CN102421454A - 用于显像脂肪酸代谢和存储的pet放射性示踪剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含正电子-发射放射性核素的脂肪酸类似物(FAA)分子及其盐和FAA-甘油三酯。还公开了脂肪酸与脂肪酸甘油三酯的合成方法、以及显像分布方法和代谢。
Description
优先权声明
本申请要求2009年5月4日提交的美国临时申请No.61/175,065的权益和优先权,该申请的全部内容通过引用并入本文。
政府支持
本工作至少部分由NIH拨款HL69100的支持。在本发明中政府可能具有某些权利。
背景技术
本发明涉及可用于显像脂肪酸和脂肪酸甘油三酯分布和代谢的示踪剂领域。
脂肪酸,包括脂肪酸(FA)与甘油三酯类的复合物,(FA-TG)在各种组织,例如心肌组织中的分布具有非常重要的临床作用。
已经提出了多种探针和方法用于脂肪酸在受试者,例如人体中的显像分布。
31P和13C核磁共振光谱(MRS)已经被用于显像活体体外制备中的心肌基质代谢1,5-7。然而,由于核磁共振方法固有的低信噪比、有限的空间分辨率、异常信号污染和长的采集时间,活体心肌代谢的评价仅限于前心肌组织。
在使用单正电子发射计算机断层成像术(SPECT)8-11中,放射性标记的15-(P-碘苯基)-十五酸(IPPA)已经被用作放射性示踪剂用于显像FA代谢。然而,SPECT系统不具有使IPPA快速转换优势的时间分辨率以得到高质量的显像和FA代谢的量化。
已经提出了IPPA的支链类似物,例如BMIPP,用于FA代谢的示踪剂10,2-14。然而,由于SPECT具有相对低的时间和空间分辨率和对于正电子衰减不正确的修正,和相对于使用的FA未标记的BMIPP的不完全代谢,心肌基质难于或不能量化使用。
11C-棕榈酸酯已经用作用于心脏中FA代谢的PET显像的放射性示踪剂2。然而,显像质量一般较低。另外,经常需要反射性标记的代谢物修正。最后,碳-11放射性同位素的短半衰期(~20min)使其必须快速接近来源,如回旋加速器和放射性药物产生装置。
14-(R,S)-18F-氟-6-硫代十七酸(FTHA)已经用作用于FA代谢的PET显像的放射性示踪剂15,16。然而,18F-FTHA的吸收和保留对于缺氧导致的β-氧化抑制不敏感17。
18F-氟-硫-棕榈酸酯(FTP)是代谢俘获作用的PET显像探针17。FTP的沉积与正常充氧和缺氧条件下的β-氧化成比例。然而,FTP不区分心肌FA的吸收和氧化18。而且,这些过程的量化需要修正FTP和未标记的FA18在动力学上的内在不同。
已经描述了反-9(RS)-[F-18]-氟-3,4(RS,RS)亚甲基十七酸(18F-FCPHA)具有包括在C3-C4具有环丙基和在C9具有烷基氟的结构19。然而,血浆基质、工作负荷和血液流量的改变对心肌动力学的影响还是未知的。
因此,存在可以提供精确和全面的测量心肌FA代谢的放射性示踪剂的需要。
发明概述
在本发明教导的各方面,本发明人提出了具有下列结构的脂肪酸类似物(FAA)化合物和其盐,例如
本发明的脂肪酸类似物或其盐可以包括至少一种放射性同位素。在有些结构中,放射性同位素可以为正电子-发射放射性同位素。在有些结构中,n可以为14;独立地,m可以为2,并且独立地,X可以为氟原子例如18F放射性同位素。在有些结构中,n=14,m=2并且X为18F。
在各个方面,本发明的化合物或其盐可以用作用于在受试者,例如哺乳动物中,包括人类的脂肪酸分布的探针。受试者哺乳动物例如人类的接下来的管理,本发明放射性示踪剂的分布可以由本领域技术人员公知的方法确定,例如正电子发射断层成像术(PET)扫描或单电子发射计算机断层成像术。在有些结构中,本发明的脂肪酸类似物或其盐可以提供高度模拟11C-棕榈酸酯的心肌动力学。
在各个方面,本发明还包括脂肪酸类似物-甘油三酯(FAA-TG)和其盐。在有些结构中,FAA-TG可以为脂肪酸类似物-极低密度脂蛋白甘油三酯(FAA-VLDL)。在有些结构中,FAA-TG或FAA-VLDL可以包括放射性同位素例如18F。因此,本发明包括有些各种结构的18F-脂肪酸类似物-极低密度脂蛋白甘油三酯例如18F-FAA-TG’s和18F-FAA-VLDL’s。在有些实施方案中,本发明的18F-FAA-TG或18F-FAA-VLDL或其盐可
在本发明教导的各个方面,本发明人公开了合成脂肪酸类似物的方法,和用于合成脂肪酸类似的各种中间体。
在一些方面,发明人公开了合成Br-(CH2)n-COOCH32的方法。这些方法可以包括使Br-(CH2)n-COOH1与三甲硅基重氮甲烷、THF、己烷接触,其中n为从10到24的整数。在有些结构中,n可以为14。
在一些方面,发明人公开了合成
的方法。这些方法可以包括使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[HP(t-Bu)2Me]BF4,、KOt-Bu和t-戊醇接触,其中n可以为从10到24的整数。在有些结构中,n可以为14。
在一些方面,发明人公开了合成
在一些方面,发明人公开了合成
可以包括使
在一些方面,发明人公开了合成的方法。这些方法可以包括使与[18F]KF/K2.2.2/K2CO3/CH3CN接触、然后与NaOH接触,其中n可以为从10到24的整数。在有些结构中,n可以为14。K2.2.2为4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(Kryptofix222,AcrosOrganicsN.V.,新泽西州费尔劳恩)。
在有些结构中,这些方法可以进一步包括使a)Br-(CH2)n-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以产生Br-(CH2)n-COOCH32;b)使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[Hp(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以得到
在一些方面,发明人公开了合成
在有些结构中,这些方法可能进一步包括a)使Br-(CH2)n-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以产生Br-(CH2)n-COOCH32;b)使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[Hp(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以得到
在有些结构中,本发明包括合成
的方法。在各种结构中,这些方法可以包括使Br-(CH2)14-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以得到Br-(CH2)n-COOCH32;使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[HP(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以得到
在一些方面,本发明人公开了合成
与使[18F]KF/K2.2.2/K2CO3/CH3CN接触,然后与NaOH接触,其中n为从10到24的整数。在有些结构中,n可以为14。另外,在有些结构中,这些方法可以进一步包括使Br-(CH2)14-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以得到Br-(CH2)n-COOCH32;使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[HP(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以得到
在各个方面,本发明包括合成
在各个方面,本发明包括
在各个方面,本发明包括
在各个方面,本发明包括
在本发明的有些方面,“点击(click)”类似物可以如图1概括的方法制备。在有些结构中,IPPA的4-碘苯环可以由相应的由“点击“或“反点击”标记方法产生的1,2,3-三唑部分取代。本文中公开了该用于标记的目标化合物和前体的合成。
在本发明的有些方面,发明人公开了确定哺乳动物中脂肪酸分布的方法,例如实验室动物、伴生动物、牲畜或人。在各种结构中,这些方法可以包括:将哺乳动物用选自
的脂肪酸类似物或其盐进行放射性标记;并且使哺乳动物进行本领域技术人员公知的正电子发射断层成像术(PET)或其它正电子检测方法,例如SPECT的检测。在有些结构中,m可以为2。在有些结构中,n可以为14。在各种结构中,扫描得到的显像数据可以记录在数字计算机中并用本领域技术人员公知的方法分析。例如使用众所周知的算法分析。在有些结构中,可以通过数字计算机的帮助完成算法分析。在有些实施方案中,这些方法可以进一步包括以在计算机显示器上显示在受试者哺乳动物中的脂肪酸分布图像。
进行放射性标记;并且使哺乳动物经受本领域技术人员公知的正电子发射断层成像术(PET)或其它正电子检测方法,例如SPECT的检测测,其中n可以为从10到24的整数。在有些结构中,n可以为14。在有些结构中,扫描得到的显像数据可以存储在数字计算机中。在有些实施方案中,这些方法可以进一步包括使用本领域技术人员公知的方法分析显像数据。在有些结构中,算法可以存储在数字计算机中。在有些结构中,这些方法可以进一步包括在计算机显示器上显示在受验哺乳动物中的脂肪酸分布。
方面
本发明人公开了包括如下方面。
1.具有如下结构的脂肪酸类似物或其盐
其中n为从10到24的整数,m为从1到10的整数,并且X为卤素。
2.根据方面1所述的脂肪酸类似物或其盐,其中脂肪酸类似物为
3.根据方面1或2所述的脂肪酸类似物或其盐,其中X为氟。
4.根据方面1-3任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为放射性同位素。
5.根据方面1-3任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为正电子-发射放射性同位素。
6.根据方面1-3任一项所述的脂肪酸类似物或其盐其中X为18F。
7.根据方面1-6任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中m=2。
8.根据方面1-7任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中n=14。
9.根据方面1所述的脂肪酸类似物或其盐,其中n=14、m=2并且X为18F。
10.选自
11.根据方面10所述的脂肪酸类似物或其盐,其结构为
12.根据方面10所述的脂肪酸类似物或其盐,其结构为
13.根据方面10-12任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中X为氟原子。
14.根据方面10-13任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为放射性同位素。
15.根据方面10-13任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为正电子-发射放射性核素。
16.根据方面10-15任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中X为18F。
17.根据方面10-16任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中m=2。
18.根据方面10-17任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中n=14。
19.根据方面11所述的具有如下结构的脂肪酸类似物或其盐,
其中n=14并且m=2。
20.根据方面12所述的脂肪酸类似物或其盐,其结构为
22.根据方面21所述的18F-FAA-VLDL或其盐,其中n=14。
23.合成Br-(CH2)n-COOCH32的方法,包括Br-(CH2)n-COOH1与三甲硅基重氮甲烷、THF、己烷接触,其中n为从10到24的整数。
24.根据方面23所述的合成Br-(CH2)n-COOCH32的方法,其中n=14。
25.合成
26.根据方面25所述的方法,其中n=14。
28.根据方面27所述的方法,其中n=14。
29.合成
的方法,包括
30.根据方面29所述的方法,其中n=14。
31.合成
32.根据方面31所述的方法,其中n=14。
33.根据方面31或32所述的方法,进一步包括:
a)使Br-(CH2)n-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以得到Br-(CH2)n-COOCH32;
b)使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[Hp(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以得到
d)使与乙烷-1-2-二基双(4-甲苯磺酸酯),K2CO3和CH3CN接触以产生
34.合成
35.根据方面34所述的方法,其中n=14。
36.根据方面34或35所述的方法,进一步包括
a)使Br-(CH2)n-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以产生Br-(CH2)n-COOCH32;
b)使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[Hp(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以产生
使Br-(CH2)14-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以得到Br-(CH2)n-COOCH32;
使Br-(CH2)n-COOCH32与4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[HP(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu和t-戊醇接触以得到
并且
38.如方面37所述的方法,其中n=14。
39.合成
的方法,包括:
40.如方面39所述的方法,其中n=14。
41.如方面39或40所述的方法,其进一步包括
使Br-(CH2)14-COOH1与三甲硅基重氮甲烷和THF接触以得到Br-(CH2)n-COOCH32;
42.合成
43.根据方面42所述的方法,其中n=14。
44.合成
使Br-(CH2)n-COOH1与NaN3接触以形成N3(CH2)nCOOCH38;并且
45.根据方面44所述的方法,其中n=14。
46.合成
47.根据方面46所述的方法,其中n=14。
48.合成
的方法,包括:
49.根据方面48所述的方法,其中n=14。
50.合成
51.根据方面50所述的方法,其中n=14。
52.确定哺乳动物中脂肪酸分布的方法,包括:将选自
53.根据方面52所述的方法,其中m=2。
54.根据方面52或53所述的方法,其中n=14。
55.根据方面52-54任一项所述的方法,进一步包括通过在数字计算机中的算法分析显像数据。
56.根据方面51-55任一项所述的方法,进一步包括在计算机显示器上显示脂肪酸分布的图像。
57.显像在哺乳动物中脂肪酸甘油三酯分布的方法,包括:
将选自
58.根据方面57所述的方法,其中n=14。
59.根据方面57或58所述的方法,进一步包括:
通过在数字计算机中的算法使显像数据进行分析。
60.根据57-59任一项所述的方法,进一步包括在计算机显示器上显示脂肪酸甘油三酯的分布。
附图简要说明
图1示出基于p-IPPA的18F标记的脂肪酸类似物的设计策略。
图2示出
的合成路线。试剂:a:三甲硅基重氮甲烷、THF、己烷,2hr;b:4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[HP(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu、t-戊醇、氩气、RT、24hr;c:Pd/c、EtOAc、H2、6psi、5hr;d:1-溴-2-氟乙烷、K2CO3、丙酮;e:NaOH、MeOH、CHCl2、水;f:乙烷-1,2-二基双(4-甲苯磺酸酯)、K2CO3,、CH3CN回流3hr;g:[18F]KF/K2.2.2/K2CO3/CH3CN,然后NaOH。
图3示出本发明中的有些18F-FAA化合物制备中使用的“传统的”(上部)和“反”(底部)点击化学。
图4示出由用11C-棕榈酸酯(顶部)和化合物[18F]5(底部)研究的料饲鼠得到的心肌microPET显像。以横轴显示显像。给出了复合显像、和各个RGB颜色通道的显像。
图5示出对于11C-棕榈酸酯(顶部)和18F-FAA(底部)血液(输入)和心肌时间-活性曲线(TAC)(前部和侧向的)。
图6示出有些18F-标记的甘油三酯类似物的结构。
图7示出用于18F-标记的FA类似物12和13的合成图,每一个均包括苯基残基。
图8示出用于18F-标记的甘油三酯类似物14和15的合成图,每一个均包括苯基残基。
图9示出用于18F-标记的甘油三酯类似物1,2-Pal-[18F]9和1,2-Pal-[18F]10,每一个均包括三唑部分。
发明详述
心肌脂肪酸(FA)氧化被认为是心脏最重要的能量来源。然而,其它基质例如葡萄糖和乳酸盐,对总氧化代谢的比例贡献也非常重要,并且变化很大,并依赖于各种因素例如血浆基质环境、神经介质的内部环境和心脏工作的水平。因此,使用的心肌基质的塑性对心脏健康特别重要。在一种介质的近排他使用中导致的塑性损失对在各种心脏疾病过程中引发的心室功能紊乱具有影响。
心肌FA代谢被认为依赖于FA的血浆传递,以FA结合于白蛋白(FA-ALB)或以甘油三酯(FA-TG)(以chlyomicrons(FA-CM)或极低密度脂蛋白(FA-VLDL)形式)形式,并且随后通过位于内皮毛细管的脂蛋白脂肪酶(LPL)释放出FA。而且,给出了加速脂肪酸氧化或脂肪过度堆积的潜在不良效应,本发明人发现了可以追踪源自FA-TG的TA的PET放射性示踪剂的需要。在有些实施方案中,发明人公开了与未标记的棕榈酸酯动力学类似的18F-FAA,并且进一步公开了与1-位的甘油三酯相结合的18F-FAA。
本发明人已经提出的显像方法,在有些实施方案中,进一步扩展了我们更好的勾划在心脏疾病中心肌FA代谢改变的病因学和分歧的能力。发明人已经提出了可以评价心肌FA代谢多个方面的放射性示踪剂。例如,发明人已经意识到目前还没有提供非侵入行的方法用于测量源自TG的FA的贡献,因此他们提出了,在有些实施方案中,用在R1位置18F-FAA(18F-FAA-VLDL)放射性标记的VLDL。他们进一步公开了其在心脏显像中的应用和在具有或不具有异常的心肌FA代谢中鼠模型系统中的动力学特性。他们进一步公开了使用这些化合物以测量在血液和心肌组织中放射性标记代谢物的产生,并且确定了其全身生物分布。
因此发明人公开了包括正电子发射体例如18F的脂肪酸类似物或包括正电子发射体例如18F的放射性标记的极低密度脂蛋白甘油三酯(VLDL)的放射性标记的示踪剂。
在本发明的一些方面包括用2-氟乙氧基取代IPPA的碘-基团。在有些结构中,2-氟乙氧基取代基也可以表示用于在p-IPPA中碘基团等比容的基团。用于合成有些用于IPPA(图1)的2-氟乙氧类似物的合成策略如图2所示。在本发明的有些结构中,相应的18F-标记的类似物例如可以从相应的甲苯磺酰前体以高的放射化学产率(接近85%)合成。
本文描述的方法使用本领域技术人员公知的实验室技术,并且可以在实验室手册和教科书中找到指南,例如Sambrook,J.,et al.,MolecularCloning:A Laboratory Manual,3rd ed.Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,NY,2001;Spector,D.L.et al.,Cells:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,NY,1998;and Harlow,E.,Using Antibodies:A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1999;Hedrickson et al.,Organic Chemistry 3rd edition,McGraw Hill,NewYork,1970;Carruthers,W.and Coldham,I.Modern Methods of OrganicSynthesis(4th Edition),Cambridge University Press,Cambridge,U.K.,2004;Curati,W.L.,Imaging in Oncology,Cambridge University Press,Cambridge,U.K.,1998;Welch,M.J.and Redvanly,C.S.eds.Handbookof Radiopharmaceuticals:Radiochemistry and Applications,J.Wiley NewYork,2003.
在本文描述的试验中,所有的试剂都从商业提供商购得并且除非另有描述未经进一步纯化。所有的反应都可以在本领域技术人员公知的标准条件下实施,例如用干燥溶剂的惰性氩气环境的标准的无空气和无湿度的技术。
在本发明的各种实施方案中,合成基于IPPA的18F-标记的脂肪酸方法可以包括如图1给出的。这种方法可以包括用2-氟乙氧基取代IPPA的碘-基团。在一些方面,2-氟乙氧基取代基也可以表示用于在p-IPPA中碘基团等比容的基团。IPPA2-氟乙氧类似物的的合成如图1所示。并且相应的18F-标记的类似物、[18F]5可以由相应的甲苯磺酰前体以高的辐射化学产率(85%)合成。在各个方面,18F可以通过与化合物[18F]氟化物/碳酸钾反应和4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(Kryptofix222,AcrosOrganicsN.V.,新泽西州费尔劳恩)反应结合在化合物上。反应条件为本领域技术人员所公知。在有些结构中,反应条件可以包括使用乙脲(MeCN)作为溶剂,110℃/5-10min。
在其它实施方案中,两种“点击”类似物可以如图3所概括的合成。在这些合成中,IPPA的4-碘苯环可以由相应的产生于“点击”和“反点击”标记的方法的1,2,3-三唑部分替代。在各种结构中,点击可以使用中间体,例如[18F]2-氟-1-叠氮乙烷给与[18F]9。在其它结构中,“反点击”方法可以包括改变的点击反应,其中18F-放射性标记可以与乙炔前体结合,并且用于1,3-极性环加成反应的叠氮残基可以与脂肪酸基团结合以给与化合物,例如[18F]10。
合成和组装放射性标记的甘油三酯。特定的实施方案包括放射性标记的可以与VLDL-TG结合的TG。这些实施方案可以包括上述的18F-FAA与1-位的甘油三酯结合。目标TG的结构实施方案如图6所示。在有些结构中,用于目标化合物合成的起始物质可以为商业提供的1,2-双棕榈甘油。使用如图7和图8所述的反应顺序可以完成1,2-双棕榈甘油到TG类似物的转变。
本发明包括实施方案,其中FAA-甘油三酯类似物例如1,2-pal-[18F]5,1,2-pal-[18F]9和1,2-pal-[18F]10可以以对映异构体混合物合成或评价,因为在有些结构中的2-位的TG可以是手性中心的。因此,在有些结构中,消旋混合物可以用本领域技术人员公知的标准方法,例如手性HPLC,分离为(+)-和(-)-异构体。
实施例
除非结果用过去式表示,否则试验的给出并不表示记录或试验已经或未曾实施。任何实施例都不应认为是对公开范围的限制。
实施例1:小动物显像。
动物制备。所有的动物过程都遵守由华盛顿大学动物研究委员会制定的护理和使用指南实施。动物制备如前所述的方法实施24-26。鼠放置在代谢笼中并且通过在诱导室中吸入2%-2.5%的异荧烷醚麻醉。通过定制的鼻锥通入1%-1.5%的异荧烷醚,在整个显像过程维持麻醉。静脉通路经由外咽静脉。使用循环水包层和加热灯维持体温。监控整个过程的心跳和呼吸速率。
PET采集。动物们可以确保在定制的丙烯酸抑制装置中并且放置在小动物显像PET扫描器的视野范围内。经由右颈静脉导管推注示踪剂5s后开始显像采集。显像方案包括11C-棕榈酸酯(5-7mCI)和随后的18F-FAA或单独的18F-VLDL(5-7mCi)的microPET显像动态采集。11C-棕榈酸酯中的动态图像采集或18F-FAA或18F-FAA-VLDL可以分别地为30和60min。显像部分的总时间可以为~3hrs。通过研究可以收集到3个总的血动脉样品,以研究测量总血液葡萄糖(5μL)、自由脂肪酸(20μL和胰岛素(5μL)水平以便确认动物的代谢状态。
显像过程/分析。使用心脏上的2.5倍变焦的过滤反向投影和每显像部分40帧可以重建动态显像。通过使用如前所述的混合显像-血液-样品算法可以重建输入函数25。放置感兴趣的心肌区域以产生心肌时间-活性曲线(TAC)。为了定义特性(例如高度和形状)和基于指数曲线拟合算法,18F-FAA和18F-FAA-VLDL血液和心肌TAC可以与11C-棕榈酸酯TAC比较。
实施例2:大动物显像。
动物制备。特地育成的~6-10kg的雄性比格犬空腹、麻醉并且如前所述的装配仪器3,4。将导管插入一个股静脉以进行加药。对于动脉样品,导管通过股动脉放置在胸主动脉中并且监测动脉血压。为了得到静脉血压样品,在如前所述的荧光引导下通过右外部颈静脉可以放置冠状窦插管28。ECG,动脉血压合心跳速率可以全程检测。所有的测量都可以在microPET Focus 220上实施。所有的过程遵守护理合使用研究动物指南实施。
PET显像方案。可以使用两种显像方案。
方案1。最初使用透射扫描以修正正电子衰减。透射扫描后,进行5-7mCi的15O-水的静脉推注,和即时激发的动态数据的5min。15O-水衰减后,5-7mCi的11C-棕榈酸酯可以加入静脉然后进行60min的数据收集。11C-棕榈酸酯衰减后,加入5-7mCi的FA类似物然后进行60min的数据收集。11C-棕榈酸酯加入的同时,可以开始定量(0.1umol/kg/min)的输入13C-棕榈酸酯并且持续到标记甘油三酯池过程的结束。然后通过ACS血液的配对样品检测11C-棕榈酸酯、11CO2、和18F-代谢物。血浆胰岛素和基质可以以预设的间隔检测。因此,可以在休眠的状态下也可以在空腹的状态下研究狗(中速FA吸收和低存储氧化;n=5),在高胰岛素-正葡萄糖钳夹中(低吸收和较高比例存储氧化;n=5)或在多巴酚丁胺进行中(10μg/kg/min;高吸收和具有低存储的氧化;n=5),共15条狗。所有的介入按常规进行并且在基质环境中显示了必要的稳定性并且心脏工作以实行多示踪剂的研究21,22,27。心肌组织也可以通过我们前述的方法得到21,22。显像方案完成后,通过左开胸术切口,胸可以被打开。可以打开心包并露出心脏。在左前降支动脉的主对角支的每一侧上都有近4-5cm的平行切口。切口之间的心肌可以取出并用在液体N2中冷却的铝冷冻夹并在-80℃保存。
方案2:除了用18F-FAA取代外,显像方案和介入与方案1相同,加入5-7mCi的FTP然后进行60min的动态显像。如方案1相同,15O-水和11C-棕榈酸酯可以在显像时加入。可以进行使用13C-棕榈酸酯的稳定的同位素测量。用于放射性标记代谢物的血液样品和未标记的基质和胰岛素也可以进行。心肌组织可以在过程的最终得到。
实施例3
这个实施例示出我们策略的灵活性,开始将用于IPPA的2-氟乙氧类似物的60min动力学与在同样动物中(图4)的11C-棕榈酸酯(图4)的动力学比较。两种放射性示踪剂的显像都为60min。用11C-棕榈酸酯(顶部)和用18F-FAA标记的新的脂肪酸类似物(底部)研究的料饲鼠得到了复合心肌microPET图像。图像从横轴显示并且给出示踪剂注射20-30min后得到的数据。18F-FAA图像比11C-棕榈酸酯图像显示了优异的质量和较高的示踪剂活性。图4给出了各个microPET图像。顶部行(18-13330和19-12011)为11C-棕榈酸酯图像并且顶部行(18-22135和19-21952)为18F-FAA图像。不断增加的信号强度以绿到黄到红(最高)表示。注意到了相对相似的示踪剂动力学(图5)。
实施例4
这个实施例示出用于11C-棕榈酸酯(顶部)和18F-FAA(底部)的血液(输入)和心肌时间-活性曲线(TAC)(前部和侧向的)。心肌TAC’s代表由三个连续的ROI(图5)得到的平均的示踪剂活性。为了在视觉上提高在心肌动力学中的不同,对于Y-轴使用对数比例。
尽管可以观察到有些不同,放射性示踪剂既显示了显著的示踪剂吸收又具有快速的双相洗出。例如,当与11C-棕榈酸酯相比时,18F-FAA显示了较早的平台和随后较慢较早的示踪剂清除(0.17±0.01vs.0.30±0.02,P<0.0001);并且显著地较高地延迟清除(0.0.0030±0.0005vs.0.0006±0.00013,P<0.01)。在18F-FAA中示踪剂注入60min后,示踪剂清除还很盛行,但在11C-棕榈酸酯中却不这样,其中在示踪剂注入25mins后,示踪剂在血液和心肌组织两者中均增加。这些数据验证了在各个实施方案中这些化合物的性质和它们在评价心肌FA代谢中的应用。
实施例5
这个实施例示出放射性标记的脂肪酸类似物的制备,在有些实施例中其行为类似活体中的11C-棕榈酸酯,但是包含比11C半衰期长的正电子发射放射性核素。先前的研究已经表明123I-IPPA显示的组织-时间活性曲线(TAC)类似于11C-棕榈酸酯。也就是说,两种放射性示踪剂显示了心脏的双相洗出动力学,其代表氧化(快速洗出相)和存储(慢速洗出相)。因此,已经提出了包括用正电子发射放射性核素,氟-18取代123I放射性标记的策略。一个用于制备p-IPPA18F-标记的类似物的策略为用[18F]2-氟乙氧基([18F]5)取代碘原子。这种策略已经用于合成受体-基放射性示踪剂并且在活体中脱氟时预期2-氟乙氧基是稳定的。如方案1(图2)所示,已经以高收率(~85%)和高比活性(~6,000Ci/mmol合成末期)合成了[18F]5。在方案1中,合成步骤为a)三甲硅基重氮甲烷、THF、己烷、2hr;b)4-苄基氧基苯基硼酸、Pd(OAc)2、[HP(t-Bu)2Me]BF4、KOt-Bu、t-戊醇、氩气,RT、24hr;c)Pd/c、EtOAc、H2、6psi、5hr;d)1-溴-2-氟乙烷、K2CO3、丙酮;e)NaOH、MeOH、CHCl2、水;f)乙烷-1,2-二基双(4-甲苯磺酸酯)、K2CO3、CH3CN回流3hr;g)[18F]KF/K2.2.2/K2CO3/CH3CN、然后NaOH,其中K2.2.2是4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(Kryptofix222,AcrosOrganicsN.V.,新泽西州费尔劳恩)。在有些实施方案中,发明人公开了如图3所示的合成“点击”和“反”点击类似物。在有些结构中,点击和反点击反应的反射化学产率基于起始[18F]氟化物可以超过80%。
实施例6
这个实施例示出使用“点击化学(click chemistry)”方法用于标记的图3)。首先的策略包括使用中间体的“传统的”点击化学反应,[18F]2-氟-1-叠氮乙烷以给与[18F]9。29第二个方法包括“修改的”点击反应,其中18F-放射性标记可以与乙炔前体结合。1,3-极性加环反应所需的叠氮残基可以附加在脂肪酸基团上,以给与[18F]10。
实施例7
这个实施例示出可以结合于VLDL-TG的放射性标记的TG的制备。该策略包括将18F-FAA结合于1-位的甘油三酯。目标TG的示例结构如图6所示。用于合成目标化合物的起始物质可以为商业上提供的1,2-双棕榈甘油。使用如图7、图8和图9所示的反应顺序可以完成1,2-双-棕榈甘油到TG类似物的转换。应当指出2-位的TG为手性中心,1,2-pal-[18F]5、1,2-pal-[18F]9和1,2-pal-[18F]10的类似物可以初步合成并且以对映异构体混合物评价。可以使用常规的方法,例如手性HPLC,将TG分离为其(+)-和(-)-异构体。
实施例8
这个实施例说明放射性标记的甘油三酯的封装。在有些结构中,放射性标记的TG可以用本领域技术人员公知的方法用于外活体的“封装”,例如由Gormsen等描述的方法20。在有些结构中,使用无菌技术,从供体鼠和狗可以分别得到血液(3-5mL)和(20-30mL)。在有些结构中,通过超离心(Beckham(Instruments,加州帕洛·阿尔托市)可以分离出极低密度脂蛋白(VLDL)。使用修改的Pasteur移液管可以除去VLDL的上清液,通过MilliporeR过滤器(孔径0.22mm),并在4℃保存1wk。使用时,通过在37℃水浴中超声30min,18F-FAA-TG可以结合在VLDL复合物中。得到的溶液推注前重新经过0.22μm的过滤器。在一些方面,可以测试代表性的样品以确认切实可行。在一些方面,可以实施另外的可控实验以表明在电泳性质、胆固醇-TG比、载脂蛋白B-100(apoB-100)浓度和在排阻HPLC的迁移率方面外活体-标记的VLDL-TG可以不显著的区别于天然的VLDL。除了从较大体积的血液(例如,50-60mL)分离的VLDL可以使用占有所有的示踪剂外,在有些结构中,可以使用比较方法制备13C-VLDL。
实施例9
这个实施例说明显像过程和分析。在这个实施例中,使用心脏上的2.5倍变焦的过滤反向投影和每显像部分20-40帧可以重建动态显像。数据重建(显像的过滤分辨率为10mm)可以通过在SiliconGraphics计算机系统中实现并且通过Ethernet传送到SunUltra10工作站用显像-分析软件包显像分析。心肌显像可以重建为正交平面,其中可以得到示踪剂动力学和灌注及代谢的局部值。另外,可以得到灌注和FA代谢的前外侧节段值,然后为了关联甘油三酯的组织测量平均以得到每只狗的值。局部值可以用于评价在参数估算中的局部多样性和偏差。
实施例10
这个实施例示出局部灌注和代谢的测量。心肌灌注的测量为用于测量FA代谢的房室模型的必要组成,并且用于计算基质使用的Fick测量。使用15O-水动力学23,30-32的验证效果好的模拟方法可以实现测量。
实施例11
这个实施例示出用于F-18放射性标记的示踪剂的分析和动力学模型。在有些实施例中,这些18F-FAA放射性示踪剂的分析可以遵循如下2步骤:
步骤1.鼠中的microPET显像和动力学定性和半定量分析。分析策略包括1)图像质量可视化以评价在心肌示踪剂分布,例如示踪剂主要分布在心肌vs.同时分布在心肌和血液中;2)血液和心肌TAC’s的相似/不同的可视化和;3)“曲线带”,其中心肌曲线可以多指数拟合以评价在吸收和清除示踪剂速率中的总相似/不同的不同。
步骤2.在好控制的犬模型中提出和验证18F-FAA PET动力学的房室模型。在该过程中使用了大量可以用于验证PET代谢示踪剂的方法21,22,28。首先,可以使用ACS数据a)识别血液和心肌18F代谢物b)量化他们对于研究的18F-FAA心肌代谢的贡献并且c)比较这些18F代谢物与其它,例如11C-棕榈酸酯代谢物在血液中和13C-棕榈酸酯代谢物在组织中和13C-VLDL在血液和组织中的代谢物。其次,在这些观察的基础上,设计并完成基本模型,并且测试大范围的代谢和心脏工作状态研究。然后PET血液(为18F-代谢物修正的)和心肌TAC可以与研究的模型拟合以估算模型传递速率(kn,min-1)。此时,可以使用大量的数学工具以评价完成的模型是否是18F-FFA示踪剂动力学的忠实表达。这些数学工具包括吻合度分析以评价建立的心肌TAC与PET TAC的怎样好的匹配性,和参数敏感分析以评价示踪剂代谢的改变可以怎样好的通过模型参数追踪。基于这些标准,可以重建或接受这些模型。如果接受,由模型传递速率计算的部分、或由代谢部分产物和心肌血液流量计算的通量(mL/g/min)、或由代谢通量产物和血液FA水平计算的总代谢速率(nmol/g/min)的代谢测量可以与ACS测量比较。最后通过比较衍生自评价FA代谢的模型与适宜的公知标准(例如,11C-棕榈酸酯和13C-VLDL)可以实现模型的生物验证。
实施例12
这个实施例示出FA吸收与FTP的量化。由于FTP与组织的结合本质上是不可逆的,可以使用Patlak图形分析以计算前述的心肌FA吸收17,18。血浆放射性标记的代谢物存在时可以修正动脉输入函数17,18。基于FTP的部分吸入与用ACS实现的由Fick方法测量的11C-棕榈酸酯的不同可以计算LC值。值得注意的是,上述的房室模型方法也可以用于研究确定FA吸收和用这些示踪剂可以分离的氧化。
实施例13
与PET显像分开,为了确认光学显像特性并得到实现建立用于放射性药物最终提出为人类需要的剂量学的需要,可以实施信息生物分布研究。除去感兴趣的器官并且在伽玛计数器中计数。可以由伽玛计数的计数vs nCi(即计数/nCi放射活性)标准曲线面积计算%I.D./器官和%I.D./g组织。动物们使用前述的异荧烷麻醉。放射性示踪剂(相对氟-18,50-100μCi)通过尾静脉注射进行。可以在注射放射性示踪剂后10、30、60、和240min的时间点通过过量麻醉将动物安乐死。
实施例14
这个实施例说明血浆分析。在这些试验中,血液样品收集在干燥的注射器中并且加入到EDTA-包覆的采血管中,充分混合并在准备用于前述的含量测定(尽可能短的时间)前在冰中储存33。在5℃下以3000rpm离心5min后,0.5mL的血浆加入到玻璃测试管中用于萃取标记的脂肪部分。加入萃取溶剂(1NHCl-n-庚烷-异丙醇1/10/40v/v),漩涡搅拌试管,然后加入水/n-庚烷并且离心(4000rpm,4min)以分离水和有机层。两相都可以用于放射活性的计数。非-酯化FA、TG和磷脂存在时可以分析样品。方法包括使用SPE、各种来源提供的氨丙基结合相(SPE-NH2柱),Bond Elut为其中一种。使用位于商业提供的真空架上的含300-500mg树脂的柱子可以首先完成该工作。底部的测试管可以根据需要改变以收集不同部分,然后可以蒸发这些选择的部分并重建成小容积以通过HPLC分析作为验证步骤的部分,或随后验证,直接在伽玛-计数器上计数以量化放射活性。
不同脂肪部分的萃取:然后上面的有机层部分可以通过先前用庚烷填充的SPE-NH2柱。随后用庚烷-异丙醇(1∶2v/v)(TG和其它中性脂肪)、2%乙酸的二乙醚(自由FA)溶液和甲醇(磷脂)洗脱可以实现TG、自由FA和磷脂的分离。根据建议指令可以改变每个试管架。溶剂组合物和体积可以基于样品尺寸、树脂量和总放射活性注射优化。SPE-NH2可以用于将第一萃取部分的中性成分分离成TG、胆固醇、二-和单-甘油酯。对于自由FA和磷脂,使用乙脲-THF-水-醋酸溶剂混合物通过特制柱(水FA分析柱)可以实现HPLC的验证。对于TG的HPLC分析,使用二氯甲烷/乙脲或丙酮/乙脲与RI探测器我们可以测试C-18分析柱34。为了每种部分可以以可靠的标准最好的分离可以优化HPLC柱子。还可以研究商业提供的试剂盒用于提出特别目标脂肪的方法,例如由ZorbaxKit提供的SB-C18/SB-CN/SB-苯基5μm4.6x150mmHPLC柱,以显著地降低短寿命的C-11代谢物的停留时间。
实施例15
这个实施例说明心脏组织的分析。可以实施这些试验以确定放射性标记的FA化合物和它们的代谢物在心脏组织中的分布。代谢物分析可以用Degrado等描述的Folch-型萃取过程实现17。上述生物分布研究的同时可以切除鼠心脏。它们在0℃下在7mL的氯仿/甲醇(2∶1)中超声粉碎(20s)充分均化。加入尿素(40%,1.75mL)和5%的硫酸(1.75mL)并且混合物另外超声20s。离心10min后,水、有机物和蛋白质中间相部分可以分离并且计数。对于上述的放射性标记的甘油二酯、FA、TG和胆固醇酯,有机相可以用硅-凝胶TLC进一步分析。17TLC组织分析得到的结果的验证也可以用前面提出的HPLC方法完成。
实施例16
这个实施例说明血浆13C-棕榈酸酯或13C-VLDL富集的测量。对于13C-棕榈酸酯或13C-VLDL富集的测量,可以通过离心分离血浆,在60℃加热≥15min以破坏脂蛋白脂肪酶的活性,并且在随后的分析前在80℃保存。13C-棕榈酸酯的富集可以使用上述的甲基酯衍生物通过气相质谱(GCMS;AgilentTechnologies5973N,美国加州圣克拉拉)测量。首先如Patterson等所述的通过超离心从其它脂肪类分离VLDL甘油三酯后,可以相似地确定35 13C-VLDL的富集36。
实施例17
这个实施例说明血液13CO2富集和含量的测量。在这些试验中,血液13CO2富集可以通过用0.5mL的6N将0.5mL的血液脱蛋白化测量并且用传统的同位素比率质谱(IRMS;FinniganMATDelta+XL,ThermoFisherScientific,美国马萨诸塞州沃尔瑟姆)分析顶空气体。血液CO2含量可以由血浆pCO2、pH、温度和血红蛋白浓度的测量来计算37。然后可以计算作为13CO2富集产物和CO2含量的总血液13CO2含量。
实施例18
这个实施例说明组织13C-甘油三酯和13C-磷脂富集和含量的测量:为了确定13C-棕榈酸酯或13C-VLDL与心肌TG或磷脂存储的结合,在液体N2中将冷冻组织样品粉末环,用氯仿∶甲醇(2∶1)萃取,然后在分析前在80℃保存。使用商业提供的试剂盒(L-Type甘油三酯H和磷脂C试剂盒,WakoChemicalsUSA,美国弗吉尼亚州里士满),少量粗脂肪提取物可以用于测量总甘油三酯和磷脂含量。残液可以用固体相萃取来纯化并且在甘油三酯和磷脂部分中的13C∶12C比率可以用气相燃烧IRMS(FinniganMATDelta+XL,ThermoFisherScientific,马萨诸塞州沃尔瑟姆)确定。然后在甘油三酯或磷脂中的13C棕榈酸酯总含量可以用组织含量(以μmol/g为单位)乘以相应的的富集(示踪剂:追踪剂比)。然后这些数据和前体(即,13C-棕榈酸酯或13C-VLDL)富集和示踪剂灌注的持续时间一起来计算甘油三酯或磷脂合成(以μmol/g/min为单位)的试剂速率。
实施例19
这个实施例说明血浆基质和胰岛素的测量。在这些试验中,血浆葡萄糖和乳酸盐水平可以用2300STATPlusAnalyzer酶法测定。血浆自由FA水平可以用酶比色法(WakoNEFACkit,WakoChemicalsUSA,美国弗吉尼亚州里士满)测量。血浆胰岛素可以用放射免疫测定(LincoResearchCo.,美国密苏里州圣查尔斯)来测量。
实施例20
这个实施例说明显像方案。方案1:在这些试验中,所有的显像研究都可以在microFocus220上进行。可以连续检测心电图、动脉血压和血液气体值。可以首先进行透射扫描以修正正电子衰减。透射扫描后,5-7mCi的15O-水可以进行静脉推注,同时及时启动动态数据收集5min。15O-水衰减后,5-7mCi的11C-棕榈酸酯可以进入静脉,然后进行60min的数据收集。11C-棕榈酸酯衰减后、5-7mCi的FA类似物可以进入,然后进行60min的数据收集。11C-棕榈酸酯进入的同时,开始持续灌注(0.1umol/kg/min)的13C-棕榈酸酯并且持续到标记甘油三酯池研究的结束。11C-棕榈酸酯、11CO2、和18F-代谢物可以用ACS血液配对样品测定。血浆胰岛素和基质可以以预设的间隔测定。这里的目标是关于在基本TG存储(并且达到较低程度的磷脂和中性脂肪)和β-氧化得到宽范围的心肌FA使用速率和萃取FA的代谢速率。因此,可以在休眠的状态下也可以在空腹的状态下研究狗(中速FA吸收和低存储氧化;n=5),在高胰岛素-正葡萄糖钳夹中(低吸收和较高比例存储氧化;n=5)或在多巴酚丁胺进行中(10μg/kg/min;高吸收和具有低存储的氧化;n=5),共15条狗。然后心肌组织也可以通过我们前述的方法得到21,22。显像方案完成后,通过左开胸术切口,胸可以被打开。可以打开心包并露出心脏。在左前降支动脉的主对角支的每一侧上都有近4-5cm的平行切口。切口之间的心肌可以取出并用在液体N2中冷却的铝冷冻夹并在-80℃保存。整个过程允许在冷却前组织的连续灌注以确保稳定的糖元存储。可以用过量的硫喷妥钠(至少60mg/kg)和随后通过左心房或左心室导管注入1-2分钟的60mL的饱和KCl,将动物们安乐死。
方案2:除了用18F-FAA5-7mCi代替FTP,其随后进行60min的动态显像。同方案1一样,15O-水和11C-棕榈酸酯可以用显像进行。使用13C-棕榈酸酯可以进行稳定同位素测量。用于放射性标记的代谢物和未标记的基质和胰岛素的血液样品也可以进行。在过程的最终可以得到心肌组织。
实施例21
这个实施例说明数据分析。
在提出我们的11C-葡萄糖和L-3-11C-乳酸盐模型中,使用20和23只狗的样品量22,28。对于方案1,可以进行单因素分析确定是否用于心肌吸收的Fick-导出值和其18F-FAA追踪的心肌清除(以氧化测量)随基质和激素可用性改变。用后-hocScheffé测试分析变量比较组数据间的不同。如果这样,然后这些值可以与相似测量的11C-棕榈酸酯吸收和11CO2产物关联。吸收值的比较也可以帮助确定时候LC包括在用18F-FAA确定心肌FA吸收中。然后,使用上述的一般模型范例,可以建立基于18F-FAA心肌动力学的房室模型。可以进行各种模型参数,单因素分析以确定时候随质和激素可用性改变。采用标准回归分析,使用18F-FAA(作为因变量)的FA吸收、氧化和存储的断层估算可以与用11C-棕榈酸酯(作为自变量)的PET导出值比较。而且,FA存储的测量速率可以与向TG和磷脂结合13C-棕榈酸酯的直接确定速率相关联。
对于方案2,可以进行单因素分析以确定是否Patlak-导出的FA吸收FTP速率随基质和激素可用性改变。采用标准回归分析,用FTP(作为因变量)断层估算可以与用11C-棕榈酸酯(作为自变量)吸收的Fick-导出测量比较。另外,LC值可以计算3介入以确定其在这些条件下的稳定。用11CO2产物的FA吸收侧FTP导出测量也可以进行比较以确定时候用FTP测量的吸收参数比氧化更直接。而且,可以比较用于FA吸收的(用FTP)PET-导出值和FA吸收(用8F-FAA;来自方案1)与用11C-棕榈酸酯的Fick-导出值的关联以确定是否在所研究的条件下18F-FAA提供了更精确的FA吸收测量。如上所述,还可以研究前潜在的用FTP的房室模型。FA吸收、氧化和尽管不相同的存储的值可以与用11C-棕榈酸酯的Fick-导出值和13C-棕榈酸酯的组织测量分别比较。
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所有引用文献的全部内容通过引用并入本文。本文的引用文献不应该被理解为与本发明专利性相关的现有技术。
Claims (60)
3.权利要求1或2所述的脂肪酸类似物或其盐,其中所述的X为氟。
4.权利要求1-3任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为放射性同位素。
5.权利要求1-3任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为正电子-发射放射性同位素。
6.权利要求1-3任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中所述的X为18F。
7.权利要求1-6任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中m=2。
8.权利要求1-7任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中n=14。
9.权利要求1所述的脂肪酸类似物或其盐,其中n=14,m=2并且X为18F。
13.权利要求10-12所述的脂肪酸类似物或其盐,其中X为氟原子。
14.权利要求10-13任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为放射性同位素。
15.权利要求10-13任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中至少一个原子为正电子-发射放射性同位素。
16.权利要求10-15任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中X为18F。
17.权利要求10-16任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中m=2。
18.权利要求10-17任一项所述的脂肪酸类似物或其盐,其中n=14。
22.权利要求21所述的18F-FAA-VLDL或其盐,其中n=14。
23.一种合成Br-(CH2)n-COOCH3 2的方法,包括Br-(CH2)n-COOH 1与三甲硅基重氮甲烷、THF和己烷接触,其中n为从10到24的整数。
24.权利要求23所述的合成Br-(CH2)n-COOCH3 2的方法,其中n=14。
26.权利要求25所述的方法,其中n=14。
28.权利要求27所述的方法,其中n=14。
30.权利要求29所述的方法,其中n=14。
32.权利要求31所述的方法,其中n=14。
35.权利要求34所述的方法,其中n=14。
38.权利要求37所述的方法,其中n=14。
40.权利要求39所述的方法,其中n=14。
43.权利要求42所述的方法,其中n=14。
45.权利要求44所述的方法,其中n=14。
47.权利要求46所述的方法,其中n=14。
49.权利要求48所述的方法,其中n=14。
51.权利要求50所述的方法,其中n=14。
53.权利要求52所述的方法,其中m=2。
54.权利要求52或53所述的方法,其中n=14。
55.权利要求52-54任一项所述的方法,进一步包括通过在数字计算机中的算法使显像数据进行分析。
56.权利要求51-55任一项所述的方法,进一步包括在计算机显示器上显示脂肪酸分布的图像。
58.权利要求57所述的方法,其中n=14。
59.权利要求57或58所述的方法,进一步包括:
通过在数字计算机中的算法使显像数据进行分析。
60.权利要求57-59任一项所述的方法,进一步包括在计算机显示器上显示脂肪酸甘油三酯的分布。
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