JPS606614A - 下痢治療及び予防用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一群の五環化合物を用いる下痢の治療に関しそ
してその治療に用いられる製薬上の処方に関するもので
ある１、 〔発明が解決しようとする問題点〕 下記の化合物はＣＮＳ疾患例えばうつ病及び不安の治療
に有用である１、篤＜べきことにこれらの化合物は又新
生児の下痢による死亡から幼い動物を保護しそして人間
の下痢及び動物の下Ｊｆｉｉの治療に有用であることが
分った。

〔問題点を解決するだめの手段、作用〕ｉ・Ｃつて本発
明は人間の下痢又は動物の下痢を治療又は予防する方法
を捉供しそれはその必要がある人間又は人間以外の動物
に有効且非専性の量の式（Ｉ） 〔式中（１）Ｐは結合、酸素、硫黄、ＮＲ’、メチレン
、エチレン又はビニレンでありＸは でｌ）Ｒ’及びＲ２はそれぞれ水素、ノ・ロゲン。

ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ又ハトリフルオロメチルであシそしてＲ５は水素、
低級アルキル、低級アルアルキルであるか又はそれぞれ
低級アルキルにょシＮ−置換されていてもよいアミノエ
チル又はアミノプロピルであるか低級アルキル置換窒素
含有複素環基又は窒素含有複素環置換低級アルキル基で
あり そしてＩζ４は低級アルキルであり そしてＲ５は水素であシ 又は（ＩＩ　’）　ＰけＣＲ’Ｒ’であシｘは（式中窒
素はＰに結合している）であシソシてＲ１は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン又はトリフルオロメチルであり そしてＲ３は水素、低級又は高級アルキル、低級アルケ
ニル又は低級アルキニル、Ｃ，、シクロアルキル＋　Ｃ
３−７シクロアルケニルであル：６ｈＸｄＣ３−，シク
ロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジー低級
アルキルアミノ、カルボキシ。

低級カルブアルコキシ、カルバモイル、モノー又祉ジー
低Ｍアルキルカルバモイル、フェニル、低級アルカノイ
ル又はフェニルカルボニルにょシ置換された低級アルキ
ルであシ そしてＲ’、Ｒ’及びＲ７はそれぞれ水素又は低級アル
キルであり モしてＲ８は水素、低級アルキル、カルボキシ。

低級カルブアルコキシであるか又はヒドロキシ。

アミノ、モノ−又はジー低級アルキルアミノにょシ置換
された低級アルキルである〕 の化合物 又は低級又は高級のアルカノイル、アダマントイル、カ
ルバモイル、モノ−又はジー　低Ｒアルキルカルバモイ
ル＋　Ｃ５−７シクロアルキルカルボニル又はフェニル
カルボニル誘導体又）：ｊ　２−　Ｎ−オキシド、２−
Ｎ−低級アルキル又はンエニル低級アルキル四級誘導体
又はそのｒ！薬上許容しうる塩を投与することよシなる
。

塩の例はアルカリ金属及びアルカリ土類金へ塩特にナト
リウム又はジナトリウム塩である。酸付加塩は製薬上又
は動物薬上許容しうる無機及び有機の酸から形成されそ
して塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、くえ
ん酸、乳酸、マレイン酸、パモン酸及び酒石酸の塩を含
む。

本明細書において「低級」とは１〜７個の炭素原子好ま
しくは４個以内特に１〜２個の炭素原子を含む基を意味
し「、高級」とは８〜２０個好ましくけ８〜１６個の炭
素原子を含む基を意味する。

「窒素含有複素環基」とはと９わけピリジニル。

イミダゾリニル、ピリダジニル、ピリミジニル。

ピラジニル、モルホリニル、ピロリル及びピロリジニル
を意味する。

式（Ｉ）の化合物の例は （ｆｉ）　１　、２　、３　、４　、１０　、１４　ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ（ｃ、ｆｌピラシ
ノール（１，２−ａ）アゼピン。

（ｂ）　１　、３　、４　、１４　ｂ−テトラヒドロ−
２−メチル−１０Ｈ−ピラジノ（１，２−ａ）−ピロロ
［：２＋ｌ−ｃ］［１，４，）ベンゾジアゼピンそして （ｃ）　（＋）　−１、３、４、１４ｂ−テトラヒドロ
−２−メチル−２Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）−ピラジノ（
＋、２−ｄ）［：ｉ、、＋］オキサゼピン及びその塩 である。

これら化合物の好ましい塩は化合物（ａ）の塩酸塩、化
合物（ｂ）のマレイン酸及び化合物（ｃ）のモノ臭化水
素酸塩である。

式（Ｉ）の化合物は公知でありそしてそれら及びその製
法は英国特許第１，１７３，７８３号、英国特許第１，
２２９，２５２号及び米国特許第４．３１６，９００　
号に開示且記載されている。

本治療に用いられる式（Ｉ）の化合物又は誘導体又はそ
の塩の好適な投与量は０．００１〜１００ｑ／ｋｇの範
囲内にあシその投与は必要に応じそして必要なときに繰
返されるものと思われる。特に好適なＮ囲は０．０１〜
ｌＯり７ｋｇそして特に０．０五〜５η／ｋｙを含む。

それにも拘らず実際に用いられる投与量は投与物が投与
される種類及び投与の糸路に依存することは理解されよ
う。

式（Ｉ）の化合物又は誘導体又はその塩の製薬及び動物
薬組成物（以下「医薬」とする）は勿論治療される人間
又は動物への投与に適合される。従って例えば本組成物
は成形された組成物例えば大きな丸薬、錠剤又はカプセ
ルである。この場合製薬上又は動物薬上許容しうる担体
は通常の範囲の滑沢剤、崩壊剤、結合剤、充填剤などか
ら選ばれる。これらの成形された組成物が牛及び豚に投
与されるときしばしばそれらは例えば少くとも１１必要
に応じて少くとも２２の重さである。

人間特に小児への投与には医薬は好適には適当な着色剤
及び／又は香料を含むシロップとして提供される。この
シロップは有利には単位又はマルチ投与量コンテナーで
提供される。

動物薬の用途としては本組成物は又経口用投与器（これ
は農場用の装置の公知のものであシ基本的には液体貯槽
、動物の口にそう人されるようにしたマウスピース及び
ポンプ機構よシなシそれによ多単位投与物がマウスピー
スを通して貯槽から放出される）によシ用いられる好適
な媒体中の医薬の分散液又は溶液である。有利には医薬
は水溶液として経口用投与器から投与される。一方媒体
は油又は水を基にしたクリームであって投与される単位
投与物の均質性を確実にする。

それ数本発明は又動物薬上許容しうる媒体中に医薬のマ
ルチ投与量を含む経口用投与器も提供する０ 本発明の医薬は又動物用飼料又は飲料水に添加される。

従って本発明は文武（Ｉ）の化合物又は誘導体又はその
塩を含む動物用飼料又は動物用飲料水を提供する。動物
がその餌とともに適当な量の医薬を摂取するように医薬
のマルチ投与量とともにこれらの動物用飼料及び飲料水
室組成物を処方するのが有利である。又飼料又は飲料水
に加える人間の幼児又は幼い動物について特に有用なや
多方はそれらに提供されるミルクと医薬とを混合“する
ことである。

本発明の組成物は又注射用に処方される。この場合選ば
れた医薬は好適には注射用の水に溶解さ杆る。一方医薬
は非経口の液体置換治療法に用いられる溶液中で投与さ
れる。

医薬を用いる人間の下痢及び動物の下痢の治療は経口再
水和治療法例えば英国特許第 １．５８１，８２６　号及びドイツ公開公報第２８５４
２８１号英国特許出願第２，０１２，１６３Ａ号、米国
特許第３，８９８，３２８　号、Ｎａ１ｉｎ。

Ｄ、Ｒ，及びＣａ５Ｊ　Ｒ，Ａ、、　Ｂｕｌｌ、　Ｗｏ
ｒ（ｌｄ）１ｅａＱｔｈ　Ｑｒｇ、、４３，３６１（１
９７０）、フランス特許第２，４６７．５９９　号、英
国特許第１．４６５，３０８　号そして　５ｅｃｒｅｔ
ｏｒｙＤｉａｒｒｈｏｅａ、　Ｅｄ　Ｍ、　Ｆｉｅｌｄ
、　Ｊ、Ｓ。

Ｆｏｒｄｔｒａｎ　及びＳｐＧ、　５ｃｈｕｌｔｚ、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ、　Ｍａｒｙｌａｎｄ、　１９８０ｐｐ　１７９
−１８５及びＬａｎｃｅｔ、　（１９７５）　ｐｐ７９
及び　８０ に記載されたものによシ補充される。有利には医薬は経
口用再水和処方によシ投与される。

ｔｉｆｉって本発明は特別な面において人間の下痢を治
療する処方を提供しそれは有効且非毒性の量の前記に定
義しだ式（Ｉ）の化合物又は誘導体又はその塩及び経口
用再水和組成物（少くとも０５チｗ／ｖの活性的に吸収
される単糖、少くとも２５ｍＭのナトリウムイオンを含
みそして５００ｍオスモラー（Ｑｓｍｏｌａｒ）より低
い浸透圧（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を有する薬理学上許
容しうる水溶液よシなる）よシなる。

好ましくは経口用再水和組成物はさらに活性的に吸収さ
れるアミノ酸及び電解質よシなる。

医薬は残シの成分と混合されるための一種以上の成分の
経口用再水和組成物を含む処方として提供される。

一方医薬は経口用再水和処方とは別々に提供されそして
同時に又は順次に投与される。

しばしば他の薬剤例えば抗菌剤例えば抗生物質例えばア
モキシリン又はネオマイシン又はスルホンアミド例えば
スルファトキシン、腸の運動性を変える剤例えばロベル
アミド又は材料例えばペクチンを本組成物中に含ませる
のも適当なことである０ 投与される医薬の量り勿論所望の効果を生じさせるのに
足るものであシそして又被投与者の体重及び投与の選択
された糸路に依存する。この投与に基づく有用な投与単
位は医薬の０．０１〜５００　ｍ２さらに好適には０．
０１〜２５０りを含む。勿論本発明の多くの好ましい組
成物はマルチ投与量の形であるのは理解されよう。それ
は動物の治療に肖って多截の動物を早く治療しうろこと
がしばしば最も望まれるからである。このマルチ投与量
組成物は例えば少くとも０．１〜の医薬を含む。かかる
マルチ投与量組成物のその性質に応じてしばしばそれは
少くとも１Ｆの医薬を含みそして必要に応じて５Ｆ位を
含む。投与は１日当）１回又は数回投与される。

下記の処方は本発明を説明するが本発明を限定すること
を目的とするものではない。

処方において用いられる「医薬」はミアンセリン又はそ
の塩特に塩酸塩を意味する。

実施例 動物薬投与用の化合物の処方 処方１　大きな丸薬 下記の組成の大きな丸薬を作る。

医薬　５０■ 微結晶セルローズ　５００■ とうもろこしでん粉　２５０■ ステアリン酸マグネシウム　２５■ 無水乳糖を加えて　２５００ｆ’ｆとする各成分を３０
メツシユのステンレス鋼製ふるいを通しそして好適な混
合器内で混合する。、得られた圧縮用混合物を打錠機で
直接打錠してそれぞれ５１１９の医薬を含む錠剤を得る
。

処方２ 経口用投与器 下記の組成１ゆを作る。

重量％ 医薬　０．０１ ステアリン酸アルミニウム　６．０ ひまわシ油を加えて　１００とする ステアリン酸アルミニウムを１１５℃に加熱したひまわ
シ油の一部に攪拌しつつ分散する。。分散液を１４０℃
に加熱した残シのひまわシ油に加える。ゲルを１５分間
１３０℃で攪拌し次に攪拌することなく放置して室温と
する。粉砕した医薬を冷却したゲル基材に分散し次にコ
ロイドミルを通して細い均質な分散液を生成する。分散
液を投与用ポンプを取シ付けたプラスチック瓶に注入す
る。

処方３ 注射 下記の組成１ｆｔを作る チｗ／ｖ 医薬　０．０５ 塩化ナトリウム　０．５ 注射用水を加えて　１００とする 医薬及び塩化ナトリウムを注射用水に溶解しそして溶液
を膜濾過によυ滅菌しそしてガラス製アンプルに注入す
る。

処方４ 可溶性粉末 下記の・組成１ｋｇを作る。

重量部 医薬　０．２ 乳糖を加えて　１００とする 医薬及び乳糖をふるいにかけ適当な混合器中で混合して
均質な粉末を作る。粉末シアーに注入する。粉末を治療
すべき豚に飲料本釣４．５４６　Ｕ（１ガロン）当シ１
２の割合で用いる。

処方５ 経口用再水和処方 下記の組成１反を乾燥粉末の形の各成分を混合すること
によシ作る。

グリシン　１ｇ、　３ｑ６ デキシトローズ（無水）　６７．６ 塩化ナトリウム　１４．３ 燐酸二水素カリウム　６，８ くえん酸　０・８ くえん酸三カリウム　０２ 医薬　０．００３ 組成物６０１を次に水２１に溶解しそして下痢をしてい
る牛に供給する。

処方６ 下記の処方は下記の方法によシ製造する。

医薬　０．０２％号令 ベントン　３８（”）　１５％ＮＶ／Ｖ（即ち１．５　
ｔ７１００ｍ１） 炭酸プロピレン　０．６チｗ／ｖ ファーマソルプ（２）　１ｏチφ ｎ酸（３）０．１　％　ｗ／ｖ アンピシリン三水和物　６．０％φ （遊離のＱとして） 大豆油を加えて　１００％とする （１）ベントン３８はベントナイトのアミド誘導体。

（２）ファーマソルブ（Ｐｈａｒｍａｓｏｒｂ）は活性
化アタパルジャイトの商品名。

（３）燐酸はベントンのアルカリ性ｐＨをバランスする
ために存在する。

ベントンは大豆油に分散されそして充分に分散したとき
炭酸ゾロビレンを高速混合によシ加え次にコロイドミル
にかけて基材を製造する。この基材に先ず燐酸を混合し
そして次にファーマソルブ。

ペニシリンそして医薬を混合しそして得られた懸濁液を
次にもう一度コロイドミルに通す。

代理人弁理士　秋　沢　政　光 他　１　名 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８３年５月１８日■イギリス（ＧＢ
）■１３６９０ ＠発明者ヒーター・マーチン・ニューサム イギリス国すリー州チイーム・ ヨークロード２０エイ・ザ・ライ ムズ内 （金　円）　昭和ｆ２年１月ｒ日 特許庁４宝　殿 １、事件の表示 ケ千　願昭５′″ツー第７７６ｒノ　号２、警日ａの名
称 丁痴１シ甘今及勘゛子眩甲！！１代り勿３、補正をする
者 事件との関係　出原灸ん ４、代　理　人

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉ） 〔式中（１）Ｐは結合、酸素、硫黄、ＮＲ’、メチレン
   、エチレン又はビニレンで１））ｌ；ｌ：であｊｙ　Ｒ
   ＋及びＲ２はそれぞれ水素、ハロゲン。 ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシ又はトリフルオロメチルでありそしてＲ３は水素、
   低級アルキル、低級アルアルキルであるか又はそれぞれ
   低級アルキルによｐＮ−置換されていてもよいアミノエ
   チル又はアミノプロピルであるか又は低級アルキル置換
   窒素含有複素環基又は窒素含有複素環置換低級アルキル
   基であシ そしてＲ４は低級アルキルであシ そしてＲ５は水素であシ 又は（ｉｌ）Ｐは−ＣＲ’Ｒ’であシＸは（式中窒素は
   Ｐに結合している）でありそしてＲ１は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン又
   はトリフルオロメチルであ勺 そしてＲ３は水素、低級又は高級アルキル、低級アルケ
   ニル又は低級アルキニルｔｃ５−７シクロアルキルｅｃ
   ５−７シクロアルケニルであるか又はＣｓ−７７ククア
   ルキル、ヒドロキシ、アミソ、モノ−又はジー低級アル
   キルアミノ、カルボキシ。 低級カルブアルコキシ、カルバモイル、モノ−又はジー
   低級フルキル−カルバモイル、フェニル。 低級アルカメイル又はフェニルカルボニルによシ置換さ
   れた低級アルキルであシ そしてＲ５、Ｈ４及びＲ７はそれぞれ水素又は低級アル
   キルであシ そしてＲ８は水素、低級アルキル、カルボキシ。 低級カルブアルコキシであるか又はヒドロキシ。 アミノ、モノ−又はジー低級アルキルアミノによシ置換
   された低級アルキルである〕 の化合物 又は低級又は高級アルカノイル、アダマントイル。 カルバモイル、モノ−又はジー低級アルキルカルバモイ
   ルｙ　Ｃｓ−７シクロアルキル力ルボニル又ハクエニル
   カルボニル訪導体又は２−Ｎ−オキシド。 ２−Ｎ−低級アルキル又はフェニル低級アルキル四級誘
   導体又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上又は動物薬
   上許容しうる担体よシなる人間の下痢又は動物の下痢を
   治療又は予防するのに用いられる製薬又は動物薬組成物
   。
2. （２）　経口投与用の成形組成物の形の特許請求の範囲
   第（１）項記載の組成物。
3. （３）　大きな丸薬、錠剤又はカプセルの形の特許請求
   の範囲第（２）項記載の組成物。
4. （４）大きな丸薬、錠剤又はカプセルが少くとも１ｆの
   重さである特許請求の範囲第（３）項記載の動物薬組成
   物。
5. （５）人間以外の動物の飼料又は飲料水への添加用プレ
   ミックスの形である特許請求の範囲第（１）項記載の組
   成物。
6. （６）　さらに少くとも０．５　＄　ｗ／ｖの活性的に
   吸収される単糖及び少くとも２５ｍＭのナトリウムイオ
   ンを含みしかも５００ｍオスモラーより低い浸透圧を有
   する薬理学上許容しうる水溶液よりなる経口用再水和組
   成物の形の特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
7. （７）　さらに活性的に吸収されるアミノ酸及び電解質
   よシなる特許請求の範囲第（６）項記載の組成物。
8. （８）　動物薬上許容しうる媒体中に特許請求の範囲Ｆ
   ＩＴ（１）Ｊαで定義した式（Ｉ）の化合物又はｎ９Ｎ
   ７体又はその塩のマルチ投与量を含む経口用投与器。
9. （９）人間の下痢又は動物の下痢の治療に用いられる式
   （Ｉ）の化合物又は誘導体又はその塩。 １１４　人間の下痢又は動物の下痢を治療する式（Ｉ）
   の化合物又は誘導体又はその塩の用途。