HU226498B1 - Process for the manufacture of liquid filled capsules - Google Patents
Process for the manufacture of liquid filled capsules Download PDFInfo
- Publication number
- HU226498B1 HU226498B1 HU0104464A HUP0104464A HU226498B1 HU 226498 B1 HU226498 B1 HU 226498B1 HU 0104464 A HU0104464 A HU 0104464A HU P0104464 A HUP0104464 A HU P0104464A HU 226498 B1 HU226498 B1 HU 226498B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- filling
- filling mass
- capsules
- heated
- mass
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 29
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 16
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 36
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 36
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 20
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 16
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 16
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/072—Sealing capsules, e.g. rendering them tamper-proof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
- A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
- A61J3/074—Filling capsules; Related operations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Description
Találmányunk nyírással szemben érzékeny töltőmasszák kapszulázásl eljárására és a fenti eljárással előállítható kapszulákra vonatkozik.
A „kapszula kifejezés tápanyagok vagy gyógyászati hatóanyagok adagolására előnyösen felhasználható kemény- és iágyzselatin-kapszulákra vonatkozik. A kapszulák fiziológiai körülmények között oldhatók, emészthetők vagy permeábilisak. A kapszulahéj általában zselatinból, keményítőből vagy fiziológiai szempontból megfelelő, más gélalakban levő makromolekuláris anyagból készül.
A kapszulák pl. lágyzselatin-kapszulák, keményzselatin-kapszulák és hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) kapszulák lehetnek.
Találmányunk tárgya közelebbről nyírással szemben érzékeny töltőmasszák zselatinkapszulákba töltésére szolgáló kapszulázási eljárás és a fenti eljárással előállítható zselatinkapszulák.
A zselatinkapszulákat speciális tulajdonságaik és előnyeik révén elterjedten használják a gyógyszeriparban. A zselatinkapszulák orális adagolási formaként, rektális vagy vaginális alkalmazás esetén kúpformában, valamint specialitás-csomagolásként csőformában a humán és állatgyógyászatban egyetlen dózis beadására, továbbá a kozmetikai iparban alkalmazhatók. A kapszulahéj fő komponensként zselatinból és vízből áll, valamint a kívánt hatás eléréséhez további komponenseket (pl. lágyítók, tartósítószerek, színezőanyagok, opakizálóanyagok, ízesítőanyagok, cukrok, savak és gyógyszerek) tartalmazhat.
A zselatinkapszulák különböző hatóanyagok adagolására alkalmazhatók. A zselatinkapszulák számos előnye annak köszönhető, hogy folyékony hatóanyagok vagy folyékony hordozóban oldott, szolubilizált vagy szuszpendált hatóanyagok adagolására alkalmas. Minthogy a kapszula töltőmasszát beállítható anyagmennyiséget kibocsájtó szivattyú adagolja az egyes kapszulákba, sokkal magasabb fokú reprodukálhatóság érhető el, mint a tablettákba vagy porkészítményekbe bedolgozott porok vagy granulák, illetve a keményzselatin-kapszulákba töltött granulák esetében. A szétesési idő vagy kioldódás! sebesség mérése alapján a betöltött folyadékot tartalmazó zselatinkapszulák biológiai értékesülése gyakran a más szilárd adagolási formákénál előnyösebb. A fenti készítmények biológiaigyógyászati jellemzői egyszerűbben változtathatók és az adott eset követelményeinek megfelelően könnyebben állíthatók be, mint a többi adagolási formáé. A folyadékok megfelelő megválasztásával és vízzel nem elegyedő, emulgeálható vagy teljesen vízoldhatatlan folyadékok széles skálájának kombinálásával, valamint a sűrítő- vagy szuszpendálószerek típusának vagy mennyiségének változtatásával az adott gyógyászati hatóanyag biológiai-gyógyászati követelményeinek megfelelő adagolási forma igen rugalmasan alakítható ki. A kapszula töltőmassza elkészítésére hordozóként pl. aromás és alifás szénhidrogének, klórozott szénhidrogének, nagy molekulatömegű alkoholok, észterek és szerves savak, növényi olajok, ásványolaj, szilikonolaj, nemionos felületaktív anyagok, polietilénglikolok, közepes láncú trigliceridek, és közepes láncú mono- és digliceridek vagy ezek kombinációi alkalmazhatók.
A gyakorlatban általában a zselatinkapszulák két típusát alkalmazzák, éspedig a lágy- és keményzselatinkapszulákat.
Az irodalomból lágyzselatin-kapszulák gyártására több eljárás ismert. Legfontosabb a forgószerszámos eljárás, amely a Scherre által először 1933-ban kifejlesztett folyamatos eljárás [J. P. Stanley, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. kiadás, p 398-412 oldal (1986)].
Az eljárás szerint a zselatinmasszát gravitáció segítségével adagoló berendezésbe táplálják be, amely a masszának levegővel hűtött forgódobokra történő ráfolyatását szabályozza. Ekkor szabályozott vastagságú zselatinszalagok keletkeznek. A zselatinszalagokat lubrikáns fürdőn keresztül vezető hengerekre, majd lefelé a töltőanyag számára szolgáló befecskendezőgarat és a szerszámhengerek közé vezetik. Az előzetesen összekevert és tárolt kapszulázandó anyag a gravitáció révén a szivattyúba folyik. A szivattyú az anyagot egy vezetéken és a garaton keresztül a vezetőhengerek között levő zselatinszalagokra pontosan adagolja. Amikor a beszivattyúzott anyag nyomása a zselatint a szerszámtasakokba préseli, a kapszula félig lezáródik. Itt a kapszulák töltése, kialakítása, hermetikus lezárása és a zselatinszalagról való levágása egyidejűleg játszódik le. A kapszulákat a szerszámhengereken levő mechanikai nyomás és a szalagoknak a garat által történő felmelegítése zárja le. A kapszulázandó töltőmasszák (pl. folyadékok, oldatok és szuszpenziók) szobahőmérsékleten előnyösen folyékonyak. A töltőmasszáknak azonban a kapszulázás hőmérsékletén legfeljebb 35 °C-on - mindenképpen folyékonynak kell lenniük, minthogy a zselatinfilmek lezárási hőmérséklete ennél az értéknél alacsonyabb kell hogy legyen.
A gyógyszeriparban keményzselatin-kapszulák töltésére szolgáló számos berendezéstípus ismert [Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmaceuties, G. S. Banker, C. T. Rhodes (Eds.), 3. kiadás, Marcel Dekker Inc. 395-428 (1996)].
A folyadék töltőmassza a lágyzselatin-kapszulázási eljárásnál leírt módon állítható elő.
A kupakrészt és fejrészt tartalmazó üres kapszulákat oly módon rendezik el, hogy minden kapszula ugyanabba az irányba mutasson (azaz a testrész lefelé irányul). A kapszulákat általában egyesével olyan szélességű csatornán vezetik át, hogy a készülék a fejrészt súrlódva fogja be. Egy speciálisan kialakított kés a kapszulának ütközve a kapszulát a fejrész körül forgatja. Két lökés után (egy vízszintesen és egy függőlegesen lefelé) valamennyi kapszula testrészével lefelé helyezkedik el, függetlenül attól, hogy a csatornába melyik része került be először. Ekkor a kupakot a testrésztől elválasztják. A kapszulákat testrészükkel előre irányítva osztott perselyek vagy osztott töltőgyűrűk felső részébe helyezik. Alulról irányított vákuum a kapszulatesteket az osztott persely alsó részébe húzza. A kupakok átmérője elég nagy ahhoz, hogy a kupakok a kapszulatesteket a persely alsó részébe ne követ2
HU 226 498 Β1 hessék. Az osztott perselyeket ezután szétválasztják és a testeket a töltettel érintkezésbe hozzák. Ekkor a kapszula testrészét a legfeljebb 60 °C hőmérsékletű töltőmasszával megtöltik. A kupakot a testrésszel egyesítik. A megtöltött testrésznek a kupakba történő benyomásához, lezárásához és a lezárt kapszuláknak a perselyből történő kilökéséhez csapokat használnak. A kapszulák kilökésére nyomás alatt levő levegő is felhasználható. A lágyzselatin-kapszulák szükség esetén hermetikusan zárhatók, pl. rétegezéssel (azaz a kupak és test szegélye köré zselatinfilmet rétegeznek, amely gyakran megkülönböztető színű).
A fenti eljárások hátránya, hogy nyírással szemben érzékeny töltőmasszák a kapszulázás előtt vagy akár a kapszulában tárolás közben teljesen vagy részben megszilárdulhatnak. A töltőmassza vagy egy vagy több komponensének megszilárdulása a gyártási eljárás különböző pontjain fellépő mechanikai folyamatok (pl. nyírófeszültség) eredménye. A berendezés legkritikusabb részei a keverőtartályok és a szivattyúk, amelyekben a nyírófeszültség a töltőmassza viszkozitásának növekedésével drámai módon megnő.
A töltőmassza teljes vagy részleges megszilárdulása a termék gyógyászati tulajdonságaiban jelentős és elfogadhatatlan változásokat idézhet elő. így pl. a kapszula kioldódásának mértéke csökken és változik, s ennek következtében a hatóanyag biológiai értékesülése és gyógyászati hatékonysága romlik.
Találmányunk célkitűzése nyírással szemben érzékeny töltőmasszák zselatinkapszulákba töltését elvégző olyan kapszulázási eljárás kidolgozása, amelynek a segítségével a fenti hátrányokat kiküszöböljük.
A fenti célkitűzést a jelen találmány szerinti eljárás segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya eljárás nyírással szemben érzékeny töltőmasszák kapszulákba töltésére szolgáló kapszulázási eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát közvetlenül a kapszulázás előtt felmelegítjük, majd lehűtjük.
A töltömasszából a gyártási eljárás keverési és szivattyúzási szakaszaiban fellépő nyírófeszültség által keletkező szilárd komponens melegítéssel újra elfolyósítható vagy újraoldható. A töltőmassza felmelegítési hőmérséklete a massza fizikai és kémiai tulajdonságaitól függ.
Minthogy a lágy- és keményzselatin-kapszulák kapszulázási hőmérséklete a 35 °C, illetve 60 °C értéket általában nem haladhatja meg, a homogén töltőmasszát ezután szobahőmérsékletre, vagy mindenképpen a fenti hőmérsékletértékek alá kell lehűteni. Meglepő módon azt találtuk, hogy a már lehűtött homogén, nyírással szemben érzékeny töltőmassza az eredeti szilárd állapotba többé nem megy át, feltéve, hogy további mechanikai igénybevételnek nincs kitéve.
Találmányunk szerint a töltőmassza melegítését, majd lehűtését közvetlenül a kapszulázás előtt végezzük el és az ily módon kapott kapszula tartalma a gyógyszer teljes élettartama alatt homogén és átlátszó marad. A töltőmassza melegítését és lehűtését szokásos módon végezhetjük el, pl. vízfürdőbe/olajfürdőbe, illetve hidegvizes fürdőbe mártott csőkígyón történő átvezetéssel. Minthogy a töltőmassza és a melegítőberendezés érintkezési ideje a fürdőben való tartózkodás idejével változtatható, a töltőmasszának az adagolószivattyú után történő melegítése hőlabilis anyagok esetében is elvégezhető.
A találmány szerinti eljárás segítségével magas és állandó kioldódási sebességű zselatinkapszulák állíthatók elő. A felvett hatóanyag mennyisége ezáltal csökkenthető, minthogy a hatóanyag gyorsan feloldódik. A gyógyszerek összköltsége ily módon csökkenthető. A találmányunk szerinti eljárással előállított zselatinkapszulák nagy homogenitása - és ezáltal magas és állandó kioldódási sebessége - a kapszulázott hatóanyag reprodukálható biológiai értékesülését és gyógyászati hatékonyságát eredményezi.
Lágyzselatin-kapszulák esetében a töltőmasszát előnyösen az olvadáspontjánál 0-20 °C-kal magasabb hőmérsékletre melegítjük, majd 35 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.
Keményzselatin-kapszulák esetében a töltőmasszát előnyösen az olvadáspontjánál 0-20 °C-kal magasabb hőmérsékletre melegítjük, majd 60 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.
A találmány szerinti eljárás a hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmazó töltőmasszák (pl. emulziók, diszperziók és oldatok) és folyékony állapotban levő tiszta gyógyászati hatóanyagok kapszulázására egyaránt alkalmas. A találmány tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint gyenge oldékonyságú gyógyászati hatóanyagok (pl. HlV-proteáz-inhibitor) nagy dózisait tartalmazó töltőmasszákat vagy különösen előnyösen saquinavir-oldatokat kapszulázunk. A fent említett töltőmasszákat előnyösen 70-100 eC-ra melegítjük, majd lágyzselatin-kapszulák esetében 35 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre, illetve keményzselatin-kapszulák esetében 60 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyösen az alábbi lépéseket foglalja magában:
a) a töltőmasszát a táptartályba töltjük;
b) a töltőmasszát a táptartályból az adagolószivattyúba vezetjük;
c) a töltőmasszát a melegítő- és hűtőfürdőn keresztül a betöltő garatba adagoljuk;
d) a c) lépés szerint felmelegített, majd lehűtött töltőmasszát a garatból a kapszulákba fecskendezzük. A töltőmassza felmelegítésére előnyösen már a táptartályban is sor kerül; előnyösen 35 °C és 95 °C közötti hőmérsékletre melegítjük fel. Ezáltal a töltőmassza megszilárdulása az adagolószivattyúban elkerülhető, illetve a töltőmasszának az adagolószivattyú előtt bekövetkezett teljes vagy részleges megszilárdulása visszafordítható. A táptartály melegítése továbbá a töltőmassza viszkozitását csökkenti és ezáltal a töltőmassza az adagolószivattyúban a nyírófeszültség által bekövetkezendő megszilárdulásának veszélye és mértéke szintén csökken.
Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint a töltőmasszát az adagolószivattyúban előnyösen 35 °C és
HU 226 498 Β1 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Az adagolószivattyú melegítése (pl. elektromos úton) által a töltőmassza megszilárdulása az adagolószivattyúban elkerülhető, illetve a töltőmasszának az adagolószivattyú előtt bekövetkezett megszilárdulása megfordítható. Minthogy a töltőmassza az adagolószivattyúval csak rövid ideig érintkezik, az adagolószivattyúban történő melegítés hőlabilis anyagok esetében is elvégezhető.
A találmány különösen előnyös kiviteli alakja szerint a töltőmasszát a táptartályban és az adagolószivattyúban egyaránt felmelegítjük, előnyösen a fenti hőmérsékletekre.
A találmányunk szerinti eljárással készített kapszulákban a töltőmassza a gyártás után legalább 6-12 hónapon vagy akár 24 hónapon át nagyfokú homogenitást mutat. A találmány szerint előállított kapszulákból a hatóanyag legalább 70%-ának kioldódási sebessége az adagolás után 30 percen belül állandó.
Találmányunk tárgya továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható, nyírással szemben érzékeny töltőmasszát tartalmazó lágy- és keményzselatin-kapszulák, amelyekből a hatóanyag legalább 70%-a az adagolás után 30 percen belül állandó sebességgel oldódik ki. A találmány szerinti kapszulák töltőmasszája gyógyászati hatóanyagként előnyösen valamely HIVproteáz-inhibitort, illetve különösen előnyösen saquinavir-oldatot tartalmaz.
Találmányunk előnyös kiviteli alakjait példálódzó jelleggel a csatolt rajzokon tüntetjük fel.
Az 1a. ábrán a találmány szerinti, lágyzselatin-kapszulák gyártására szolgáló eljárás folyamatábráját tüntetjük fel.
Az 1b. ábrán a találmány szerinti, keményzselatinkapszulák gyártására szolgáló eljárás folyamatábráját tüntetjük fel.
A 2. ábrán a találmány szerinti eljárással gyártott három saquinavir lágyzselatin-kapszula rheogrammját [a nyírófeszültség (Pa) függvényében ábrázolt nyírási mérték (1/s)] tüntetjük fel.
A 3. ábrán egy találmány szerinti eljárással gyártott saquinavir lágyzselatin-kapszula (C1) és hagyományos eljárással gyártott két saquinavir lágyzselatin-kapszula (C2, C3) rheogrammját [a nyírófeszültség (Pa) függvényében ábrázolt nyírási mérték (1/s)] tüntetjük fel.
A 4. ábrán a találmány szerinti eljárással gyártott három saquinavir lágyzselatin-kapszula kioldódási profilját tüntetjük fel.
Az 5. ábrán egy találmány szerinti eljárással gyártott saquinavir lágyzselatin-kapszula (C1) és hagyományos eljárással gyártott két saquinavir lágyzselatin-kapszula (C2, C3) kioldódási profilját tüntetjük fel.
Az 1a. és 1b. ábra ismertetése:
A töltőmasszát az 1 keverőtartályban készítjük el oly módon, hogy a hatóanyagot és adott esetben antioxidánsokat és/vagy más adalék anyagokat megfelelő oldószerben oldjuk, emulgeáljuk vagy szuszpendáljuk. Az ily módon kapott oldatot, emulziót vagy szuszpenziót a 2 tárolótartályba visszük át, majd a vízfürdővel melegített 3 táptartályba szivattyúzzuk át. A töltőmasszát a 3 táptartályból a gravitáció segítségével az elektromosan melegített 4 adagolószivattyúba visszük át, amely a zselatinkapszulákba befecskendezendő töltőmassza áramlását szabályozza. A 4 adagolószivattyúból távozó töltőmasszát az 5 melegítőfürdőben (olaj- vagy vízfűtés) felmelegítjük, majd a 6 hűtőfürdőben (hideg víz) lehűtjük, végül a 7 töltögaratba visszük, a zselatinkapszulába történő befecskendezés céljából.
Lágyzselatin-kapszulák gyártása esetén (1a. ábra) a zselatinmasszát a gravitáció a 8 bemérőkészülékbe juttatja, amely a masszának az ábrán fel nem tüntetett forgódobra való ráfolyását szabályozza. Ekkor szabályozott vastagságú 9 zselatinszalagok képződnek. A 9 szalagokat az ábrán fel nem tüntetett lubrikáns fürdőn és az ábrán fel nem tüntetett vezető hengereken keresztül a 7 töltőgarat és 10 szerszámhengerek közé juttatjuk.
A töltőmasszát a 7 töltőgaratnak az ábrán fel nem tüntetett nyílásain keresztül a 10 szerszámhengerek között vezetett 9 zselatinszalagokra visszük. A nyílásokon a 10 szerszámhenger 11 szerszámtasakjai helyezkednek el. Amikor a beszivattyúzott töltőmassza nyomása a zselatint a 11 szerszámtasakokba préseli, a kapszula félig lezáródik. Itt a kapszulák töltése, kialakítása, hermetikus lezárása és a 9 zselatinszalagokról levágása egyidejűleg játszódik le. A kapszulákat a 10 szerszámhengereken levő mechanikai nyomás és a 9 zselatinszalagoknak: a 7 töltőgarat által történő felmelegítése zárja le.
Keményzselatin-kapszulák gyártása esetén (1b. példa) a töltőmasszát a 7 töltőgaratnak az ábrán fel nem tüntetett nyílásain keresztül az előzetesen elkészített keményzselatin-kapszulákba adagoljuk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példára korlátoznánk.
Példa
A fentiekben leírt eljárással az 1. táblázatban megadott összetételű saquinavir zselatinkapszulákat állítunk elő.
1a. táblázat
Saquinavir zselatinkapszulák összetétele
| Komponens | mg/kapszula |
| Kapszulatöltet | |
| Saquinavir (amorf) | 200,00 |
| Közepes láncú mono- és digliceridek | 765,00 |
| Povidone K30 | 30,00 |
| DL-alfa-tokoferol | 5,00 |
| A kapszulatöltet össztömege | 1000,00 |
HU 226 498 Β1
1a. táblázat (folytatás)
| Komponens | mg/kapszula |
| Kapszulahéj | |
| Zselatin | 250,92 |
| Glicerin 85%-os | 168,73 |
| Titán-dioxid | 3,06 |
| Sárga vas-oxid | 0,20 |
| Vörös vas-oxid | 0,027 |
| A kapszulahéj össztömege | 422,937 |
1b. táblázat
Saquinavir keményzselatin-kapszula összetétele
| Komponens | mg/kapszula |
| Kapszulatöltet | |
| Saquinavir (amorf) | 120,00 |
| Közepes láncú mono- és digliceridek | 459,00 |
| Povidone K30 | 18,00 |
| DL-alfa-tokoferol | 3,00 |
| A kapszulatöltet össztömege | 600,00 |
| Kapszulahéj | |
| Zselatin | 96,00 |
2. táblázat
A berendezés különböző egységeinek hőmérsékletprofilja
| Berendezésegység | Hőmérsékletprofil |
| 1 Keverőtartály (keverés közben) | 75-105 percig 63 °C-on 5 percig 83 °C-on lehűtés 28 °C-on |
| 2 Tárolótartály | 25 °C |
| 3 Táptartály (vízfürdőben) | 50 °C (fürdő) 35-40 °C (töltőmassza) |
| 4 Adagolószivattyú | 50 °C (szivattyú) 40 °C (töltőmassza) |
| 5 Melegítőfürdő | 90 °C (fürdő) 40 °C-ról 90 °C-ra 2 perc alatt (töltőmassza) |
| 6 Hűtőfürdő | 20 °C (fürdő) 90 °C-ról 30-25 °C-ra (töltőmassza) |
| 7 Töltőgarat | 25 “C (töltőmassza) |
A találmány szerinti eljárással előállított kapszulatöltet (C) optikai sűrűségét és fényszórását megmérjük. A 3. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított három lágyzselatin-kapszula és a hagyományos eljárással (azaz a táptartályban, majd az adagolószivattyúban való felmelegítés nélkül) előállított három lágyzselatinkapszula töltetével (C) kapott eredményeket tüntetjük fel.
3. táblázat
Optikai sűrűség (540 nm, 5*5 mm sejt) és fényszórás (500/500 nm, 5*5 mm sejt)
| Hagyományos eljárás | Találmány szerinti eljárás | |||||
| C1 | C2 | C3 | C1 | C2 | C3 | |
| Optikai sűrűség | 0,862 | 1,391 | 0,343 | 0,010 | 0,014 | 0,008 |
| Fényszórás | 34,3 | 23,8 | 23,8 | 0,010 | 0,010 | 0,000 |
A 3. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással készített kapszulák optikai sűrűsége és fényszórása sokkal alacsonyabb, mint a hagyományos eljárással készült kapszuláké. Hangsúlyozzuk, 45 hogy az eredmények igen nagy mértékben reprodukálhatók.
A 2. és 3. ábrából továbbá látható, hogy a találmány szerinti eljárással készített kapszulák töltőmasszája minden esetben newtoni folyadék (lásd 50
2. ábra, egyenes vonalak) míg a hagyományos eljárással előállított kapszulák ilyen viselkedést sohasem mutatnak (3. ábra, C2, C3).
A találmányunk szerinti eljárással előállított kapszulák homogenitás és átlátszóság tekintetében nagymér- 55 fékben felülmúlják a hagyományos eljárással előállított kapszulákat.
A találmány szerinti eljárással előállított saquinavir zselatinkapszulák kioldódásának mértéke sokkal jobb a hagyományos kapszulákénál. Az 5. ábrán C1 jelzéssel 60 a találmány szerint előállított, míg C2 és C3 jelzéssel a hagyományos módszerrel készült kapszula kioldódását ábrázoljuk. A 4. ábra továbbá egyértelműen bizonyítja, hogy a találmány szerint előállított saquinavir zselatinkapszulák kioldódása jobban reprodukálható.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Nyírásra érzékeny töltőmassza kapszulába töltésére szolgáló kapszulázási eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát közvetlenül kapszulázás előtt felmelegítjük, majd lehűtjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lágyzselatin-kapszulát készítünk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát az olvadáspontjánál 0-20 °C-kal magasabb hőmérsékletre melegítjük, majd 35 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.HU 226 498 Β1
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy keményzselatin-kapszulát állítunk elő.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát az olvadáspontjánál 0-20 °C-kal magasabb hőmérsékletre melegítjük, majd 60 °C és 5 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.
- 6. A 3. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszában hatóanyagként valamely HIV-proteáz-inhibitort alkalmazunk, amelyet 70 °C és 100 °C közötti hőmérsékletre melegítünk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőmasszaként saquinavir-oldatot alkalmazunk.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogya) a töltőmasszát a táptartályba (3) töltjük;b) a töltőmasszát a táptartályból (3) az adagolószivattyúba (4) visszük át;c) a töltőmasszát a melegítőfürdőn (5) és a hűtőfürdőn (6) keresztül a töltőgaratba (7) adagoljuk;d) a c) lépés szerint kapott felmelegített, majd lehűtött töltőmasszát a (7) töltőgaratból a kapszulákba fecskendezzük.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát a táptartályban (3) melegítjük fel.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy a töltőmasszát 35 °C és 95 °C közötti hőmérsékletre melegítjük fel.
- 11. A 8., 9. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát az adagolószivattyúban (4) melegítjük fel.
- 15 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőmasszát 35 °C és 80 °C közötti hőmérsékletre melegítjük fel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98121831 | 1998-11-17 | ||
| PCT/EP1999/008684 WO2000028942A1 (en) | 1998-11-17 | 1999-11-11 | Process for the manufacture of liquid filled capsules |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0104464A2 HUP0104464A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0104464A3 HUP0104464A3 (en) | 2006-06-28 |
| HU226498B1 true HU226498B1 (en) | 2009-03-02 |
Family
ID=8232985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104464A HU226498B1 (en) | 1998-11-17 | 1999-11-11 | Process for the manufacture of liquid filled capsules |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6352717B2 (hu) |
| EP (1) | EP1131037B1 (hu) |
| JP (1) | JP3623166B2 (hu) |
| KR (1) | KR100446118B1 (hu) |
| CN (1) | CN1172649C (hu) |
| AR (1) | AR020013A1 (hu) |
| AT (1) | ATE274895T1 (hu) |
| AU (1) | AU751446B2 (hu) |
| BR (1) | BR9915444B1 (hu) |
| CA (1) | CA2350943C (hu) |
| CO (1) | CO5150161A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299800B6 (hu) |
| DE (1) | DE69919889T2 (hu) |
| DK (1) | DK1131037T3 (hu) |
| ES (1) | ES2228141T3 (hu) |
| HK (1) | HK1042227B (hu) |
| HR (1) | HRP20010341A2 (hu) |
| HU (1) | HU226498B1 (hu) |
| ID (1) | ID30128A (hu) |
| IL (2) | IL143119A0 (hu) |
| MA (1) | MA26761A1 (hu) |
| MY (1) | MY120081A (hu) |
| NO (1) | NO20012384D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ511663A (hu) |
| PE (1) | PE20001240A1 (hu) |
| PL (1) | PL190382B1 (hu) |
| PT (1) | PT1131037E (hu) |
| RU (1) | RU2219911C2 (hu) |
| SI (1) | SI1131037T1 (hu) |
| TR (1) | TR200101358T2 (hu) |
| TW (1) | TWI221767B (hu) |
| UY (1) | UY25803A1 (hu) |
| WO (1) | WO2000028942A1 (hu) |
| YU (1) | YU33001A (hu) |
| ZA (1) | ZA200103891B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1239840B1 (en) * | 1999-12-09 | 2005-04-06 | Alza Corporation | Antiviral medication |
| GB0027954D0 (en) * | 2000-11-16 | 2001-01-03 | Mw Encap Ltd | Liquid filled capsules |
| ATE320237T1 (de) * | 2000-12-20 | 2006-04-15 | Swiss Caps Rechte & Lizenzen | Rotary-die-verfahren und füllkeil zum herstellen von kapseln, insbesondere weichkapseln |
| US7247010B2 (en) * | 2003-10-01 | 2007-07-24 | Technophar Equipment & Service Limited | Servo control for capsule making machine |
| GB0712972D0 (en) * | 2007-07-04 | 2007-08-15 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Formulation |
| EP2042180A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Phytosterol-haltige Präparate |
| WO2010090741A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Compositions and methods for enhancing the stability of foods, beverages, nutritional supplements and cosmetics |
| US8727754B2 (en) | 2009-03-26 | 2014-05-20 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Method and device for producing soft capsules |
| WO2013031972A1 (ja) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | 株式会社三協 | カプセル製造装置における内包液の供給用ポンプユニット 並びにこのポンプユニットを適用したカプセル剤の製造装置並びに製造方法 並びにこれによって製造されるカプセル剤 |
| US10568811B2 (en) * | 2016-02-22 | 2020-02-25 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Multiple-fluid injection pump |
| CN109645530A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-04-19 | 安徽亳药千草国药股份有限公司 | 一种用于灌注富硒灵芝孢子油的软胶囊机 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2692404A (en) * | 1949-12-07 | 1954-10-26 | Gennell Capsulations Inc | Method and apparatus for forming capsules |
| JPS56163656A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-16 | Nippon Elanco | Device for filling hard gelatin capsule with viscous substance |
| US4656066A (en) * | 1982-12-20 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Apparatus and method for sealing capsules |
| JPS59131355A (ja) * | 1983-01-17 | 1984-07-28 | 森下仁丹株式会社 | 多重軟カプセルの製法 |
| US4609403A (en) * | 1984-03-12 | 1986-09-02 | Warner-Lambert Company | Foam soft gelatin capsules and their method of manufacture |
| DE8536337U1 (de) * | 1985-12-23 | 1986-02-13 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Füllkeil für eine Maschine zum Herstellen von Gelatinekapseln |
| FI80828C (fi) * | 1988-04-08 | 1990-08-10 | Piscina Oy | Anordning foer vaermning av en vattenbaedd. |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| EP1029538A3 (en) * | 1993-09-28 | 2003-10-15 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
| GB9403449D0 (en) * | 1994-02-23 | 1994-04-13 | Wellcome Found | Therapeutic benzonitriles |
| KR960016371U (ko) * | 1994-11-11 | 1996-06-17 | 김덕흥 | 소프트젤라틴 캡슐제조기의 젤라틴시트 냉각장치 |
-
1999
- 1999-11-11 HU HU0104464A patent/HU226498B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 CZ CZ20011644A patent/CZ299800B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DK DK99960972T patent/DK1131037T3/da active
- 1999-11-11 RU RU2001116598/15A patent/RU2219911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DE DE69919889T patent/DE69919889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 TR TR2001/01358T patent/TR200101358T2/xx unknown
- 1999-11-11 KR KR10-2001-7006100A patent/KR100446118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 EP EP99960972A patent/EP1131037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 SI SI9930658T patent/SI1131037T1/xx unknown
- 1999-11-11 NZ NZ511663A patent/NZ511663A/en unknown
- 1999-11-11 PT PT99960972T patent/PT1131037E/pt unknown
- 1999-11-11 WO PCT/EP1999/008684 patent/WO2000028942A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-11 PL PL99348350A patent/PL190382B1/pl unknown
- 1999-11-11 ES ES99960972T patent/ES2228141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 ID IDW00200101061A patent/ID30128A/id unknown
- 1999-11-11 JP JP2000581990A patent/JP3623166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 CA CA002350943A patent/CA2350943C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 AU AU17751/00A patent/AU751446B2/en not_active Ceased
- 1999-11-11 IL IL14311999A patent/IL143119A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-11 YU YU33001A patent/YU33001A/sh unknown
- 1999-11-11 AT AT99960972T patent/ATE274895T1/de active
- 1999-11-11 CN CNB998133957A patent/CN1172649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 BR BRPI9915444-7B1A patent/BR9915444B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 CO CO99071570A patent/CO5150161A1/es unknown
- 1999-11-12 PE PE1999001152A patent/PE20001240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-15 AR ARP990105797A patent/AR020013A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-15 MY MYPI99004954A patent/MY120081A/en unknown
- 1999-11-16 UY UY25803A patent/UY25803A1/es unknown
- 1999-11-16 US US09/440,731 patent/US6352717B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-13 TW TW089100452A patent/TWI221767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-11 HR HR20010341A patent/HRP20010341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-05-14 IL IL143119A patent/IL143119A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 ZA ZA200103891A patent/ZA200103891B/xx unknown
- 2001-05-14 MA MA26195A patent/MA26761A1/fr unknown
- 2001-05-15 NO NO20012384A patent/NO20012384D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-30 HK HK02103227.7A patent/HK1042227B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU718160B2 (en) | Soft gelatin capsules containing particulate material | |
| US4450877A (en) | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form | |
| KR100580826B1 (ko) | 경질 캅셀의 제조방법 | |
| HU226498B1 (en) | Process for the manufacture of liquid filled capsules | |
| JPS62114911A (ja) | 経口投与型徐放性医薬製剤 | |
| US6248354B1 (en) | Capsule system | |
| WO2012010980A2 (en) | Improved apparatus and process for making soft gel capsules | |
| US20040071808A1 (en) | Method and device for producing shaped bodies, especially capsules, from a biopolymer material containing starch | |
| CA2128243C (en) | Process for the manufacture of soft gelatin capsules by a drip-feed method | |
| Rowley | Filling of liquids and semi-solids into hard two-piece capsules | |
| NL194820C (nl) | Preparaat voor de afgifte van een op warmte reagerende samenstelling. | |
| Jones et al. | Capsule shell manufacture | |
| CN112272557A (zh) | 对药物片剂进行模制及包衣的系统 | |
| Podczek | Technology to manufacture soft capsules | |
| US20220401371A1 (en) | Compartmented hard shell capsule and apparatus and method for forming, filling, and encapsulating a compartmented hard shell capsule | |
| JP2024511051A (ja) | 固体剤形を含有するカプセル内の泡をなくす予備充填システム | |
| JP2000302679A (ja) | 軟カプセル剤充填用組成物および軟カプセル剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |