovací válce. Materiál určený pro zapouzdření, který se dříve * smísil a uložil, plyne gravitační silou do objemového čerpadla. Čerpadlo přesně odměřuje materiál přes vedení a klín a do želatinových pásek mezi lisovacími válci. Kapsle je asi zpola zatavena, když tlak čerpaného materiálu tlačí želatinu do lisovacích kapes, kde se kapsle současně plní. tvarují, hermeticky zatavují a odřezávají od želatinové pásky. Zatavení kapslí se dosáhne mechanickým tlakem na lisovací válce a zahříváním pásek klínem. Všechny plnicí hmoty (tj. tekutiny, in roztoky a suspenze) pro zapouzdření by měly procházet pokud možno při pokojové teplotě a vždy při teplotě nepřesahující 35 °C v momentě zapouzdření, zatímco teplota zatavení želatinové vrstvy musí zůstat pod touto teplotou.
Ve farmaceutickém průmyslu je známo několik typů strojů pro plnění kapslí z tvrdé želatiny (Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules. Modem Pharmaceulics/Kapsle z tvrdého a měkkého obalu, moderní farmacie/, editoři G. S. Bankéř, C. T. Rhodes, 3. vyd., Marcel Dekker lne. (1996), s. 395-428).
Tekutá plnicí hmota se může připravovat, jak je popsáno pro způsob přípravy želatinových kaps20 lí. Prázdné kapsle, obsahující 2 části - víčko a tělo, jsou orientovány tak. že vše směřuje stejným směrem (tj, konec těla směrem dolů). Obecně kapsle procházejí po jedné kanálem širokým právě tak. aby umožnil frikění úchytku na konci víčka. Speciálně konstruovaná čepel tlačí proti kapsli a tím se kapsle otáčí okolo konec svého víčka jako kolem osy. Po dvou stlačeních (jednou horizontálně a jednou vertikálně dolů) se kapsle vždv vyrovná koncem těla dolů, bez ohledu na to.
který konec vstupoval do kanálu jako první. V tomto bodě se čepičky oddělují od těla. Usměrněné kapsle se zde dopravují koncem těla nejprve do horní části dělených pouzder nebo dělených plnicích kroužků. Podtlak vyvíjený zdola táhne těla dolů do dolní části dělených pouzder. Průměr víček je tak velký, aby nemohla následovat těla do dolní části děleného pouzdra. Dělená pouzdra se polom oddělí, takže odkryjí těla, aby se mohla plnit. Tělo jako část kapsle se tak může plnit plnicí hmotou, jejíž teplota nesmí překročit 60 °C. Dělené části víčka a těla se opět spojí pomocí čepů používaných pro zatlačení naplněného těla do víčka a tím jeho uzavření a pro vytlačení uzavřených kapslí ven z pouzder. Pro vysunutí kapslí se může používat také stlačený vzduch. V případě potřeby se mohou tvrdé želatinové kapsle uzavírat hermeticky např. pomocí pásku (tj. vytvořením želatinové vrstvy, často odlišně zabarvené, kolem švu víčka a těla).
Bylo však bohužel zjištěno, že použitím shora popsaného způsobu mohou plnicí hmoty citlivé na smyk zcela nebo částečně ztuhnou! dříve, než se naplní do kapslí, nebo dokonce v kapslích během jejich skladování. Ztuhnutí plnicí hmoty nebo její jedné nebo více složek je způsobeno mechanickým jevem, jako např. smykovým napětím, které se objevuje v různých bodech výrob4o nich procesu. Nejkritičtějšími částmi výroby jsou mísící nádoby a čerpadla, kde se smykové napětí dramaticky zvyšuje se vzrůstající viskozitou plnicí hmoty.
Celkové nebo částečné ztuhnutí může způsobit značné a nepřijatelné změny ve farmaceutické kvalitě výrobku, jako např. snížení a odlišnost rychlosti rozpouštění kapslí, a tím stupen a míru absorbování substance léku a léčebné účinky léku.
Základní problém předkládaného vynálezu jc tudíž poskytnout způsob zapouzdření plnicí hmoty citlivé na smyk do želatinových kapslí, který' může překonat výše uvedené problémy.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol splňuje způsob zapouzdření plnicí hmoty citlivé na smyk do kapslí, podle vynálezu, jehož podstatou je. že zmíněná plnící hmota se zahřívá a následně chladí, okamžitě před zapouzdřením.
Pevná složka plnicí hmoty, která se vytvořila díky smykovému napětí během fází míšení a čerpání. se muže znovu zkapalnit nebo rozpustit zahříváním. Teplota, na kterou se plnicí hmota musí zahřát, závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech plnicí hmoty.
Vzhledem ktomu, že teplota pro mčkkc a tvrdé želatinové kapsle by obvykle neměla překročit 35 °C, resp. 60 °C, homogenní plnicí hmota se musí následně zchladit na pokojovou teplotu, a na teplotu uvedenou v některých případech dále. Překvapivé bylo zjištěno, že jestliže se homogenní plnicí hmota citlivá na smyk zchladí, nevrátí se již do původního pevného stavu, pokud není ío vystavena dalšímu mechanickému zatížení. Podle předkládaného vynálezu sc provádí zahřívání a následné zchlazení plnicí hmoty okamžitě před zapouzdřením, takže obsah získané kapsle zůstává homogenní a čirý po celou dobu existence léku. Zahřívání a zchlazení plnicí hmoty se může provádět konvenčními způsoby, např. tak. že se nechá plynout spirálovými trubicemi ponořenými do lázní vody/oleje nebo lázně studené vody. Protože doba dotyku plnicí hmoty v zahřívacím i5 zařízení se může měnit modifikováním doby zdržení v lázni, zahřívání plnicí hmoty po dávkování čerpadlem je vhodné i pro termolabilní látky.
Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získat želatinové kapsle vykazující vysoké a konstantní rychlosti rozpouštění. Množství přijímané aktivní látky se může proto snížit, pokud se
2(> samotná aktivní látka rychle rozpouští. Celkové náklady na léky se tím také sníží. Vysoká homogennost (a lim vysoká a konstantní rychlost rozpouštění) Želatinových kapslí vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu zaručuje reprod ukováte lnou schopnost absorbování substancí do živého organizmu a léčebný účinek aktivní látky, která je v nich obsažená.
V případě, že kapsle je vyrobena z měkké želatiny, se plnicí hmota optimálně zahřívá na teplotu mezi 0 °C a 20 °C nad jejím tavným bodem a následně se chladí na teplotu mezi 35 a 20 °C,
V případě, že kapsle je vyrobena z tvrdé želatiny, se plnicí hmota optimálně zahřívá na teplotu mezi 0 °C a 20 °C nad jejím tavným bodem a následně se chladí na teplotu mezi 60 a 20 °C.
Způsob podle předkládaného vynálezu je vhodný pro plnicí hmoty, jako např. emulze, disperze a roztoky obsahující farmaceuticky aktivní prostředek (prostředky), a pro čisté farmaceuticky aktivní prostředky v tekutém stavu. Způsob podle předkládaného vynálezu je vhodný zvláště pro plnicí hmoty obsahující vysoké množství málo rozpustného farmaceutického prostředku, jako např. inhibitor HIV proteinázy a zvláště pro roztoky saquinaviru. Tyto zvláštní plnicí hmoty se mohou zahřívat na teplotu, která je nejlépe v rozsahu mezi 70 a 100 C a potom zahlazovat na teplotu mezi 35 a 20 °C v případě měkkých želatinových kapslí a na 60 až 20 °C v případě tvrdých želatinových kapslí.
ío Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje pokud možno následující kroky:
a) zavádění plnicí hmoty do napájecí nádrže;
b) vedení plnicí hmoty z napájecí nádrže do dávkovači ho čerpadla;
c) dávkování plnicí hmoty pomocí ohřívací lázně a chladicí lázně do vstřikovacího klínu;
d) vstřikování ohřáté a následně zchlazené plnicí hmoty z kroku c) ze vstřikovacího klínu do kapslí.
S výhodou se plnicí hmota podrobuje zahřívání také v napájecí nádrži, při teplotě, která je optimálně mezi 35 a 95 °C. Tímto způsobem se lze vyhnout tuhnutí plnicí hmoty v dávkovacím čerpadle a lze odvrátit úplné nebo částečné tuhnutí plnicí hmoty, které se objeví před dávkovacím
5(i čerpadlem. Kromě toho snižuje zahřívání napájecí nádrže viskozitu plnicí hmoty, a proto se snižuje riziko a rozsah tuhnutí plnicí hmoty způsobené smykovým napětím v dávkovacím čerpadle.
V souladu s předchozím nárokem předkládaného vynálezu se plnicí hmota vystavuje zahřívání v dávkovacím čerpadle při teplotě, která je optimálně mezi 35 a 80 °C. Zahřívání dávkovacího
- j Cl 299800 Bó čerpadla, např. elektricky, vyloučí tuhnutí plnicí hmoty v dávkovacím čerpadle nebo zabrání tuhnutí plnicí hmoty, které se objevilo před dávkovacím čerpadlem. Vzhledem k tornu, že doba doty ku plnicí hmoty v dávkovacím čerpadle je krátká, je zahřívání dávkovacího čerpadla vhodné také pro termolabilní látky.
Ve zvlášť preferovaném nároku předkládaného vynálezu se plnicí hmota zahřívá v napájecí nádrži i v zahřívaném čerpadle, zejména při výše uvedených teplotách.
Použitím způsobu podle předkládaného vynálezu se získávají kapsle, kde plnicí hmota zůstává io vysoce homogenní po dobu nejméně šesti až dvanácti, ale i 24 měsíců od výroby. Tyto kapsle mají konstantní míru rozpustnosti alespoň 70 % obsahu léku za 30 minut po jeho podání, kterou lze získat způsobem podle předkládaného vynálezu. Plnicí hmota takových kapslí obsahuje přednostně, jako aktivní přísadu, inhibitor HIV proteinázy a také roztok saquinaviru.
Přehled obrázků na výkresech
2(1
3(1
Vynález je blíže vysvětlen prostřednictvím následujících příkladů provedení. Na výkresech znázorňují;
obr. la vývojový diagram zobrazující způsob výroby měkkých želatinových kapslí podle vynálezu;
obr. 1 b vývojový diagram zobrazující způsob výroby tvrdých želatinových kapslí podle vynálezu;
obr.2 reogram smykového napětí (Pa) ke smykové rychlosti (l/s) tří saquinavirových měkkých želatinových kapslí vyrobených způsobem podle vynálezu;
obr. 3 reogram smykového napětí (Pa) ke smykové rychlosti (l/s) saquinavirové měkké želalinovc kapsle (Cl) vyrobené způsobem podle vynálezu a dvou saquihavirovýeh měkkých želatinových kapslí (C2, C3) získaných konvenčním způsobem;
obr. 4 profil rozpouštění tří saquinavirových měkkých želatinových kapslí vyrobených způsobem podle vynálezu;
obr. 5 profil rozpouštění saquinavirové měkké želatinové kapsle (Cl) vyrobené způsobem podle vynálezu a dvou saquinavirových měkkých želatinových kapslí (C2. C3) získaných konvenčním způsobem.
Ϊ5
Příklady provedení vynálezu
Na obr. la a lb je znázorněna plnicí hmota připravovaná v mísící nádobě C kde se rozpouští aktivní látka, emulguje nebo suspenduje ve vhodném rozpouštědle, eventuálně spolu santioxi40 danty a/nebo jinými přísadami. Takto získaný roztok, emulze nebo suspenze se převádí do skladovací nádrže 2 a potom se čerpá do napájecí nádrže 3 zahřívané vodní lázní. Z napájecí nádrže 3 se vede plnicí hmota gravitační silou do elektricky vyhřívaného dávkovacího čerpadla 4 řídícího tok hmoty, která se bude vstřikovat do želatinových kapslí. Plnicí hmota odcházející z dávkovacího čerpadla 4 se vystavuje zahřívání v ohřívací lázni 5 (olej nebo voda) a potom chlazení v chladicí lázni 6 (studená voda) a nakonec se vede do vstřikovacího klínu 7, který vstřikuje plnicí hmotu do želatinové kapsle.
Při výrobě měkkých želatinových kapslí (obr. la) se vede želatinové hmota pomocí gravitace do dávkovacího zařízení 8. které řídí tok hmoty na rotující bubny (nejsou zobrazeny). Takto se tvoří želatinové pásky 9 řízené tloušťky. Pásky 9 se vedou mazací lázní (není zobrazena), přes vodicí válce (nejsou zobrazeny) a potom dolů mezi vstřikovací klín z a lisovací válce 10.
-4 Q7. 299800 B6
Plnicí hmota se dávkuje pomocí otvorů (nejsou zobrazeny) klínu 7 do želatinových pásek 9 mezi lisovacími válci JO. přičemž otvory jsou vyrovnány s kapsami lisovacích válců 10. Kapsle se asi do poloviny zataví, když tlak čerpaného materiálu tlačí želatinu do lisovacích kapes J_L, kde se kapsle současně plní, tvarují, hermeticky zatavují a odřezávají od želatinových pásek 9. Zatavení kapslí se dosáhne mechanickým tlakem na lisovací válce J_0 a zahříváním pásek 9 klínem 7.
Při výrobě tvrdých želatinových kapslí (obr. 1b) se plnicí hmota dávkuje pomocí otvorů (nejsou zobrazeny) klínu 7 do dříve připravených tvrdých želatinových obalů.
o
Příklad
Podle způsobu popsaného shora byly připraveny saquinavírovc želatinové kapsle, jejichž složení je vyjmenováno v tabulce 1.
Tabulka la: Složení saquinavirové želatinové kapsle
Složka mg/kapsle
Náplň kapsle: ~ ~ ~
Saquínavir (amorfní) 200,00 mono- a diglyceridy středního řetězce 765,00
Povidone K 30 30,00
DL-alfa-Tokoferol 5,00 hmotnost obsahu kapsle 1000,00
Obal kapsle;
želatina 250,92 glycerol 85% 168,73 oxid titaničitý 3,06 železitá žluť 0,20 železitá červeň 0,027 hmotnost obalu kapsle 422,937
- 5 CZ 299800 B6
Tabulka lb: Složení saquinavirové tvrdé želatinové kapsle
Složka | mg/kapsle |
Náplň kapsle: | |
Saquinavir (amorfní) | 120,00 |
mono- a diglyceridy středního řetězce | 459,00 |
Povidone K 30 | 18,00 |
DL-atfa-Tokoferol | 3,00 |
hmotnost obsahu kapsle Obal kapsle: | 600,00 |
želatina | 96,00 |
Tabulka 2: Teplotní prolil v různých agregátech | zařízení |
Agregát zařízení | Teplotní profil |
Mísící nádoba i (v chodu) | 75-105 min při 63 °C 5 min při 83 °C chlazení při 28 °C |
Skladovací nádrž 2 | 25 °C |
Napájecí nádrž 3 (ve vodní lázni) | 50 QC (lázeň) 35 - 40 °C (plnicí hmota) |
Dávkovači čerpadlo 4 | 50 °C (čerpadlo) 40 °C (plnicí hmota) |
Ohřívací lázeň 5 | 90 °C (lázeň) od 40 °C do 90 °C během 2 min (plnicí hmota) |
Chladicí lázeň 6 | 20 °C (lázeň) od 90 °C do 30-25 °C (plnicí hmota) |
Vstřikovací klín 7 | 25 °C (plnicí hmota) |
C7. 299800 B6
Měřila se optická hustota a rozptyl světla obsahu kapsle (C) získané způsobem podle vynálezu. Tabulka 3 ukazuje hodnoty obsahu (C) tří měkkých želatinových kapslí získaných způsobem podle vynálezu a obsahu tří měkkých želatinových kapslí získaných konvenčním způsobem (tj. bez zahřívání v napájecí nádrži, v a za dávkovač ím čerpadlem).
T abulka 3: Optická hustota (540 nm, 5x5 mm buňka) a rozptyl světla (5OO/5OOnm. 5x5 mm buňka).
Konvenční způsob Způsob podle vynálezu
C1 | C2 | C3 | C1 | C2 | C3 | |
Optická hustota | 0.862 | 1.391 | 0.343 | 0.010 | 0.014 | 0.008 |
Rozptyl světla | 34.3 | 23.8 | 23.8 | 0.010 | 0.010 | 0.000 |
Jak ukazuje tabulka 3, hodnoty optické hustoty a rozptylu světla obsahu kapslí vyrobených podle výše uvedeného způsobu jsou mnohem nižší než hodnoty získané konvenčním způsobem, a kromě toho jsou vysoce reprodukovatclné.
Na obr. 2 a 3 lze dále vidět, že plnicí hmoty kapslí získaných výše uvedeným způsobem jsou vždy newtonské kapaliny (obr. 2, přímé čáry), zatímco plnicí hmoty kapslí vyrobených konvenčními způsoby takové chování nikdy nevykazují (obr. 3. C2, C3).
Kapsle získané výše uvedeným způsobem jsou proto mnohem kvalitnější pokud jde o homogennost a čirost než kapsle získané konvenčními způsoby.
Saquinavirové že lat i nové kapsle získané výše uvedeným způsobem velmi zlepšují svoji rychlost rozpouštění ve srovnání s konvenčními kapslemi, jak je jasně znázorněno na obr. 5, kde Cl je kapsle podle vynálezu a C2, C3 jsou dvč kapsle zhotovené konvenční technikou. Rychlost rozpouštění současných saquínavirovýeh želatinových kapslí je mnohem lépe reprodukovatelná, jak je jasně znázorněno na obr. 4.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob zapouzdřování plnicí hmoty citlivé vůči smykovému namáhání do kapslí, vyznačující se tím. že bezprostředně před zapouzdřením se plnicí hmota zahřívá a následné chladí.
- 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m . že kapslí je měkká želat i nová kapsle.
- 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 0 a 20 °C nad svou teplotou tání a potom se chladí při teplotě mezi 35 a 20 °C.
- 4. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že kapslí je tvrdá Želatinová kapsle.. 7 _C7 299800 Bó
- 5. Způsob podle nároku 4. v y z n a č u j í c í se t í m , že plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 0 a 20 °C nad svou teplotou tání a potom se chladí při teplotě mezi 60 a 20 ŮC\
- 6. Způsob podle nároku 3 nebo nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m . že plnicí hmota jako 5 aktivní přísadu obsahuje inhibitor HIV proteázy, který prochází zahříváním na teplotu mezi 70 a100 °c.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že plnicí hmotou je roztok sanquinaviru.
- 8. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že se postupně provádějí následující kroky:a) plnicí hmota se přivádí do napájecí nádrže (3):b) z napájecí nádrže (3) se plnicí hmota vede do dávkovačího čerpadla (4);15 e) plnicí hmota se vede přes ohřívací lázeň (5) a chladicí lázeň (6) do vstřikovacího klínu (7);d) zahřátá a následné zchlazená plnicí hmota z kroku c) sc pomocí vstřikovacího klínu (7) vstřikuje do kapslí.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í ni, že plnicí hmota prochází zahříváním 2o v napájecí nádrži (3).
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m . že plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 35 a 95 °C.25
- 11, Způsob podle některého z nároků 8, 9 a 10, vy zn a £ u j í c í se t í m , že plnicí hmota prochází zahříváním v dávkovač ím čerpadle (4).
- 12. Způsob podle nároku 11, v y z n a č u i í c í se t í m . žc plnicí hmota se zahřívá na teplotu mezi 35 a 80 °C.
- 13. Měkká nebo tvrdá želatinová kapsle, připravená způsobem podle některého z nároků 1 až 12, v y z n a ě u j í c í se t í m , že obsahuje plnicí hmotu, která je citlivá vůči smykovému namáhání a má konstantní rychlost rozpouštění odpovídající rozpuštění alespoň 70 % léčivé látky během 30 minut po podání.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98121831 | 1998-11-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011644A3 CZ20011644A3 (cs) | 2001-08-15 |
CZ299800B6 true CZ299800B6 (cs) | 2008-11-26 |
Family
ID=8232985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011644A CZ299800B6 (cs) | 1998-11-17 | 1999-11-11 | Zpusob zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí a mekká nebo tvrdá želatinová kapsle pripravitelná tímto zpusobem |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6352717B2 (cs) |
EP (1) | EP1131037B1 (cs) |
JP (1) | JP3623166B2 (cs) |
KR (1) | KR100446118B1 (cs) |
CN (1) | CN1172649C (cs) |
AR (1) | AR020013A1 (cs) |
AT (1) | ATE274895T1 (cs) |
AU (1) | AU751446B2 (cs) |
BR (1) | BR9915444B1 (cs) |
CA (1) | CA2350943C (cs) |
CO (1) | CO5150161A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299800B6 (cs) |
DE (1) | DE69919889T2 (cs) |
DK (1) | DK1131037T3 (cs) |
ES (1) | ES2228141T3 (cs) |
HK (1) | HK1042227B (cs) |
HR (1) | HRP20010341A2 (cs) |
HU (1) | HU226498B1 (cs) |
ID (1) | ID30128A (cs) |
IL (2) | IL143119A0 (cs) |
MA (1) | MA26761A1 (cs) |
MY (1) | MY120081A (cs) |
NO (1) | NO20012384L (cs) |
NZ (1) | NZ511663A (cs) |
PE (1) | PE20001240A1 (cs) |
PL (1) | PL190382B1 (cs) |
PT (1) | PT1131037E (cs) |
RU (1) | RU2219911C2 (cs) |
SI (1) | SI1131037T1 (cs) |
TR (1) | TR200101358T2 (cs) |
TW (1) | TWI221767B (cs) |
UY (1) | UY25803A1 (cs) |
WO (1) | WO2000028942A1 (cs) |
YU (1) | YU33001A (cs) |
ZA (1) | ZA200103891B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60019334T2 (de) * | 1999-12-09 | 2005-09-08 | Alza Corp., Mountain View | Antivirale arznei |
GB0027954D0 (en) * | 2000-11-16 | 2001-01-03 | Mw Encap Ltd | Liquid filled capsules |
EP1216680B1 (de) * | 2000-12-20 | 2006-03-15 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Rotary-Die-Verfahren und Füllkeil zum Herstellen von Kapseln, insbesondere Weichkapseln |
US7247010B2 (en) | 2003-10-01 | 2007-07-24 | Technophar Equipment & Service Limited | Servo control for capsule making machine |
GB0712972D0 (en) * | 2007-07-04 | 2007-08-15 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Formulation |
EP2042180A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Phytosterol-haltige Präparate |
WO2010090741A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Compositions and methods for enhancing the stability of foods, beverages, nutritional supplements and cosmetics |
PL2410970T3 (pl) * | 2009-03-26 | 2013-07-31 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Sposób i urządzenie do wytwarzania kapsułek miękkich |
JP6106592B2 (ja) * | 2011-09-02 | 2017-04-05 | 株式会社三協 | カプセル製造装置における内包液の供給用ポンプユニット 並びにこのポンプユニットを適用したカプセル剤の製造装置並びに製造方法 並びにこれによって製造されるカプセル剤 |
US10568811B2 (en) * | 2016-02-22 | 2020-02-25 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Multiple-fluid injection pump |
CN109645530A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-04-19 | 安徽亳药千草国药股份有限公司 | 一种用于灌注富硒灵芝孢子油的软胶囊机 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2692404A (en) * | 1949-12-07 | 1954-10-26 | Gennell Capsulations Inc | Method and apparatus for forming capsules |
EP0040840A1 (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-02 | Nippon Elanco Kabushiki Kaisha | Apparatus for filling viscous substances into hard gelatin capsules |
DE8536337U1 (de) * | 1985-12-23 | 1986-02-13 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Füllkeil für eine Maschine zum Herstellen von Gelatinekapseln |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4656066A (en) * | 1982-12-20 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Apparatus and method for sealing capsules |
JPS59131355A (ja) * | 1983-01-17 | 1984-07-28 | 森下仁丹株式会社 | 多重軟カプセルの製法 |
US4609403A (en) * | 1984-03-12 | 1986-09-02 | Warner-Lambert Company | Foam soft gelatin capsules and their method of manufacture |
FI80828C (fi) * | 1988-04-08 | 1990-08-10 | Piscina Oy | Anordning foer vaermning av en vattenbaedd. |
IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
ES2308955T5 (es) * | 1993-09-28 | 2012-04-03 | R.P. Scherer Gmbh | Fabricación de cápsulas de gelatina blanda |
GB9403449D0 (en) * | 1994-02-23 | 1994-04-13 | Wellcome Found | Therapeutic benzonitriles |
KR960016371U (ko) * | 1994-11-11 | 1996-06-17 | 김덕흥 | 소프트젤라틴 캡슐제조기의 젤라틴시트 냉각장치 |
-
1999
- 1999-11-11 CZ CZ20011644A patent/CZ299800B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 TR TR2001/01358T patent/TR200101358T2/xx unknown
- 1999-11-11 AU AU17751/00A patent/AU751446B2/en not_active Ceased
- 1999-11-11 PT PT99960972T patent/PT1131037E/pt unknown
- 1999-11-11 WO PCT/EP1999/008684 patent/WO2000028942A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-11 EP EP99960972A patent/EP1131037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 DK DK99960972T patent/DK1131037T3/da active
- 1999-11-11 SI SI9930658T patent/SI1131037T1/xx unknown
- 1999-11-11 RU RU2001116598/15A patent/RU2219911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 PL PL99348350A patent/PL190382B1/pl unknown
- 1999-11-11 KR KR10-2001-7006100A patent/KR100446118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 JP JP2000581990A patent/JP3623166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 CA CA002350943A patent/CA2350943C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 ID IDW00200101061A patent/ID30128A/id unknown
- 1999-11-11 CN CNB998133957A patent/CN1172649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 YU YU33001A patent/YU33001A/sh unknown
- 1999-11-11 IL IL14311999A patent/IL143119A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-11 HU HU0104464A patent/HU226498B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 AT AT99960972T patent/ATE274895T1/de active
- 1999-11-11 BR BRPI9915444-7B1A patent/BR9915444B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 ES ES99960972T patent/ES2228141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 NZ NZ511663A patent/NZ511663A/en unknown
- 1999-11-11 DE DE69919889T patent/DE69919889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 PE PE1999001152A patent/PE20001240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 CO CO99071570A patent/CO5150161A1/es unknown
- 1999-11-15 MY MYPI99004954A patent/MY120081A/en unknown
- 1999-11-15 AR ARP990105797A patent/AR020013A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-16 UY UY25803A patent/UY25803A1/es unknown
- 1999-11-16 US US09/440,731 patent/US6352717B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-13 TW TW089100452A patent/TWI221767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-11 HR HR20010341A patent/HRP20010341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-05-14 ZA ZA200103891A patent/ZA200103891B/xx unknown
- 2001-05-14 IL IL143119A patent/IL143119A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 MA MA26195A patent/MA26761A1/fr unknown
- 2001-05-15 NO NO20012384A patent/NO20012384L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-30 HK HK02103227.7A patent/HK1042227B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2692404A (en) * | 1949-12-07 | 1954-10-26 | Gennell Capsulations Inc | Method and apparatus for forming capsules |
EP0040840A1 (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-02 | Nippon Elanco Kabushiki Kaisha | Apparatus for filling viscous substances into hard gelatin capsules |
DE8536337U1 (de) * | 1985-12-23 | 1986-02-13 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Füllkeil für eine Maschine zum Herstellen von Gelatinekapseln |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5254294A (en) | Soft gelatin capsules | |
EP1868585B1 (en) | Abuse resistant capsules | |
JPS62114911A (ja) | 経口投与型徐放性医薬製剤 | |
CZ299800B6 (cs) | Zpusob zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí a mekká nebo tvrdá želatinová kapsle pripravitelná tímto zpusobem | |
US20240000817A1 (en) | Oral soft gel capsule containing psychedelic compound | |
FI87992C (fi) | Foerfrande foer framstaellning av en i vaerme smaeltbar farmaceutisk komposition innehaollande terfenadin | |
US4497157A (en) | Process for filling pharmaceutical products containing phospholipides and highly viscous at room temperature, into hard capsules | |
EP2976068B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active agent | |
Rowley | Filling of liquids and semi-solids into hard two-piece capsules | |
Burns et al. | An in vitro assessment of liquid-filled Capill® potato starch capsules with biphasic release characteristics | |
EP2949319A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active agent | |
Moon et al. | Formulation and In-Vitro Characterization Of Calcitriol Soft Gelatin Capsule | |
DE19749897C1 (de) | Zubereitung in Form eines Lipid-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Lipid-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten | |
WO1996008236A1 (de) | Kapseln mit innenseitig hydrophober beschichtung zur aufnahme von matrix-adsorbierten wässrigen (radioaktiven) lösungen und verfahren zur herstellung obiger kapseln | |
MXPA96002829A (en) | Device for administering rumian beneficial materials | |
HUT75242A (en) | Veterinary composition of programmed release for treating ruminants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161111 |