KR101616679B1 - 장용 코팅된 다중 미립자 제어 방출 페퍼민트 오일 조성물 및 관련 방법 - Google Patents

장용 코팅된 다중 미립자 제어 방출 페퍼민트 오일 조성물 및 관련 방법 Download PDF

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Abstract

미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 하이드로겔을 포함하는 친수성 상을 포함하는 복수의 개별 코어로부터 다중 미립자 조성물이 형성된다. 개별 코어 위에 장용 코팅이 존재한다. 상기 다중 미립자 조성물은 위장관 질환에 사용될 수 있다.

Description

장용 코팅된 다중 미립자 제어 방출 페퍼민트 오일 조성물 및 관련 방법{ENTERIC COATED MULTIPARTICULATE CONTROLLED RELEASE PEPPERMINT OIL COMPOSITION AND RELATED METHODS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 5월 16일 출원된 미국 가출원 61/486,523 및 2011년 2월 11일 출원된 미국 가출원 61/441,716의 우선권을 주장하는, 2012년 2월 7일 출원된 미국 출원 13/367,747의 일부 계속 출원이다. 본 출원은 또한 2013년 4월 23일 출원된 미국 가출원 61/815,073 및 2013년 9월 20일 출원된 미국 가출원 61/880,294의 우선권을 주장한다. 이들 이전 출원 각각은 그 전체를 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 장용 코팅된 다중 미립자 조성물, 더욱 상세하게는, 페퍼민트 오일을 함유하는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물에 관한 것이다.
페퍼민트 오일은 위장관 문제의 해결에 사용되는데, 왜냐하면 이것이 위장관 내 평활근이 수축하는 것을 억제하기 때문이다. 그러나, 불행하게도, 페퍼민트 오일이 위에서 방출될 경우, 이는 빠르게 흡수되어 위를 업셋(upset)시킬 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해, 페퍼민트 오일이 방출되기 전에 장을 통과하도록 하는 장용 코팅된 페퍼민트 오일 제제가 개발되었다.
종래의 장용 코팅된 페퍼민트 오일 제제에서는, 페퍼민트 오일이 장용 코팅된 중공 캡슐에 로딩되어 있다. 장용 코팅은 캡슐이 위에서 용해되는 것을 방지하지만, 캡슐이 장에서 용해되어 페퍼민트 오일을 방출하도록 한다.
이와 같은 단일 단위의 장용 코팅된 페퍼민트 오일 캡슐은 몇 가지 단점을 갖는다. 우선, 캡슐을 복용한 사람의 장에 의해 실제 흡수되는 페퍼민트 오일의 용량을 예측할 수 없다. 그 이유 중 하나는, 캡슐이 용해될 때, 이것이 빠르게 페퍼민트 오일 모두를 동일한 면적의 장에 쏟아내는데, 페퍼민트 오일은 매우 수불용성이기 때문에 이는 문제가 된다는 것이다. 그 다른 이유는, 위장관 내 음식물이 흡수된 페퍼민트 오일의 양에 영향을 미친다는 것이다.
단일 단위의 장용 코팅된 페퍼민트 오일 캡슐과 관련된 두번째 단점은, 페퍼민트 오일의 작용 개시를 신뢰할 수 없다는 것이다. 작용 개시가 지연되는 1차 요인은, 캡슐이 위에서 소비하는 시간의 양인데, 이는 수 시간 범위이며, 위 내 음식물의 양에 따라 달라진다. 작용 개시를 신뢰 가능하게 하기 위해서는, 빈 속에 캡슐을 복용해야 한다. 그러나, 일부 위장관 질환은 식사 후에 쓰림(flare up)을 느끼게 하기 때문에, 당사자는 종종 즉시 쓰림을 치료하고 싶어한다. 따라서, 단일 단위의 장용 코팅된 캡슐은 음식에 의해 유도되는 급성 위장관 쓰림의 치료에 이상적이지 않다.
단일 단위의 장용 코팅된 페퍼민트 오일 캡슐과 관련된 세번째 문제는, 페퍼민트 오일이 휘발성이라는 사실이다. 캡슐이 장기간 동안 실온보다 훨씬 높은 온도에서 운반 또는 보관될 경우, 페퍼민트 오일은 증발하여 캡슐에 침투할 수 있다.
본 발명자들은 페퍼민트 오일을 함유하는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물을 개발함으로써 이들 문제를 해결할 수 있을 것으로 예측하였지만, 페퍼민트 오일이 휘발성이 커서 이것이 어려움을 발견하였다. 페퍼민트 오일을 함유하는 다중 미립자 코어가 실온보다 훨씬 높은 온도에서 장기간 동안 가열 또는 보관될 경우, 페퍼민트 오일의 휘발성 성분이 코어로부터 나와서 장용 코팅에 침투한다. 이것은 특히 고온(elevated temperature)에서 코어에 장용 코팅을 경화시킬 시간이 되었을 때, 코어의 가공을 어렵게 하였다.
미국 특허 공개 2012/0207842에서, 본 발명자들은 장용 코팅된 다중 미립자 L-멘톨 조성물을 기재하였다. 코어가 가공되면서 L-멘톨이 승화되는 것을 방지하기 위해, 본 발명자들은 저온 가공 기술에 의지하였다. 그 출원에 기재된 L-멘톨 다중 미립자 조성물은 본 발명자들이 원했던 방출 프로필을 제공하였고, 일부 용도에서는 양호하게 작용하였지만, 모든 용도에 대해 최적화되지는 않았다.
본 발명자들은, 단일 단위의 장용 코팅된 캡슐과 관련된 단점을 회피하고 종래의 실온 가공 기술을 이용하여 제조할 수 있는 페퍼민트 오일 조성물에 대한 필요를 확인하였다.
개요
이들 원리를 구체화하는 다중 미립자 조성물은 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 하이드로겔을 포함하는 친수성 상을 포함하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함한다. 미정질 셀룰로오스는 페퍼민트 오일에 대한 방출 제어 중합체로서 작용하여, 코어가 가공되면서 페퍼민트 오일의 용량 쏟아짐(dose dumping)을 방지하여 페퍼민트 오일을 안정화시킨다.
본 발명의 다른 조성물 양태에서, 다중 미립자 조성물은 약 15% w/w~약 40% w/w의 페퍼민트 오일, 약 35% w/w~약 75% w/w의 미정질 셀룰로오스, 및 약 2% w/w~약 15% w/w의 메틸셀룰로오스를 포함하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하며, 여기서 % w/w는 장용 코팅된 코어를 기준으로 하는 % w/w이다.
일부 경우, 개별 코어를 싸며 각각의 장용 코팅으로부터 개별 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층을 포함하는 것이 유리할 수 있는데, 왜냐하면 단백질성 서브코팅층이 페퍼민트 오일의 안정성을 더 강화시키기 때문이다. 연속적인 단백질성 서브코팅은 페퍼민트 오일이 장용 코팅과 혼합되는 것을 방지하도록 적합화되어 있다.
일부 바람직한 단백질성 서브코팅은 하기 속성을 갖는다: 서브코팅은 코어에 부착된 젤라틴 막을 포함할 수 있고 및/또는 서브코팅은 건조된 단백질성 겔을 포함할 수 있다.
장용 코팅은 페퍼민트 오일의 표준 비점보다 높은 유리 전이 온도를 가질 수 있다.
특정 구체예에서, 장용 코팅된 코어는 0.1 N HCl 용액에 넣고 약 2 시간 이내에 페퍼민트 오일의 약 20% 이하를 방출하고, 이어서, 실질적으로 중성인 pH 환경에 넣고 약 8 시간 이내에 페퍼민트 오일의 약 85% 이상을 방출한다.
바람직하게는, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 3 mm 이하이다.
본 발명의 제1 방법 양태에서, 다중 미립자 조성물의 제조 방법은 페퍼민트 오일, 미정질 셀룰로오스, 하이드로겔 형성 중합체 및 물을 블렌딩하여, 미정질 셀룰로오스에 의해 형성된 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 물을 포함하는 친수성 상을 포함하는 습윤 덩어리를 형성시키는 단계; 습윤 덩어리를 압출하여 압출물을 형성시키는 단계; 압출물을 개별 습윤 코어로 나누는 단계; 습윤 코어 내 친수성 상으로부터 물을 제거하여 건조된 코어를 형성시키는 단계; 및 건조된 코어에 장용 코팅을 도포하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 장용 코팅을 도포하기 전에, 건조된 코어를 액상 단백질성 재료로 코팅하는 단계, 및 액상 단백질성 재료를 건조시켜 서브코팅된 코어를 형성시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 액상 단백질성 재료는 젤라틴을 포함할 수 있다. 액상 단백질성 재료의 특정 예는 약 50% 이상의 젤라틴을 함유하는 용액이다.
건조된 코어에 액상 단백질성 재료를 분무하여, 건조된 코어를 액상 단백질성 재료로 코팅할 수 있다.
일단 제조되면, 장용 코팅된 코어는 바람직하게는 구형이며, 직경이 3 mm 이하이다.
습윤 코어 내 친수성 상으로부터 물을 제거하여 건조된 코어를 형성시키는 단계는 바람직하게는 페퍼민트 오일을 실질적으로 제거하지 않고 달성한다.
본 발명의 제2의 방법 양태에서, 피험체에서의 위장관 질환의 치료 방법은 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하는 다중 미립자 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 코어는 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 메틸셀룰로오스를 기반으로 하는 겔을 포함하는 친수성 상을 포함한다. 투여는 바람직하게는 소화관내로 수행한다. 필요할 경우, 다중 미립자 조성물을 투여 전에 산성 비히클과 블렌딩할 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 양태, 구체예 및 이점은 첨부 도면 및 바람직한 구체예의 상세한 설명을 검토함으로써 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 4 주 동안 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관된 본 발명의 구체예에 따른 다중 미립자 조성물에 대한 촉진된 안정성 분석의 결과를 나타내는 그래프이고;
도 2는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 본 발명의 구체예에 따른 다중 미립자 조성물을 보관한 후 상기 조성물에 대한 2 단계 용해 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
개요 및 바람직한 구체예의 상세한 설명에서는, 본 발명의 특정 특징(방법 단계 포함)에 대해 언급한다. 본 명세서에서 본 발명의 개시는 이러한 특정 특징의 모든 가능한 조합이 함께 명시적으로 개시되어 있지 않더라도, 이들 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예컨대, 특정 특징이 본 발명의 특정 양태 또는 구체예의 문맥에 개시되어 있는 경우, 그 특징도, 본 발명의 다른 특정 양태 및 구체예와 조합하여 및/또는 본 발명의 다른 특정 양태 및 구체예의 문맥에서 그리고 본 발명에서 일반적으로, 가능한 정도로 사용될 수 있다.
용어 "포함하다"는 본 명세서에서 다른 성분, 단계 등이 임의로 존재함을 의미하기 위해 사용된다. 본 명세서에서 2 이상의 정의된 단계를 포함하는 방법에 대해 지칭시, 단계들은 임의의 순서로 또는 동시에 실시될 수 있으며(문맥이 그 가능성을 배제하는 경우 제외), 방법은 정의된 단계 중 임의의 것 전에, 정의된 단계 2개 사이에, 또는 정의된 단계 모두 후에 실시되는 1 이상의 단계를 포함할 수 있다(문맥이 그 가능성을 배제하는 경우 제외).
이 부분에서는, 본 발명을 이의 바람직한 구체예를 참고로 하여 더욱 완전히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 다수의 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 본 명세서에 기재된 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 본 개시가 당업계의 숙련자에게 본 발명의 바람직한 구체예를 전달하도록, 이들 구체예가 제공된다.
페퍼민트 오일은 휘발성이 크기 때문에, 페퍼민트 오일 함유 제형을 제조하는 것이 어렵다. 약학적 제형을 제조하기 위한 종래의 가공 방법은, 휘발성 성분 사용시 회피해야 한다는 것이 종래 통념인 가열을 수반한다. 본 발명자들은, 이러한 이유로 그리고 다른 이유로, 안정한 다중 미립자 페퍼민트 오일 함유 조성물의 제조가 매우 어려움을 발견하였다.
미정질 셀룰로오스 또는 "MCC"는 고형 경구 제형에서 붕해제로서 널리 사용되는 약학적 부형제이다. MMC는 수성 환경에서 정제의 파괴를 촉진하여 약물 방출을 향상시킨다. MCC는 정제의 공극을 통해 습기를 위킹(wicking)하여, 정제를 약하게 만들어서 붕해를 일으켜서 이를 수행한다. MCC는 붕해제로서 사용되기 때문에, 고형 경구 제형 내 활성 성분이 다르게 방출되는 것보다 더욱 빨리 방출되게 한다.
본 발명자들은, MCC가 또한 페퍼민트 오일에 대한 방출 제어 중합체로서 작용함을 발견하여, 코어 내 방출 제어 중합체로서 MMC를 사용하는 다중 미립자 장용 코팅된 페퍼민트 오일 조성물을 개발하였다. MCC는 장의 작은 영역 내에 빠르게 전체 용량을 쏟아내기보다는 장에 페퍼민트 오일을 점차 방출한다. 따라서, 본 발명자들의 다중 미립자 페퍼민트 오일 조성물 내 MCC는 붕해제의 반대 기능을 수행하여, 종래의 단일 단위의 장용 코팅된 캡슐에 의해 생긴 용량 쏟아내기 단점을 극복한다.
본 발명의 다중 미립자 조성물 양태를 우선 설명한다. 다중 미립자 조성물은 장에 페퍼민트 오일을 운반하도록 적합화되어 있으며, 바람직하게는 형상이 구형이고 이완 상태로 존재시 유문 괄약근에 맞도록 크기화된 복수의 미립자를 포함한다. 각각의 미립자의 직경은 바람직하게는 약 0.1 mm~약 3 mm, 또는 약 1 mm~약 2.5 mm, 또는 약 1.4 mm 미만 범위이다. 이 직경의 미립자가 단일 용량의 캡슐인 한 유문 괄약근에 맞을 수 있고 위에 남지 않아서 더욱 신뢰 가능한 작용 개시를 제공하기 때문에 유리하다.
다중 미립자 조성물은 각각 장용 코팅된 코어를 포함하는 복수의 개별 페퍼민트 오일을 포함한다. 장용 코팅은 개별 코어가 실질적인 양의 페퍼민트 오일의 방출 없이 위를 통과 가능하게 한다. 장의 pH에서, 장용 코팅이 용해되어, 코어를 노출시키고, 페퍼민트 오일을 방출시킨다.
코어는 1차 활성 성분인 페퍼민트 오일을 포함하지만, 또한 테르펜, 테르페노이드 및/또는 에센셜 오일과 같은 1 이상의 다른 테르펜계 물질과 같은 다른 2차 활성 성분을 포함할 수 있다. 2차 활성 성분으로서 사용될 수 있는 테르펜계 물질은 그 중에서도 L-멘톨, 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 진저 오일, 심황 오일, 커큐민 오일 및 회향유를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
대안적으로, 2차 활성 성분은 다양한 활동으로부터 위장관 질환 증상을 경감시키는 것을 돕는 비테르펜계 물질일 수 있다. 비테르펜 2차 활성 성분의 예는 그 중에서도 폴리페놀, 예컨대 녹차 추출물 및 알로에베라 분말, 프로톤 펌프 억제제, 항염증제 및 면역 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 회향유 등과 같은 에센셜 오일은 실온에서 액체이다. 이는 보통 캡슐 내 액체로서 제제화되며, 캡슐 상에 장용 코팅을 갖는다. 본 발명자들은, 에센셜 오일을 셀룰로오스 충전제 및 결합제와 혼합하여 반죽 또는 습윤 덩어리를 만들 수 있지만, 이들 재료를 단순히 함께 혼합하여 제조된 반죽은 서브코팅 및 추가 가공을 위한 소정 강도를 갖는 코어를 생성하지 않음을 발견하였다. 본 발명자들은 물을 습윤 덩어리에 첨가하여, 후속 가공에 충분히 강고한 페퍼민트 오일 함유 코어를 제조하였다.
코어는 또한 페퍼민트 오일 및 사용될 경우 다른 활성 성분의 순도를 유지할 수 있는 1 이상의 산화 방지제를 포함할 수 있다. 이는 유용한데, 왜냐하면 페퍼민트 오일이 산화하여 원하지 않는 유도체를 형성할 수 있기 때문이다. 사용 가능한 산화 방지제의 예는 토코페롤(비타민 E), BHT(부틸화 히드록시 톨루엔), BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 및 아스코르브산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
코어에 있어서, 페퍼민트 오일을 MCC, 및 하이드로겔 형성 중합체 결합제, 예컨대 셀룰로오스계, 전분계 및/또는 포비돈계 결합제와 합한다. "셀룰로오스계", "전분계" 결합제 및 "포비돈계" 결합제는 셀룰로오스, 전분 및 포비돈 유도체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 물과 혼합시, 결합제가 팽창하여 하이드로겔 매트릭스를 형성한다. 반대로, MCC 및 페퍼민트 오일은 소수성이다. 셀룰로오스계 결합제의 예는 예컨대 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 비롯한 메틸셀룰로오스계 중합체를 포함한다. 메틸셀룰로오스가 조성물에 사용하기에 특히 바람직하다.
물을 가공 동안 코어에 첨가시, 이들 재료가 소수성 상 및 친수성 상으로 분리된다. 소수성 상은 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하고, 친수성 상은 하이드로겔을 포함한다. 페퍼민트 오일은 따라서 소수성 상 전체에 분산되어 있고, 이것이 친수성 상과 접촉되어 있다.
MCC에 페퍼민트 오일을 분산시키는 장점의 하나는, 그것이 실질적인 양의 페퍼민트 오일을 제거하지 않고도 코어로부터 과량의 물을 제거 가능하게 하기 때문이다. 종래의 건조 기술은 코어 내 페퍼민트 오일을 물과 함께 증발시킬 수 있었다. 따라서, 코어가 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 메틸세룰로오스계 중합체를 포함하는 친수성 상을 포함하게 함으로써, 페퍼민트 오일의 실질적인 손실 위험없이 코어를 가공할 수 있다.
코어는 또한 약학적으로 허용되는 충전제, 안정화제, 결합제, 계면 활성제, 가공 보조제 및/또는 붕해제를 포함할 수 있다. 단지 예로서, 이들 기능의 수행에 적절한 재료가 제공된다.
바람직한 충전제는 셀룰로오스 충전제 재료, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 2상 인산칼슘 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 충전제를 포함한다.
바람직한 결합제는 셀룰로오스 수용성 중합체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 결합제를 포함한다.
일부 경우, 가용화제로서 계면 활성제를 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 사용되는 경우, 바람직한 가용화제는 폴리소르베이트 80 및/또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유리하게는, 폴리소르베이트 80을 사용시, 이는 또한 테르펜계 활성 성분이 혈장에 흡수되는 것을 향상시킬 수 있다.
적절한 가공 보조제는 가공 동안 코어 재료의 유동성을 개선시키기 위한 약학적으로 허용되는 가공 보조제를 포함한다. 바람직한 가공 보조제는 콜로이드 이산화규소, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아린 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 가공 보조제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈) 나트륨 전분 글리콜레이트 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 가공 보조제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다중 미립자 조성물의 특히 바람직한 구체예에서, 코어는 약 15% w/w~약 40% w/w의 페퍼민트 오일, 약 35% w/w~약 75% w/w의 미정질 셀룰로오스, 및 약 2% w/w~약 15% w/w의 메틸셀룰로오스를 포함하며, 여기서 % w/w는 장용 코팅된 코어를 기준으로 하는 % w/w이다.
종종 비냉장 비히클 내에 제품을 싣고 이를 장기간 동안 보관할 수 있는 것이 바람직하기 때문에, 본 발명자들은, 본 발명자들의 페퍼민트 오일 함유 다중 미립자 조성물을 안정화시키기 위해 1 일~30 일 동안 그리고 더 오랫 동안, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관하는 것을 선호한다. 이는 다중 미립자 조성물이 기후 존 IV 지역에서 분배될 경우에도 유용할 수 있다.
그러나, 테르펜계 활성 성분을 함유하는 다중 미립자 조성물을 개발시, 본 발명자들은 휘발성 성분이 때때로 장용 코팅으로부터 코어를 분리하는 데에 사용하였던 종래의 서브코팅 재료에 침투함을 발견하였다. 이로 인해, 온도가 상승할 때(25℃~50℃) 또는 조성물이 장기간 보관될 경우, 활성 성분이 장용 코팅과 접촉할 수도 있다. 이것이 어느 정도 장용 코팅의 유효성 및 코어 내 활성 성분의 양을 감소시켰다.
본 발명자들은, 마무리된 코어에 도포될 수 있고 코어 내 휘발성 활성 성분이 코어로부터 나오는 것과 고온에서 장용 코팅에 침투하는 것을 방지하는 새로운 서브코팅 재료를 개발함으로써 이 문제를 해결하였다. 서브코팅은 각각의 코어의 외면을 따라 도포되어 서브코팅 후에 도포되는 장용 코팅과 코어 사이에 장벽을 형성하는 실질적으로 연속적인 박막을 형성하는 단백질성 재료를 포함한다.
서브코팅에 사용될 수 있는 단백질성 재료의 예는 카제인, 유장 단백질, 대두 단백질, 및 다양한 유형의 젤라틴(A형, B형 또는 젤라틴의 유도체) 또는 단백질 유사 구조를 갖는 단백질성 재료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질을 포함한다. 서브코팅의 형성에 사용되는 특히 바람직한 재료는 용매에 분산된 약 50% 이상의 단백질성 재료를 함유하는 용액이다. 용매는 바람직하게는 물이지만, 반드시 물은 아니다. 특히 바람직한 단백질성 재료는 A형 젤라틴이다.
단백질성 서브코팅은 바람직하게는 액체 형태로 코어에 도포하고, 이어서 코어 상에서 건조시킨다. 건조시, 서브코팅이 코어에 부착된다. 단백질성 서브코팅 재료의 액체 형태의 예는 용융물 및 겔을 포함한다. 건조시, 서브코팅이 코어 상에 연속적인 막을 형성하여, 코어와 장용 코팅 사이에 장벽을 제공한다.
젤라틴은 통상적으로 정상 인체 온도인 약 37℃ 이하인 약 35℃에서 융융한다. 이러한 조건에서, 젤라틴 서브코팅을 포함하는 다중 미립자 조성물을 35℃ 이상에서 가열시, 서브코팅이 용융하여 코어로부터 활성 성분을 방출시킬 것이라고 예상할 수 있다. 그러나, 젤라틴으로 서브코팅된 다중 미립자 조성물은 35℃ 이상으로 가열되어도 코어로부터 테르펜계 활성 성분을 방출하지 않음을 본 발명자들은 관찰하였다. 이는 다양한 이점을 제공하는 특히 예상치 못한 결과이다.
단백질성 서브코팅은 단백질성 재료의 융점 이상으로 가열하여도 휘발성 페퍼민트 오일이 코어로부터 방출되는 것을 방지하기 때문에, 단백질성 서브코팅을 도포함으로써, 가공 동안 서브코팅된 코어의 가열을 회피할 필요가 없다. 이것이 유리한 하나의 상황은, 장용 코팅을 도포할 때이다. 장용 코팅 중합체는 종종 35℃ 이상의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다. 코어에 도포한 후, 장용 코팅된 미립자는 장용 코팅 중합체가 경화하여 코어의 최적 장용 보호를 달성할 수 있도록, 바람직하게는 Tg 이상으로 가열된다. 따라서, 코어와 장용 코팅 사이에 단백질성 서브코팅을 사용하는 것은 코어로부터 페퍼민트 오일을 방출시키지 않고 최적의 장 보호를 달성 가능하게 한다.
젤라틴 함유 서브코팅 용액으로서 서브코팅을 코어에 도포할 수 있다. 용매는 젤라틴이 용해하는 임의의 용매, 예컨대 물일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 서브코팅 용액은 약 5%~약 30% w/w의 젤라틴 및 약 70%~약 95%의 용매를 포함한다. 서브코팅 용액이 코어 주위에서 건조될 때, 용매가 증발하여, 코어에 부착되는 젤라틴 박막을 남기고 코어와 장용 코팅 사이에 장벽을 형성한다. 젤라틴 막 서브코팅은 바람직하게는 장용 코팅된 미립자의 약 3.5% w/w~약 35% w/w이다. 놀랍게도, 본 발명자들의 실험에서, 페퍼민트 오일 및 물을 포함하는 코어를 약 15℃~약 25℃에서 건조시키는 것은 물이 유동상 건조에 의해 제거되므로 페퍼민트 오일의 상당한 손실을 일으키지 않았다.
장용 코팅을 각각의 코어 위에 도포하거나, 또는 서브코팅을 사용시에는 서브코팅 위에 도포한다. 바람직한 구체예에서, 장용 코팅은 장용 코팅된 미립자의 약 2% w/w~약 35% w/w이다. 바람직한 장용 코팅 재료는 메타크릴산계 재료, 예컨대 메타크릴산계 공중합체이다. 이들 재료를 장용 코팅 용액을 형성하기 위한 가소화제와 같은 다른 재료와 합할 수 있다. 통상적인 구체예에서, 장용 코팅 용액은 약 5% w/w~약 35% w/w의 물을 포함하고, 장용 코팅된 건조된 다중 미립자는 0.5% w/w~약 5% w/w의 가소화제, 약 0.05% w/w~약 5% w/w의 항부착제(anti-adherent), 및 약 2% w/w~약 35% w/w의 메타크릴산 공중합체를 포함한다. 단지 예로서, 적절한 가소화제는 시트르산트리에틸이고, 적절한 항부착제는 PlasACRYL® T20(Emerson Resources, Inc., 미국 펜실베이니아주 노리스타운 소재)이다. 장용 코팅은 바람직하게는 장용 코팅된 미립자의 약 3.5% w/w~약 35% w/w이다.
장용 코팅된 미립자를 피니쉬 코트로 코팅할 수 있다. 피니쉬 코트는 예컨대 다중 미립자가 가공, 보관 또는 소화관 공급을 위한 튜브를 통한 분배 동안 서로 붙게 하는 일부 장용 코팅 재료의 점액 부착 특성을 극복하기 위해 사용된다. 피니쉬 코트는 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, HPMC(히드록실프로필 메틸셀룰로오스), HPC(히드록실프로필 셀룰로오스), CMC(카르복시 메틸셀룰로오스), 또는 다른 약학적으로 허용되는 피니쉬 코팅 재료이다. 사용시, 피니쉬 코트는 바람직하게는 마무리된 다중 미립자의 약 1%~10% w/w이다.
특히 바람직한 피니쉬 코트 재료는 HPMC인데, 왜냐하면 이것은 점액 부착성이 아니기 때문이다. 이렇게, 이는 다중 미립자가 위벽 뿐 아니라 위 내 음식물에 붙는 것을 방지한다. 이는 다중 미립자가 장에 빠르게 도달하도록 하여, 단일 용량의 캡슐보다 작용의 개시를 더욱 신뢰성있게 한다.
체내의 페퍼민트 오일의 방출 프로필은 상이한 질환을 치료하기 위해 변할 수 있다. 페퍼민트 오일은 과민성 장 증후군, 염증성 장 증후군, 위마비 및 기능성 소화불량과 같은 위장관 질환의 다혈증의 치료에 사용될 수 있지만, 최적으로 각각의 질환을 치료하기 위해 위장관 내 특정 지점에서 활성 성분을 방출하는 것이 최적이다.
과민성 장 증후군과 관련된 위장관 질환을 치료하기 위해서는, 다중 미립자 조성물을 위 및 결장으로 방출되는 페퍼민트 오일의 양을 최소화하도록 제제화하여, 이의 대부분이 소장에서 방출되게 한다. 바람직하게는, 페퍼민트 오일의 20% 이하가 위로 방출되고, 페퍼민트 오일의 20% 이하가 결장으로 방출된다. 또한, IBS와 같은 대부분의 경우에, 페퍼민트 오일은 바람직하게는, 활성 성분을 소장에 국소적으로 전달하기 위해 다중 미립자가 유문 괄약근을 통과하여 소장으로 간 후, 약 4~약 8 시간에 걸쳐 점차 방출된다. 이 방출 프로필은 소화계를 안정화시키고 과민성 장 증후군과 같은 질환과 관련된 증상을 경감시킴으로써 위장관 질환을 치료한다.
(위-십이지장 질환으로 분류되는) 기능성 소화불량과 같은 위장관 질환을 치료하기 위해, 페퍼민트 오일을 소장의 십이지장 부분에 국소적으로 전달하여 소화계를 안정화시키고 및/또는 기능성 소화불량과 관련된 증상을 경감시키는 것을 돕기 위해, 다중 미립자가 약 0~약 2 시간에 걸쳐 위 및 유문을 통과한 후 페퍼민트 오일이 빠르게 방출되도록, 다중 미립자 조성물을 제제화한다. 바람직하게는, 페퍼민트 오일의 20% 이하가 위에서 방출되고, 페퍼민트 오일의 20% 이하가 (십이지장에 이어지는) 소장의 빈창자 및 돌창자 부분과 결장에서 방출된다.
위궤양 또는 크론병을 비롯한 염증성 장 질환과 같은 위장관 질환을 치료하기 위해서는, 페퍼민트 오일을 결장에 국소적으로 전달하여 염증 반응을 상쇄시키고 및/또는 염증성 장 질환과 관련된 증상을 경감시키기 위해, 약 4~약 6 시간에 걸쳐 다중 미립자가 위 및 소장을 통과한 후 페퍼민트 오일이 빠르게 방출되도록, 다중 미립자 조성물을 제제화한다. 바람직하게는, 페퍼민트 오일의 30% 이하가 위 및 소장에서 방출되고, 다중 미립자가 결장의 pH에 도달한 후, 페퍼민트 오일의 70% 초과가 처음 2 시간 내에 방출된다.
특히 바람직한 구체예에서, 다중 미립자 조성물의 장용 코팅된 코어는 0.1 N HCl 용액에 넣고 약 2 시간 이내에 페퍼민트 오일의 약 20% 이하를 방출하고, 이어서, 실질적으로 중성인 pH 환경에 넣고 약 8 시간 이내에 페퍼민트 오일의 약 85% 이상을 방출한다.
이 개시가 위장관 질환의 치료에 관해 지칭할 경우, 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 단어 "치료하다"의 임의의 다른 변형은 위장관 칠환의 예방을 포함함을 이해해야 한다.
코어 제제는 적절한 방출 프로필의 달성을 가능하게 하는데, 왜냐하면 MCC가 페퍼민트 오일에 대한 방출 제어 중합체로서 작용하기 때문이다. 당업계의 숙련자는, 실질적으로 붕해제로서 작용하는 붕해제 또는 다른 종래의 방출 제어 중합체를 포함시킴으로써 코어로부터의 페퍼민트 오일의 방출 속도를 조정할 수 있음을 인지할 것이다.
페퍼민트 오일을 함유하는 다중 미립자 조성물의 1 일 용량은 1 일당 2 또는 3 용량으로 분할된 약 20 mg~약 1200 mg의 페퍼민트 오일이다. 각각의 제형은 10 mg~140 mg의 페퍼민트 오일, 더욱 바람직하게는 약 90-110 mg의 페퍼민트 오일을 포함할 수 있다.
다중 미립자 조성물의 용량을 위장관의 급성 염증의 치료가 필요시 산발적으로 투여할 수 있거나, 또는 과민성 장 증후군, 기능성 소화불량, 위마비 또는 염증성 장 증후군과 같은 위장관 질환의 치료를 위한 장기 요법(regimen)의 일부로서 투여할 수 있다. 치료 피험체는 인간 또는 동물일 수 있다.
장용 코팅된 다중 미립자를 캡슐, 정제 또는 사세와 같은 적절한 약학적 또는 의학적 식품 제형으로 제조할 수 있거나, 또는 산성 식품 비히클과 혼합하여 영양관을 통해 직접 공급한다. 통상적인 제형은 약 400 mg의 미립자를 포함하지만, 소정 투여에 따라, 이 양은 조정될 수 있다. 산성 식품 비히클은 유자 쥬스 및 예컨대 사과 소스 및 사과 쥬스와 같은 식품을 포함한다.
다중 미립자 조성물은 바람직하게는 소화 후 수 시간에 걸쳐 피험체가 유효량의 페퍼민트 오일을 수용하는 것을 보장하도록, 소화관내로, 예컨대 경구로 또는 영양관을 통해, 인간 또는 동물 피험체에게 투여하도록 제제화된다. 영양관은 이완 불능, 연하 곤란 또는 물과 함께 경구로 캡슐을 투여하는 것을 불가능하게 하는 다른 질환을 앓는 피험체를 도울 수 있다. 대안적으로, 다중 미립자는 더 큰 크기의 캡슐을 삼킬 수 없는 환자를 위한 사과 소스에 뿌릴 수 있다.
다중 미립자 조성물의 바람직한 제조 방법을 이제 설명한다. 코어는 통상적으로, 코어 재료를 습윤 덩어리에 습윤 과립화하는 단계, 습윤 덩어리를 압출하여 압출물을 형성시키는 단계, 압출물을 복수의 코어 조각으로 절단하는 단계, 및 코어 조각을 구형화(spheronization)하는 단계에 의해 제조된다. 구형화된 코어 조각을 그 다음 유동상 건조기와 같은 건조기에서 건조시켜 물을 제거한다. 필요할 경우 건조된 구형화 코어를 그 다음 체질하여 상이한 크기의 코어를 분리한다.
그 다음 건조된 구형화 코어를 필요할 경우 단백질성 서브코팅 재료로 코팅한다. 서브코팅 재료를 코어에 도포하는 한 가지 방식은 서브코팅 용액을 준비하고 서브코팅 용액을 코어에 분무하는 것이다. 이를 수행하기 위한 다양한 종래의 방법이 존재하지만, 바람직한 방법은 우스터(Wurster) 코팅 또는 유동상 코팅(탑 분무 또는 바텀 분무)이다. 이어서 서브코팅 용액을 코어 상에서 건조시켜 각각의 코어가 연속적인 단백질성 박막으로 코팅되게 한다. 필요할 경우, 서브코팅된 코어를 체질하여 이를 상이한 크기로 분리한다.
그 다음, 서브코팅된 코어에 장용 코팅을 도포하거나, 또는 서브코팅을 미사용시에는 장용 코팅을 코어에 직접 도포한다. 장용 코팅을 도포하는 한 가지 방식은 이를 서브코팅된 코어에 분무하는 것이다. 이를 수행하기 위한 다양한 종래의 방법이 존재하지만, 바람직한 방법은 우스터 코팅 또는 유동상 코팅이다. 장용 코팅된 미립자를 이어서 건조시킨다. 장용 코팅 공정 동안, 코어를 바람직하게는 약 20℃~약 50℃의 환경에서 가열하여 이의 Tg 이상에서 장용 코팅 재료를 경화시킨다.
필요할 경우 피니쉬 코팅을 장용 코팅된 미립자 위에 도포할 수 있다. 피니쉬 코팅을 도포하는 한 가지 방식은 이를 장용 코팅된 코어에 분무하는 것이다. 이를 수행하기 위한 다양한 종래의 방법이 존재하지만, 바람직한 방법은 우스터 코팅 또는 유동상 코팅이다.
다중 미립자 조성물의 더욱 특정한 제조 방법은 페퍼민트 오일, 미정질 셀룰로오스, 하이드로겔 형성 중합체 및 물을 블렌딩하여 습윤 덩어리를 형성하는 것을 수반한다. 습윤 덩어리는 미정질 셀룰로오스에 의해 형성된 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 하이드로겔 및 물을 포함하는 친수성 상을 포함한다. 습윤 덩어리를 그 다음 압출하여 압출물을 형성하고, 압출물을 개별 습윤 코어로 나눈다. 물을 습윤 코어 내 친수성 상으로부터 제거하여 건조된 코어를 형성시킨다. 그 다음, 장용 코팅을 건조된 코어에 도포한다.
본 발명의 다른 방법 양태는 위장관 질환의 치료 방법이다. 이 방법은 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 메틸셀룰로오스를 포함하는 친수성 상을 포함하는 복수의 개별 코어, 및 개별 코어 위의 장용 코팅을 포함하는 다중 미립자 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
다중 미립자 조성물은 그 중에서도 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 사세와 같은 종래의 경구 제형을 사용하여 소화관내 투여할 수 있다.
다중 미립자 조성물을 경구로 또는 튜브를 통해 투여하기 위한 다른 소화관내 투여 방식은 식품에 이를 첨가하는 것에 의한 것이다. 이 경우, 다중 미립자 조성물을 사과 쥬스 또는 활성 성분의 조기 방출을 방지하는 다른 산성 비히클과 같은 산성 식품 비히클과 블렌딩한 후, 이를 피험체에 의해 소화시킨다.
실시예
이 부분은 본 발명의 다중 미립자 조성물 및 방법 양태의 특정 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 본 발명의 특정한 바람직한 양태 및 구체예를 예시하기 위해 제공되지만, 본 발명의 범위가 이들 실시예가 교시하는 것에 한정되지는 않는다.
실시예 1: 다중 미립자 조성물의 제조
AVICEL® PH 102(FMC Corp., 미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재)라는 명칭으로 상업적으로 입수 가능한 미정질 셀룰로오스 MCC, METHOCEL® A15LV(Dow Chemical Co., 미국 미시건주 미드랜드 소재)라는 명칭으로 상업적으로 입수 가능한 메틸셀룰로오스, 증류된 페퍼민트 오일, 및 USP 정제수를 사용하여 코어를 제조하였다.
33.25 kg의 MCC, 1.75 kg의 메틸셀룰로오스 및 15 kg의 페퍼민트 오일을 물과 블렌딩하여 습윤 덩어리를 형성시켰다. 습윤 덩어리를 고전단 과립화기에서 과립화시켰다. 과립화된 습윤 덩어리를 그 다음 압출하고, 구형화하였다. 구형화된 입자를 이어서 유동상 건조기에서 건조시켜 비코팅된 코어를 형성시켰다. 건조 온도는 약 16℃였다.
비코팅된 코어를 37 kg의, 약 15% 산성 뼈 젤라틴 및 85% USP 물을 함유하는 서브코팅 조성물로 우스터 코팅하고, 건조시켰다.
서브코팅된 코어를 KOLLICOAT® MAE 30 DP, PlasACRYL® T20, 시트르산트리에틸 USP, 및 정제수 USP를 함유하는 20% w/w 장용 코팅 현탁액 31 kg으로 우스터 코팅하였다. KOLLICOAT® MAE 30 DP의 건조 고형분 중량은 대략 5.4 kg이었다. 시트르산트리에틸의 건조 고형분 중량은 대략 0.28 kg이었다. PlasACRYL® T20의 건조 고형분 중량은 대략 0.5 kg이었다. 장용 코팅된 코어를 그 다음 약 40℃에서 건조시켰다.
장용 코팅된 코어를 약 10% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 90% 물 USP를 함유하는 피니쉬 코트 용액 24 kg으로 우스터 코팅하고, 약 40℃에서 건조시켰다.
실시예 2: 실시예 1의 다중 미립자 조성물의 안정성 시험
이어서 실시예 1에 기재된 다중 미립자 조성물에 대해, 장기간에 걸쳐 고온에서 보관시 페퍼민트 오일이 증발하여 코어에 남는 것을 젤라틴 서브코팅이 방지하는 것을 보장하는지를 시험하였다.
실험의 제1 세트에서, 본 발명자들은 다중 미립자 조성물을 담은 캡슐을 제조하고, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4 주 동안 이를 보관하였다. 각각의 주에, 본 발명자들은 캡슐의 선택에 따른 페퍼민트 오일의 양을 측정하였다. 도 1은 시간의 함수로서의 캡슐당 L-멘톨의 mg수의 그래프로서의 본 연구의 결과를 도시한다. 결과는, 캡슐 내 L-멘톨의 양이 4 주 기간 동안 약 34 mg에서 다소 일정하게 유지되었음을 보여준다. 이는, 젤라틴 서브코팅이 코어의 보존성(integrity)을 유지함을 증명한다.
실험의 제2 세트에서, 본 발명자들은 위장관 환경을 모의하고, 장용 코팅이 작용하고 페퍼민트 오일의 거의 대부분이 약 8.5 시간 내에 코어로부터 방출되는 것을 보장하기 위한 다중 미립자 조성물의 용해 프로필을 측정하였다. 이는, 샘플을 약 2 시간 동안 산성 매질(0.1 N HCl)에 넣고 이어서 나머지 시간 동안 중성 매질(pH = 6.8)에 넣은 종래의 2 단계 용해 연구였다.
이 실험의 결과는 시간 경과에 따른 L-멘톨의 mg 수로 보고된 페퍼민트 오일의 방출(%)로서 도 2에 도시되어 있다. 산성 매질 중에서 2 시간 후에, 시험한 샘플 각각은 약 10% 이하의 페퍼민트 오일만을 방출하였고, 이는 장용 코팅이 무손상이고 정상적으로 작용함을 시사한다. 중성 매질 중에서 다음 6.5 시간에 걸쳐, 페퍼민트 오일을 코어로부터 점차 방출되었다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 관련되는 업계에서 그리고 이의 출원시에 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 한다. 본 명세서에 기재된 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 다양한 방법 및 재료를 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 적절한 방법 및 재료가 설명되어 있다. 숙련자는 사용되고 기재된 방법 및 재료는 예이고 본 발명에 사용하기에 적절한 유일한 것들은 아닐 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서는 본 발명의 통상적인 바람직한 구체예를 개시하며, 특정 용어를 사용하지만, 그 용어는 설명적인 의미로만 사용되며 한정하려는 목적이 아니다. 본 발명을 약간 상세히 설명했지만, 상기 명세서 및 청구범위에 기재된 바의 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변화를 이룰 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (26)

  1. 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하는 다중 미립자(multiparticulate) 조성물로서,
    상기 코어는 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 셀룰로오스계, 전분계, 또는 포비돈계 결합제를 포함하는 하이드로겔을 포함하는 친수성 상을 포함하고,
    개별 코어를 싸며 각각의 장용 코팅으로부터 개별 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층(subcoating layer)을 더 포함하며,
    상기 단백질성 서브코팅층은 젤라틴이고,
    장용 코팅은 메타크릴산계 재료를 포함하는 것인 다중 미립자 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 연속적인 단백질성 서브코팅은 코어에 부착된 젤라틴 막을 포함하는 다중 미립자 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 연속적인 단백질성 서브코팅은 페퍼민트 오일이 장용 코팅과 혼합되는 것을 방지하도록 적합화(adaptation)되어 있는 다중 미립자 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 장용 코팅은 페퍼민트 오일의 표준 비점보다 높은 유리 전이 온도를 갖는 다중 미립자 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 0.1 N HCl 용액에 넣고 2 시간 이내에 페퍼민트 오일의 20 중량% 이하를 방출하고, 이어서, 중성인 pH 환경에 넣고 8 시간 이내에 페퍼민트 오일의 85 중량% 이상을 방출하는 다중 미립자 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 3 mm 이하인 다중 미립자 조성물.
  9. 15% w/w~40% w/w의 페퍼민트 오일, 35% w/w~75% w/w의 미정질 셀룰로오스, 및 2% w/w~15% w/w의 메틸셀룰로오스를 포함하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하는 다중 미립자 조성물로서, 상기 % w/w는 장용 코팅된 코어에 대한 % w/w이고,
    코어를 싸며 각각의 장용 코팅으로부터 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층을 더 포함하며,
    상기 단백질성 서브코팅층은 젤라틴이고,
    장용 코팅은 메타크릴산계 재료를 포함하는 것인 다중 미립자 조성물.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서, 연속적인 단백질성 서브코팅은 코어에 부착된 젤라틴 막을 포함하는 다중 미립자 조성물.
  12. 삭제
  13. 제9항에 있어서, 연속적인 단백질성 서브코팅은 페퍼민트 오일이 장용 코팅과 혼합되는 것을 방지하도록 적합화되어 있는 다중 미립자 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 장용 코팅은 페퍼민트 오일의 표준 비점보다 높은 유리 전이 온도를 갖는 다중 미립자 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 0.1 N HCl 용액에 넣고 2 시간 이내에 페퍼민트 오일의 20 중량% 이하를 방출하고, 이어서, 중성인 pH 환경에 넣고 8 시간 이내에 페퍼민트 오일의 85 중량% 이상을 방출하는 다중 미립자 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 3 mm 이하인 다중 미립자 조성물.
  17. 다중 미립자 조성물의 제조 방법으로서,
    페퍼민트 오일, 미정질 셀룰로오스, 하이드로겔 형성 중합체 및 물을 블렌딩하여, 미정질 셀룰로오스 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 셀룰로오스계, 전분계, 또는 포비돈계 결합제를 포함하는 하이드로겔 형성 중합체 및 물을 포함하는 친수성 상을 포함하는 습윤 덩어리(wet mass)를 형성시키는 단계;
    습윤 덩어리를 압출하여 압출물을 형성시키는 단계;
    압출물을 개별 습윤 코어로 나누는 단계;
    습윤 코어 내 친수성 상으로부터 물을 제거하여 건조된 코어를 형성시키는 단계;
    장용 코팅을 도포하기 전에, 건조된 코어를 젤라틴을 포함하는 액상 단백질성 재료로 코팅하는 단계, 및 액상 단백질성 재료를 건조시켜 서브코팅된 코어를 형성시키는 단계; 및
    건조된 코어에 장용 코팅을 도포하는 단계로서, 장용 코팅은 메타크릴산계 재료를 포함하는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제17항에 있어서, 액상 단백질성 재료는 50 중량% 이상의 젤라틴을 함유하는 용액인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 건조된 코어를 액상 단백질성 재료로 코팅하는 단계는 액상 단백질성 재료를 건조된 코어에 분무하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 3 mm 이하인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 습윤 코어 내 친수성 상으로부터 물을 제거하여 건조된 코어를 형성시키는 단계는 페퍼민트 오일을 제거하지 않고 달성하는 방법.
  24. 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하는 위장관 질환의 치료용 다중 미립자 조성물로서, 상기 코어는 미정질 셀룰로오스를 기반으로 하는 겔에 분산된 페퍼민트 오일을 포함하는 소수성 상, 및 셀룰로오스계, 전분계, 또는 포비돈계 결합제를 포함하는 하이드로겔을 포함하는 친수성 상을 포함하고, 장용 코팅은 메타크릴산계 재료를 포함하는 것인 다중 미립자 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 소화관내로 투여되는 다중 미립자 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 투여 전에 산성 비히클과 블렌딩되는 다중 미립자 조성물.
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