CZ2005546A3 - Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující - Google Patents

Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ2005546A3
CZ2005546A3 CZ20050546A CZ2005546A CZ2005546A3 CZ 2005546 A3 CZ2005546 A3 CZ 2005546A3 CZ 20050546 A CZ20050546 A CZ 20050546A CZ 2005546 A CZ2005546 A CZ 2005546A CZ 2005546 A3 CZ2005546 A3 CZ 2005546A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
steroidal anti
ibuprofen
excipient
Prior art date
Application number
CZ20050546A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297830B6 (cs
Inventor
Svoboda@Michal
Svobodová@Xenia
Original Assignee
I.Q.A., A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by I.Q.A., A. S. filed Critical I.Q.A., A. S.
Priority to CZ20050546A priority Critical patent/CZ297830B6/cs
Priority to PCT/CZ2006/000051 priority patent/WO2007025488A1/en
Priority to CNA2006800310340A priority patent/CN101247798A/zh
Priority to EP06775671A priority patent/EP1933826A1/en
Priority to KR1020087002487A priority patent/KR20080041633A/ko
Priority to US12/063,845 priority patent/US20080233187A1/en
Publication of CZ2005546A3 publication Critical patent/CZ2005546A3/cs
Publication of CZ297830B6 publication Critical patent/CZ297830B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Abstract

Resení se týká zpusobu výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo a pomocnou látku, pri nemz se hrube krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánetlivých léciv za zvýsené teploty rozpustí v rozpoustedle, potése roztok za rychlého zchlazení distribuuje do chladící kapaliny obsahující pomocnou látku a umístené v ledové lázni, nacez se produkt prefiltruje a vysusí. Dále zahrnuje jemne krystalickou smes nesteroidního protizánetlivého léciva a pomocné látky pripravené uvedeným zpusobem. Rovnez zahrnuje pevný farmaceutický prostredek, vykazující významne zlepsené vlastnosti pri disoluci, který obsahuje 60 az 78% hmotnostních jemne krystalické smesi nesteroidního protizánetlivého léciva s pomocnou látkou podle tohoto vynálezu, 17 az 40% hmotnostních mikrokrystalické celulózy, koloidní oxid kremicitý v mnozství az do 0,3% hmotnostního a rozvolnovadlo v mnozství do 4% hmotnostních., poprípade povrchove aktivní látku v mnozství do 0,1 hmotn. %. Tento pevný farmaceutický prostredek muze být plnen do tobolek nebo pouzit pro prípravu tablet.

Description

Způsob výroby jemně krystalické směsi obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo, jemně krystalická směs připravitelná tímto způsobem a pevný farmaceutický prostředek tuto směs obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby jemně krystalické směsi obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo a pomocnou látku, mající zlepšené tokové vlastnosti pro plnění do tobolek nebo tabletaci. Vynález dále zahrnuje jemně krystalickou směs připravitelnou způsobem podle vynálezu a pevný farmaceutický prostředek tuto jemně krystalickou směs obsahující.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva, označovaná zkratkou NSAID či pojmem nesteroidní antirevmatika nebo (NSA) pro jejich hlavní indikaci v léčbě revmatických onemocnění, mají značný klinický význam. Jsou široce používané pro své antipyretické, antiflogistické a analgetické účinky. Základním mechanismem působení těchto látek je tlumení syntézy prostaglandinů inhibicí enzymu jejich syntézy, cyklooxygenázy 1 a 2 (C0X1 a C0X2; Vane: Nat. New Biol.:231(25),232-5,1971). Chemicky je to heterogenní skupina sloučenin se společnými farmakologickými vlastnostmi.
Přestože NSA jednoznačně inhibují syntézu prostaglandinů, mají i další farmakologické vlastnosti, které mohou přispívat k jejich terapeutické účinnosti. Některá (diclofenac, indometacin) inhibují enzym lipooxygenázu a snižují tak produkci leukotrienů leukocyty a synoviálními buňkami. Další (piroxicam) inhibují produkci peroxidu vodíku v aktivovaných neutrofilech. Některá z NSA mohou interferovat se syntézou proteoglykanů v chondrocytech (ASA, indometacin), s transmembránovým přenosem iontů, s mezibuněčnými vazbami. I když se tyto non-prostaglandinové účinky NSA u lidí projevují zřídka, mohou vysvětlit často zaznamenanou variabilitu terapeutické odpovědi.
Analgetická aktivita nesteroidních protizánětlivých léčiv (u bolesti mírné a střední intenzity) je nezávislá na protizánětlivých vlastnostech.
-2Antipyretický efekt, patrný u všech nesteroidních protizánětlivých léčiv, je zprostředkován jejich působením na termoregulační centrum v hypothalamu.
Mezi často používaná léčiva z této skupiny patří například nimesulid, chemickým názvem N(4-nitro-2-fenoxyfenyl)-methansulfonamid, piroxicam, chemickým názvem 4-hydroxy-2methyl-3-[(2-pyridyl)aminokarbonyl]-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid a ibuprofen, jehož chemický název je kyselina 2-(4-isobutylfenyl)-propionová.
Nimesulid se uplatňuje zejména při dlouhodobé léčbě osteoarthritidy (Huskisson; Clin. Exp. Rheumatol.19 (suppl. 22), S21-25, 2001) a v mozku vykazuje i neuroprotektivní účinky (Candelario-Jalil et al.; Eur. J. Pharmacol. 453, 189-195, 2002). Sledovány jsou jeho nežádoucí účinky v játrech (Dumortier et al.: Gastroenterol. Clin. Biol. 26, 415-416, 2002).
Piroxicam se uplatňuje jako antirevmatikum a antiflogistikum a kromě toho je používán také jako analgetikum zejména při chirurgických zákrocích v pediatrii (Dix et aLAnaesthesia 59(10),984-7, 2004).
Ibuprofen, stejně jako další NSA na bázi kyseliny 2-arylpropionové, obsahuje jedno chirální centrum na asymetricky substituovaném uhlíkovém atomu, a proto se vyskytuje ve dvou enantiomemích formách jako S(+)2-(4-isobutylfenyl)-propionová kyselina nebo R(-)2-(4isobutylfenyl)-propionová kyselina. Ačkoliv ibuprofen se používá v terapii již po léta ve formě racemátu, již po určitou dobu je známo, že jeho aktivním enantiomerem je izomer s konfigurací S, dále označovaný jako S(+)-ibuprofen (Adams et al, Curr. Med. Res. Opin., 3, 552 (1975) a J. Pharm. Pharmacol. 28, 256-257 (1976).
S(+)-ibuprofen na rozdíl od R(-)-ibuprofenu inhibuje v klinicky relevantních koncentracích cyklooxygenázu. Oba enantiomery jsou tedy vzhledem k farmakologickým vlastnostem odlišnými látkami a liší se i způsobem metabolizace. R(-)-ibuprofen se účastní pochodů metabolismu lipidů a je spolu s endogenními mastnými kyselinami začleňován do triglyceridů. S(+)-ibuprofen se těchto méně obvyklých metabolických reakcí neúčastní a je proto považován za metabolicky “čistší” formu než racemát. Racemická směs podávaná člověku vykazuje přeměnu 50 až 60 % R(-) enantiomeru na formu S(+), ovšem tato inverze se liší u jednotlivých subjektů i v závislosti na ovlivňovaném stavu. Nedávné studie prokázaly, že k dosažení klinického přínosu racemického ibuprofenu lze podávat pouze
-3···· ·· poloviční dávku samotného S(+)-ibuprofenu (A. M. Evans; Clin. Rheumatol. 20, suppl. 1, S9-14, 2001).
Komerčně dostupné přípravky, obsahující jako účinnou složku racemický ibuprofen, jsou již známé a různými formulacemi s racemickým ibuprofenem se také zabývá mnoho patentů (např. US 5512302, WO 9410994, US 4911921, US 4806359, US 4835187). Vzhledem k tomu, že aktivní substancí je racemický ibuprofen, musí farmaceutický přípravek pro dosažení srovnatelného léčebného účinku obsahovat více účinné složky, čímž je organismus zbytečně zatěžován nepotřebnými balastními látkami a léková forma musí být objemnější.
Postupy, používané pro výrobu lékových forem s obsahem racemického ibuprofenu, nejsou přímo přenositelné na S(+)-ibuprofen, zejména proto, že S(+)-ibuprofen má v porovnání s racemátem (75 až 78°C) nejen výrazně nižší bod tání, a to 50 až 54°C, ale i jiné fyzikální vlastnosti, jako např. jiné chování při rozpouštění v běžných rozpouštědlech. Z tohoto důvodu je krystalizace S(+)-ibuprofenu ve formě malých krystalů obtížná. Velké krystaly S(+)ibuprofenu nelze rozemlít na menší částice vzhledem k nízkému bodu tání, neboť při mletí dochází k zahřívání a prosté krystalizace nevedou ke kýženému výsledku.
Patent DE 3922441 řeší tento problém použitím vápenaté soli S(+)-ibuprofenu. Analogicky popisují patentové přihlášky WO 9220334 a WO 9410994 farmaceutické prostředky obsahující S(+)-ibuprofen ve formě soli, a to zvláště soli sodné. Je zřejmé, že použití S(+)ibuprofenu ve formě soli dovoluje zvýšení teploty tání a zabrání problémům, které jsou specificky spojeny s nízkou teplotou tání aktivní složky. Případně se do farmaceutického složení k S(+)-ibuprofenu ve formě soli mohou přidávat další složky, jako diuretika (WO 9205786) či antihistaminika (WO 9205783).
USP 5,869,101 popisuje způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí prováděný tak, že se hrubě krystalický S(+)-ibuprofen po roztavení disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale zchladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt. Takto získané částice jsou velmi vhodné k přímému lisování do tablet a s přídavkem pomocných prostředků i k výrobě tablet se zpožděným uvolňováním účinné látky. Nevýhodou tohoto postupu je to, že klade poměrně velké nároky na kvalitní dispergační ·♦·· «·
-4přístroj umožňující velmi vysoké otáčky při míchání chladící kapaliny, jen tak totiž vzniknou dostatečně malá zrna aglomerátu.
Jak je z výše uvedeného zřejmé, bylo potřebné vypracovat způsob výroby nesteroidních protizánětlivých léčiv, zejména S(+)-ibuprofenu, ve formě vhodné k plnění do tobolek nebo ke slisování do tablet, a to bez použití nežádoucího velkého množství farmaceuticky přijatelných pomocných látek a při zachování jen malých nároků na přístrojové vybavení.
Bylo zjištěno, že způsobem podle předkládaného vynálezu lze získat látky ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv ve formě, která je zvláště výhodná pro použití ve farmaceutických prostředcích.
Rovněž bylo zjištěno, že pevný farmaceutický prostředek připravený za použití produktu vyrobeného způsobem podle předkládaného vynálezu, vykazuje překvapivě zlepšené uvolňování účinné složky, a to například i ve srovnání s komerčně dostupným farmaceutickým prostředkem například s obsahem S(+)-ibuprofenu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby jemně krystalické směsi obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo a pomocnou látku, jehož podstata spočívá v tom, že se hrubě krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv za zvýšené teploty rozpustí v rozpouštědle, poté se roztok za rychlého zchlazení distribuuje do chladící kapaliny obsahující pomocnou látku a umístěné v ledové lázni, načež se produkt přefiltruje a vysuší.
Hrubě krystalickou látkou ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv je při provádění způsobu podle vynálezu s výhodou S(+)-ibuprofen.
Jako chladící kapalina se s výhodou používá voda.
Význakem způsobu podle předloženého vynálezu je, že pomocná látka je vybrána ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý a polyvinylpyrrolidon, přičemž s výhodou je pomocnou látkou mikrokrystalická celulóza.
-5Přítomnost pomocné látky v chladící kapalině napomáhá vzniku krystalů s vhodnou velikostí a tokovými vlastnostmi pro formulaci ve formě tablet nebo pro plnění do tobolek. Jako vhodné pomocné látky pro krystalizaci byly použity například polyvinylpyrrolidon (kollidon 30), mikrokrystalická celulóza Avicel ® (registrovaná obchodní známka FMC Corporation), koloidní oxid křemičitý Aerosil ® 200 (registrovaná obchodní známka Degussa A.G.)
Dále je význakem způsobu podle vynálezu, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, zahrnující ketonové sloučeniny, nižší alkoholy a karboxylové kyseliny. S výhodou je rozpouštědlo zvoleno ze skupiny, zahrnující aceton, ethylmethylketon, 2-propanol a kyselinu octovou.
Rozpouštědlo pro rozpouštění hrubě krystalické látky ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv musí být nereaktivní vůči této látce, mísitelné s vodou a netoxické. Všechna uvedená rozpouštědla patří do třídy nebezpečnosti 3. Do této třídy patří rozpouštědla, která nejsou lidskému zdraví nebezpečná a jsou tedy akceptovatelná v léčivech s denním limitem 50 mg či méně nebo do 0,5 % hmotn. (viz Residual Solvents in Marketed Products, Recommendation for implementation in the member States, Europe's Committee for Proprietary Medicinal Products, July 1999).
Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je dále, že hrubě krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv se rozpustí v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 35 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou pak při teplotě v rozmezí od 48 do 55 °C.
Předmětem předloženého vynálezu je rovněž jemně krystalická směs obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo a pomocnou látku, připravitelná způsobem podle předloženého vynálezu.
Význakem předloženého vynálezu je, že jemně krystalická směs podle vynálezu obsahuje 20 až 99,5 % hmotn. nesteroidního protizánětlivého léčiva a 0,5 až 80 % hmotn. pomocné látky.
Ve výhodném provedení obsahuje jemně krystalická směs podle vynálezu 76,9 až 99,5 % hmotn. nesteroidního protizánětlivého léčiva a 0,5 až 23,1 % hmotn. pomocné látky.
Nesteroidním protizánětlivým léčivem podle vynálezu je s výhodou S(+)-ibuprofen.
-6•·· • · · • · · • · · . · · · ···
Význakem vynálezu je dále, že jemně krystalická směs podle vynálezu obsahuje pomocnou látku vybranou ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý nebo polyvinylpyrrolidon. Ve výhodném provedení je pomocnou látkou mikrokrystalická celulóza.
Čistota získané jemně krystalické směsi, závisí do značné míry na obsahu S(+) isomeru ve výchozí hrubě zrnité, obchodně dostupné směsi. Taková směs má například v případě použití ibuprofenu udávaný minimální obsah S(+) ibuprofenu 98 % hmotn., přičemž nečistotou je R(-)-ibuprofen. Malý obsah R(-)-ibuprofenu v jemně krystalické směsi podle vynálezu nijak záporně neovlivňuje její vlastnosti, výrobu nebo užití.
Předložený vynález dále zahrnuje pevný farmaceutický prostředek, který obsahuje 60 až 78 % hmotn. jemně krystalické směsi podle vynálezu, 17 až 40 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, koloidní oxid křemičitý v množství do 0,3 % hmotn., rozvolňovadlo v množství do 4 % hmotn., a popřípadě povrchově aktivní látku v množství do 0,1 % hmotn..
Význakem pevného farmaceutického prostředku podle vynálezu je, že jako rozvolňovadlo obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující sodnou sůl karboxymethylškrobu a sodnou sůl kroskarmelozy.
Povrchově aktivní látkou podle vynálezu je s výhodou laurylsíran sodný.
Pevný farmaceutický produkt podle vynálezu obsahuje ve výhodném provedení jemně krystalickou směs podle vynálezu, kde nesteroidním protizánětlivým léčivem obsaženým v jemně krystalické směsi podle vynálezu, která je složkou pevného farmaceutického prostředku, je S(+)-ibuprofen a pomocnou látkou je látka vybraná ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý nebo polyvinylpyrrolidon, s výhodou mikrokrystalická celulóza.
Pevný farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je možné připravit přímým míšením složek a vyznačuje se dobrými takovými vlastnostmi, stlačitelností i lisovatelností. Jemně krystalická směs totiž sestává z nepravidelně tvarovaných krystalů nepříliš výrazně podlouhlého tvaru, poměr délky k šířce krystalu se pohybuje kolem 2:1, což získaný produkt činí zvláště vhodným pro přípravu tablet přímým tabletováním a pro plnění do želatinových tobolek. Z obou uvedených lékových forem vykazuje tento prostředek významně zlepšené
-Ί »·*· • · · ♦ · · ί · · .· · · ·· * ·· • · « • ·· • · · ,· · · • ·» .·· ···.
i * · ! »··· uvolňování účinné látky ve srovnání s prostředkem obsahujícím hrubě krystalické nesteroidní protizánětlivé léčivo.
Pevný farmaceutický prostředek podle vynálezu může být plněn do želatinových tobolek nebo může být použit pro přípravu tablet. Tablety se mohou připravovat přímým stlačováním pevného farmaceutického prostředku podle vynálezu, popřípadě mohou být potahovány nebo pokrývány filmem běžnými způsoby.
Popis obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněné uvolňování účinné látky z tobolky vyrobené podle receptury A, tj. obsahující jemně krystalickou směs obsahující S(+)-ibuprofen a pomocnou látku mikrokrystalickou celulózu o velikosti částic 100 pm (Avicel®) a uvolňování účinné látky z tobolky, obsahujících hrubě krystalický S(+)-ibuprofen ve stejném poměru k Avicelu®. Na kolmici (ose y) je vyneseno množství uvolněné účinné látky v % a na vodorovné základně (ose x) je znázorněn čas v minutách.
Na obr. 2 je znázorněné uvolňování účinné látky z tobolek vyrobených podle receptury A, přičemž se měnil poměr S(+)-ibuprofenu a mikrokrystalické celulózy (Avicel®), použité pro přípravu jemně krystalické směsi. Použité hmotnostní poměry S(+) ibuprofenu a Avicelu® byly (v gramech): 10:6; 10:3; 10:1,5. Na kolmici (ose y) je množství uvolněné účinné látky v % a na vodorovné základně (ose x) je znázorněn čas v minutách.
Obr. 3. znázorňuje uvolňování účinné látky z tablety vyrobené podle receptury Cl a z komerčně dostupné tablety s obsahem S(+) ibuprofenu a rozvolňovadla (Seractil®); přičemž na kolmici (ose y) je množství uvolněné účinné látky v % a na vodorovné základně (ose x) je znázorněn čas v minutách.
Obr. 4 ukazuje uvolňování účinné látky z tobolek vyrobených podle receptury C2. Použitý S(+)-ibuprofen byl získán za použití acetonu (4A), 2-propanolu (4B), methylethylketonu (4C) a kyseliny octové (4D) jako rozpouštědla. Obr. 4E znázorňuje uvolňování účinné látky z tobolek, obsahujících jako účinnou látku racemický ibuprofen, získaný postupem podle vynálezu z hrubě krystalického racemického ibuprofenu.
-8»· ·< • · • · «
Na obr. 5 je znázorněné uvolňování účinné látky z tablety, vyrobené podle receptury C2, přičemž jako aktivní látka byl použit nimesulid. Na kolmici (ose y) je množství uvolněné účinné látky v % a na vodorovné základně (ose x) je znázorněn čas v minutách.
Obr. 6 znázorňuje uvolňování účinné látky z tablety, vyrobené podle receptury C2, přičemž jako aktivní látka byl použit piroxicam. Na kolmici (ose y) je množství uvolněné účinné látky v % a na vodorovné základně (ose x) je znázorněn čas v minutách.
Obr. 7 ukazuje fotografie krystalů jemně krystalické směsi obsahující S(+) ibuprofen, získané způsobem podle tohoto vynálezu za použití acetonu (7A), 2-propanolu (7B), ethylmethylketonu (7C) a kyseliny octové (7D) jako rozpouštědla, racemické směsi ibuprofenu získané způsobem podle vynálezu (7E) a hrubých krystalů S(+) ibuprofenu (7F).
Na obr. 8 jsou fotografie krystalů jemně krystalické směsi obsahující piroxicam, získaného způsobem podle tohoto vynálezu za použití acetonu jako rozpouštědla a krystalů původního, hrubě krystalického piroxicamu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Množství 94,3 g acetonu se zahřeje na 50 °C za použití vodní lázně. Po dosažení této teploty se přidá 120 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu a směs se krátce míchá stále při teplotě přibližně 50 °C. Do vhodné nádoby se vlije 480 g studené vody o teplotě místnosti (kolem 20 °C), přidá se 36 g mikrokrystalické celulózy a směs se promíchá magnetickým míchadlem. Nádoba s vodou a mikrokrystalickou celulózou se vloží do ledové lázně.
Rozpuštěný S(+)-ibuprofen v acetonu se za pokračujícího míchání rychlostí vyšší než 800 otáček za minutu nalitím přidá do vody s mikrokrystalickou celulózou. Po vyloučení pevného produktu se tento následně oddělí vhodným filtrem a promyje studenou vodou. Konečný produkt se vysuší v lyofílizátoru.
Příklad 2
-9Množství 7,9 g acetonu se zahřeje na 50 °C za použití vodní lázně. Po dosažení této teploty se přidá 10 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu a směs se krátce míchá stále při teplotě přibližně 50 °C. Do vhodné nádoby se vlije 40 g studené vody o teplotě 20 °C, přidá se 0,055 g polyvinylpyrrolidonu (kollidonu 30) a směs se promíchá prostřednictvím magnetického míchadla. Nádoba s vodou a polyvinylpyrrolidonem se vloží do ledové lázně.
Rozpuštěný S(+)-ibuprofen v acetonu se za pokračujícího míchání rychlostí vyšší než 800 otáček za minutu nalitím přidá do vody s polyvinylpyrrolidonem. Po vyloučení pevného produktu se tento následně oddělí vhodným filtrem a promyje studenou vodou. Konečný produkt se vysuší v lyofilizátoru.
Příklad 3
Množství 7,9 g acetonu se zahřeje na 50 °C za použití vodní lázně. Po dosažení této teploty se přidá 10 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu a směs se krátce míchá stále při teplotě přibližně 50 °C. Do vhodné nádoby se vlije 40 g studené vody o teplotě 20 °C, přidá se 0,14 g laurylsíranu sodného a směs se promíchá magnetickým míchadlem. Nádoba s vodou a laurylsíranem sodným se vloží do ledové lázně.
Rozpuštěný S(+)-ibuprofen v acetonu se za pokračujícího míchání rychlostí vyšší než 800 otáček za minutu nalitím přidá do vody s laurylsíranem sodným. Po vyloučení pevného produktu se tento následně oddělí vhodným filtrem a promyje studenou vodou. Konečný produkt se vysuší v lyofilizátoru.
Příklad 4
Množství 7,9 g acetonu se zahřeje na 50 °C za použití vodní lázně. Po dosažení této teploty se přidá 10 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu a směs se krátce míchá stále při teplotě přibližně 50 °C. Do vhodné nádoby se vlije 40 g studené vody o teplotě 20 °C, přidá se 1 g oxidu křemičitého (aerosil) a směs se promíchá magnetickým míchadlem. Nádoba s vodou a aerosilem se vloží do ledové lázně.
Rozpuštěný S(+)-ibuprofen v acetonu se za pokračujícího míchání rychlostí vyšší než 800 otáček za minutu nalitím přidá do vody s aerosilem. Po vyloučení pevného produktu se tento
-10následně oddělí vhodným filtrem a promyje studenou vodou. Konečný produkt se vysuší v lyofilizátoru.
Příklady receptur k přípravě pevného farmaceutického prostředku pro plnění do tobolky z tvrdé želatiny, který obsahuje jako účinnou látku jemně krystalickou směs obsahující S(+)-ibuprofen vyrobenou podle výše uvedených příkladů.
Smíchány byly následující látky:
Receptura A:
Složka_% hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 1 78,0
Mikrokrystalická celulóza 20,2
Koloidní oxid křemičitý 0,3
Stearan hořečnatý 1,45
Laurylsíran sodný 0,05
Receptura B:
Složka % hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující
S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 1 78,0
Mikrokrystalická celulóza 17,7
Koloidní oxid křemičitý 0,3
Sodná sůl karboxymethylškrobu 4,0
Receptura Cl:
Složka % hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující
S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 1 78,0
Mikrokrystalická celulóza 17,7
Koloidní oxid křemičitý 0,3
Sodná sůl kroskarmelozy 4,0
Receptura C2: Složka % hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující
S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 1 69,44
Mikrokrystalická celulóza 26,70
Koloidní oxid křemičitý 0,30
Sodná sůl kroskarmelozy 3,56
Receptura D:
Složka % hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující
S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 2 60,1
Mikrokrystalická celulóza 38,1
Koloidní oxid křemičitý 0,3
Stearan hořečnatý 1,45
Laurylsíran sodný 0,05
Receptura E:
Složka % hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující
S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 3 60,3
Mikrokrystalická celulóza 37,9
Koloidní oxid křemičitý 0,3
Stearan hořečnatý 1,45
Lauryl síran sodný 0,05
Receptura F:
Složka % hmotnostní
Jemně krystalická směs obsahující
S(+)-ibuprofen vyrobená podle příkladu 4 65,8
Mikrokrystalická celulóza 32,4
Koloidní oxid křemičitý 0,3
Stearan hořečnatý 1,45
Lauryl síran sodný 0,05
• · • ·
- 12Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují přímým smísením složek v práškové formě a vykazují vynikající tokové vlastnosti.
Léková forma: tobolky
Pro každou tobolku bylo použito plnění 500 mg farmaceutického prostředku o výše zmíněném složení, což ve všech případech A až Cl a D až F odpovídalo obsahu 300 mg S(+)-ibuprofenu. Složení plnící směsi v případě C2 bylo určeno pro tablety s předpokládanou hmotností 570 mg a proto byl obsah S(+)-ibuprofenu v tobolce naplněné 500 mg této směsi nižší, jen 266,8 mg. Tobolky byly plněny za použití běžného laboratorního zařízení.
Uvolnění účinné látky z takto vyrobených tobolek, a pro srovnání i z tablet, bylo testováno metodou dle Evropského lékopisu pro zkoušení pevných lékových forem (kapitola 2.9.3.). Jako médium sloužil fosfátový pufr o pH 7,2. Výsledky jsou znázorněny na obr, 1 až 4.
Průběh uvolňování účinné látky S(+)-ibuprofenu z tvrdé želatinové tobolky s obsahem farmaceutického prostředku o složení podle receptury A, tj. obsahující jemně krystalickou směs obsahující S(+)-ibuprofen a pomocnou látku Avicel®, ukazuje významně lepší uvolňování účinné složky ve srovnání s výsledky, získanými za použití běžného hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu (obr.l), majícího podélnou velikost tyčinkovitých krystalů přibližně 200 mikrometrů (viz foto na obr. 7). Složení plnicí směsi při použití hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu rovněž odpovídalo receptuře A, přičemž bylo použito 60 % hmotn. účinné látky a 38,2 % hmotn. mikrokrystalické celulózy (pro zachování poměru obou látek, kdy při izolaci krystalické formy S(+)-ibuprofenu nebyla mikrokrystalická celulóza použita).
Jako pomocné látky pro vytvoření jemně krystalické směsi byly kromě mikrokrystalické celulózy (viz př. 1) testovány také polyvinylpyrrolidon, laurylsíran sodný a oxid křemičitý (viz příklady č. 2, 3 a 4). Nej lepšího uvolňování účinné látky z tobolek, vyrobených podle stejné receptury, bylo dosaženo v případě použití mikrokrystalické celulózy jako pomocné látky (údaje neuvedeny), a proto byla v dalších testech používána již pouze tato pomocná látka.
• ··· • · · ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
-13Uvolňování účinné látky v závislosti na hmotnostním poměru účinné látky a mikrokrystalické celulózy je znázorněno na obr. 2. Použité hmotnostní poměry S(+)-ibuprofenu a Avicelu® byly (v gramech): 10:6; 10:3; 10:1,5. Z obrázku je patrné, že disoluční profil není výrazněji ovlivněn ani různým poměrem účinné látky vůči pomocné látce.
Léková forma: tablety
Pro výrobu tablet byla použita jemně krystalická směs s mikrokrystalickou celulózou, připravená podle příkladu 1. Tableta čočko vitého tvaru měla průměr 13 mm a výšku 7 mm, její hmotnost byla 500 mg a byla vyrobena přímým stlačením. Disoluční profil je zachycen na obr. 3. Tableta o složení podle receptury Cl, obsahující rozvolňovadlo, se velmi rychle rozpadala. Uvolnění aktivní složky bylo ve srovnání s tabletou Seractil®, jediným prostředkem dosud dostupným na trhu, obsahujícím rovněž S(+)-ibuprofen a rozvolňovadlo, významně rychlejší a rovněž celkově vyšší.
V testech bylo ověřeno, že přítomnost kluzné látky, stearanu hořečnatého, není za použití receptury C obecně, tedy za přítomnosti rozvolňovadla, nezbytná a proto v dalších stanoveních nebyla kluzná látka do farmaceutického prostředku dále přidávána.
Alternativní rozpouštědla pro krystalizaci
V Tabulce 1 je srovnán obsah S(+) ibuprofenu v jemně krystalické směsi vyrobené podle příkladu 1. Ověřeno bylo nahrazení acetonu, používaného v postupu dle příkladu 1, v tabulce uvedenými rozpouštědly.
Tabulka 1
rozpouštědlo Pomocná látka S(+)IBU: obsah teoret. v % hmotn. směsi S(+)IBU: obsah naměřený, v % hmotn. směsi
aceton Avicel® 76,91 77,84
2-propanol Avicel® 76,70 77,05
ethylmethylketon Avicel® 77,02 76,35
kys. octová Avicel® 76,86 77,62
Obsah racemické směsi ibuprofenu činil v jemně krystalické směsi za stejných podmínek, za použití mikrokrystalické celulózy jako pomocné látky a acetonu jako rozpouštědla, 77,90 % • · r ·
hmotnostních (teoret. obsah 76,86 % hmotnostních). Z těchto výsledků je zřejmé, že při krystalizaci za přítomnosti pomocné látky z kteréhokoliv ze sledovaných rozpouštědel nedochází ke ztrátám oproti předpokládanému, teoretickému obsahu aktivní látky.
Uvolňování účinné látky S(+)-ibuprofenu z tvrdé želatinové tobolky s obsahem farmaceutického prostředku o složení podle receptury C2 je znázorněno na obr. 4. Je srovnáno s uvolňováním analogicky připraveného racemického ibuprofenu, rekrystalizovaného z acetonu, z obdobné tobolky. Použitá jemně krystalická směs obsahující S(+)-ibuprofen byla připravena s pomocnou látkou Avicelem® z rozpouštědel acetonu, 2propanolu, ethylmethylketonu a kyseliny octové. Tobolky měly hmotnost 500 mg a obsahovaly 266,8 mg účinné látky. Po 30 minutách byla aktivní látka ve formě jemně krystalické směsi ve všech případech uvolňována významně rychleji než racemát ibuprofenu ve stejné formě. Rychlost nástupu uvolňování S(+) ibuprofenu vykazovala následující posloupnost v závislosti na rozpouštědle, použitém k přípravě jemně krystalické směsi: aceton > ethylmethylketon > 2-propanol» kyselina octová.
V Tabulce 2 jsou srovnány nej častěji zastoupené velikosti krystalů jemně krystalické směsi obsahující S(+)-ibuprofen, získané za použití různých krystalizačních rozpouštědel, jemně krystalické směsi obsahující racemický ibuprofen a hrubě krystalického S(+) ibuprofenu. Pomocnou látkou v jemně krystalických směsích byl Avicel®.
Tabulka 2
typ látky rozpouštědlo dékla krystalů (pm) šířka krystalů (pm)
jemně krystalická směs S(+)ibuprofenu aceton 75 35-60 20 25-35
2-propanol 75 25 15 15
ethylmethylketon 45-65 15-45
kys. octová 25 5-15
jemně krystalická racemická směs aceton 145 20 25 10
hrubě krystalický S(+)ibuprofen - 250 65
- 15· · * a ; · · .. , .......
• · · · .. * · ·
.......·
Z Tabulky 2 je zřejmé, že u jemně krystalické směsi S(+)-ibuprofenu došlo ke značnému zmenšení krystalů a změně jejich tvaru z jehlicovitě protáhlých na zaoblené, což přispívá k lepším tokovým vlastnostem i lisovatelnosti směsi.
Další látky typu NSAID
K obdobné změně velikosti i tvaru krystalů došlo i po aplikaci způsobu podle tohoto vynálezu na další látky ze skupiny NSAID, nimesulidu a pyroxicamu (obr. 8 znázorňuje srovnání v případě pyroxicamu, nimesulid poskytl podobné výsledky).
V Tabulce 3 je srovnán obsah nimesulidu, respektive piroxicamu, v jemně krystalické směsi vyrobené podle příkladu 1, přičemž piroxicamu byl s pomocnou látkou krystalizován za použití ethylmethylketonu místo acetonu. Při aplikaci způsobu podle tohoto vynálezu na zmíněné látky ze skupiny NSAID nedochází k nadměrným ztrátám při krystalizaci s pomocnou látkou.
Tabulka 3
Aktivní látka rozpouštědlo pomocná látka obsah teoretický, v % hmota, směsi obsah naměřený, v % hmota, směsi
nimesulid aceton Avicel® 76,89 76,00
piroxicam ethylmethylketon Avicel® 72,50 67,54
Uvolňování aktivní látky nimesulidu, respektive pyroxicamu, byla stanoveno v tabletách, k jejichž výrobě byla použita jemně krystalická směs těchto látek s mikrokrystalickou celulózou podle předkládaného vynálezu. Použitým rozpouštědlem byl v případě nimesulidu aceton, v případě piroxicamu ethylmethylketon. Tablety obsahovaly nej vyšší terapeuticky přípustné množství účinné látky a byly vyrobeny přímým stlačením. Tableta nimesulidu měla celkovou hmotnost 188 mg (obsah 100 mg nimesulidu), průměr 7 mm a výšku 4 mm. Tableta piroxicamu měla celkovou hmotnost 33 mg (obsah 19 mg piroxicamu), průměr 5 m a výšku 1,5 mm. Disoluční profil tablet o složení podle receptury C2, obsahující rozvolňovadlo, je zachycen na obr. 5 a 6 . Obě látky prokázaly velmi rychlé uvolňování z tabletové formy.

Claims (26)

1. Způsob výroby jemně krystalické směsi obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo, vyznačený tím, že se hrubě krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv za zvýšené teploty rozpustí v rozpouštědle, poté se roztok za rychlého zchlazení distribuuje do chladící kapaliny obsahující pomocnou látku a umístěné v ledové lázni, načež se produkt přefiltruje a vysuší.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že jako hrubě krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv se použije S(+)-ibuprofen.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako chladící kapalina se použije voda.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že pomocná látka se zvolí ze skupiny, zahrnující mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý a polyvinylpyrrolidon.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že jako pomocná látka se použije mikrokrystalická celulóza.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí ze skupiny, zahrnující ketonové sloučeniny, nižší alkoholy, karboxylové kyseliny.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že zahrnuje aceton, ethylmethylketon, 2-propanol a kyselinu octovou.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že hrubě krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv se rozpustí v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 35 °C do teploty varu rozpouštědla.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že hrubě krystalická látka ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv se rozpustí v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 48 do 55 °C.
- πιο. Jemně krystalická směs obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo a pomocnou látku, připravitelná způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
11. Jemně krystalická směs podle nároku 10, vyznačená tím, že obsahuje 20 až 99,5% hmotn. nesteroidního protizánětlivého léčiva a 0,5 až 80 % hmotn. pomocné látky.
12. Jemně krystalická směs podle nároků 10 až 11, vyznačená tím, že obsahuje 76,9 až 99,5 % hmotn. nesteroidního protizánětlivého léčiva a 0,5 až 23,1 % hmotn. pomocné látky.
13. Jemně krystalická směs podle nároků 10 až 12, vyznačená tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem je S(+)-ibuprofen.
14. Jemně krystalická směs podle nároků 10 až 13, vyznačená tím, že pomocná látka je vybrána ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý nebo polyvinylpyrrolidon.
15. Jemně krystalická směs podle nároku 14, vyznačená tím, že pomocnou látkou je mikrokrystalická celulóza.
16. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje 60 až 78 % hmotn. jemně krystalické směsi podle kteréhokoliv z nároků 10 až 15, 17 až 40 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, koloidní oxid křemičitý v množství do 0,3 % hmotn., rozvolňovadlo v množství do 4 % hmotn., a popřípadě povrchově aktivní látku v množství do 0,1 % hmotn.
17. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačený tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem obsaženým v jemně krystalické směsi, která je složkou pevného farmaceutického prostředkuje S(+)-ibuprofen.
18. Pevný farmaceutický prostředek podle nároků 16 nebo 17, vyznačený tím, že pomocná látka obsažená v jemně krystalické směsi, která je složkou pevného farmaceutického prostředku, je vybrána ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, koloidní oxid křemičitý a polyvinylpyrrolidon.
···· »· • · • ·
-1819. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že pomocnou látkou je mikrokrystalická celulóza.
20. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, vyznačený tím, že rozvolňovadlo je vybráno ze skupiny zahrnující sodnou sůl karboxymethylškrobu a sodnou sůl kroskarmelozy.
21. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačený tím, že je ve formě tablet.
22. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačený tím, že je ve formě potahovaných tablet nebo tablet pokrytých filmem.
23. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačený tím, že je plněn do želatinových tobolek.
24. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, vyznačený tím, že obsahuje povrchově aktivní látku v množství do 0,1 % hmotn.
25. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačený tím, že povrchově aktivní látkou je laurylsíran sodný.
26. Pevný farmaceutický prostředek podle nároků 24 nebo 25, vyznačený tím, že je ve formě tablet.
27. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačený tím, že je ve formě potahovaných tablet nebo tablet pokrytých filmem.
28. Pevný farmaceutický prostředek podle nároků 24 nebo 25, vyznačený tím, že je plněn do želatinových tobolek
CZ20050546A 2005-08-30 2005-08-30 Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující CZ297830B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050546A CZ297830B6 (cs) 2005-08-30 2005-08-30 Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující
PCT/CZ2006/000051 WO2007025488A1 (en) 2005-08-30 2006-08-10 Method of production of fine-crystalline mixture containing non-steroid anti-inflammatory drug, fine-crystalline mixture obtainable by this method and solid pharmaceutical composition containing this mixture
CNA2006800310340A CN101247798A (zh) 2005-08-30 2006-08-10 包含非类固醇抗炎药的细晶混合物的制造方法，由该方法获得的细晶混合物，以及包含该混合物的固体药物组合物
EP06775671A EP1933826A1 (en) 2005-08-30 2006-08-10 Method of production of fine-crystalline mixture containing non-steroid anti-inflammatory drug, fine-crystalline mixture obtainable by this method and solid pharmaceutical composition containing this mixture
KR1020087002487A KR20080041633A (ko) 2005-08-30 2006-08-10 비스테로이드 소염 약물을 함유하는 미세-결정체 혼합물의제조 방법, 그 방법에 의해 수득할 수 있는 미세-결정체혼합물 및 그 혼합물을 함유하는 고형 약제학적 조성물
US12/063,845 US20080233187A1 (en) 2005-08-30 2006-08-10 Method of Production of Fine-Crystalline Mixture Containing Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug, Fine-Crystalline Mixture Obtainable by this Method and Solid Pharmaceutical Composition Containing this Mixture

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050546A CZ297830B6 (cs) 2005-08-30 2005-08-30 Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2005546A3 true CZ2005546A3 (cs) 2007-04-04
CZ297830B6 CZ297830B6 (cs) 2007-04-11

Family

ID=37398670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050546A CZ297830B6 (cs) 2005-08-30 2005-08-30 Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20080233187A1 (cs)
EP (1) EP1933826A1 (cs)
KR (1) KR20080041633A (cs)
CN (1) CN101247798A (cs)
CZ (1) CZ297830B6 (cs)
WO (1) WO2007025488A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
KR102145022B1 (ko) * 2018-08-14 2020-08-14 동아제약 주식회사 이부프로펜의 현탁액 조성물 및 투여 제형

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69108044T2 (de) * 1990-11-19 1995-07-06 Albemarle Corp Verfahren zur verbesserung der fliessencharakteristik von kristallinem ibuprofen.
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
DE10153934A1 (de) * 2001-11-06 2003-05-22 Basf Ag Verfahren zur Kristallisation von Profenen

Also Published As

Publication number Publication date
CN101247798A (zh) 2008-08-20
CZ297830B6 (cs) 2007-04-11
KR20080041633A (ko) 2008-05-13
WO2007025488A1 (en) 2007-03-08
EP1933826A1 (en) 2008-06-25
US20080233187A1 (en) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5714492B2 (ja) 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
JP4040878B2 (ja) 治療薬
JP5278708B2 (ja) ナテグリニド含有親水性医薬製剤
KR20050040869A (ko) 친유성 활성 성분을 함유하는 고형 약학적 조성물 및 그제조방법
ZA200509152B (en) Bicalutamide forms, compositions, and processes thereof
JPWO2012043709A1 (ja) 難溶性薬物の溶解性改善製剤
JPH0428243B2 (cs)
ES2332880T3 (es) Comprimidos de fenofibrato.
WO1994010994A1 (en) Ibuprofen salt effervescent compositions
ES2626181T3 (es) Composición farmacéutica oral que comprende ácido fenofíbrico y un agente alcalinizante
EP2050436A1 (en) Pharmaceutical composition containing dutasteride
ES2172481B2 (es) Composicion farmaceutica que contiene citalopram.
WO2009084041A2 (en) Pharmaceutical compositions of dexibuprofen
RU2123841C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция, фармацевтический препарат, способ получения фармацевтического препарата
BR112014020184B1 (pt) Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
CZ2005546A3 (cs) Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující
CZ200427A3 (cs) Přípravek nesteroidního protizánětlivého léčiva obsahující granulární a extragranulární kompozici a způsob jeho přípravy
JP6160263B2 (ja) ロキソプロフェン含有医薬組成物
JPH04230215A (ja) 無定形ジェムフィブロジル
JP4993274B2 (ja) フェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法
WO2020045456A1 (ja) 薬物含有粒子
JP2023008994A (ja) アピキサバンの溶出性の改善方法
BR112015018952B1 (pt) Composições farmacêuticas contendo dexcetoprofeno e tramadol, seu método de fabricação e seu uso
TW202110453A (zh) 嘧啶基胺基－吡唑化合物之修飾釋放調配物及治療方法
JP2022070674A (ja) イブプロフェンとトラネキサム酸との結晶

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100830