RS60976B1

RS60976B1 - Antiandrogeni za lečenje nemetastatskog kancera prostate koji je otporan na kastraciju

Info

Publication number: RS60976B1
Application number: RS20201278A
Authority: RS
Inventors: Isan Chen
Original assignee: Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2013-09-23
Publication date: 2020-11-30
Also published as: CR20150140A; KR20210013342A; IL304337A; US10052314B2; MY180834A; CN115737643A; US20140088129A1; ES2836424T3; US20210000812A1; AU2018206695C1; UA117663C2; IL237692B2; AU2013323861B2; ECSP15011764A; NZ745682A; NI201500042A; BR112015006705A2; AU2013323861A1; IL237692A0; SMT202000573T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovde su opisani postupci za lečnje nemetastatskog kancera prostate koji je otporan na kastaciju sa antiandrogenima, uključujući ali bez ograničenja, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Smith M R et al. se bave "ARN-509 in Men With High Risk Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer", Annals Of Oncology; (2012), vol. 23, no. Suppl. 9, page 303. Clegg Nicola J et al. concerns "ARN-509: A Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment", Cancer Research, (2012), vol. 72, br. 6, strane 1494 -1503. Kancer prostate je drugi najučestalije dijagnozirani kancer i drugi vodeći uzrok smrti smrti od kancera kod muškaraca. Tok kancera prostate od dijagnoze do smrti se najbolje kategoriše kroz serije kliničkih stanja zasnovanih na stadijumu bolesti, hormonskom statusu, i nedostatku ili prisustvu metastaza koje se mogu utvrditi: lokalizacijom bolesti, rastućim nivoima antigena specifičnog za prostatu (PSA) posle terapije zračenjem ili hiruški bez metastaza koje se mogu utvrditi, i kliničkim metastazama u nekastriranom ili kastriranom stanju.

SUŠTINA PRONALASKA

[0003] Pronalazak obezbeđuje terapeutski efikasnu količinu antiandrogena za upotrebu u postupku lečenja nemetastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod muškaraca, gde pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutog antiandrogena muškarcu sa nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, gde je antiandrogen 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, gde pomenuti postupak dalje obuhvata održavanje kastracionih nivoa testosterona zajedničkim davanjem agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) ili oriektomijom, i gde postupak obezbeđuje PSA90 u 3 meseca, PSA50 u 6 meseci, i/ili PSA90 u 6 meseci. U nekim izvođenjima, nemetastatski kancer prostate otporan na kastraciju je visoko rizični nemastatski kancer prostate otporan na kastraciju. U nekim izvođenjima, muškarac sa visoko rizičnim nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju ima vreme dupliranja antigena specifičanog za prostatu (PSADT) koje je manje od ili jednako 10 meseci. U nekim izvođenjima, davanje antiandrogena obezbeđuje porast u preživljavanju muškarca bez metastaza.

[0004] Pronalazak može takođe obezbediti porast u preživljavanju muškarca sa kancerom prostate bez metastaza davanjem terapeutski efikasne količine antiandrogena muškarcu sa kancerom prostate, kako je definisano u patentim zahtevima. Kancer prostate je nemetastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju. U nekim izvođenjima, kancer prostate je visoko rizični nemetastatski kancer prostate otporan na kastaraciju. U nekim izvođenjima, muškarac sa visoko rizičnim nemetastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju ima vreme dupliranja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) koje je manje od ili jednako 10 meseci.

[0005] U nekim izvođenjima, antiandrogen je nesteroidni antiandrogen.

[0006] U nekim izvođenjima, antiandrogen se direktno vezuje za domen za vezivanje liganda androgenog receptora.

[0007] U nekim izvođenjima, antiandrogen je druga generacija antiandrogena.

[0008] Prema pronalasku, antiandrogen je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.

[0009] U nekim izvođenjima, antiandrogen se daje oralno muškarcu. U nekim izvođenjima, antiandrogen je davan muškarcu u obliku tablete, pilule, kapsule, rastvora, suspenzije, ili disperzije. U nekim izvođenjima, antiandrogen je davan muškarcu prema raporedu kontinuiranog dnevnog doziranja.

[0010] Antiandrogen je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2fluoro-N-metilbenzamid. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan muškarcu svakodnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan muškarcu oralno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 30mg dnevno do oko 480mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 180mg dnevno do oko 480mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 30mg dnevno, oko 60mg dnevno, oko 90mg dnevno, oko 120mg dnevno, oko 180mg dnevno, oko 240mg dnevno, oko 300mg dnevno, oko 390mg dnevno, ili oko 480mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 240mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu prema raporedu kontinuiranog dnevnog doziranja.

[0011] Prema pronalasku, kastracioni nivoi testorsterona su održavani zajedničkim davanjem agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) ili oriektomijom. U nekim ovde opisanim izvođenjima, postupak dalje obuhvata davanje agonista hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH). U nekim izvođenjima, GnRH agonist je leuprolid, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, ili deslorelin.

[0012] U bilo kom od gore pomenutih aspekata efikasna količina antiandrogena je: (a) sistemski davana muškarcu; i/ili (b) davana oralno muškarcu; i/ili (c) intravenski davana muškarcu; i/ili (d) davana injekcijom muškarcu.

[0013] U bilo kom od gore pomenutih aspekata, efikasna količina je davana (i) jednom dnevno; ili (ii) više puta u rasponima u toku dana. U nekim izvođenjima, efikasna količina antiandrogena davana jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno.

[0014] U bilo kom od gore pomenutih aspekata efikasna količina androgena je davana kontinuirano ili isprekidano. U nekim izvođenjima, efikasna količina je davana kontinuirano. U nekim izvođenjima, efikasna količina antiandrogena je davana svakodnevno.

[0015] U nekim izvođenjima, ovde obezbeđena jedinjenja su davana oralno.

[0016] Drugi ciljevi, karakteristike i prednosti ovde opisanih postupaka, upotreba i kompozicija će biti očigledni iz sledećeg detaljnog opisa. Razume se da, međutim, da detaljni opis i specifični primeri, dok ukazuju na specifična izvođenja, su dati samo kao ilustracija.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017] Prelazni pojmovi "sadrži," "u suštini se sastoji od," i "obuhvata" imaju nameru da označavaju njihova opšta i prihvaćena značenja u patentnom žargonu; to jest, (i) "obuhvata," koji je sinonim za "uključuje," "sačinjen," ili "karakterisan sa," je uključujući ili otvoren i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake postupka; (ii) "sastoji se od’ isključuje bilo koji element, korak, ili sastojak koji nije naveden u zahtevu; i (iii) "u suštini koji se sastoji od’ ograničava obim zahteva na navedene materijale ili korake "i na one koji materijalno ne utiču na suštinu i nove karakteristike " pronalaska za koji je zatražena zaštita. Opisana izvođenja u smislu fraze "obuhvata", takođe obezbeđuju, kao izvođenja, ona koja su nezavisno opisana u smislu "sastoji se od’ i "u suštini se sastoji od."

[0018] Kada je navedena lista, osim ako nije navedeno drugačije, razume se da svaki pojedinačni element te liste i svaka kombinacija sa liste, je odvojeno izvođenje. Na primer, lista izvođenja prikazana kao "A, B, ili C" treba da je interpretirana kao da uključuje izvođenja, "A," "B," "C," "A ili B," "A ili C," "B ili C," ili "A, B, ili C."

[0019] Androgeni receptor (AR) je član superfamilije steroidnih i nuklearnih receptora . Među ovim velikom familijom proteina, samo pet steroidnih receptora kičmenjaka je poznato i uključuju androgeni receptor, estrogeni receptor, progesteronski receptor, glukokortikoidni receptor, i mineralokortikoidni receptor. AR je rastvoran protein koji funkcioniše kao intracelularni transkripcioni faktor. Funkcija AR je regulisana vezivanjem androgena, koji iniciraju sekvencijalne konformacione promene receptora koje utiču na interakcije receptor-protein i interakcije receptor-DNK.

[0020] AR je uglavnom eksprimovan u tkivima ciljnim za androgen, kao što su prostata, skeletni mišići, jetra, i centralni nervni sistem (CNS), sa najvišim ekspresionim nivoom primećenim u prostati, nadbubrežnoj žledi, i epididimisu. AR može biti aktiviran vezivanjem endogenih androgena, uključujući testosteron i 5α-dihidrotestosteron (5α-DHT).

[0021] Androgeni receptor (AR), smešten na Xq11-12, je nuklearni receptor od 110 kD koji, posle aktivacije androgenima, posreduje u transkripciji ciljnih gena koji moduliraju rast i diferencijaciju ćelija epitela prostate. Slično drugim steroidnim receptorima, nevezani AR je uglavnom smešten u citoplazmu i vezan sa kompleksom proteina toplotnog šoka (HSPs) preko interakcija sa domenom koji vezuje ligand. Posle vezivanja agoniste, AR prolazi kroz seriju konformacionih promena: proteini toplotnog šoka disosuju od AR, i transformisani AR podleže dimerizaciji, fosforilaciji, i translokaciji u nukleus, što je posredovano sa nuklearnim signalom lokalizacije. Receptor translokacije se zatim vezuje za element androgenog odgovora (eng. androgen response element - ARE), koji je karakterisan sa šestonukleoitidnom konseznusnom sekvencom 5’-TGTTCT-3’ polovine aktivnog mesta razmaktnutom sa tri nasumična nukleotida i koja je smeštena u region promotera ili pospešivača (eng.enhencer) meta AR gena. Angažovanje drugih transkripcionih koregulatora (uključujući koaktivatore i ko-represore) i transkripciona mašinerija dalje osigurava transaktivaciju AR-regulisane genske ekspresije. Svi ovi procesi su inicirani ligandom izazvanim konformacionim promenama u domenu vezivanja liganda.

[0022] AR signalizacija je presudna za razvoj i održavanje muških reproduktivnih organa uključujući žlezdu prostatu, jer genetski muškrace koji imaju mutacije gubitaka funkcije AR i miševi veštački stvoreni sa AR defektima čak ni ne razvijaju prostatu ili kancer prostate. Ova zavisnost ćelija prostate od AR signalizacije se čak i nastavlja posle neoplastične transformacije. Trošenje androgena (kao što je korišćenjem agonista GnRH ) nastavlja da bude glavni oslonac lečenja kancera prostate. Međutim trošenje androgena je uglavnom efikasno sa ograničenim trajanjem i kancer prostate evoluira tako da raste uprkos niskim nivoima androgena u cirkulaciji. Kancer prostate koji je otporan na kastraciju (CRPC) je letalni fenotip i gotovo svi pacijenti će umreti od kancera prostate. Zanimljivo, dok mali deo CRPC premosti zahtev za AR signalizacijom, velika većina CRPC, preko često nazvanog "androgen nezavisnog kancera prostate" ili "hormon refraktornog kancera prostate," zadržava njegovu linearnu zavisnost od AR signalizacije.

[0023] Kancer prostate je drugi najuobičajeni uzok smrti kod muškaraca u US, i približno kod jednog od svakih šest američkih muškaraca će biti sa dijagnozirana ova bolest u toku njegovog života. Lečenje koje cilja iskorenjavanje tumora je neuspešno kod 30% muškaraca, kod kojih se razvila rekurentna bolest koja se uglavnom prvo manifestuje kao porast antigena specifičnog za prostatu (PSA) u plazmi koji prati raznošenje na udaljena mesta. S obzirom da je proliferacija i preživljavanje ćelija kancera prostate zavisno od androgenog receptora (AR), ovi muškarci se leče sa sredstvima koji blokiraju proizvodnju testosterona (npr. GnRH agonisti), sami ili u kombinaciji sa antiandrogenima (npr. bikalutamid), koji antagoniziraju efekat bilo kog zaostalog testoserona na AR. Prilaz je efikasan što je dokazano padom u PSA i regresijom vidljivog tumora (ukoliko je prisutan) kod nekih pacijenata; međutim, ovo je praćeno sa ponovnim rastom kancera prostate otpornog na kastraciju (CRPC) kome većina pacijenata na kraju podlegne. Skora ispitivanja na molekulskoj bazi CRPC su pokazala da CRPC nastavlja da zavisi od AR signalizacije i da ključni mehanizam stečene rezistencije je povećani nivo AR proteina (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Sredstva koja ciljaju AR koja imaju dejstvo na kancere prostate koji su osetljivi na kastraciju i otporni na kastraciju obećavaju u lečenju ove smrtne bolesti.

[0024] Tok kancera prostate od dijagnoze do smrti je najbolje kategorizovan kao serija kliničkih stanja zasnovanih na stepenu bolesti, hormonskom statusu i nedostatku ili prisustvu metastaza koje se mogu uočiti: lokalizaciji bolesti, rastućim nivoima antigena specifičnog za prostatu (PSA) posle terapije zračenja ili operacije bez metastaza koje se mogu uočiti, i kliničkih metastaza u nekastriranom ili kastrirajnom stanju. Mada operacija, zračenje ili kombinacija oba može biti lekovita kod pacijenata sa lokalizovanom bolešću, značajan deo ovih pacijenata ima rekurentnu bolest koja je potvrđena rastućim nivoima PSA, koji mogu voditi do razvoja metastaza, naročito u grupi sa visokim rizikom -prelazom na letalni fenotip bolesti.

[0025] Trošenje androgena je standardni tretman sa generalno predvidljivim izlazom: padom u PSA, periodom stabilnosti u kome ne dolazi do proliferacije tumora, praćen povećanjem PSA i ponovnim rastom kao bolesti koja je otporna na kastraciju. Ispitivanje molekulskog profilisanja kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju uobičajeno pokazuje povećanju ekspresiju androgenog receptora (AR), koja se može javiti preko amplifikacije AR gena ili drugih mehanizama.

[0026] Antiandrogeni su korisni u lečenju kancera prostate u toku ranih stadijuma. Međutim, kancer prostate često napreduje do ’hormon refraktornog’ stadijuma u kome bolest napreduje u prisustvu nastavljene ablacije androgena ili antiandrogenene terapije. Slučajevi sindroma odvikavanja od androgena su takođe zabeleženi posle produženih tretmana sa antiandrogenima. Sindrom odvikavanja od antiandrogena se uobičajeno klinički primećuje i definiše u smislu regresije tumora ili oslobađanja od simtoma primećenih posle prestanka antiandrogene terapije. AR mutacije koje dovode do promiskuiteta receptora i sposobnosti ovih antiandrogena da inhibira agonističku aktivnost može bar delom da objasni ovu pojavu. Na primer, hidroksiflutamid i bikalutamid deluju kao AR agonisti na T877A i W741L/W741C AR mutante, respektivno.

[0027] U podešavanju ćelija kancera prostate koje su učinjene otpornim na kastraciju pomoću prekomerne ekspresije AR, pokazano je da izvesna antiandrogena jedinjenja, kao što je bikalutamid, imaju mešoviti profil antagonista/agonista (Science, 2009 May 8;324(5928): 787-90). Ova agonistička aktivnost pomaže da se objasne klinička zapažanja, koja se nazivaju sindrom odvikavanja od antiandrogena, gde oko 30% muškaraca koji nastavljaju sa AR antagonistim su iskusili pad PSA u serumu kada je terapija prekinuta (J Clin Oncol, 1993.11(8): p.1566-72).

Stadijumi kancera prostate

[0028] U ranim stadijumima kancera prostate, kancer je lokalizovan u prostati. U ovim ranim stupnjevima, lečenje obično uključuje ili hiruško uklanjanje prostate ili terapiju zračenja prostate ili samo posmatranje bez aktivne intervencione terapije kod nekih pacijenata. U ranim stadijumima kada je kancer prostate lokalizovan i zahteva intervenciju, operacija ili terapija zračenjem su lekovite u iskorenivanju ćelija kancera. Oko 30% vremena ovi postupci ne uspevaju i kancer prostate nastavlja da napreduje, što je obično potvrđeno rastućim nivoima PSA. Muškarci kod kojih je kancer prostate napredovao posle ovih ranih strategija lečenja se kaže da imaju uznapredovali ili rekurentni kancer prostate.

[0029] Zbog toga što proliferacija i preživljavanje ćelija kancera prostate zavise od androgenog receptora (AR), muškarci sa uznapredovalim kancerom prostate su tretirani sa sredstvima koja blokiraju proizvodnju testosterona (npr, GnRH agonisti), sami ili u kombinaciji sa antiandrogenima (npr, bikalutamid), koji antagoniziraju efekat bilo kog zaostalog testorsterona na AR. Ova lečenja smanjuju serumski testosteron do nivoa kastracije, što generalno usporava napredovanje bolesti u određenom vremenskom periodu. Prilaz je efikasan što je potvrđeno padom u PSA i regresijom vidljivih tumora kod nekih pacijenata. Na kraju, međutim, ovo je praćeno ponovnim rastom koji se naziva kancer prostate koji je otporan na kastraciju (CRPC), kome većina pacijenata na kraju podlegne.

[0030] Kancer prostate koji je otporan na kastraciju (CRPC) je kategorizovan kao nemetastatski ili metastatski, u zavisnosti da li kancer prostate ima ili nema metastaza u ostalim delovima tela.

[0031] U nekim izvođenjima, pre lečenja sa antiandrogenima muškarci sa nemetastatskim CRPC su karakterisani da imaju sledeće:

1. Histoločki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate bez neuroendokrine diferencijacije ili karakterisika malih ćelija, sa visokom rizikom od razvijanja metastaza.

2. Kancer prostate koji je otporan na kastraciju dokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/posle oriektomije. Na primer definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, 1 sa nedeljom razmaka, dovodeći do dva 50% porasta u odnosu nanajnižu tačku (eng. nadir), sa poslednjim PSA > 2 ng/mL.

3. Održavanje kastracionih nivoa testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]) u toku 4 nedelje randomizacije i tokom čitavog ispitivanja.

4. Nepostojanje udaljenih metastaza pomoću skeniranja kostiju, snimanja CT ili MRI.

Antiandrogeni

[0032] Kako je ovde korišćeno, izraz "antiandrogen" odnosi se na grupu jedinjenja antagonista hormonskog receptora koja su u stanju da spreče ili inhibiraju biološke efekte androgena na tkivima sa normalnim odgovorom u telu. U nekim izvođenjima, antiandrogen je mali molekul. U nekim izvođenjima, antiandrogen je AR antagonist. U nekim izvođenjima, antiandrogen je potpuni antagonist AR. U nekim izvođenjima, antiandrogen je antiandrogen druge generacije.

[0033] Kako je ovde korišćeno, izraz "AR antagonist" ili "AR inhibitor" je ovde korišćen zamenjivo i odnosi se na sredstvo koje inhibira ili smanjuje bar jednu od aktivnosti AR polipeptida. Primeri AR aktivnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, vezivanje koaktivatora, vezivanje DNK, vezivanje liganada ili nuklearnu translokaciju.

[0034] Kako je ovde koriščeno "potpuni antagonist" odnosi se na antagonist koji, u efikasnoj koncentraciji, suštinski kompletno inhibira aktivnost AR polipeptida. Kako je ovde korišćeno, "parcijalni antagonist" odnosi se na antagonist koji je u stanju da parcijalno inhibira aktivnost AR polipeptida, ali da, čak pri najvećoj koncentraciji nije potpuni antagonist. Pod „suštinski potpuno“ se misli bar oko 80%, bar oko 90%, bar oko 95%, bar oko 96%, bar oko 97%, bar oko 98% bar oko 99%, ili veću inhibiciju aktivnosti AR polipeptida.

[0035] Kako je ovde korišćeno, izraz "prva generacija antiandrogena" odnosi se na sredstvo koje pokazuje antagonističku aktivnost divljeg tipa AR polipeptida. Međutim, prva generacija antiandrogena se razlikuje od druge generacije antiandrogena u tome da prva generacija antiandrogena može potencijalno delovati kao agonisti kod kancera prostate koji je otporan na kastraciju (CRPC). Primeri prve generacije antiandrogena uključuju, ali bez ograničenja flutamid, nilutamid i bikalutamid.

[0036] Kako je ovde korišćeno, izraz "druga generacija antiandrogena" odnosi se na sredstvo koje pokazuje potpunu antagonističku aktivnost divljeg tipa AR polipeptida. Druga generacija antiandrogena se razlikuje od prve generacije antiandrogena u tome što druga generacija antiandrogena deluje kao potpuni antagonisti u ćeliji koja eksprimuje povišene nivoe AR, kao što je na primer, kod kancera prostate otpornih na kastraciju (CRPC). Primeri druge generacije antiandrogena uključuju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (takođe poznat kao ARN-509; CAS br. 956104-40-8); 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid (takođe poznat kao MDV3100 ili enzalutamid; CAS br: 915087-33-1) i 4-[7-(4-cijano-3-trifluorometilfenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (RD162; CAS br. 915087-27-3). Druga generacija antiandrogena može se vezati za AR polipeptid na ili u blizini mesta vezivanja liganda AR polipeptida.

4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (prema pronalasku)

[0037]

4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid

[0038]

4-[7-(4-cijano-3-trifluorometilfenil)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid

[0039] U nekim izvođenjima, antiandrogen razmatran u pronalasku inhibira AR nuklearnu translokaciju, DNK vezivanje za elemente koji odgovaraju na androgen, i regrutaciju koaktivatora. U nekim izvođenjima, razmatrani antiandrogen ne pokazuje agonističku aktivnost u ćelijama kancera prostate sa prekomernom ekspresijom AR. Antiandrogen je definisan u patentnim zahtevima.

[0040] 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je druga generacija antiandrogena koji se vežu direktno za domen koji vezuje ligand AR, pogoršavaju nuklearnu translokaciju, AR vezivanje za DNK i modulaciju AR ciljnog gena, tako inhibrajući rast tumora i pospešujući apoptozu. 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid vezuje AR sa većim afinitetom od bikalutamida, i izaziva parcijalanu ili kompletnu regresiju tumora na modelima ksenografta humanog nekastracionog raka prostate osetljivog na hormone i otoprnog na bikalutamid (Clegg et al. Cancer Res March 15, 2012 72; 1494). 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu nedostaje aktivnost parcijalnog agonista koja je viđena kod bikalutamida u kontekstu prekomerne ekspresije AR.

[0041] Pronalazak se odnosi na 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid za upotrebu u lečenju nemetastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod muškarca, kao što je definisano u patentnim zahtevima.

[0042] U fazi II kliničkog ispitivanja muškaraca sa nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, oralno davanje 240mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida prema rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja je dovelo do ≥50% pada u PSA u odnosu na osnovnu liniju u 12. nedelji (tj. oko 3 meseca) u delu pacijenata. U 3 meseca, PSA50 (tj. ≥50% pad u PSA u odnosu na osnovnu liniju) i PSA90 (tj. ≥90% pad PSA u odnosu na osnovu linuju) su primećeni kod 91% i 38% muškaraca kojima je oralno davano 240mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida prema rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja, respektivno. U 6 meseci, primećeni su PSA50 i PSA90 kod 91% i55% muškaraca kojima je oralno davano 240mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida prema rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja, respektivno.

Određena terminologija

[0043] U ovom opisu, rečima treba dati uobičajena značenja, što će znati stručnjaci iz odgovarajuće oblasti. Međutim, kako bi se izbegao nesporazum, značenja izvesnih izraza će biti specifično definisana ili pojašnjena.

[0044] Izraz "kancer" kako je ovde korišćen odnosi se na abnormalni rast ćelija koje teže proliferaciji na nekontrolisani način i, nekim slučajevima, do metastaze (širenja).

[0045] Izraz "kancer prostate" kako je ovde korišćen odnosi se na histološki ili citološki potvrđeni adenokarcinom prostate.

[0046] Izraz "NM-CRPC" kako je ovde korišćeno odnosi se na ne-metastatski kancer prostate otporan na kastraciju (engl. non-metastatic castration-resistant prostate cancer). U nekim izvođenjima, NM-CRPC se procenjuje skeniranjem kostiju i kompjuterskom tomografijom (CT) ili snimanjem magnetnom rezonancom (MRI).

[0047] Izraz "visoko rizični NM-CRPC" kako je ovde korišćeno odnosi se verovatno na muškarca sa NM-CRPC sa razvijenim metastazama. U nekim izvođenjima, visoki rizik od razvijanja metastaza je definisan kao vreme dupliranja antigena specifičanog za prostatu (PSADT) ≤ 20 meseci, ≤ 19 meseci, ≤ 18 meseci, ≤ 17 meseci, ≤ 16 meseci, ≤ 15 meseci, ≤ 14 meseci, ≤ 13 meseci, ≤ 12 meseci, ili ≤ 11 meseci, ≤ 10 meseci, ≤ 9 meseci, ≤ 8 meseci, ≤ 7 meseci, ≤ 6 meseci, ≤ 5 meseci, ≤ 4 meseci, ≤ 3 meseci, ≤ 2 meseci, ili ≤ 1 mesec. U nekim izvođenjima, visoki rizik od razvijanja metastaza je definisan kao vreme dupliranja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 10 meseci.

[0048] Izrazi "zajedničko davanje" ili slično, kako je ovde korišćeno, se misli da obuhvata davanje selektivnih terapeutskih sredstava pojedinačnom pacijentu, i ima nameru da uključi režime lečenja u kojima su sredstva davanja istim ili različitim putem ili u isto ili različito vreme .

[0049] Izrazi "efikana količina" ili "terapeutski efikasna količina," kako su ovde korišćena, odnosi se se na dovoljnu količinu antiandrogena koja se daje koja će olakšati u nekoj meri jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat može biti redukcija i/ili ublažavanje znaka, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koje druge promene biološkog sistema. Efikasna količina antiandrogena je količina antiandrogena koja posle davanja u toku 3 meseca muškarcu sa nemetastastkim kancerom prostate otpornim na kastraciju obezbežuje PSA90 i opciono, pokazuje jaku (kao što je ≥ 90%) AR blokadu (npr. sa FDHT-PET). Efikasna količina antiandrogena je količina antiandrogena koja posle davanja u toku 6 meseci muškarcu sa nemetastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju obezbeđuje PSA50 ili PSA90. U nekim izvođenjima, antiandrogen je davan prema rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može biti određena korišćenjem tehnika, kao što su ispitivanja povećanja doze.

[0050] Izraz "FDHT-PET" odnosi se na pozitronsku emisionu tomografiju 18F-16β-fluoro-5αdihidrotestosterona i to je tehnika koja koristi tragač koji je zasnovan na dihidrotestosteronu, i dozvoljava vizuelnu procenu vezivanja liganda za androgeni receptor pacijenta. Može biti korišćen za procenu farmakodinamike terapije koja je usmerena na androgeni receptor

[0051] Izraz "raspored kontinuiranog dnevnog doziranja" odnosi se na dnevno davanje antiandrogena bez bilo kakvog prekida. U nekim izvođenjima, raspored kontinuiranog dnevnog davanja obuhvata davanje antiandrogena svaki dan u gotovo isto vreme svakoga dana.

[0052] Izrazi "lečiti," "lečenje" ili "treatman," kako je ovde korišćeno, uključuje ublažavanje, olakšavanje ili poboljšanje bar jednog simptoma bolesti bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanje bolesti ili stanja, izazivajući regresiju bolesti ili stanja, odlaganje napredovanja stanja, olakšavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanjem simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapeutski. U nekim izvođenjima, u kontekstu davanja antiandrogena muškarcu sa NM-CRPC, lečenje obuhvata samo jedno ili kombinaciju sledećeg: obezbeđivanje PSA50 ili PSA90 kod muškaraca sa NM-CRPC što je poređeno sa placebom u 3 mesecua; obezbeđivanje PSA50 ili PSA90 kod muškaraca sa NM-CRPC kako je poređeno sa placebom u 6 meseci; pokazivanje superiornosti u preživljavanju muškaraca bez metastaza (eng. metastasis-free survival - MFS) sa NM-CRPC kako je poređeno sa placebom (tj. ne daje se druga generacija antiandrogena); povećanje celokupnog preživljavanja (eng. Overall survival-OS) muškaraca sa NM-CRPC u poređenju sa placebom; povećanje vremena do metastaza (engl. time to metastasis - TTM) kod muškaraca sa NM-CRPC kako je poređeno sa placeboom; povećanje opstanka bez napredovanja (engl. progression-free survival-PFS) kod muškaraca sa NM-CRPC u poređenju sa placebom; povećavanje vremena do PSA napredovanja (TTPP) kod čoveka sa NMCRPC u poređenju sa placebom; povećanje kvaliteta života i simptoma specifičnih za kancer prostate kod muškaraca sa NM-CRPC u poređenju sa placebom. U nekim izvođenjima, NM-CRPC je visoko rizični NM-CRPC.

[0053] Izraz "preživljavanje bez metastaza" ili "MFS" (eng. metastasis-free survival) odnosi se na procenat subjekata u ispitivanju koji su preživeli bez širenja kancera za definisani period vremena ili smrti. MFS je uglavnom zabeležen kao vreme od početka lečenja u ispitivanju. MFS je zabeležen za pojedinačna ispitivanja ili ispitivanja populacije. U kontekstu lečenja NMCRPC sa antiandrogenom,

1

porast u preživljavanju bez metastaza je dodatano vreme koje je primećeno bez širenja kancera ili smrti, šta god se prvo javi, u poređenju sa lečenjem sa placebom. U nekim izvođenjima, porast u preživljavanju bez metastaza je oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseca, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, oko 12 meseci, oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 19 meseci, oko 20 meseci, ili više od 20 meseci.

[0054] Izraz "placebo" kako je ovde korišćen označava davanje farmaceutske kompozicije koja ne uključuje drugu generaciju antiandrogena. U kontekstu lečenja NM-CRPC, muškarci kojima je davan antiandrogen ili placebo treba da nastave održavanje kastracionih nivoa testosterona ili paralelnim davanjem GnRH agonista/antagonista ili oriektomijom

Načini davanja

[0055] Pogodni načini davanja antiandrogena uključuju ali nisu ograničeni na, oralno ili parenteralno (npr., intravensko, subkutanozno, intramuskularno). Antiandrogen je davan u obliku disperzije, rastvora, suspenzije, tablete, kapsule ili pilule. Sve formulacije za oralno davanje su u oblicima pogodnim za takvo davanje. Ukratko farmaceutske kompozicije se mogu naći na primer, u Remingtonu: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).

[0056] Terapeutski efikasna količina može široko varirati u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti, godina i relativnog zdravlja subjekta, jačine korišćenog antiandrogena i ostalih faktora.

[0057] Izraz "prihvatljiv" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako je ovde korišćeno, označava da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje muškarca koji se leči.

Režimi lečenja

[0058] U jednom aspektu, antiandrogen se daje dnevno muškarcima sa NM-CRPC kao što je definisano u patentnim zahtevima. U nekim izvođenjima, antiandrogen je oralno davan muškarcima sa NM-CRPC. U nekim izvođenjima, antiandrogen je davan jednom dnevno muškarcima sa NM-CRPC. U nekim izvođenjima, antiandrogen je davan dva puta dnevno muškarcima sa NM-CRPC. U nekim izvođenjima, antiandrogen je davan tri puta dnevno muškarcima sa NM-CRPC.

[0059] Generalno, doze antiandrogena koje su korišćene za lečenje NM-CRPC kod odraslih muškaraca su tipično u opsegu od 10 mg-1000 mg dnevno. U jednom izvođenju, željena doza je konvencionalno prikazana kao jedna doza ili kao pojedinačne doze koje su davane simultano (ili u toku kratkog vremenskog perioda) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više pododoza dnevno. U nekim izvođenjima, antiandrogen je konvencionalno prikazan u podeljenim dozama koje su davane simultano (ili u toku kratkog vremenskog perioda) jednom dnevno. U nekim izvođenjima, antiandrogen je konvencionalno prikazan u podeljenim dozama koje su davane u jednakim porcijama dva puta dnevno.

[0060] Antiandrogen je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2fluoro-N-metilbenzamid. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 30mg dnevno do oko 960mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 30mg dnevno do oko 480mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 180mg dnevno do oko 480mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 30mg dnevno, oko 60mg dnevno, oko 90mg dnevno, oko 120mg dnevno, oko 180mg dnevno, oko 240mg dnevno, oko 300mg dnevno, oko 390mg dnevno, oko 480mg dnevno, oko 600mg dnevno, oko 780mg dnevno, ili oko 960mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu u dozi od oko 240mg dnevno. U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu prema rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja.

[0061] U nekim izvođenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]2-fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu sa NM-CRPC u dozi od oko 240mg dnevno. U nekim izvođenjima, više od 240mg dnevno 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida je davano muškarcu sa NM-CRPC. U nekim izvođenjima, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2fluoro-N-metilbenzamida je davana jednom dnevno. U nekim izvođenjima, količina 4-[7-(6-cijano-5trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida je davana dva puta dnevno.

[0062] Kako je ovde opisano, 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2fluoro-N-metilbenzamid je davan oralno muškarcu sa NM-CRPC u dozi od oko 160mg dnevno. Više od 160mg dnevno 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)2-fluoro-N-metilbenzamida može biti davano oralno muškarcu sa NM-CRPC.

[0063] U izvesnim izvođenjima gde poboljšanja u stadijumu NM-CRPC kod muškarca nisu primećena, dnevna doza antiandrogena je povećana. U nekim izvođenjima, raspored jednodnevnog doziranja je izmenjen na raspored doziranja dva puta dnevno. U nekim izvođenjima, raspored davanja tri puta dnevno je korišćen da se poveća davana količina druge generacije antiandrogena.

[0064] U nekim izvođenjima, količina antiandrogena koja je davana muškarcima sa NM-CRPC varira u zavisnosti od faktora, kao što su, ali bez ograničenja, posebni antiandrogen, stanje i ozbiljnost NM-CRPC, i identitet (npr. masa) muškarca.

PRIMERI

[0065] Obezbeđeni su ovi primeri u svrhe samo ilustracije i ne da ograniče obim ovde obezbeđenih patentih zahteva.

Primer 1: Faza III kliničkog ispitivanja 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kod muškaraca sa nemetastatskim kancerom prostate koji je otporan na kastraciju (NM-CRPC)

[0066] Ovo je nasumična, multicentrična, dvostruko slepa, faza III kliničkog ispitivanja koja procenjuje efikasnost i sigurnost 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (krak A tretmana) naspram placeba (krak B tretmana) kod muškaraca sa visokim rizikom od NM-CRPC, definisanim kao vreme dupliranja PSA (PSADT) ≤ 10 meseci. Svi muškarci koji su učestvovali u kliničkom ispitivanju treba da održe kastracione nivoe testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]) kontinuiranim dodavanjem GnRH agonista ili antagonista, ili orijektomijom.

[0067] 4-[7-(6-Cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid će biti davan oralno rasporednom kontinuiranog dnevnog doziranja, pri polaznoj dozi od 240 mg dnevno u kraku A tretmana. Odgovarajući placebo će biti davan oralno rasporedom kontinuiranog dnevnog doziranja, sa polaznom dozom od 240 mg dnevno u kraku B tretmana.

[0068] Sigurnost i efikasnost pacijenta će biti praćena prema rasporedu procena i ostaće na lečenju u ispitivanju do dokumentovanog napredovanja (razvijanje metastaza je procenjivano sa slepim nezavisnim centralnim pregledom) ili neprihvatljive toksičnosti.

[0069] Pacijenti koji su prekinuli lečenje usled napredovanja bolesti će biti praćeni u odnosu na preživljavanje i sledeće terapije protiv kancera svaka 4 meseca do smrti, gubitka praćenja, povlačenja saglasnosti, šta god se prvo desi.

[0070] Pacijenti koji su prekinuli lečenje pre napredovanja bolesti će nastaviti da imaju zakazane procene bolesti do njenog napredovanja, početka sledeće terapije protiv kancera u nedostatku dokumentovanog napredovanja bolesti, povlačenja saglasnosti, gubitka praćenja ili do smrti, šta god se prvo desi.

CILJEVI

[0071] Primarni cilj je preživljavanje bez metastaza (MFS).

[0072] Sekundarni cilj uključuje ukupno preživljavanje (OS); vreme do metastaze (TTM); preživljavanje bez napredovanja (PFS); zdravstveni kvalitet života i specifične simptome kancera prostate; vrstu, učestalost, težinu, vreme, ozbiljnost i povezanost neželjenih dejstava i laboratorijskih abnormalnosti; parametre farmakokinetike.

CILJANA POPULACIJA

Kriterijumi uključivanja

[0073]

1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate bez neuroendokrine diferencijacije ili karakteristika malih ćelija, sa visokim rizikom od razvijanja metastaza, definisan kao PSADT ≤ 10 meseci

2. Kancer prostate otporan na kastraciju što je dokazano u toku kontinuiranje terapije deprivacije androgena (ADT)/post orijektomije, definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, sa razmakom od 1 nedelje, dovode do dva 50% porasta u odnosu na najnižu tačku (eng.nadir), sa poslednjim PSA > 2 ng/mL

3. Održavanje kastriranih nivoa testosterona (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]) u toku 4 nedelje randomizacije i tokom čitavog ispitivanja

1

4. Pacijenti koji trenutno primaju lekove za sprečavanje gubitka kostiju sredstvima koja sprečavaju propadanje kosti (engl. bone sparing agents) (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia®]) moraju da budu na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije 5. Pacijenti koji su primili prvu generaciju antiandrogena (npr., bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalno kombinovane terapije blokade androgena ili druge linije hormonske terapije mora pokazati nastavljanje napredovanja bolesti (PSA) antiandrogena u toku bar 4 nedelje pre randomizacije

6. Bar 4 nedelje mora da je proteklo od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr., dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena, i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, ukljulujući datu hemioterapiju u okolnostima adjuvant/neoadjuvant (npr., kliničko ispitivanje)

7. Bar 4 nedelje mora da je prošlo od glavne operacije ili terapije zračenja pre randomizacije 8. Starost ≥ 18 godina

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status izvođenja 0 ili 1

10. Rešavanje svih akutnih toksičnih efekata pre terapije ili hiruškog postupka do stupnja ≤ 1 ili osnovne linije pre randomizacije

11. Adekvatno funkcionisanje organa koje je definisano sa sledećim kriterijumima:

� Serumska aspartat transaminaza (AST; serumska glutaminska oksalosirćetna transaminaza [SGOT]) i serumska alanin transaminaza (ALT; serumska glutaminska pirogrožđana transaminaza [SGPT]) ≤ 2.5 x gornja granica normalnog (ULN) � Ukupni bilirubin ≤ 1.5 x ULN

� serumski kreatinin ≤ 2 x ULN

� Apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1500/ μL

� Trombociti ≥ 100,000/ μL

� Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL

� Davanje faktora rasta ili transfuzije krvi neće biti dozvoljeno u toku 4 nedelje od hematoloških laboratorija potrebnih da bi se potvrdila kvalifikovanost 12. Potpisan i datiran dokument o informisanoj saglasnosti koji ukazuje da je pacijent (ili ovlašćeni pravni zastupnik) obavešten o svim relevantnim aspektima ispitivanja pre randomizacije 13. Spremnost i sposobnost da se ispoštuju zakazane posete, planovi lečenja, laboratorijske i radiografske procene i drugi postupci ispitivanja, uključujući sposobnost gutanja velikih kapsula, popunjavanje upitnika o ishodima zabeleženim od strane pacijenta i dugoročnih naknadnih poseta preživelih

Kriterijumi za isključivanje

[0074]

1. Prisutvo udaljenih metastaza, uključujući CNS i zahvaćenost kičme ili meningi. Izuzetak: dozvoljeni su limfni čvorovi karlice < 2 cm u kratkoj osi (N1) smešteni ispod ilijačne birfukacije

2. Simtomatska ’loco’-regionalna bolest koja zahteva medicinsku intervenciju, kao što je umerena ili ozbiljna urinarna obstrukcija ili hidronefroza usled primarnog tumora (npr., obstrukcija trigona bešike)

3. Prethodno lečenje sa drugom generacijom androgena (npr., enzalutamid)

4. Prethodno lečenje sa CYP17 inhibitorima (npr., abirateron acetat, orteronel, galeteron, ketokonazol)

5. Prethodno lečenje sa radiofarmaceutskim sredstvima (npr., Stroncijum-89), imunoterapija (npr., sipuleucel-T) ili bilo koji drugi ispitivano sredstvo za NM-CRPC

6. Prethodna hemoterapija, osim ako je davan u uslovima adjuvant/neoadjuvant

7. Medicinska istorija iznenadnih napada ili stanja koje može prethoditi napadu (npr., pre moždanog udara u toku 1 godine pre randomizacije, moždane arteriovenske malformacije, švanom, meningioma, ili druga benigna CNS ili meningealna bolest koja može zahtevati lečenje operacijom ili terapijom zračenjem)

8. Istovremena terapija sa bilo kojim od sledećih (sve moraju biti prekinute ili zamenjene bar 4 nedelje pre randomizacije):

� Lekovi poznati da snižavaju prag za napade

� Proizvodni biljni i koji to nisu, koji smanjuju nivoe PSA (tj., testerasta palma, sok od nara)

� Sistemski (oralni/IV/IM) kortikosteroidi. Kratkotrajna upotreba (≤ 4 nedelje) kortikosteroida u toku ispitivanja je dozvoljena ukoliko je klinički indikovana, ali treba da se smanji što je pre moguće

� Bilo koje drugo eksperimentalno lečenje u drugom kliničkom ispitivanju

9. Istorija ili dokazi o bilo kom od sledećih stanja:

� Bilo koji raniji malignitet (osim adekvatno lečenog kancera kože bazalnih ćelija ili skvamoznih ćelija, površinskog raka bešike, ili bilo kog drugog kancera in situ koji je trenutno u potpunoj remisiji) u toku 5 godina pre randomizacije

� Ozbiljna/nestabilna angina, miokardijalni infarkt, simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, slučaj arterijske ili venske tromboembolije (npr., plućna embolija, cerebrovaskularni slučaj koji uključuje prolazne ishemijske napade), ili klinički značajne ventrikularne aritmije u okviru 6 meseci pre randomizacije

� Nekontrolisana hipertenzija (≥ 160 mmHg sistolini krvni pritisak i/ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg)

� Gastrointestinalni poremećaj koji utiče na apsorpiciju

� Aktivna infekcija, kao što je virusom humane imunodeficijencije (HIV)

� Bilo koje drugo stanje koje, prema mišljenju ispitivača bi pogoršalo pacijentovu sposobnost da se pridržava procedura ispitivanja

RASPORED PROCENE

Plan sigurnosne procene

[0075] Pacijenti su biti procenjivani na neželjena dejstva svakog meseca pri kliničkoj poseti dok su bili u ispitivanju. Neželjena dejstva će biti ocenjena prema NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Neželjena dejstva će biti procenjivana od strane istraživača koji je u vezi ili koji nije u vezi sa ispitivanjem leka. Prekidanje doziranja i/ili smanjenje na sledeći niži dozni nivo će biti dozvoljeno kada je potrebno, uz uslov da nisu ispunjeni kriterijumi za prekid ispitivanja (npr., dokumentovano napredovanje bolesti ili neprihvatljiva toksičnost, kao što je napad).

1

[0076] Nezavisna treća strana Data Monitoring Committee (DMC) će nagledati sigurnost pacijenata, sa sastancima bar dva puta godišnje da bi se odredila celokupna sigurnost i procena korist:rizik . Periodični kvartani pregledi podatka o neželjenim dejstvima će takođe biti izvedeni sa imenovanim članovima primarnog istraživačkog tipa spozora i koji su bili slepi u odnosu na uključenost u lečenje sa neželjenim dejstvima obe kombinovane tretirane grupe . Bilo koja pitanja u vezi sa sigurnošću od značaja identifikovana od strane primernog tima ispitivanja će biti brzo prijavljena DMC, prema DMC povelji.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu u postupku lečenja nemetastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod muškarca, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutog antiandrogena muškarcu sa nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, pri čemu je antiandrogen 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, a gde pomenuti postupak dalje obuhvata održavanje kastracionih nivoa testosterona zajedničkim davanjem agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) ili orijektomijom, i gde lečenje obezbeđuje PSA90 u 3 meseca, PSA50 u 6 meseci, i/ili PSA90 u 6 meseci.

2. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 1, što lečenje obezbeđuje PSA90 u 3 meseca.

3. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 1 ili 2, što lečenje obezbeđuje PSA50 u 6 meseci.

4. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što lečenje obezbeđuje PSA90 u 6 meseci.

5. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom prethodnom zahtevu, što je PSA90 u 3 meseca, PSA50 u 6 meseci, i/ili PSA90 u 6 meseci u poređenju sa placebom.

6. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, gde je nemetastatski kancer prostate otporan na kastraciju visoko rizični nemetastatski kancer prostate koji je otporan na kastraciju.

7. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 6, gde muškarac sa visoko rizičnim nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju ima vreme dupliranja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) koje je manje od ili jednako 10 meseci.

8. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid davan svakodnevno muškarcu.

9. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid davan oralno muškarcu.

10. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid davan oralno muškarcu u dozi od

(a) 30 mg dnevno do 480 mg dnevno; ili

(b) 180 mg dnevno do 480 mg dnevno.

11. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (ARN-509) davan oralno muškarcu u dozi od

(a) 30 mg dnevno;

(b) 90 mg dnevno;

(c) 120 mg dnevno;

(d) 180 mg dnevno;

(e) 240 mg dnevno;

(f) 300 mg dnevno;

(g) 390 mg dnevno; ili

(h) 480 mg dnevno.

12. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid davan oralno muškarcu u dozi od 240 mg dnevno.

13. Terapeutski efikasna doza antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid davan oralno muškarcu prema rasporedu kontinuiranog dnevnog doziranja.

14. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, što je GnRH agonist leuprolid, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, ili deslorelin.

15. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 14, što je GnRH agonist leuprolid.

16. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 14, što je GnRH agonist buserelin.

17. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 14, što je GnRH agonist nafarelin.

18. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 14, što je GnRH agonist histrelin.

19. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 14, što je GnRH agonist goserelin.

20. Terapeutski efikasna količina antiandrogena za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 14, što je GnRH agonist deslorelin.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1