JPS58134018A - 徐放性制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、徐放性制癌剤に関し、更に詳しくは本発明は
、公知の一定の制癌剤をウロキナーゼと組み合せたもの
をシリコーン樹脂系カブセール中に封入してなる該制癌
剤に関する。

癌治療のため制癌剤をシリコーンエラストマーと練合せ
たのちペレットとし、このペレットを局所に投与するこ
とにより、イ、正常組織が制癌剤により攻撃を受けるこ
とを回避する、口。

局所（＋１４瘍部）への長期持続的な薬効を期する方法
は公知である。前記イ、口のφ口の目的は、投与された
ペレットの周囲にフィブリン（ｆｉｂｒｉｎ）が形成さ
れることによってペレット内の制癌剤の浸出が妨げられ
る場合がある。本発明者を含−む研究者は該ペレットに
練合せる際制癌剤に組合せる他の薬剤としてウロキナー
ゼの装置を用いると前述のｆｉｂｒ”ｉｎ形成が防止で
き、前述口の目的も達成できることを知った（８と化学
療法第５巻第６号昭和５３年１１月＄１９５〜２０２頁
）。

しかしながら、上述のように改善されたペレットを使用
した場合でも、該ペレット内の薬剤が有効な浸出濃度を
生体内で維持できる期間はｉｎマｉマ０で１ｏ週間（約
２．３ケ月）程度であり、腫瘍の有効な治療の為には１
年以上３年程度有効な埋め込み型制癌剤が要望されてい
た。

シリコーンエラストマーを担体とする前述のペレットに
代えて高分子製品フィルムを用いて制癌剤を封入したも
のを使用すれば、より一屓徐放性の制癌剤ベレットが製
造できることが期待される。しかしながら、比較的に分
子竜の小さい公知の制癌剤はともかく、分子量の大きい
ウロキナーゼが牛透膜の性質を有する前述の高分子製品
フィルムから、制癌剤とバランスよく浸出できるか否か
は予測できない。本発明者等は、以上の技術問題につき
鋭意研究の結果、意外にもシリコーン樹脂系フィルムで
形成された空胞中に制癌剤とウロキナーゼを組合せて充
填したカプセルが前述の要望を充足できることを知って
本発明を完成した。以上の記述から明らかなように本発
明の目的は、従来のベレット型より飛陪的に薬効の持続
性が高い徐放性制癌剤を提供するにある。他の目的は、
シリコーン樹脂系フィルム（註　カプセル製造時に形成
されるものを含む）若しくはチューブの新規な用途を提
供するにある。

本発明は、代謝拮抗系制癌剤、抗生物質系制癌剤、アル
キル剤系制癌剤、天然物系制癌剤から選ばれた１種以上
の制癌１剤とウロキナーゼとをシリコーン樹脂系カプセ
ル中に封入してなる徐放性制癌剤である。

以下に本発明の構成と効果につき詳細に説明する。本発
明に使用される制癌剤は、次の４種に大別される。すな
わち、 （１）代謝拮抗系制癌剤； 癌細胞が増殖する際にその細胞内の酵素反応に対して拮
抗的に阻害効果を有するものあるいは酵素反応の基質と
なる中間代謝物質の拮抗物質で、これらはＤＮＡ合成を
阻止する働きを有する。

実例；メトトレキセート、６−メルカプトプリン、５−
フルオロウラシル（以下５ＦＵ）、ケトシンアラビノシ
ド。

（２）抗生物質系制癌剤： 細菌の培養液中に抗癌性を示す物質が発見され、これら
の細胞増殖モデルを通して抗癌作用機構の解明がなされ
ている。

実例；マイトマイシンＣ１ブレオマイシン、ＲＮＡ阻害
物誉・としてクロモマイシンＡ３、ダウノマイシン１マ
ドリアマイシン。

（３）アルキル剤系制癌剤； 細胞の構成成分に対してアルキル基を導入する作用を有
する物質で、アルキル化を受ける細胞内の成分としては
核酸（ＤＮＡ）である。

実例；シクロホスファミド、クロラムプシル、ナｔユラ
ン。

（４）天然物系制癌剤； 代表的な物質としてはホルモン剤および植物性核分裂毒
剤がある。前者は、乳癌、前立腺癌のようなホルモン依
存性癌はホルモンを作用させることにより、ＲＮＡ、蛋
白合成を阻害できることによる。

実例；副腎皮質ステロイド、性ホルモン等。

後者の実例：ａＮ＆ピンプラヶヶン、硫酸ピンク９スケ
ン、ポドフィロトキシン、デメコルシン。その他ステロ
イド、アルカロイド。

以上の（１１〜（４）群のどの物質も１種のみ、若しく
は、同一１群内であると他群内であるとを間ゎず２種以
上組合せた制癌剤（註　ただし、癌の種類および治療目
的に応じて適正に選択することは勿倫である）を後述の
ウロキナーゼと組合せる。本発明に係るカプセル内に封
入されたこれらの制癌剤は、カプセル内で粉末状で存在
し、溶液のごとく配合失活することなく存在し該カプセ
ルが局部に埋設された後に徐々にシリコーン樹脂層を通
して浸出する。

本発明においては、前述の制癌剤とウロキナーゼ（Ｕｒ
ｏｋｉｎａｓｅ　）を併用する。ウロキナーゼは（Ｐｌ
ｓｎｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　）の−糧で
、本発明の前述（１）〜（４）の制癌剤と混合して粉末
状態で室温〜３７℃に長期間保持してもその失活程度は
極めて少ない。ウロキナーゼはそれ単独でも癌細胞内の
りゾゾームを不安定化させ抗癌作用をもつことが知られ
ており、本発明の制癌剤カプセルにウロキナーゼを併用
する目的は、これに加えて前述のように投与後に該カプ
セルの外周に形成されて制癌剤の浸出を妨害するフィブ
ロンの形成を防止するためである。

以上に述べた制癌剤とウロキナーゼを封入すべきシリコ
ーン樹脂系カプセルとは、例えば、第１図人若しくはＢ
に示すように外径１．０〜２゜胃好ましくは２〜１０ｍ
、長さ５〜５０ｍ好ましくは１０〜３ｏ■のシリコーン
樹脂製管（註医療用市販品）１の一端を閉じたものに前
記制癌剤とウロキナーゼの混合物４を充填し、同じシリ
コーン樹脂のキャップ２をかぶせ、該キャップと管の間
隙をシリコーン樹脂系接着剤３で密着させたものである
。他のカプセル形成方法としては、第２図に示すように
本発明の制癌剤−ウロキナーゼ混合物５をカプセル状に
成形し、その上をシリコーン樹脂ペーストで被覆後、シ
リコーン樹脂被膜６を形成させる方法がある。

このような被膜の厚みは限定されないが、その成形可能
性から０．０５〜０．５０＋ｗ＋好ましくは０．１−０
．３鱈である。

前述の制癌剤とウロキナーゼの混合割合は、制癌剤の５
〜５０００　ｖａｔ好ましくは５０〜２（’）Ｏ慨ｔと
ウロキナーゼの５、〜５０，０００国際単位（ＩＵ）好
ましくは５００〜２ｑＯｏＯ国際単位を直接に若しくは
稀釈剤の存在下に混合して、上述のカプセル状容器に充
填し、若′シ＜はカプセル状に成形して前述の被膜成形
を行う。

以上のように型造された本発明の制癌剤（カプセル）は
、生体内腫瘍部に直接投与する。この点は、前述のペレ
ットと同様であるが、驚ろくべきことに、カプセル外周
に前述のｆｉｂｒｉｎが形成されない点はペレットと同
様であることが判った。ペレットの場合は、制癌剤中の
ウロキナーゼは基剤（担体）内に形成された細孔から徐
々に浸出できるから、ウロキナーゼの分子策が著しく大
きくても浸出に支障はないと考えられるが、本発明のカ
プセルの場合はシリコーン樹脂被膜で完全に被覆されて
いるから、巨大分子であるウロキナーゼは、共存する制
癌剤成分と較べて著るしく浸出速度が遅く従って、カプ
セル外周に目ｂｒｉｎの形成が予想される。しかるに該
形成がなかった点は予想外の効果であって、同一組成の
制癌剤組成を有するペレットからは全く予測し得ない効
果といえよう。加えて本発明の制癌剤カプセルにあって
は、対応するペレットの１／３以下、期間的には２年以
上３年近くも均一な浸出効果を持続できる。この徐放化
の状況を次のｉｎ　１ｉｔｒＯの参考例で示す。

参考例 ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）純末５１Ｉｌ係をＳ
Ｉｌａｍｉｃ　ｅｌａｓｔｏｍｅｒ　（ダウコーニング
社製）とを混合混練し１箇２ｆの大きさの、ペレットと
した（註　５−ＦＵ含有率１０−ｏ常ｆ）。他方、カプ
セルとしては５−ＦＵ純末１ｏｏｓｆをシラスコン（ダ
ウコーニング社製、登録商標）ペンローストレインチュ
ーフ（外径６噸）に充填し、上下両端をシリコン接着剤
：サイラスティック医療用接着剤Ａ（ダウコーニング社
製、商品名）でシールしてカプセルとした。以上のよう
に準備したペレットまたはカプセルをそれぞれヒト血清
（ＡＢ型Ｒｈ　ｔ−）−１）または生理的食塩水の各２
−中に入れ、３７℃に静置した。外液のヒト血清及び生
理的食塩水は１週間毎に取り替えた。以上のようにして
１０週までおよび１００４まで行ない、該ヒト血清若し
くは生理的食塩水中に放出された５−ＦＵの濃度を測定
した。結果を第１表に示す。

第１表に明らかなように制癌剤をカプセルに充填して徐
放化したものは、混練してペレットとしたものに比し、
放出量が１／３であり、従って放出時間は約３倍に延長
される。このカプセルのように３年近くに亘って薬品を
徐々に放出するということは、臨床の観点からすれば、
その徐放化の意義は非常に大きい。また、０．７−／　
ｗ＠ｅｋすなわち１００　ｐｆ／ｄａｙと、いう数値は
、通常の静注法で用いられる５−ＦＵの最高局所濃度を
はるかに超えるものである。

本発明に係る徐放性制癌剤は、カプセル状であって生体
内［！湯部に直接投与できるばかりでなく、制癌剤の腫
瘍白濃度を長期間に亘って高濃度に維持できる。因に５
−ＦＵをヒトに静注した場合、該５−ＦＵは投与直後を
ピークとして急速に尿中に排泄され、５分間で９１チが
血中から消失してしまう。本発明者等の測定によれば、
５−ＦＵの静注による投与３０〜６０分後の脳、呻瘍内
濃度は０．１〜０．２　ｐｆ　／　ｆ　ｔ　１ｓｓｕｅ
である。これに対し、本発明に係る５−ＦＵとウロキナ
ーゼを混合してシリコーン管に充填密封した徐放化制癌
剤の場合、投与後の各部位の５−ＦＵ濃度は次の如くで
ある。

（部位名称）　　　（経過日数）　　　（濃度μｆ／Ｒ
１）イ）髄液白濃度　　　１７日後　　　　０１９４５
日後　　　　　　　α１６ ０）腫瘍摘出後の死腔　　１７日後　　　　　　ａ６４
５日後　　　　　　　Ｑ２ （１４チ月〜２′年後　　Ｌ３４〜４．９μｆ／−）ハ
）カプセル周辺（＆−以内）１４チ月後　　０６７〜Ｇ
Ｏ５μｖ／ｌの！ＩＩＩ＋瘍組織内 以上の結果からも、本発明の徐放性制癌剤を使用すると
特に適用部位周辺の制癌剤濃度を長期間に亘って高濃度
に維持し得ること・が明らかである。因みに５−ＦＵの
有効抗癌濃度は血清濃度０．０６　ｐｇ／ｓｔ以上、組
織内濃度０．０５６ｐｆ／ｆ以上′と推定されている。

以下にｉｎ　ｖｉｖｏの実施例を示す。

実施例１ イ）カプセルの製造 ５−　Ｆ　Ｕ　５００　ｙｄ、ＢＵＤＲ（商品名ラジパ
ツド）５００ｍＦ、マイトマイシン５ｍｆ、ウロキナー
ゼ６０００ＩＵ（国際単位）を混合機で均一に混合した
のち外径６ｗ＋のシリコーン管（りｆｙ−ｔ−＝ンク社
製、シラスコン・ペンローズドレインチューブ）に充填
し、シリコーン接着剤（１ダウコ一ニング社製・サイラ
スヶッヶ、扇ｔ□ＪＡ）ア□□オ６ユイオしてカプセル
とした。

口）臨床適用例 右片麻痺があり、ＣＴスキャンで左視床を中心として造
影剤で著名に増強をうける不均一な腫瘍があり、血管写
でも後脈絡膜動脈より騰瘍陰影が鉦明された女性患者に
左後頭葉内減圧術と腫瘍生検のみを行った際、該患者の
天幕縁に上記徐放性制癌剤を固定した。上記肺癌の組織
は多形性神経膠芽腫であった。

その後Ａす部皮下髄液貯溜のためｖ−Ｐシャントを併設
したが、上述の片麻痺は急速に軽袂し、２ケ月後には、
自・他覚的に全く消失した（註、自覚症状の消失、腫瘍
陰影の縮小）。

その唖該患者は、外米通院でＡＣＮＵ１クレスチンを併
用しているが、主婦として全く正常の生活をすごしてお
り、１年後のＣＴススキャン上もｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｉ
ｅｓｉｏｎの遣残を認めるものの１明な縮小をみている
。

実施ψ１１２ 本発明の徐放性制癌剤を用いた治療法による多形性神経
膠芽腫３０例の平均生存期間（ｍｅａｎｓｕｒｖｉｖａ
ｌ目ｍｅ　）は、７１．５週で全国ａ瘍統計および京大
腫瘍統計などの４０週よりも１明に改善された。また、
２年以上の生存者も４／３゜を数えている。第３図は、
多形性神経膠芽腫患者の平均生存期間を本発明の徐放性
制癌剤を用いた３０例の場合（曲線１）と全国棟瘍統計
および京大腫瘍統計の場合（曲線２）と比較して示した
ものである。同図に明らかなように曲線１の５０％生存
期間（ｍｅｄｉａｎ　５ｕｒｖｉｖａｌ目ｍｅ２）は１
６チ月（６８，５週）であるのに対し、曲線２では〒、
５ケ月（米国例）〜１ｏケ月（京大例）と１明な差異が
みられる。この差異は、個々の薬剤の適用方法や症状を
超えて、本発明のカプセル型制癌剤が優れている毒実を
立証している。

註　　　Ｌ　ｍｅａｎ　　５ｕｒｖｉｖａ１　　ｔ　ｉ
ｍｅ　　；金側の生存日数なＸで求めたもの Ｌ　ｍｅｄｉａｎ　５ｕｒｖｉｖａｌ　ｔ　ｉｍｅ　；
半数（、３０人中１５人目の人）人が死亡した時期

【図面の簡単な説明】

第１１１Ａ、Ｂは、本発明の制癌剤カプセルの縦断面図
を示し、１．２はそれぞれシリコーン樹脂製管１（註　
１端を閉じである）およびキャップ、３はシリコーン樹
脂系接着剤、４は制癌剤とウロキナーゼとの混合物を示
す。第２図は、本発明の他の実施態様を示し、５は予め
カプセル状に成形された制癌剤とウロキナーゼの混合物
、６は５の上に被覆後成形されたシリコーン樹脂被膜を
示す。第３図は、本発明の制癌剤適用患者の生存月数曲
線１を全国腫瘍統計および京大軸瘍統計の生存月数曲線
２と比較して示したものであり、鎖線３は５０チ生存率
の水準を示す。 以上 特許出願人　　チ　ッ　ソ　株　式　会　社稟／図 罫２）契

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 代謝拮抗系制癌剤、抗生物質系制癌剤、アルキル剤系制
   癌剤、天然物系制癌剤から選ばれた１種以上の制癌剤と
   ウロキナーゼとをシリコーン樹脂系カプセル中に封入し
   てなる徐放性制癌剤。