ES2228141T3 - Procedimiento para la fabricacion de capsulas rellenadas con liquido. - Google Patents

Procedimiento para la fabricacion de capsulas rellenadas con liquido.

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Abstract

Un procedimiento para el encapsulado de una masa de relleno sensible al cizallamiento, dentro de una cápsula, caracterizado porque dicha masa de relleno se calienta y seguidamente se enfría, inmediatamente antes del encapsulado.

Description

Procedimiento para la fabricación de cápsulas rellenadas con líquido.
La presente invención se refiere a un procedimiento para el encapsulado de masas de relleno sensibles al cizallamiento, en cápsulas. El término "cápsula" comprende las cápsulas de vaina duras y blandas que se emplean de preferencia para la administración de substancias nutrientes o ingredientes farmacéuticamente activos, a individuos. Dichas cápsulas son solubles en condiciones fisiológicas, digestibles o permeables. Las vainas de las cápsulas están hechas normalmente de gelatina, almidón u otros materiales macromoleculares adecuados, fisiológicamente aceptables, en forma de geles.
Ejemplos de las mismas son las cápsulas de gelatina blanda, cápsula de gelatina dura y las cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para el encapsulado de masas de relleno sensibles al cizallamiento en cápsulas de gelatina, y para las cápsulas de gelatina que se obtienen mediante dicho procedimiento.
Debido a sus especiales propiedades y ventajas, las cápsulas de gelatina se usan ampliamente en la industria farmacéutica. Pueden aplicarse como una forma de dosificación oral, como una forma de dosificación por supositorios para uso rectal o para uso vaginal, como un envase especial en forma de tubo, para aplicación a humanos y para veterinaria en dosis única, en industria cosmética, etc. La vaina de la cápsula está básicamente compuesta de gelatina y agua y puede contener ingredientes adicionales tales como plastificantes, conservantes, colorantes y agentes de opacidad, aromas, azúcares, ácidos y medicamentos para lograr los efectos deseados.
Las cápsulas de gelatina pueden emplearse para dispensar una gran variedad de distintos compuestos activos. Varias de las ventajas de las cápsulas de gelatina se derivan del hecho de que el fármaco puede ser un líquido o por lo menos puede disolverse, solubilizarse o suspenderse en un vehículo líquido. Dado que la masa de relleno de la cápsula se mide y dosifica en cápsulas individuales mediante una bomba volumétrica, se logra un grado de reproducibilidad mucho mayor que el que puede lograrse con una alimentación en polvo o granulado en la elaboración de comprimidos, o con cápsulas de gelatina dura rellenas con polvo o granulado. La disponibilidad biofarmacéutica de los fármacos formulados como cápsulas de gelatina rellenas de líquido, medida por el tiempo de disgregación o la velocidad de disolución, muestra a menudo una ventaja sobre otras formas de dosificación sólida. Las características biofarmacéuticas de dichas formulaciones pueden alterarse o ajustarse más fácilmente que las de otras formas de dosificación. Mediante la selección y el uso de líquidos y combinaciones de líquidos que van desde líquidos no miscibles en agua pasando por los emulsionables hasta los completamente miscibles en agua, y alterando el tipo o la cantidad de agentes espesantes o de suspensión, las formulaciones en cápsulas permiten más flexibilidad en el diseño de una forma de dosificación para ajustar las especificaciones biofarmacéuticas de un agente terapéutico particular. Los vehículos adecuados que pueden emplearse para preparar masas de relleno para el encapsulado pueden escogerse entre los hidrocarburos aromáticos y alifáticos, hidrocarburos clorados, alcoholes de alto peso molecular, ésteres y ácidos orgánicos, aceites vegetales, aceite mineral, aceite de silicona, agentes tensioactivos no iónicos, polietilenglicoles, triglicéridos de cadena media y mono y diglicéridos de cadena media, bien solos o bien en combinación.
Principalmente, se emplean habitualmente dos diferentes clases de cápsulas de gelatina, a saber, cápsulas de gelatina blanda y cápsulas de gelatina dura.
Se conocen varios procedimientos en la técnica de elaboración de cápsulas de gelatina blanda. El más importante es el procedimiento de troquelado en rotación, el cual es un proceso de flujo continuo desarrollado por Scherer primeramente en 1933 (J.P. Stanley, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy ["Teoría y Práctica de Farmacia Industrial"], 3ª edición, 1986, pág. 398-412).
De acuerdo con este procedimiento, la masa de gelatina es conducida por gravedad a un dispositivo dosificador (repartidor), el cual controla el flujo de masa que cae sobre unos tambores rotatorios enfriados con aire. Con ello, se forman unas cintas de gelatina de un grueso controlado. Las cintas se conducen a través de un baño lubricante sobre unos rodillos guiadores, y a continuación hacia abajo entre una cuña de inyección (para el material de relleno) y unos rodillos troqueladores. El material que va a encapsularse, el cual se ha previamente mezclado y almacenado, fluye por gravedad a una bomba volumétrica. La bomba dosifica exactamente el material mediante unas sondas y la cuña, a las cintas de gelatina, entre los rodillos troqueladores. La cápsula se sella la mitad aproximadamente cuando la presión del material bombeado fuerza la gelatina a entrar dentro de los huecos, en los cuales simultáneamente se llenan las cápsulas, se conforman, se sellan herméticamente y se cortan de la cinta de gelatina. El sellado de la cápsula se logra mediante la presión mecánica sobre los rodillos troqueladores y el calentamiento de las cintas mediante la cuña. Todas las masas de relleno (p. ej., líquidos, soluciones y suspensiones) para el encapsulado deben fluir de preferencia a temperatura ambiente y en todo caso a una temperatura no superior a los 35ºC hasta el lugar de encapsulado, ya que la temperatura de sellado de los films de gelatina debe permanecer por debajo de esta temperatura.
Se conocen varios tipos de máquinas de rellenado para las cápsulas de gelatina dura en la industria farmacéutica (Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmaceutics ("Cápsulas de vaina duras y blandas, Productos farmacéuticos modernos"), G.S. Banker, C.T. Rhodes (Eds.), Tercera Edición, Marcel Dekker Inc. (1996), 395-428).
La masa líquida de relleno puede prepararse como se describe para el procedimiento de cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas vacías que comprenden un cuerpo y una cubierta, se orientan de forma que todas apuntan en la misma dirección (a saber, el fondo del cuerpo hacia abajo). En general las cápsulas pasan una cada vez a través de un canal lo bastante ancho para proporcionar un agarre por fricción en el extremo de la cubierta. Una paleta especialmente diseñada empuja la cápsula y hace que ésta oscile alrededor del extremo de su cubierta como un punto de apoyo. Después de dos empujes (uno horizontal, y otro vertical en dirección hacia abajo), las cápsulas quedan siempre alineadas con el fondo del cuerpo hacia abajo, indiferentemente de cual sea el extremo que entra primero en el canal. En este punto, las cubiertas están separadas de los cuerpos. En este caso, las cápsulas rectificadas se suministran con el extremo del cuerpo primeramente dentro de la parte superior de los casquillos hendidos o de anillos de relleno hendidos. Un vacío aplicado desde abajo empuja los cuerpos dentro de la parte inferior del casquillo hendido. El diámetro de las cubiertas es demasiado grande para permitir que sigan los cuerpos en la parte inferior del casquillo. Los casquillos hendidos se separan a continuación para que tenga lugar el llenado de los cuerpos. La parte del cuerpo de la cápsula puede llenarse de esta forma con la masa de relleno que no puede exceder de una temperatura de 60ºC. Las partes de la cubierta y el cuerpo del casquillo se vuelven a unir con ayuda de unas púas que empujan los cuerpos llenos dentro de las cubiertas para el cierre, y empujan las cápsulas cerradas fuera de los casquillos. El aire comprimido puede también emplearse para la expulsión de las cápsulas. Si es necesario, las cápsulas de gelatina dura puede cerrarse herméticamente mediante p. ej., colocando una banda (es decir, una capa de un film de gelatina, habitualmente coloreada de distinto color, alrededor de la costura entre la cubierta y el cuerpo).
Empleando los procedimientos mencionados más arriba, se ha descubierto inesperadamente que las masas de relleno sensibles al cizallamiento pueden solidificar total o parcialmente antes de ser encapsuladas o incluso dentro de las cápsulas después del almacenamiento. La solidificación de la masa de relleno o de uno o más componentes de la misma, es debido a fenómenos mecánicos, tal como el esfuerzo de cizallamiento, el cual tiene lugar en varios puntos del proceso de elaboración. Las partes más críticas de la instalación son los recipientes y bombas de mezclado, en donde el esfuerzo de cizallamiento aumenta drásticamente al aumentar la viscosidad de la masa de relleno.
Esta solidificación total o parcial puede ocasionar cambios importantes e inaceptables en la calidad farmacéutica del producto como por ejemplo, la reducción y variabilidad de la velocidad de disolución de las cápsulas, y con ello la biodisponibilidad de la substancia activa y los efectos terapéuticos del fármaco.
El problema fundamental de la presente invención es por lo tanto proporcionar un procedimiento para el encapsulado de masas de relleno sensibles al cizallamiento dentro de cápsulas de gelatina que puedan solventar los problemas mencionados más arriba.
Este problema se soluciona de acuerdo con la presente invención, mediante un procedimiento para el encapsulado de una masa de relleno sensible al cizallamiento, dentro de una cápsula, caracterizado porque dicha masa de relleno se calienta y seguidamente se enfría inmediatamente antes del encapsulado.
El componente sólido de la masa de relleno que se ha formado debido al esfuerzo de cizallamiento durante los pasos de mezclado y bombeado del procedimiento, puede ser relicuado o redisuelto calentándolo. La temperatura a la cual la masa de relleno debe calentarse depende de las características físicas y químicas de la propia masa de relleno.
Dado que la temperatura de encapsulado para cápsulas de gelatina blanda y dura no debe normalmente exceder de 35ºC y 60ºC respectivamente, la masa homogénea de relleno debe enfriarse seguidamente a temperatura ambiente, y en ningún caso por debajo de dichas temperaturas. Se ha descubierto sorprendentemente que, una vez enfriada, la masa de relleno homogénea sensible al cizallamiento no retorna al estado sólido original mientras no experimente otro esfuerzo mecánico. De acuerdo con la presente invención, el calentamiento y subsiguiente enfriamiento de la masa de relleno tiene lugar inmediatamente antes del encapsulado de forma que el contenido de la cápsula obtenida permanece homogénea y límpida durante todo el tiempo de vida del medicamento. El calentamiento y enfriamiento de la masa de relleno puede efectuarse por métodos convencionales, p. ej., dejándolo fluir a través de unos tubos en espiral sumergidos en un baño de agua/aceite y un baño de agua fría, respectivamente. Como el tiempo de contacto de la masa de relleno en el dispositivo calefactor puede variar modificando el tiempo de presencia en el baño, el calentamiento de la masa de relleno después de la bomba de dosificación es también adecuado para las substancias termolábiles.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención permite obtener cápsulas de gelatina que presentan altas y constantes velocidades de disolución. La cantidad de agente activo ingerido puede por lo tanto disminuirse, dado que el propio agente activo se disuelve rápidamente. Los costes globales de los medicamentos se reducen también con ello. La alta homogeneidad (y por lo tanto la alta y constante velocidad de disolución) de la cápsulas de gelatina obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la presente invención garantizan una biodisponibilidad y efectos terapéuticos reproducibles del agente activo contenido en las mismas.
En el caso de que la cápsula se haya elaborado con gelatina blanda, la masa de relleno se calienta de preferencia a una temperatura entre 0 y 20ºC por encima de su punto de fusión y seguidamente se enfría a una temperatura entre 35 y 20ºC.
En el caso de que se elaboren cápsulas de gelatina dura, la masa de relleno se calienta de preferencia a una temperatura entre 0 y 20ºC por encima de su punto de fusión, y seguidamente se enfría a una temperatura entre 60 y 20ºC.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención es adecuado para las masas de relleno como por ejemplo, emulsiones, dispersiones y soluciones que comprenden el (los) agente(s) farmacéuticamente activo(s), así como también para agentes puros farmacéuticamente activos, en estado líquido. Particularmente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención es adecuado para las masas de relleno que comprenden altas dosis de un agente farmacéutico muy poco soluble tal como p. ej., un inhibidor de la proteasa del HIV y, más particularmente, para soluciones de saquinavir. Estas particulares masas de relleno pueden calentarse a una temperatura que oscila de preferencia entre 70 y 100ºC y a continuación se enfrían a una temperatura entre 35 y 20ºC en el caso de las cápsulas de gelatina blanda y 60 a 20ºC en el caso de cápsulas de gelatina dura.
De preferencia, el procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende los pasos siguientes:
a) introducción de la masa de relleno en un tanque de alimentación;
b) conducción de la masa de relleno del tanque de alimentación a la bomba de dosificación;
c) dosificación de la masa de relleno a través de un calentador y un refrigerador al interior de una cuña de inyección;
d) inyección de la masa de relleno calentada y seguidamente enfriada del paso c), de la cuña de inyección al interior de las cápsulas.
Constituye una ventaja que la masa de relleno ya se caliente en el tanque de alimentación, de preferencia a una temperatura entre 325 y 95ºC. De esta forma puede evitarse la solidificación de la masa de relleno en la bomba de dosificación, y la completa o parcial solidificación de la masa de relleno que pueda haber tenido lugar antes de la bomba de dosificación, puede también invertirse. Además, el calentamiento del tanque de alimentación reduce la viscosidad de la masa de relleno y por lo tanto reduce el riesgo y la extensión de la solidificación de la masa de relleno causada por el esfuerzo de cizallamiento en la bomba de dosificación.
De acuerdo con una versión preferida de la presente invención, la masa de relleno experimenta un calentamiento en la bomba de dosificación, a una temperatura que de preferencia está entre 35 y 80ºC. El calentamiento de la bomba dosificadora, p. ej. eléctricamente, evita la solidificación de la masa de relleno en la bomba dosificadora o invierte la solidificación de la masa de relleno que pueda haber tenido lugar antes de la bomba dosificadora. Como el tiempo de contacto de la masa de relleno en la bomba de dosificación es corto, el calentamiento de esta última es también adecuado para las substancias termolábiles.
En una versión particularmente preferida de la presente invención, la masa de relleno se calienta en el tanque de alimentación, así como en la bomba de dosificación, de preferencia a las temperaturas citadas más arriba.
Utilizando el procedimiento de la presente invención, se obtienen cápsulas en las que la masa de relleno permanece altamente homogénea por lo menos seis a doce, o incluso 24 meses, después de la elaboración. Estas cápsulas tienen una velocidad de disolución constante de por lo menos el 70% de la substancia activa en los 30 minutos después de la administración.
La masa de relleno de dichas cápsulas contiene de preferencia como ingrediente activo un inhibidor de la proteasa del HIV y con mayor preferencia una solución de saquinavir.
A vía de ejemplo, se describe a continuación una versión preferida de la presente invención, con referencia a las figuras adjuntas, en las cuales:
La figura 1a es un diagrama de flujo en el que se representa el procedimiento de acuerdo con la invención para la elaboración de cápsulas de gelatina blanda;
La figura 1b es un diagrama de flujo en el que se representa el procedimiento de acuerdo con la invención para la elaboración de cápsulas de gelatina dura;
La figura 2 es un reograma del esfuerzo de cizallamiento (Pa) sobre la velocidad de cizallamiento (l/s) de tres cápsulas de gelatina blanda de saquinavir elaboradas con el procedimiento de la invención;
La figura 3 es un reograma del esfuerzo de cizallamiento (Pa) sobre la velocidad de cizallamiento (l/s) de una cápsula de gelatina blanda de saquinavir (C1) elaborada con el procedimiento de la invención, y dos cápsulas de gelatina blanda de saquinavir (C2, C3) elaboradas con el procedimiento convencional;
La figura 4 es el perfil de disolución de tres cápsulas de gelatina blanda de saquinavir, elaboradas con el procedimiento de la invención;
La figura 5 es el perfil de disolución de una cápsula de gelatina blanda de saquinavir (C1) elaborada con el procedimiento de la invención, y de dos cápsulas de gelatina blanda de saquinavir (C2, C3), elaboradas con el procedimiento convencional.
Con referencia a las figuras 1a y 1b, la masa de relleno se prepara en un recipiente de mezclado 1, en el que el agente activo se disuelve, se emulsiona o se suspende en un disolvente apropiado, eventualmente junto con antioxidantes y/o otros aditivos. La solución, emulsión o suspensión así obtenida se transfiere a un deposito de almacenamiento 2, y a continuación se bombea a un depósito de alimentación 3 calentado mediante un baño de agua. A partir del tanque de alimentación 3, la masa de relleno pasa por gravedad a una bomba 4 de dosificación calentada eléctricamente que controla el flujo de masa que se inyectará en las cápsulas de gelatina. La masa de relleno que sale de la bomba de dosificación 4 se calienta en un baño de calefacción 5 (aceite o agua), a continuación se enfría en un baño de refrigeración 6 (agua fría) y finalmente es conducida a una cuña de llenado 7 para la inyección dentro de la cápsula de gelatina.
Para la elaboración de las cápsulas de gelatina blanda (figura 1a) la masa de gelatina es conducida por gravedad a un dispositivo de medida 8 el cual controla el flujo de la masa sobre unos tambores rotativos (no mostrados). De esta forma se forman las cintas de gelatina 9 de un grueso controlado. Las cintas 9 son conducidas a través de un baño lubricante (no mostrado) sobre unos rodillos guía (no mostrados) y a continuación hacia abajo entre la cuña 7 y los rodillos troqueladores 10.
La masa de relleno se dosifica, a través de unos orificios (no mostrados) de la cuña 7, dentro de las cintas de gelatina 9 entre los rodillos troqueladores 10 en donde los orificios están alineados con los huecos 11 de los rodillos troqueladores 10. La cápsula se sella aproximadamente la mitad cuando la presión de la masa de relleno bombeada, fuerza la gelatina dentro de los huecos 11, en donde las cápsulas simultáneamente se llenan, se conforman, se sellan herméticamente y se cortan de las cintas de gelatina 9. El sellado de la cápsula se logra mediante la presión mecánica sobre los rodillos 10 y mediante el calentamiento de las cintas 9 en la cuña 7.
Para la elaboración de las cápsulas de gelatina dura (fig. 1b), la masa de relleno se dosifica a través de unos orificios (no mostrados) de la cuña 7 en las vainas de gelatina dura previamente preparadas.
Ejemplo
Se prepararon cápsulas de gelatina de saquinavir con la composición indicada en la tabla 1, de acuerdo con el procedimiento ya descrito.
TABLA 1a Composición de la cápsula de gelatina de sequinavir
Ingrediente mg/cápsula
Llenado de la cápsula:
Saquinavir (amorfo) 200,00
Mono y diglicéridos de cadena mediana 765,00
Povidone K 30 30,00
DLO-alfa-tocoferol 5,00
Masa del contenido de la cápsula 1000,00
Vaina de la cápsula
Gelatina 250,920
Glicerina 85% 168,730
Dióxido de titanio 3,060
Oxido amarillo de hierro 0,200
Oxido rojo de hierro 0,027
Masa de la vaina de la cápsula 422,937
TABLA 1b Composición de la cápsula de gelatina dura de saquinavir
Ingrediente mg/cápsula
Llenado de la cápsula:
Saquinavir (amorfo) 120,00
Mono y diglicéridos de cadena mediana 459,00
Povidone K 30 18,00
DLO-alfa-tocoferol 3,00
Masa del contenido de la cápsula 600,00
Vaina de la cápsula
Gelatina 96,00
TABLA 2 Perfil de temperatura en distintas unidades de la instalación
Unidad de la planta Perfil de temperatura
Recipiente de mezcla (con agitación) 75-105 minutos a 63ºC
5 minutos a 83ºC
enfriado a 28ºC
Depósito de almacenamiento 2 25ºC
Depósito de alimentación 3 (en baño de agua) 50ºC (baño)
35-40ºC (masa de relleno)
Bomba de dosificación 4 50ºC (bomba)
40ºC (masa de relleno)
Baño de calentamiento 5 90ºC (baño)
de 40ºC a 90ºC en 2 minutos(masa de relleno)
Baño de enfriamiento 6 20ºC (baño)
de 90 a 30-25ºC (masa de relleno)
Cuña de llenado 7 25ºC (masa de relleno)
Se midieron la densidad óptica y la dispersión de la luz del contenido de la cápsula (C) obtenida con el procedimiento de acuerdo con la invención. La tabla 3 muestra los valores del contenido (C) de tres cápsulas de gelatina blanda obtenidas con el procedimiento de la invención y del contenido de tres cápsulas de gelatina blanda obtenidas con un procedimiento convencional (es decir, sin el calentamiento del depósito de alimentación, en y después de la bomba de dosificación).
TABLA 3 Densidad óptica (540 nm, célula de 5x5 mm) y dispersión de la luz (500/500 nm célula de 5x5 mm)
1
Como se muestra en la tabla 3, los valores de la densidad óptica y la dispersión de la luz del contenido de la cápsula obtenida de acuerdo con el procedimiento anterior son mucho más bajos que los obtenidos con procedimientos convencionales y, ante todo, son altamente reproducibles.
En las figuras 2 y 3 se puede ver además, que las masas de relleno de las cápsulas obtenidas con el procedimiento anterior son siempre líquidos newtonianos (figura 2, líneas rectas) mientras que los de las cápsulas elaboradas con procedimientos convencionales nunca muestran dicho comportamiento (fig. 3, C2, C3).
Las cápsulas obtenidas con el procedimiento anterior son por lo tanto muy superiores en su homogeneidad y limpidez a las obtenidas con procedimientos convencionales.
Las cápsulas de gelatina de saquinavir obtenidas con el procedimiento anterior mejoran fuertemente su velocidad de disolución, si se las compara con cápsulas convencionales, como se ve claramente en la figura 5, en donde C1 es una cápsula de acuerdo con la invención y C2, C3 son dos cápsulas elaboradas con la técnica convencional. La velocidad de disolución de las presentes cápsulas de gelatina de saquinavir es además bien reproducible, como se ve claramente en la figura 4.

Claims (12)

1. Un procedimiento para el encapsulado de una masa de relleno sensible al cizallamiento, dentro de una cápsula, caracterizado porque dicha masa de relleno se calienta y seguidamente se enfría, inmediatamente antes del encapsulado.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cápsula es una cápsula de gelatina blanda.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la masa de relleno se calienta a una temperatura entre 0 y 20ºC por encima de su punto de fusión, y seguidamente se enfría a una temperatura entre 35 y 20ºC.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual la masa de relleno se calienta a una temperatura entre 0 y 20ºC por encima de su punto de fusión, y seguidamente se enfría a una temperatura entre 60 y 20ºC.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 ó reivindicación 5, en el cual la masa de relleno comprende como ingrediente activo un inhibidor de la proteasa del HIV el cual se calienta a un temperatura entre 70 y 100C.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual la masa de relleno es una solución de saquinavir.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo los siguientes pasos:
a) introducción de la masa de relleno en un depósito de alimentación (3);
b) conducción de la masa de relleno desde el tanque de alimentación (3) a una bomba dosificadora (4);
c) dosificación de la masa de relleno a través de un calentador (5) y un refrigerante (6) a una cuña de inyección (7);
d) inyección de la masa de relleno calentada y seguidamente enfriada del paso c), de la cuña de inyección (7) a las cápsulas.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual la masa de relleno experimenta un calentamiento en el tanque de alimentación (3).
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la masa de relleno se calienta a una temperatura entre 35 y 95ºC.
11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 10, en el cual la masa de relleno experimenta un calentamiento en la bomba de dosificación (4).
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la masa de relleno se calienta a una temperatura entre 35 y 80ºC.
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