CN1886362A - 烷基化剂的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了合成烷基化剂的方法和该方法的用途。

Description

烷基化剂的制备和用途
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.119(e)，本申请要求2003年7月24日提交的未决的美国专利申请60/490,233的优先权，特别引入该专利申请作为参考。
技术领域
本发明一般性地涉及有机化学，更具体地涉及合成烷基化剂的方法和使用方法。
背景技术
烷基化方法已经用于合成和改性无数的化合物(参见，美国专利6277982、6278020、6281380、6281399、6281405、6288233、6291716、6291724、6294499、6303840、6307048、6313362、6315964、6339179、6355839、6376729、6376730、6387705、6388157、6392114、6395871、6395945，6423871、6429349、6440886、6448458、6479721、6486374、6492571、6500998、6504071、6512153、6515169、6525234、6528316、6541655、6548113、6552241、6555722、6642425、6642426、6664432、6673977、6677269、6709638、6747152、6750354、6759349)。这些方法通常要求多步合成和纯化反应中间物和/或除去不需要的副产物。因此，这些方法对于合成或改性放射性标记化合物可能是不合适的或者具有有限的用途，特别是当该放射性同位素寿命相对短和发射标记的化合物打算用作放射性示踪剂或成像剂(imaging agent)时。因此，在本领域需要快速和有效的烷基化方法，该方法可以用于合成或改性放射性标记化合物。
因此，本发明提供了快速和有效烷基化目标化合物(target compound)的组合物和方法，它们可以用于合成或改性放射性药品。
发明内容
本发明提供了烷基化包含一个或多个烷基反应基团的目标化合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括合成烷基化剂。在一些实施方案中，所述烷基化剂可包括一个或多个离去基团(leaving group)和烷基化部分(alkylation moiety)。在一些任选的实施方案中，所述烷基化剂可包含可检测部分(detectable moiety)。在乙烯实施方案中，烷基化部分可包含可检测部分。在一些实施方案中，该可检测部分可以为放射性同位素。
在一些实施方案中，烷基化剂可以用于烷基化反应中而无需介入纯化步骤。因此，在一些实施方案中，烷基化剂一旦合成就可以直接烷基化目标化合物。在一些实施方案中，烷基化剂的合成和目标化合物的烷基化可以发生在单个容器中。
在一些实施方案中，本发明披露的方法的各个方面可以通过通用或特定用途的装置而自动化。在一些实施方案中，该装置可以包括存储数据和/或执行计算机程序编码指令的处理器或计算机。因此，在一些实施方案中，可以利用指示计算机以特定方式运行的计算机可读存储器。计算机或处理器可以控制本发明披露的方法的任何一个或多个方面。
在本发明的其它方面提供了烷基化的和/或标记的目标化合物。在一些实施方案中，目标化合物可以标记有放射性可检测部分。因此，在一些实施方案中，烷基化的和/或标记的目标化合物可以在体内或体外用作治疗剂、示踪剂和/或成像剂。在一些实施方案中，标记的目标化合物可以用作正电子发射断层摄影术(positron emission tomography)的成像剂。
附图说明
图1描述了根据一实施方案烷基化剂[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯的合成。
图2描述了根据一实施方案烷基化剂[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯的合成。
图3描述了根据一实施方案二甲基乙醇胺的[18F]氟烷基化。
图4描述了根据一实施方案[18F]氟烷基化的季胺、二苯羟乙酸3-奎宁环酯(3-quinuclidinyl benzilate，MQNB)的结构。
图5描述了根据一实施方案[18F]氟烷基化的季胺、新斯的明(neostigmine)、乙酰胆碱酯酶抑制剂的结构。
图6描述了根据一实施方案[18F]氟烷基化的季胺、N-甲基-4-苯基-吡啶鎓(N-methyl-4-phenyl-pyridinium，MPP)、神经毒素的结构。
图7描述了根据一实施方案，使用[18F]氟甲基甲苯磺酸酯在二甲基亚砜(DMSO)中酪氨酸(Tyr)的O-氟烷基化。
图8描述了根据一实施方案羧酸、苯甲酸的O-氟烷基化。
图9描述了根据一实施方案苯甲基硫醇(α-甲苯硫酚)的S-氟烷基化。
图10提供了根据一实施方案，适用于自动化合成烷基化剂、烷基化目标化合物(Tc)和纯化烷基化的目标化合物的体系的示意图。
图11提供了根据一实施方案合成放射性烷基化的目标化合物的流程图。图左边的数字表示示范性合成的大致时间点。
图12描述了根据一实施方案含有共价连接的季铵盐的聚合物树脂、聚苯乙烯4-二烷基氨基吡啶鎓的结构，其中R11和R12是烃基。
图13描述了根据一实施方案对半胱氨酸进行氟烷基化以制备[18F]-标记的甲硫氨酸以及[18F]-标记的甲硫氨酸至肽的氨基端(amino terminus)的键合。
图14示出了根据一实施方案使用放射性探测器(mV对min.)HPLC示踪[18F]FECh。该示踪显示了主要的放射峰，[18F]FECh。
图15示出了根据一实施方案使用紫外(UV)探测器(吸光度单位(AU)对时间)，HPLC示踪[18F]FECh。该示踪显示了由UV吸收可检测的主要峰，二甲基乙醇胺。[18F]FECh不能通过UV吸收检测。
图16示出了根据一实施方案使用放射性探测器(mV对min.)，HPLC示踪[18F]FCH。该示踪显示了主要的放射峰，[18F]FCH。
图17示出了根据一实施方案使用放射性探测器(mV对min.)HPLC示踪[18F]FCH。该示踪显示了由UV吸收可检测的主要峰，二甲基乙醇胺。[18F]FCH不能通过UV吸收检测。
具体实施方式
本发明涉及合成烷基化剂和烷基化目标化合物的方法。在一些实施方案中，可以标记烷基化剂。在一些实施方案中，标记物可以在烷基化反应中转移至目标化合物。在一些实施方案中，烷基化的目标化合物用作示踪物分子、成像剂或治疗剂。从而，在一些实施方案中，标记的烷基化的目标化合物可以是放射性药物，其可以用于在体外或体内测定细胞或组织的新陈代谢或生理状态。因此，在一些实施方案中，本发明提供了检测或监测组织或细胞中的放射性化合物的方法。在一些实施方案中，被检测或监测的放射性化合物可以用于评定细胞或组织的新陈代谢或生理状态。
在一些实施方案中，本发明披露的方法包括在单个反应容器中合成烷基化剂和目标化合物的烷基化。在一些实施方案中，所述合成和烷基化反应可以是相接的过程而没有插入纯化步骤。在一些实施方案中，所述方法进一步包括分离或纯化烷基化的目标化合物。
在一些实施方案中，本发明方法的一个或多个方面可以自动化。从而，在各种实施方案中，本发明提供一种或多种自动化模块(module)，每个都能够实施和/或提供适合本发明方法的一个或多个步骤的反应条件。在一些实施方案中，通过具有存储数据和/或发出指令的处理器的装置可以控制一种或多种模块。
本文中“烷基化剂(alkylating agent)”、“烷化剂(alkylation agent)”及其语法等同物指具有在烷基化反应中适合形成烃基的部分的化合物，所述烃基可以转移至其它化合物(例如目标化合物)的烷基化反应中心或基团。本文中“烷基化反应”、“烷基化”、“烷化”及语法等同物是指以下的反应：其中烷基通过取代和/或加成转移至化合物的烷化反应中心或基团。从而，在一些实施方案中，烃基可以转移至目标化合物的烷化反应中心形成烷基化的目标化合物。本文中“烷化反应中心”、“烷化反应基团”和等同物是指在反应中与烷基化剂反应的化合物的至少一个原子，在所述反应中烃基可以从烷基化剂转移至该化合物。在一些实施方案中，“烃基”和语法等同物在此指通式为CnH(2n+1)的任意的同族一价基团。因此，在各种示范性实施方案中，烃基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、C2H3等，在下面将进一步描述。在一些实施方案中，烃基可以进一步包括可检测部分。
在各种示范性实施方案中，烷化反应(alkylation reaction)可以包括，根据SN1或SN2机理，目标化合物的烷化反应中心亲核进攻烷基化剂的缺电子区域，如本领域公知的(参见，例如Jerry March，Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure.293-871(4th ed.John Wiley&Sons 1992))。因此，本领域的普通技术人员可以认识到，在一些实施方案中，烷基化剂还包含一个或多个离去基团(LGs)。本文中“离去基团”和语法等同物指离开分子(如有机分子)的原子或分子。在一些实施方案中，残留部分可以是共价键合至目标化合物的烃基。因此，在各种示范性实施方案中，离去基团可以是离开原子或分子的带电或未带电的原子或基团，所述原子或分子在特定反应中被看作是基体的残余部分或主要部分。离去基团离开烷基化剂的能力可以是离去基团不稳定性的函数。因此，离去基团可以在烷化反应中影响烷基化剂的内在反应性(intrinsic reactivity)。在一些实施方案中，离去基团的共轭酸的pKa越低，离去基团越稳定，因为，在一些实施方案中，离去基团可以更容易地稳定在烷化反应中可出现的不断发展的负电荷。因此，在一些实施方案中，离去基团可以是带负电的原子或分子。离去基团的实例包括但不限于乙酸酯(AcO)、对硝基苯甲酸酯(PNBO)、磺酸酯(例如，甲磺酸酯(Mesylate：MsO))、对甲苯磺酸酯(Tosylate：TsO)、对溴苯磺酸酯(Brosylate：BsO)、对硝基苯磺酸酯(Nosylate：NsO)、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯(Triflate：TfO和乙磺酸酯)、NH3、卤化物酯、卤素离子(例如，I、Br、Cl)和H2O。因此，在各种示范性实施方案中，烷化剂包括但不限于：(TsO)2CH2、(TsO)CH3、(TsO)2C2H5、(TsO)2C3H7、(MsO)C2H5、(I)2CH2、(I)CH3、(I)2C2H5、(I)2C3H7、(I)C2H5、(Br)2CH2、(Br)CH3、(Br)2C2H5、(Br)2C3H7、(Br)C2H5，等等。
在一些实施方案中，烷基化剂包括一个或多个标记物。在一些实施方案中，适合转移至目标化合物的基团或部分(即烷化部分)包括一个或多个标记物。本文中“标记物”、“可检测部分”和语法等同物指适合于检测或监测的分子或化合物的任何区别特征。因此，标记物可以是化合物和/或共价或非共价连接至化合物的部分的内在特征。标记物是本领域众所周知的并且基于合成、使用和/或检测包含标记物的化合物的方法在实施者的判断力下进行选择。本领域的普通技术人员将会认识到，在一些实施方案中，标记物基本上不干扰或抑制包含该标记物的化合物的功能或活性。因此，在一些实施方案中，烷基化剂的标记物基本上不会因该烷基化剂而干扰另一化合物例如目标化合物的烷化。测定标记物可能影响它可连接的化合物的活性或功能的轻重或程度在本领域的普通技术人员的能力范围内。
在各种示范性实施方案中，标记物包括但不限于，荧光团(例如，RichardP.Haugland，Handbook of Fluorescetat Probes and Research Chersaicals SixthEdition(Michelle T.Z.Spence，ed.，Molecular Probes，Inc.1996)，特别引入作为参考)；配体(例如，半抗原、生物素)；迁移率改性剂(mobility modifier)(例如，美国专利5470705、5514543、6395486，特别引入，作为参考)；编码的微珠(encoded microbead)(例如，美国专利6630307、6500622、6274323，特别引入，作为参考)；酶标记物；有机或无机化合物；放射性标记物(例如，18F，11C，14C，123I，124I，125I，131I，76Br)，或其组合。在一些实施方案中，放射性标记物优选具有高的比放射性(specific activity)，例如，至少约600mCi/mmol或更高，和/或短的位置范围(positron range)，例如约2mm至约5mm。在一些实施方案中，该位置范围可以小于约2mm。因此，在一些实施方案中，放射性标记物可以是用于放射性成像技术的适当的正电子发射器，所述放射性成像技术包括但不限于正电子发射断层摄影术(PET)。
在一些实施方案中，烷基化剂具有式I的结构并包括烷化部分、离去基团和标记物：
              X-(CR1R2)aCR3R4-LG  (I)
其中，
a是0至3的整数；
R1、R2、R3和R4独立地为H、X或烃基；
X是H、卤素或标记物，以及
LG是离去基团。
在一些实施方案中：
a是1；
R1、R2、R3和R4为H；
X是18F，123I，124I，125I，131I或76Br；以及
LG是磺酸酯。
在一些实施方案中：
a是0；
R3和R4为H；
X是[18F]；以及
LG是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
在一些实施方案中：
a是0；
R3和R4为H或X；
X是[18F]；以及
LG是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
因此，在各种示范性实施方案中，包含放射性标记物的烷基化剂包括但不限于卤代烷基磺酸酯，例如[18F]氟代烃基磺酸酯(例如[18F]氟代乙烷磺酸酯(如[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯，[18F]氟代乙烷甲磺酰酯，[18F]氟代乙烷三氟甲磺酸酯)，[18F]氟代甲烷磺酸酯(例如，[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯，[18F]氟代甲烷甲磺酸酯，[18F]氟代甲烷三氟甲磺酸酯))，[76B]溴代烃基磺酸酯(例如，[76B]溴代乙烷磺酸酯(例如，[76B]溴代乙烷甲苯磺酸酯，[76B]溴代乙烷甲磺酰酯，[76B]溴代乙烷三氟甲磺酸酯)，[76B]溴代甲烷磺酸酯(例如，[76B]溴代甲烷甲苯磺酸酯，[76B]溴代甲烷甲磺酸酯，[76B]溴代甲烷三氟甲磺酸酯))，[125I]碘代烃基磺酸酯(例如，[125I]碘代乙烷磺酸酯(例如，[125I]碘代乙烷甲苯磺酸酯，[125I]碘代乙烷甲磺酰酯，[125I]碘代乙烷三氟甲磺酸酯)，[125I]碘代甲烷磺酸酯(例如，[125I]碘代甲烷甲苯磺酸酯，[125I]碘代甲烷甲磺酸酯，[125I]碘代甲烷三氟甲磺酸酯))，等等。
在各种示范性实施方案中，烷基化剂已用于烷基化或标记目标化合物的方法中。本文中“目标化合物”和语法等同物指包含一个或多个烷化反应中心的化合物，因此，可以通过任何一种或多种烷基化剂单独或以任意组合的形式由本发明披露的方法进行烷基化。在一些实施方案中，两种或多种目标化合物可以通过任何一种或多种烷基化剂同时和/或依次烷基化。确定任何一种或多种烷基化剂同时或依次烷化一种或多种目标化合物或一种或多种烷化反应中心的适宜性是在本领域的普通技术人员的能力范围内。在一些实施方案中，目标化合物包含如上所述的标记物。因此，在一些实施方案中，标记物基本上不干扰或妨碍所述烷化和/或烷基化的目标化合物的使用。
在一些实施方案中，目标化合物的烷化反应中心或基团可以是用于烷化反应的合适的亲核试剂。烷化反应中心的实例包括但不限于N，O，S，P，C，醛，脂族碳，烷烃，烯烃，炔烃，醇(-OH)，胺(例如，伯胺、仲胺、叔胺和季胺)，芳族化合物(例如，苯，苯酚)，羧酸(-COOH)，酯，重氮离子，二噻烷(dithiane)，烯胺，烯醇化物，杂环，腙，亚胺，酮，腈，嗪，唑啉，硒亚砜(selenoxide)，砜，磺酸酯，及其环状、直链、支链、取代或未取代的衍生物。特别引入，作为参考Dictionary of Chemical Terms(Parker，et al.eds.，McGraw-Hill Book Co.)，Encyclopedia of Chemistry(Considine，et al.eds.，4th ed.，VanNostrand Reinhold Co.)，March，Advanced Organic Chemistry)。在一些实施方案中，烷化反应基团可以是烃基、取代烃基、饱和和不饱和环烃基、芳基、取代芳基、硫氢基(-SH)、氨基，以及包含例如一个或多个氮、氧、硫及其组合的饱和和不饱和杂环。
本文中“烃基(alkyl group)”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子或离去基团而得到的饱和或不饱和的、支链、直链或环状的一价烃基。如果是支链的，它可以是在一个或多个位置上分支并且除非指定可以在任何位置分支。典型的烃基包括但不限于：甲基；乙烃基例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙烃基例如丙烷-1-基，丙-2-基，环丙-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等等；丁烃基例如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙-1-基，2-甲基-丙-2-基，环丁-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁基-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等，等等。
因此，在一些实施方案中，“烃基”指具有任意饱和程度或饱和水平的基团，即，仅仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、双键和三键混合的基团。当意图指出具体的饱和水平时，使用术语“烷基(alkanyl)”、“烯基”和“炔基”。在各种示范性实施方案中，烃基包括约1至约20个碳原子(C1-C20烃基)，约1至约15个碳原子(C1-C15烃基)，约1至约10个碳原子(C1-C10烃基)，或约1至约6个碳原子(C1-C6烃基)，或者约1至约3个碳原子(C1-C3)。
术语“取代烃基”指一个或多个氢原子可以被取代基取代的上述烃基，所述取代基为，例如，卤化物(例如F，Br，I，Cl)、烃基、胺、芳族化合物、芳基、羟基、羰基、偶氮、亚胺、腈、硝基、硫氢基和磺酰基。
术语“环烃基”指具有高达约20个碳原子(C20)的环状结构的上述烃基。在各种示范性实施方案中，环烃基可以是单环或多环的，例如双环的。环烃基可以任选包含一个或多个碳-碳双键，条件是该基团不是芳香基。因此，在各种示范性实施方案中，环烃基可以是饱和的或不饱和的。
本文中使用的“芳基”指包含约6至约20个碳原子的单环或多环芳族烃基(C6-C20芳基)、约6至约15个碳原子的单环或多环芳族烃基(C6-C15芳基)或约6至约10个碳原子的单环或多环芳香烃基(C6-C10芳基)，及它们任意的碳环酮或硫酮衍生物，其中具有自由价的碳原子是芳环(例如，芳基包含苯基、萘基、蒽基、菲基、1，2，3，4-四氢-5-萘基、1-氧代-1，2-二氢-5-萘基、1-硫代-1，2-二氢-5-萘基等)的组成部分。
在一些实施方案中，芳基可以是杂芳基。“杂芳基”指含有总共6-20个原子的单环或多环芳烃基，及它们任意的杂环酮和硫酮衍生物(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、异唑基、唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、嘌呤基、异喹啉基、蝶啶基、嘧啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、4-氧代-1，2-二氢-1-萘基、4-硫代-1，2-二氢-1-萘基等)，其中至少一个至约5个指定的碳原子被选自N、O、S、P或As的杂原子取代，其中具有自由价的碳原子是芳族环的组成部分。因此，杂(C6)芳基包括基团吡啶基、嘧啶基等。
在一些实施方案中，芳基可以是取代芳基。“取代芳基”指一个或多个氢原子可以被取代基取代的上述芳基，所述取代基为，例如，卤化物(例如F，Br，I，Cl)、烃基、胺、芳族化合物、芳基、羟基、羰基、偶氮、亚胺。腈、硝基、硫氢基和磺酰基。
本文中使用的“杂环”指由一种以上的原子构成的环。因此，在一些实施方案中，杂环包括但不限于在环上至少有另外一种原子的碳环。在各种示范性实施方案中，杂环可以是饱和的或不饱和的。在一些实施方案中，杂原子可以结合在环结构上。在一些实施方案中，杂环在一个或多个环中可以具有高达20个原子。因此，在各种示范性实施方案中，杂环可以是单环的或多环的，例如双环的。
因此，在各种示范性实施方案中，目标化合物可以包括有机化合物、无机化合物、自然形成的化合物(例如从天然物(例如，多肽、核酸、激素、细胞因子、抗体等)中分离出来的化合物)、非天然形成的化合物(例如，合成的或已知在自然界不存在的物质，如核酸肽(PNA))、药物(例如，抗病毒剂、药物前体(pro-drug))和/或它们的组合。在一些实施方案中，目标化合物可以是生物化合物。本文中“生物化合物”、“生化物(biochemical compound)”和语法等同物指在体内(例如在受试者中)或体外(例如，在组织培养或在检验中)具有至少一种生物或生化活性的化合物。因此，在各种示范性实施方案中，生物活性化合物可以特异性或非特异性结合至另一个分子和/或细胞和/或进入有利的细胞中。在一些实施方案中，细胞可以是原核细胞、真核细胞(例如，肿瘤细胞)、微粒、无核细胞(anucleate cell)、去核细胞(enucleatecell)等。在各种示范性实施方案中，可以结合至分子(例如，抗体或其结合部分)、一类分子(例如MHC Class II分子)、特定的受体或特定类的受体等。在一些实施方案中，生物活性化合物优选穿过一层或多层细胞膜和/或细胞壁。在一些实施方案中，生物活性化合物可以聚集在细胞器或局部(例如，细胞质、线粒体、内质网，膜的一个或多个表面等)中。生物活性化合物可以通过各种机理进入细胞，例如，主动或被动机理。这些机理包括但不限于，扩散和内吞机理，例如，受体介导的内吞作用，以及主动和被动传送。在一些实施方案中，有利的细胞以明显超过其它细胞的速率或幅度摄取生物活性化合物。因此，本发明考虑了以超过其它细胞的速率进入有利的细胞的生物活性化合物和以超过其它细胞浓度的最后浓度聚集在有利的细胞中的生物活性化合物。例如，在一些实施方案中，与非肿瘤细胞相比，生物化合物优选进入肿瘤细胞。
在一些实施方案中，当进入细胞时，生物活性化合物可以通过细胞进行代谢作用，由此可以改变生物活性化合物的疏水性。在一些实施方案中，生物活性化合物的疏水性一经改变就降低，有助于该化合物在细胞中的停留。生物活性化合物的疏水性可以通过大量的细胞处理来降低，例如，添加极性基团(例如，羟基)或带电基团(例如，磷酸根、羧酸根)，通过氧化作用(例如，将羟基转变为羰基)来降低，或通过除去疏水性基团(例如，烃基)来降低。可以降低生物活性化合物的疏水性的方法在本领域的普通技术人员的能力范围内，并且这些方法可以以生物活性化合物和有利的细胞的代谢过程为基础。
生物活性化合物的实例包括但不限于胆碱，二甲基乙醇胺(DeGrado，et al.(2001)J.Nucl.Med.(42：1805-1814)；美国专利6630125；Hara，et al.(2002)J.Nucl.Med.43(2)：187-199；Hara，et al.Japanese Patent Office，PatentJournal(A)，Kokai Patent Application No.HEI 9[1997]-48747)，吗啡，海洛因，哌替啶(pethine)，三苯氧胺(tamoxifen)，可待因(codeine)，烟碱，硫丙拉嗪(thioproperazine)，地西泮(diazepam)，咖啡因，氟硝西泮(flunitrazepam)，六甲双铵(hexamethonium)，甲硫氨酸(methiodide)，二苯羟乙酸奎宁环酯，葡萄糖，脱氧葡萄糖，乳酸，环己烯巴比妥(hexobarbital)，胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine)，碘安替比林(iodoantipyrine)，安替比林(antipyrine)，辅酶Q，腺苷甲硫氨酸(adenosyl methionine)，苯胺(Huang，et al.(2002)Nuc.Med.Biol.29(741-751)，CP-126，998(Musachio，et al.(2002)Nucl.Med.Biol.29：547-552)，可卡因衍生物(Schnbchler，et al.(2002)Nucl Med.Biol.29：19-27)，蛋白质和肽(美国专利6358489)，神经激肽-1受体拮抗物(美国专利6241964，6187284)，螺环哌啶酮(U.S.Inv.Reg.H1209，美国专利4871527)，脂肪酸(美国专利.6362352)，血小板GP IIb/IIIa受体拮抗物(美国专利5879657，6022523)，氟米索硝唑(fluoromisonidazole)(美国专利5886190)，三苯氧胺衍生物(美国专利5219548)，阿片配体(opioid ligand)(美国专利4775759；Ravert，et.al.(2002)Nucl.Med.Biol.29：47-53；Ogawa，et.al.(2001)Nucl.Med.Biol.28：941-947)，非甾族芳香化合物(美国专利6019957)，氨基酸类似物(美国专利5187776，5808146)，MQNB，新斯的明，MPP，NMS，氨基酸(例如，酪氨酸(如-OH)，丝氨酸(如-OH)，苏氨酸(如-OH)，半胱氨酸(如-S)，天冬氨酸(如-COOH)，谷氨酸(如-COOH)，羧酸(如苯甲酸和氨基酸)，螺哌隆(spiperone)，螺环哌啶酮(spiroperidol)。
烷基化剂可以由二取代烷基前体合成。因此，在一些实施方案中，烷基化剂的前体可以具有式II的结构：
LG1-(CR1R2)aCR3R4-LG2    (II)
其中：
a为0-2；
R1、R2、R3和R4独立地为H、标记物、CH3、C2H3；以及
LG1和LG2为离去基团。
在一些实施方案中：
a为0-1；
R1、R2、R3和R4为H；以及
LG1和LG2为磺酸酯或18F，123I，124I，125I，131I，76Br。
在一些实施方案中：
a为0-1；
R1、R2、R3和R4为H；以及
LG1和LG2独立地为甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
在一些实施方案中：
a为1；
R1、R2、R3和R4为H；以及
LG1和LG2两者都为甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
在一些实施方案中：
a为0；
R3和R4为H；以及
LG1和LG2两者都为甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
因此，在各种示范性实施方案中，烷基化剂的前体包括不限于二磺酸酯，例如，二甲苯磺酰基乙烷，二甲磺酰基乙烷，二(三氟甲磺酰基)乙烷(ditriflylethane)，二甲苯磺酰基甲烷，二甲磺酰基甲烷和二(三氟甲磺酰基)甲烷(ditriflylmethane)。
在一些实施方案中，烷基化剂可以通过卤化其前体而合成。在一些实施方案中，卤素可以是放射性同位素(例如，18F，123I，124I，125I，131I，76Br)，因此还可以是标记物。在优选的实施方案中，卤素可以为18F。在一些实施方案中，18F可以是[18F]氟化物并且可以通过大量本领域已知的任何方法制得。在一些实施方案中，可以通过在回旋加速器中用高能质子辐射产生18F以制得[18F]HF/[18O]H2O，如本技术领域400所知的。在一些实施方案中，[18F]氟化物可以通过色谱法纯化，包括但不限于离子交换色谱法410和其它方法，如本技术领域所知的。
产生其它放射性同位素的方法是本领域公知的(参见，例如Handbook ofRadiopharmaceuticcals(Welch and Radvanly，eds.，John Wiley & Sons，& 2003)和Chemists′Views of Imaging Centers 291-295(Emran，ed.，Penum Press.1995))。例如，产生碘放射性核素的方法可以在以下文献中找到：Finn的Chemistry Applied to Iodine radionuclides，Handbook of Radiopharmaceuticals423-400(Welch and Redvanly，eds.，John Wiley & Sons，2003)，以及Washburn等人的Production and Application of 123I-LabeledM-Iodobetizylguanidine(123I-MIBG)，Chemists′Views of Imaging Centers291-295(Emran，ed.，Penum Press 1995)。产生溴放射性核素的方法可以在Rowland等人的Radiobromine for Imaging and Therapy 441-465，Handbook ofRadiopharmaceuticcals 423-400(Welch和Radvanly，eds.，John Wiley &Sons，2003)中发现。
在一些实施方案中，可以如Block et al.，1987，J.Label.Compds.Radiopharn.24：1029-41中描述的卤化前体。但是，在一些实施方案中，卤化反应的温度在决定烷基化剂的产率方面可能是重要的。因此，在各种示范性实施方案中，卤化反应的温度可以为约40℃至小于80℃，约40℃至约50℃，约45℃至约50℃，或约20℃至约50℃。通常，不受理论约束，当卤化烷基化剂前体时，合成的烷基化剂比前体对卤素更具反应活性的，这导致副产物包括但不限于二卤代烷烃的产生。因此，较低的温度(例如，小于约50℃)可以减少副产物的产生。本领域的普通技术人员会认识到，较低的温度降低了卤化反应的速率。因此，在其中卤素是放射性同位素的一些实施方案中，可以调节反应温度和速率使得反应期间的放射性同位素衰减的程度最小化。确定卤化反应的最佳反应温度和速率的范围是在本领域的普通技术人员的能力范围内。然而，在一些实施方案中，当放射性同位素的半衰期小于约2小时时，小于约40℃的反应温度可能是不合适的。在一些实施方案中，可以在催化剂存在下发生卤化反应，所述催化剂包括但不限于Kryptoflix(例如，Kryptoflix2.2.2)或碱性的四烃基铵盐(例如，四丁基碳酸氢铵)410。在一些实施方案中，碳酸钾可以为卤素离子例如[18F]氟化物提供反离子。然而，选择反离子的来源和类型在本领域的普通技术人员的能力范围内并且可能受实施者的判断力所选择的卤素离子和/或目标化合物的类型影响。在一些实施方案中，卤化反应可以通过任意方式进行搅拌，所述方式包括但不限于振动、混合和将基本惰性的气体(例如，氩气、氮气、氦气等)鼓入反应中450。在一些实施方案中，在反应期间可以尽可能长地保持搅拌。
在各种示范性实施方案中，可以使用固体载体或树脂以最小化或阻止二卤代烃基副产物的合成。在一些实施方案中，固体载体或树脂结合至可用于卤化前体的卤素离子。在一些实施方案中，烷基化剂前体可以是二磺酸酯，如上所述。在一些实施方案中树脂可以是聚合物树脂，例如，聚苯乙烯，含有共价连接的季铵盐(例如，季4-二烃基氨基吡啶鎓盐)(图12)。在一些实施方案中，固体载体可以是QMA。
在一些实施方案中，纯化的卤素离子，例如[18F]氟化物可以使用本领域已知的方法干燥，所述方法包括但不限于在至少约110℃至至少约115℃的温度下在氩气流下共沸干燥420并冷却430。在一些实施方案中，共沸干燥温度可以高于或低于该范围，然而，本领域的普通技术人员会认识到，干燥对卤素离子用于合成烷基化剂的适宜性和烷基化剂的下游使用的影响，而不是干燥进行时的实际温度的影响。
在替代实施方案中，烷基化剂一旦制得就可以使用，纯化或不加以纯化而进行烷基化或标记目标化合物460。本文中“纯化”、“纯化”及语法等同物指从有利的物质中减少外来物质例如副产物的量。因此，在一些实施方案中，烷基化剂一旦制得就可以直接使用以进行烷基化或标记目标化合物。在一些实施方案中，可以直接将目标化合物添加至用于合成烷基化剂的容器中。因此，在一些实施方案中烷基化剂和烷基化的目标化合物可以在偶联的反应(coupled reaction)中制得，在一些实施方案中，所述相联的反应可以为“一釜两步骤(one pot，two step)”的过程。
在一些实施方案中，目标化合物在烷化反应之初可以是液态的，且其量可以为约0.2mL至约0.5mL。在一些实施方案中，可以使用纯的目标化合物。在一些实施方案中，可将目标化合物稀释或溶解在溶剂中，所述溶剂包括但不限于乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)。选择用于与目标化合物的使用的溶剂的类型在本领域的普通技术人员的能力范围内。在各种示范性实施方案中，目标化合物的烷化可以在约100℃，约100℃至约130℃，或约100℃至约110℃，或约100℃至约105℃进行约10分钟至约25分钟，且可以如上述460进行搅拌。选择温度和反应时间在本领域的普通技术人员的能力范围内。
在一些实施方案中，根据方案1烷基化目标化合物：
方案1
LG-(CH2)nR5+QmZ→QmZ(CH2)nR5
其中，
n为1-3的整数；
R5为H或标记(X)；
LG是离去基团；
QmZ是目标化合物的烷化反应中心，其中，m是1-4的整数，每个Q独立地为H、烃基、取代烃基、环烃基、芳基和取代芳基，且其中Z为N，O，S，P或C。
在一些实施方案中，
n为1-2的整数；
R5为标记(X)；
LG是磺酸酯；
QmZ是目标化合物的烷化反应中心，其中，m是1-4的整数，每个Q独立地为H、烃基、取代烃基、环烃基、芳基和取代芳基，且其中Z为N，O，S，P或C。
在一些实施方案中，
n是1-2的整数；
X是放射性标记物；
LG是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；
QmZ是目标化合物的烷化反应中心，其中，m是1-3的整数，每个Q1-3独立地为甲基、羟乙基，且其中Z为N。
在一些实施方案中，当目标化合物被烷基化或标记时，它可以通过本领域已知的各种方法进行纯化。例如，烷基化的目标化合物可以通过电泳、沉淀、萃取和/或柱色谱法470(例如，离子交换色谱法、分子排阻色谱法(molecular exclusion chromatography))进行纯化。确定任意一种或多种纯化烷基化或标记的目标化合物的纯化步骤或方法在本领域的普通技术人员的能力范围内。因此，本领域的普通技术人员会认识到，通过例如色谱法纯化烷基化或标记的化合物可以包括在洗脱500之前的一步或多步洗涤步骤480、490。在一些实施方案中，可以稍后改变烷基化或标记的化合物的pH或离子强度510、510。在一些实施方案中，可以纯化烷基化或标记的化合物使得其适合用于活体520中。
通过举例而不是限制，烷基化的目标化合物可以是N-氟甲基-MQNB(图4)，N-氟甲基-MPP(图6)，N-氟甲基螺哌隆(FNMS)，[18F]氟甲基-新斯的明，[18F]氟甲基-酪氨酸和3-(2′-氟乙基)螺哌隆(FESP)。在一些实施方案中，烷基化的目标化合物还可以进行标记。因此，在一些实施方案中，本发明设计了放射性标记的目标化合物。由此，在各种示范性实施方案中，在上述每个化合物中的氟可以被18F，123I，124I，125I，131I，或76Br取代。
在一些实施方案中，烷基化的目标化合物可以具有通式III的结构：
Figure A20048002776300221
其中，
R′是18F，123I，124I，125I，131I或76Br；
B-是反离子；
b是1-3的整数；
R6、R7、R10独立地为CH3，C2H5，C3H7，C6H5；
R8、R9独立地为H，CH3，C2H5。
因此，在各种示范性实施方案中，烷基化的目标化合物可以是胆碱类似物，例如，N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺(氟代胆碱：FCH)，N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺(氟乙基胆碱：FECh)，[18F]FCH，和[18F]FECh，N，N-二甲基-N-溴甲基乙醇胺(溴代胆碱：BrCH)，N，N-二甲基-N-溴乙基乙醇胺(溴乙基胆碱：BrECh)，[76Br]BrCH和[76Br]BrECh，N，N-二甲基-N-碘甲基乙醇胺(碘代胆碱：ICH)，N，N-二甲基-N-碘乙基乙醇胺(碘乙基胆碱：IECh)，[125I]ICH，和[125I]IECh，等等。
在一些替代实施方案中，烷基化的目标化合物可以不同于[18F]FCH，[18F]FECh或[18F]FDG(氟化脱氧葡萄糖)，例如，其中在烷化反应之前纯化用于制备所述烷基化化合物的烷基化剂。
在一些实施方案中，制备[18F]标记的目标化合物(Tc)的方法可包括反应容器中的[18F]氟化物和X-(CH2)n-X，以形成[18F]-(CH2)n-X，其中X是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，且n＝1-4，添加包含烷化反应基团的目标化合物至反应容器中以形成[18F]-(CH2)n-Tc，使反应混合物通过第一色谱载体以结合[18F]-(CH2)n-Tc，并且从载体中洗脱[18F]-(CH2)n-Tc。在一些实施方案中，反应容器可以与第一色谱载体流体相通。在一些实施方案中，第一色谱载体具有和分配器流体相通的出口，所述分配器用于将等分的[18F]-(CH2)n-Tc洗脱液输送至单个小瓶中。在一些实施方案中，第二色谱载体可以和第一色谱载体和分配器流体相通并位于第一色谱载体和分配器之间。
烷基化或标记的化合物(目标化合物衍生物)一旦制备就可以在本领域的普通技术人员的判断下在体内或体外使用。在一些实施方案中，可以使用烷基化或标记的化合物来改性或标记第二目标化合物。如图13所示，标记的氨基酸可以结合在肽上。在一些实施方案中，结合方法可以采用固相肽合成法，如下列文献中描述的，例如，Bianco等，2003，Org.Biomol.Chem.1(23)：4141-3(Epub 2003 Oct 22)；Deechongkit等，2004，Org Lett.6(4)：497-500；Hojo等，2004，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)52(4)：422-7；Malkinson等，Org.Lett.5(26)：5051-4；Merrifield，1995，Biopolymers 37(1)：3-4；Merrifield，1997，Methods Enzymol.289：3-13；Song，et al.，2004，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(1)：161-5；Stephenson等，2004，Bioconjug.Chem.15(1)：128-36；Wang等，1987，Int.J.Pept.Protein Res.30(5)：662-667；以及美国专利4507230，4816513，5186898，5233044，5258454，5286846，5380495，5444150。
在一些实施方案中，标记的目标化合物可充当治疗剂、成像剂、放射药剂或示踪剂。因此，在一些实施方案中，烷基化或标记的化合物可用于检测、监测或分析受试者中的细胞或组织。在一些实施方案，该细胞或组织可以是良性的、恶性的、瘤的(neoplastic)和/或癌的，并可以通过成像技术分阶段实施。在一些实施方案中，成像技术可以是正电子发射断层摄影术(PET)。实施PET的方法和技术在本领域是公知的(参见美国专利4563582，4642464，4647779，4677299，4733083，4864138，4864140，5027817，5103098，5138165，5210420，5224037，5319204，5378893，5453623，5591977，5602395，5744802，5827499，5998792，6130430，6288399，6434216，6521893，6674083，6718006)。因此，在一些实施方案中，可以根据其预计用途在实施者的判断力下配制烷基化或标记的化合物。当在体内用作成像剂时，配制标记的目标化合物以适合静脉注射(例如，无菌的，无热源的)。在一些实施方案中，标记的目标化合物可以配制有药物可接受的载体，例如药物可接受的盐，并且给受试者施用药用有效的量。
本文中“药物可接受的盐”是指用反离子制备的本发明化合物的盐，它在本领域理解为药用通常可接受的并且具有母体化合物所需的药物活性。这样的盐包括但不限于：(1)与无机酸或有机酸的酸式加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，等等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代时形成的盐；或者和有机碱配位形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺，等等。还包括如精氨酸等氨基酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge等，1977，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
“药用有效量”或“治疗有效量”指足以产生所需生理效应的量或者能够获得所需效果的量，特别是对于诊断或处理病征或疾病状态，包括减轻或消除病征或疾病的一个或多个综合征，或者预防疾病或状态。因此，在优选的实施方案中，给药足够量的标记的目标化合物，以检测、监测和/或分阶段处理(stage)受试者内的瘤。如本领域所知的，在实施者的判断力下选择给药量和给药途径。
适合肠胃外给药的配剂，例如通过节间(在关节中)、静脉、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径给药的配剂包括：水性和非水性的等张无菌注射溶液，其可含有抗氧化物、缓冲剂、制菌剂和使配剂和预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的灭菌混悬剂，该灭菌混悬剂可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在本发明的实践中，例如可以通过静脉输注、口服、局部给药、向腹膜内、膀胱内或向鞘内给药组合物。肠胃外给药、口服给药、皮下给药和静脉注入给药是施用的优选方法。
在各种示范性实施方案中，可以自动实施上述合成烷基化剂、烷化或标记目标化合物，和/或纯化烷基化或标记的化合物的方法。因此，在一些实施方案中，可以在通用或专用设备上，例如在具有储存数据和/或发出命令的处理器的设备上实施本发明披露的方法。应认识到，计算装置可以是单台计算机或多台联网的计算机，并且与实施本文所述的方法和过程有关的几种程序可以应用在一台或多台计算机装置上。在一些实施方案中，在标准服务器-用户网络基础结构上完成所披露的过程和方法，由此将各种实施方案所披露的特征添加在该基础结构上或与之兼容。本文中描述的方法、工艺和过程通常可以在软件、硬件和/或其组合中完成。在一些实施方案中，如图10所示，处理器300可以由可读存储器310控制。在一些实施方案中，可以对处理器300编程以指示使用QMA 170纯化卤素离子如[18F]氟化物100。在一些实施方案中，处理器300指示使用K222/碳酸酯110从QMA 170中洗脱[18F]氟化物100，以及引导洗出液至反应容器(RV)210。在一些实施方案中，可以引导二甲苯磺酰基甲烷120至反应容器210。为了合成烷基化剂，例如[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯，处理器300可以指示温度控制模块320加热反应容器210至在实施者判断力下所选择的程序化温度(programmedtemperature)，并且可以通过鼓入惰性气体如氩气180控制混合的反应物。在一些实施方案中，处理器300指示向RV 210添加二甲胺130，RV 210可以通过热控制模320加热并通过氩气180混合以合成烷基化或标记的化合物，例如[18F]FCH。可以通过处理器300将EtOH/水140引入反应容器320，该EtOH/水140在一些实施方案中洗涤反应容器320并获得另外的烷基化产物。在一些实施方案中，处理器300将反应容器320的内容物引至二氧化硅柱200。废弃物230不和二氧化硅柱200结合，并且在一些实施方案中，烷基化产物如[18F]FCH可以由AcOH 150洗脱。通过将洗出液引入弱碱性离子交换树脂240可以除去AcOH 150，烷基化产物[18F]FCH可以收集在小瓶250中。阀门160控制进出QMA 170的流体。三通阀190和220控制进和/或出二氧化硅柱200的流体、废弃物230、弱碱性离子交换树脂240和小瓶250。
在一些实施方案中，所述方法和过程可以通过在所示的Siemens-CTIChemical Process Control Unit(CPCU)(CTI，Inc.，Knoxville，TN)中插入三通阀190和220而自动进行。正如本领域所知的，CPCU有三个组成部分：化学过程控制单元、控制底盘(control chassis)、操作系统和控制软件，所述操作系统和控制软件被实施者设计成可编程的，以指示各种过程。。正如本领域所知的，CPCU包括IBM兼容的PC系统和标准(STD)总线子系统。在MicrosoftWindows NTOperating System和IntellutionSoftware Package上运行计算机(参见，例如[18F]Chemical Process Conrol Unit.(CHF.SA10.0796.0500，CTI，Inc.，1996)；和Padget等人，1989，″Computer-controlledradiochemical synthesis：″A chemistry process unit for the automatedproductionof radiopharmaceuticals.″Int.J.Rad.Appl.Instrum[A].40(5)：433-45)。
当在本说明书和所附权利要求书使用时，单数形式的“一个”和“所述”包括复数形式，除非文中另外清楚地指出。通过说明或示例的方式而不是限制的方式提供一些实施方案。因此，应该理解，这些实施例决不是用于限制本发明的实际范围。本文中所有引用的参考文献包括上节1中的那些专利和/或专利申请，相关申请的交叉引用都在此通过参考而并入本文。
7.实施例
试剂和溶剂得自Aldrich Chemical Co.和Fisher Scientific，且除非特别指出使用中未进一步纯化。在Electrothermal 9100(Electrothermal EngineeringLtd.，Southend-on-Sea，UK)上测量熔点且未作校正。在Varian 400 MHz仪器(Varian Inc.Palo Alto，CA)上进行NMR谱的测量。用230 Mesh Silica Gel(Catalog No.4791010，Whatman Inc.，Clifton，NJ)进行柱色谱法。在配置了Bioscan 200成像扫描仪(Bioscan，Inc.，Washington，DC)的Silica 60 F254分析板(E.Merck，Catalog No.4410222，Whatman Inc.，Clifton，NJ)上实施薄层色谱(TLC)。在具有串联连接的UV探测器(参见例如图15和17)(Catalog No.WAT080690，Waters Corporation，Milford，MA)和放射性探测器(参见例如图14和16)(Catalog No.FC3200，Bioscan，Inc.，Washington，DC)的Waters 600System(Waters Corporation，Milford，MA)上进行高压液相色谱(HPLC)，使用Partisil SCX柱(250×4.6mm，Catalog No.8173，Alltech Associates，Deerfield，IL)，用含有0.25mol/L磷酸二氢钠的20％的乙腈/水溶液在1mL/min下洗脱。在配置有CAM柱(30mm×0.25μm，Catalog no.1122132，J & W Scientific，Agilent Technologies，Inc.，Palo Alto，CA)的  Hewlett-Packard 6890 GC(Hewlett-Packard Company，Palo Alto，CA)上进行气相色谱(GC)分析。
实施例1：二甲苯磺酰基甲烷：
通过在无水乙腈(20mL)中混合二碘代甲烷(1.2g，4.5mmol)和两倍的对甲苯磺酸银盐(2.8g，11mmol)而制备二甲苯磺酰基甲烷。将所得的混合物回流16h。使用230 Mesh Silica Gel Column(Catalog No.4791010，Whatman，Inc.，Clifton，NJ)(30-40％乙酸乙酯-正己烷)纯化二甲苯磺酰基甲烷得到白色结晶状产物(1g，63％)：m.p.117℃(lit.m.p.116-117℃)；1H-NMR(CDCL3，400MHz)δ2.45(s，6H，CH3)，5.10(s，2H，OCH2O)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)。
实施例2：N，N-二甲基-N氟甲基乙醇胺(氟代胆碱(FCH))：
将含有10mL无水四氢呋喃(THF)和2mL(20mmol)N，N-二甲基乙醇胺的密封试管在-78℃下冷却。将氯氟代甲烷(5.7g，70mmol，Catalog No.593-70-4，Synquest Labs，Alachua，FL)鼓入冷却的溶液中，持续15分钟。使混合物慢慢地升至室温，保持过夜，过滤，形成的白色固体用冷的THF(-5℃)洗涤三次并在真空下干燥。分离出FCH，为湿的白色固体(0.5g，15％)：1H-NMR(D2O，400MHz)δ3.24(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，CH3)，3.60-3.63(m，2H，CH2)，4.05-4.08(m，2H，CH2OH)，5.43(bd，J＝45Hz，2H，CH2F)。
实施例3：[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯：
Block等(1987)在J.Label Compds.Radiopharm.24：1029-1042中系统研究了未添加载体的1，1-1，2-和1，3-二取代的烷烃的[18F]氧化。我们在二甲苯磺酰基甲烷和1，2-二甲苯磺酰基乙烷的[18F]氟化中重现了Block等人的结果。两个反应都在80℃下加热5分钟并用TLC分析产物。在Silica 60 F254分析板(Catalog No.4410222，Whatman Inc.，Clifton，NJ)上在30％乙酸乙酯/正己烷中进行TLC。在这些研究中包括[19F]氟化物以为质量控制分析提供UV可检测部分。
1，2-二甲苯磺酰基乙烷的[18F]氟化得到80％产率的[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯(图1)。没有检测到[18F][19F]二氟代乙烷。因此，由于[18F]氟在β位而没有观察到吸电子效应。在反应没有搅拌下得到80％的产率。可以在较低的温度下制备[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯，但本领域的普通技术人员会认识到随着温度下降产率下降。
在各种条件下二甲苯磺酰基甲烷的[18F]氟化得到两种标记产物，[18F]二氟代甲烷和[18F][19F]二氟代甲烷甲苯磺酸酯。在80℃下，只形成一种产物，对合成[18F]氟代胆碱没有用处的副产物[18F][19F]二氟代甲烷。此外，一些游离的可检测的[18F]氟化物并不常见，特别当反应没有进行完全时。正如Block等人的研究所预料的，[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯的产率为～1％(图2)。[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯的低产率可能是因为α位的氟的吸电子效应在SN2反应中[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯比二甲苯磺酰基甲烷更具反应性引起的。由于在反应之后检测到非常低浓度的[18F]氟化物，显然[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和反应容器中存在的[19F]载体可能进行了第二次氟化，得到[18F][19F]二氟代甲烷，一种非常易挥发的化合物(沸点＝-52℃)。
我们考查了温度对二甲苯磺酰基甲烷氟化的影响。当反应温度降低至约45-50℃时，[18F][19F]二氟代甲烷的产量下降，我们得到了充分量的[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯来合成[18F]FCH(图2)。在小于约40℃的温度下持续达20分钟，只检测到少量的[18F][19F]二氟代甲烷；然而，该反应速率不适合使用一些短寿命同位素的放射性合成。在高于约50℃的温度下，主要的反应产物为[18F][19F]二氟代甲烷。
氟化步骤还对搅拌敏感。在约40℃至约50℃的温度范围下不存在搅拌时，反应得到少量的[18F][19F]二氟代甲烷但也得到少量的[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯(～10％的产率)。在约40℃至约50℃的温度范围下在搅拌时进行[18F]氟化时，得到充分量的[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯(～30％的产率)来合成[18F]FCH。
实施例4：[18F]N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺([18F]FCH)：
以两步反应制备[18F]FCH：用[18F]氟化物氟化二甲苯磺酰基甲烷，接下来使用改进的Siemens-CTI化学过程控制单元(CPCU，Catalog No.3601037，CTI，Knoxville，TN)(图10)进行[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和二甲基乙醇胺的烷化反应。使用Silica Sep-Pak柱(Catalog No.WAT023537，Waters Corporation，Milford，MA)纯化[18F]FCH。用乙醇和水洗涤柱以除去全部杂质，且用2％的乙酸洗脱[18F]FCH。使用AG 4-X4弱碱性离子交换树脂柱(143-3341，Bio-RadLaboratories，Inc.，Hercules，CA)除去乙酸(参见AG 4 Instruction ManualLIT207 Rev B，Bio-Rad)除去乙酸。将两个三通滑阀例如特氟纶滑阀加入至CPCU以进行纯化(图10)。改进软件以降低温度并在标记步骤中允许搅拌。
为了制备[18F]氟化物，富含的18O-水用11 MeV的质子照射(33μA，60分钟)。质子轰击之后，使用Ar气压将目标物18F-HF/18O-水的溶液输送至阴离子交换QMA筒(cartridge)(碳酸盐形式)(Catalog No.WAT054725，WatersCorporation，Milford，MA)。未添加载体的[18F]氟化物捕获在QMA筒上并回收18O-水。用1mL含有2.2mM的碳酸钾(K2CO3)和40mM Kryptofix2.2.2(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷，C18H36N2O6，Catalog No.291110，Sigma-Aldrich Corp，St.Louis，MO)的乙腈∶水溶液(19∶1)将[18F]氟化物从筒中洗脱至反应容器。将混合物在Ar气流110℃下共沸干燥4分钟并使其冷却约60秒。将在1mL无水乙腈中的二甲苯磺酰基甲烷(10mg，0.03mM)加入干燥的残留物中。在45-50℃下加热混合物5分钟，同时间歇地鼓入Ar气(每20秒鼓泡10秒)。之后，将1mL含有0.2mL N，N-二甲基乙醇胺的乙腈加入反应容器中，在100℃下加热10分钟，同时间歇地鼓入Ar气(每30秒鼓泡15秒)(图3)。将全部混合物装入SiO2 Sep-Pak筒(Catalog No.WAT023537，Waters Corporation，Milford，MA)中并用乙醇(3×5mL)和水(2×5mL)洗涤。使用两个三通阀将流出物引入最终产物小瓶中。用5mL 2％的乙酸和接下来5ml H2O从SiO2 Sep-Pak筒中释放出[18F]FCH。通过AG 4-X4弱碱性离子交换树脂柱(Catalog No.143-3341，Bio-RadLaboratories，Inc.，Hercules，CA)(参见AG 4 Instruction Manual LIT 207 RevB，Bio-Rad)将乙酸从洗脱液中汽提出，溶液经过0.2μm膜滤器(Catalog No.SLGS V255F，Millipore Corp，Billerica，MA)进入含有0.5ml 23.4％氯化钠浓溶液的无菌瓶中。或者，用预先活化的(10mL 1N HCl)Accell筒(CatalogNo.WAT023531，Waters Corp，Millford，MA)代替SiO2 Sep-Pak筒，并用10mL盐水洗脱[18F]FCH。
烷化反应的结果表明在乙腈中[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和N，N-二甲基乙醇胺几乎是定量反应的，得到产率＞90％的[18F]FCH。[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯合成为[18F]FCH的总产率为20％，这可能因为在氟化步骤期间产生了[18F][19F]二氟代甲烷。总合成时间小于约40分钟。(参见图16和17)。
实施例5：N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺(氟乙基胆碱(FECh))的合成：
将1-溴-2-氟代乙烷(1g，8mmol)溶解在N，N-二甲基乙醇胺(0.7g，8mmol)中并在100℃下加热10分钟。将得到的混合物溶于10％的乙醇/乙酸乙酯中。除去溶剂之后，获得FECh，为白色固体(1.7g，100％)。1H-NMR谱图和Hara等2002，J.AM Med.43(2)：187-199中报道的谱图没有区别。
实施例6：[18F]N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺([18F]FECh)的合成：
如实施例3中所述得到无水[18F]氟化物并和1，2-双-二甲苯磺酰基乙烷(10mg，0.03mmol)在1mL无水乙腈中反应。在80℃加热混合物5分钟，同时间歇地鼓入Ar气(每20秒鼓泡10秒)。之后，向反应容器添加0.3mL纯的N，N-二甲基乙醇胺，在100℃下加热10分钟，同时间歇地鼓入Ar气(每30秒鼓泡15秒)。使用Silica GelSep-Pak筒如实施例3中所述从反应混合物中纯化[18F]FECh。
在纯N，N-二甲基乙醇胺中烷化氟代乙烷甲苯磺酸酯仅得到50％的产率。[18F]FECh的总产率也为50％，比[18F]FCH的产率(20％)高。这可能是因为在氟化步骤期间产生非常少的[18F][19F]二氟代乙烷副产物或不产生[18F][19F]二氟代乙烷副产物。如上述[18F]FCH描述的，总的合成时间小于约40分钟(参见图14和15)。
实施例7：[18F]FCH和[18F]FECh的纯化
[18F]FCH和[18F]FECh都是季胺化的烃基胺，可以牢固吸附在Silica GelSep-Pak筒(Mulholland等，(1999)J.Label Componds Radiopharm.42：Suppl.1s459-s461)上。[18F]FCH和[18F]FECh牢固地附着在筒上，这使得乙醇洗脱时大多数杂质很快被除去成为废弃物。用2％的乙酸洗脱[18F]FCH和[18F]FECh，并且使用弱碱性的离子交换树脂(AG 4-X4，Catalog No.140-4341，Bio-Rad Laboraotires，Inc.，Hercules，CA)进行中和。
[18F]FCH和[18F]FECh的发射化学纯度通过HPLC(HPLC 600 System，Waters Corporation，Milford，MA)和TLC(Silica 60 F254 Analytical Plates，Whatman Inc.，Clifton，NJ)来确定。[18F]FCH和[18F]FECh分别在6.8分钟和7.5分钟时从HPLC柱中洗脱出来。使用Partisil SCX柱(250×4.6mm，CatalogNo.8173，Alltech Associates，Deerfield，IL)，用含有0.25mol/L磷酸二氢钠的20％的乙腈/水溶液在1mL/min下洗脱，在具有串联连接的UV探测器(Catalog No.WAT080690，Waters Corporation，Milford，MA)和放射性探测器(Catalog No.FC3200，Bioscan，Inc.，Washington，DC)的Waters 600 System(Waters Corporation，Milford，MA)上完成HPLC。使用设计用于胺的CAM柱(Catalog No.1122132，Agilent Technologies，Inc.，Palo Alto，CA)通过GC分析最终溶液中N，N-二甲基乙醇胺的残留量。HPLC和GC检测到的仅有的化学杂质是N，N-二甲基乙醇胺(＜0.5mg/批)和乙醇(＜5mg/批)。
为了减少N，N-二甲基乙醇胺的污染，用Accell筒(Hara等(1997)J.Nucl.Med.3 8(6)：842-847)代替Silica Gel Sep-Pak筒。用HCl和H2O预调节Accell筒，最终产物用盐水溶液洗脱。在[18F]FCH的制备中发现N，N-二甲基乙醇胺＜0.1mg/批。使用Accell筒不能充分纯化[18F]FECh，即，在废弃物部分发现约一半的[18F]FECh。
培养生理盐水中的最终纯化的产物[18F]FCH和[18F]FECh，以使微生物在37℃富集的巯基乙酸酯和在23℃下胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤介质中生长。两周内未观察到生长。使用LAL(Charles River Labs Endosafe，Charleston，SC)的标准方法表明该最终纯化的溶液无热原。在检验中常常包括阳性对照标准。[18F]FCH目前用于FDA认可的人类临床前IND安全实验中。至今，在约50次实验后，没有观察到任何测试的[18F]氟代胆碱有不良作用。
在2％乙酸中预处理TLC板并在使用之前空气干燥。在2％乙酸中洗脱该板。Rf[18F]FCH和[18F]FECh为0.4，证实了HPLC的结果。
实施例8：其它烷基化剂、烷化方法和纯化方法
烷基化剂
用于制备[18F]FCH和[18F]FECh的SN2亲核取代反应的甲苯磺酸酯离去基团的替代物包括但不限于卤化物和其它磺酸酯，例如，甲烷磺酸酯(如甲磺酸酯)和三氟代甲烷磺酸酯(如三氟甲磺酸酯)。然而，当烷基化剂的挥发性增加，烷基化剂在溶液中的保留下降。因此，通过增加碳原子数可以降低挥发性，使得烷基化剂可以保留在溶剂中。
用[18F]氟化物标记1，2-二(三氟甲磺酰基)乙烷得到＞80％产率的[18F]氟代乙烷三氟甲磺酸酯。该产率大于[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯的产率，这是因为三氟甲磺酸酯是三种磺酸酯(甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯)中反应活性最强的。而且，在使用三氟甲磺酸酯作为离去基团进行N，N-二甲基乙醇胺的烷化步骤中得到更高的产率。使用2-[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯和N，N-二甲基乙醇胺的烷化得到50％产率的[18F]FECh。相反，2-[18F]氟代乙烷三氟甲磺酸酯和N，N-二甲基乙醇胺反应得到定量的[18F]FECh。因此，使用1，2-二(三氟甲磺酰基)乙烷作为未标记前体得到的[18F]FECh的总产率＞70％。
作为我们用[18F]氟化物标记二甲苯磺酰基甲烷的研究结果，第二氟化由于α位的[18F]氟的吸电子效应而被活化，导致二氟代甲烷的合成。因此，减慢或防止第二有活性氟化的步骤是有利的。含有共价键的季铵盐的聚合物树脂(参见，例如J.Labelled.Cpd.Radiopharmceuticals 26：378-380(1989)，图12)或固体载体(如QMA)保留了照射[18O]H2O中的未添加载体的[18F]氟化物并标记二甲苯磺酰基甲烷。聚合物树脂处理可能不能和溶液反应一样有效率，但它们确实减缓或防止了[18F][19F]二氟代甲烷的形成。
烷化：
因为磺酸酯比卤化物酯活性更高，[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯适合和N，N-二甲基乙醇胺进行柱上烷化(on-columnalkylation)。所述磺酸酯被截留在装载有二甲基乙醇胺的Sep-Pak C18筒上。从而N，N-二甲基乙醇胺的[18F]氟甲化是改进的(streamlined)，并且烷化步骤更加快速。
纯化：
我们已经说明了使用Silica Gel或Accell筒进行[18F]FCH的纯化。然而，[18F]FECh在Silica Gel上被充分纯化但在Accell筒上没有。这可能归因于要求使用未稀释(纯)N，N-二甲基乙醇胺的烷化步骤。对于[18F]FCH，烷化发生在溶剂乙腈中。因此，在Accell筒上装载[18F]FECh反应混合物之前，添加1mL乙腈，这使得[18F]FECh保留在Accell筒上，有助于纯化。
实施例9：其它[18F]-标记的目标化合物
本发明披露的方法可以用于用标记有较长寿命的卤素(如18F)的等同化合物代替标记有[11C]烃基碘化物的目标化合物。因此，[18F]氟代烷烃磺酸酯可以用于各种N，O，S和C的烷化。可以通过本发明披露的方法进行[18F]氟烷基化的季胺的实例包括MQNB(二苯羟乙酸3-奎宁环酯衍生物)，一种毒蕈碱配体(muscarinic ligand)(图5)；乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明(图6)及其代谢产物TMA-苯酚；使用该方法标记的神经毒素N-甲基-4-苯基-吡啶鎓。可以根据本发明披露的方法[18F]进行氟甲基化的仲胺包括[18F]N-甲基螺哌隆([18F]NMS)和3-(2′-[18F]氟乙基)螺哌隆([18F]FESP)(图7)。O-烷化反应用于在二甲基亚砜(DMSO)存在下甲烷基化氨基酸酪氨酸(图8)。可以如图9所述烷基化羧酸。S-烷化反应对图9的目标化合物进行氟甲基化。

Claims (35)

1.烷基化目标化合物的方法，包括：
a)合成具有下式的烷基化剂：
X-(CR1R2)aCR3R4-LG
其中，
a是0、1、2或3，
R1、R2、R3和R4独立地为H、X或烃基，
X是卤素或标记物，条件是至少一个X是卤素，
LG是离去基团；以及
b)在适合烷基化所述目标化合物的条件下，直接将所述烷基化剂与包含烷基化反应基团的目标化合物反应。
2.权利要求1的方法，其中所述烷基化剂具有通式
X-CH2-CH2-LG
其中，
X是[18F]；和
LG是磺酸酯。
3.权利要求1的方法，其中所述烷基化剂具有通式
X-CH2-LG，
其中，
X是[18F]；和
LG是磺酸酯。
4.权利要求1的方法，其中所述烷基化剂具有通式
CH3-CH2(X)-CH2-LG，
其中，
X是[18F]；和
LG是磺酸酯。
5.权利要求1的方法，其中所述烷基化剂具有通式
X-CH2-CH2-CH2-LG，
其中，
X是[18F]；和
LG是磺酸酯。
6.权利要求1的方法，其中所述烷基化剂的前体具有通式LG-(CR1R2)aCR3R4-LG。
7.权利要求1的方法，其中所述前体具有通式LG-(CH2)2-LG。
8.权利要求1的方法，其中a是0，R3和R4为烃基。
9.权利要求2、3、4、5、6、7或8的方法，其中LG选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
10.权利要求1的方法，其中所述烷基化反应基团包括烃基、取代烃基、醇、羧酸、饱和环烷基、不饱和环烷基、芳基、取代芳基、饱和杂环、不饱和杂环、硫氢基、胺、N、O、S或C。
11.权利要求1的方法，其中所述目标化合物选自吗啡、海洛因、哌替啶、三苯氧胺、可待因、烟碱、硫丙拉嗪、地西泮、咖啡因、氟硝西泮、六甲双铵、甲硫氨酸、二苯羟乙酸奎宁环酯、MQNB、新斯的明、MPP、NMS、酪氨酸、螺哌隆和螺环哌啶酮。
12.权利要求11的方法，其中所述烷基化的目标化合物是[18F]氟甲基-MQNB、[18F]N-氟甲基-MPP、[18F]FNMS、[18F]氟乙基螺哌隆、[18F]氟甲基-新斯的明、[18F]氟甲基-酪氨酸。
13.权利要求1的方法，其中所述目标化合物选自葡萄糖、乳酸、环己烯巴比妥、胸腺嘧啶脱氧核苷、碘安替比林、安替比林和辅酶Q。
14.权利要求1的方法，其中所述目标化合物是二甲基乙醇胺。
15.权利要求14的方法，其中烷基化的目标化合物是[18F]N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺。
16.权利要求14的方法，其中烷基化的目标化合物是[18F]N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺。
17.合成18F标记的目标化合物的方法，包括在适合烷基化所述目标化合物的条件下使具有以下通式的烷基化剂与包含烷基化反应基团的目标化合物接触，
a)合成具有所述通式的烷基化剂
X-(CR1R2)aCR3R4-LG
其中，
a是0、1、2或3，
R1、R2、R3和R4独立地为H、X或烃基，
X是卤素或标记物，条件是至少一个X是卤素，
LG是离去基团；和
其中烷基化的目标化合物不同于[18F]FCH、[18F]FECh或[18F]氟化脱氧葡萄糖。
18.权利要求17的方法，其中LG是磺酸酯。
19.权利要求18的方法，其中所述磺酸酯选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
20.权利要求17的方法，其中所述目标化合物选自吗啡、海洛因、哌替啶、三苯氧胺、可待因、烟碱、硫丙拉嗪、地西泮、咖啡因、氟硝西泮、六甲双铵、甲硫氨酸、二苯羟乙酸奎宁环酯、MQNB、新斯的明、MPP、NMS、酪氨酸、螺哌隆和螺环哌啶酮。
21.权利要求20的方法，其中所述烷基化的目标化合物是[18F]氟甲基-MQNB、[18F]N-氟甲基-MPP、[18F]FNMS、[18F]氟乙基螺哌隆、[18F]氟甲基-新斯的明、[18F]氟甲基-酪氨酸。
22.权利要求17的方法，其中所述目标化合物选自葡萄糖、乳酸、环己烯巴比妥、胸腺嘧啶脱氧核苷、碘安替比林、安替比林和辅酶Q。
23.烷基化二甲基乙醇胺的方法，包括：
a)合成具有下式的烷基化剂
18F-(CH2)a-LG
其中，
a为1或2，
LG是离去基团；以及
b)在适合烷基化所述二甲基乙醇胺的条件下将所述烷基化剂和二甲基乙醇胺直接反应。
24.权利要求23的方法，其中所述烷基化剂具有通式
18F-CH2CH2-LG
其中
LG是磺酸酯。
25.权利要求23的方法，其中所述烷基化剂具有通式
18F-CH2-LG，
其中
LG是磺酸酯。
26.权利要求23的方法，其中所述烷基化剂的前体具有通式LG-(CH2)a-LG。
27.权利要求23、24、25或26的方法，其中LG选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
28.权利要求23的方法，其中所述氟烷基化的胆碱是[18F]N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺。
29.权利要求23的方法，其中所述氟烷基化的胆碱是[18F]N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺。
30.指示计算机以特定方式运行的计算机可读存储器，包括：
a)指示计算机的可执行指令，该指令控制合成模块以在反应容器中使用卤素离子和催化剂合成具有以下通式的烷基化剂：
X-(CR1R2)aCR3R4-LG
其中，
a是0-2的整数，
R1、R2、R3和R4独立地为H或X，
X是卤素或标记物，条件是至少一个X是卤素，
LG是离去基团，以及
b)指示所述计算机的可执行指令，该指令控制合成模块以在反应容器中在适合烷基化所述目标化合物的条件下，直接将所述烷基化剂与包含烷基化反应基团的目标化合物反应。
31.权利要求30的计算机可读存储器，进一步包括：
c)指示所述计算机的可执行指令，该指令控制所述合成模块以将烷基化的目标化合物结合至第一固体载体，其中所述反应容器和所述第一固体载体是流体相通的。
32.权利要求31的计算机可读存储器，进一步包括：
d)指示所述计算机的可执行指令，该指令控制所述合成模块以从所述第一固体载体中洗脱所述烷基化的目标化合物。
33.权利要求32的计算机可读存储器，进一步包括：
e)指示所述计算机的可执行指令，该指令控制所述合成模块以将洗脱的烷基化的目标化合物结合至第二固体载体，其中所述第一和第二固体载体是流体相通的，以及从所述第二固体载体中洗脱所述烷基化的目标化合物。
34.18F标记的目标化合物，其根据权利要求1或17的方法制得。
35.包括以下化合物的组合物，该化合物选自[18F]烃基吗啡、[18F]烃基海洛因、[18F]烃基哌替啶、[18F]烃基三苯氧胺、[18F]烃基可待因、[18F]烃基烟碱、[18F]烃基硫丙拉嗪、[18F]烃基地西泮、[18F]烃基咖啡因、[18F]烃基氟硝西泮、[18F]烃基六甲双铵、[18F]烃基甲硫氨酸、[18F]烃基二苯羟乙酸奎宁环酯、[18F]MQNB、[18F]烃基新斯的明、[18F]烃基-MPP、[18F]烃基-NMS、[18F]烃基酪氨酸、[18F]烃基螺哌隆和[18F]烃基螺环哌啶酮。
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