CN107141224A - 一种合成18f乙基胆碱的方法 - Google Patents

一种合成18f乙基胆碱的方法 Download PDF

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Abstract

一种合成18F乙基胆碱的方法，涉及一种医用显像剂制备方法，该方法以2‑溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）与18F‑反应生成BrC2H4 18F，再与N,N‑二甲基乙醇胺反应，纯化后得到产品。本发明反应过程温和各个反应步骤容易控制，对合成模块设备的要求较低，合成时间短，利于18F乙基胆碱（18F‑FECH）的临床应用。本发明合成路线反应收率高，生产设备及工艺简单，易操作，反应温度低，耗能低，从而降低了生产成本；制备过程无废气排放，生产安全；整个合成过程，在铅制合成热室中由合成模块全自动化完成，无人为干预，避免被辐射的风险。

Description

一种合成18F乙基胆碱的方法
技术领域
本发明涉及一种医用显像剂制备方法，特别是涉及一种合成18F乙基胆碱的方法。
背景技术
PET-CT是以发射正电子的放射性核素做为发射体，称为正电子发射型计算机断层显像， PET是核医学领域中最先进的显像设备，被视为核医学史上划时代的里程碑，是最高水平核医学的标志，它在肿瘤诊断中具有十分重要的作用。18F-FDG是目前应用最广泛的肿瘤显像剂。在多种肿瘤的诊断中发挥作用，但有些肿瘤用18F-FDG进行珍断不能得到明确结论，有的肿瘤甚至不能用18F-FDG进行诊断。因此开发特异性强、灵敏度高的肿瘤显像剂已成为一项十分迫切的任务。胆碱是细胞膜的组成成分之一，肿瘤组织恶性增生增加了对胆碱的需求。MRI及生化分析等方法发现肿瘤组织内胆碱的含量升高，11C胆碱用于前列腺癌及脑肿瘤显像中获得了良好的效果。但11C的半衰期太短(20min)，限制了它的使用。为了克服11C胆碱的缺陷，制备半衰期长的18F胆碱(109min)成为一种热点议题。
18F-氟甲基胆碱(18F-FCH)和18F-氟乙基胆碱(18F -FECH)是两种重要的18F标记的胆碱类似物它们既被磷酸激酶磷酸化，又参与膜磷脂的合成，18F-FCH PET／CT已用于脑肿瘤、原发性前列腺癌及其转移病灶、肝癌的检查诊断，图像清晰、灵敏度很高。复旦大学附属肿瘤医院王明伟等报道，利用改装的商品化合成模块，已能合成18F-FCH，但产率不高，且不稳定。
福建省肿瘤医院王劲报道了新的18F-FCH合成方法，但此方法为提高合成收率，使用了三氟甲磺酸银(Triflate-Ag)，此试剂对皮肤腐蚀很强且不易保存，为合成操作带来不便，反应过程中需要在避光的情况下将三氟甲磺酸银(Triflate-Ag)恒温加热到230℃持续时间约2小时，对设备要求较高。
临床前研究发现，18F -FECH在肿瘤组织内生物学行为性质几乎与11C一胆碱一样，在前列腺癌患者体内的PET-CT显像获得很好结果。
Hara等利用专门模块自动化合成了18F -FECH，与18F-FCH相比，18F-FECH的合成产率更高更稳定，方便临床应用，但该方法缺乏通用性。
近年来，为提高18F-FECH合成效率和稳定性，大量的研究改良合成工艺，但普遍使用的合成原料都为进口昂贵的TsOCH2CH2TsO。
发明内容
本发明的目的在于提供一种18F乙基胆碱的方法，本发明利用较便宜的起始反应物2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）合成18F-FECH。合成路线，反应收率高，生产设备及工艺简单，易操作，反应温度低，耗能低，从而降低了生产成本；制备过程无废气排放，生产安全；整个合成过程，在铅制合成热室中由合成模块全自动化完成，无人为干预，避免被辐射的风险。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种18F乙基胆碱的方法，所述方法包括2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）与18F-取代反应，再高温将生成中间体BrC2H4 18F蒸馏通入N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）的DMF溶液中，通过Sep-Pak CM柱除去杂质，最后用生理盐水淋洗得到产品；
具体制备步骤如下：
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，通过18O(p, n)18F核反应，生产18F- ，氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中；
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上；
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次 加热蒸干，两次加热蒸发溶剂，确保反应体系里没有水的存在；
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F；
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）溶液中；BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温；
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，没有参加反应的DMAE和DMF、邻二氯苯等杂质淋洗下来，流入废液瓶；然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
本发明的优点与效果是：
本发明利用较便宜的起始反应物2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）合成18F-FECH。合成路线，反应收率高，生产设备及工艺简单，易操作，反应温度低，耗能低，从而降低了生产成本；制备过程无废气排放，生产安全；整个合成过程，在铅制合成热室中由合成模块全自动化完成，无人为干预，避免被辐射的风险。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
本发明利用 起始反应物2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）为原料合成18F-FECH包括以下步骤：
（1）用回旋加速器以70μA的质子束流连续轰击H2 18O，通过18O(p, n)18F核反应， 50 min后用氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中。
（2）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液（K2.2.222mg溶于0.7ml乙腈/7mg碳酸钾溶于0.2ml水）将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次加热蒸干，反应体系中残留的任何极其微量的水分都会明显降低合成效率，所以两次加热蒸发溶剂，是确保反应体系里没有水的存在。
（3）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf (15 μl BrC2H4OTf溶解于1.0ml邻二氯苯)至反应瓶，在120℃进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F。
（4）继续在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）溶液中（500μl的DMAE溶解于1ml的DMF）。BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温。
（5）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，Sep-Pak CM柱为弱阳离子交换柱，18F-FECH被CM柱捕获。用95%的乙醇进行淋洗，此时乙醇将没有参加反应的DMAE和DMF、邻二氯苯等杂质淋洗下来，流入废液瓶；然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
本发明提供的合成方法，可在任何能满足合成条件的合成模块上合成，本发明没有特定的限制。本发明所制得的高效减水剂的减水率较其他减水剂高，且水泥强度提升。对混凝土材料的敏感性低，特别是针对强度差的混凝土加入本产品后能得到显著地改善，而且对高标号混凝土还有降低其粘度的作用而不影响其强度，从而实现高层或远距离泵送高标号混凝土的目的。
实施例 1
一种以2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）为起始原料合成18F乙基胆碱（18F-FECH）的方法。
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，生产18F- ，用氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中。
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上。
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次加热蒸干。
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf(10 μl BrC2H4OTf溶解于1.0ml邻二氯苯)至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F。
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）（500μl的DMAE溶解于1ml的DMF）溶液中。BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温。
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
实施例 2
一种以2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）为起始原料合成18F乙基胆碱（18F-FECH）的方法。
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，生产18F- ，用氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中。
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上。
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次加热蒸干。
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf(15 μl BrC2H4OTf溶解于1.0ml邻二氯苯)至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F。
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）（500μl的DMAE溶解于1ml的DMF）溶液中。BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温。
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
实施例 3
一种以2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）为起始原料合成18F乙基胆碱（18F-FECH）的方法。
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，生产18F- ，用氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中。
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上。
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次加热蒸干。
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf(20 μl BrC2H4OTf溶解于1.0ml邻二氯苯)至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F。
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）（500μl的DMAE溶解于1ml的DMF）溶液中。BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温。
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
实施例 4
一种以2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）为起始原料合成18F乙基胆碱（18F-FECH）的方法。
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，生产18F- ，用氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中。
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上。
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次加热蒸干。
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf(15 μl BrC2H4OTf溶解于1.0ml邻二氯苯)至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F。
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）（400μl的DMAE溶解于1ml的DMF）溶液中。BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温。
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
实施例 5
一种以2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）为起始原料合成18F乙基胆碱（18F-FECH）的方法。
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，生产18F- ，用氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中。
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上。
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈。蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次加热蒸干。
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf(15 μl BrC2H4OTf溶解于1.0ml邻二氯苯)至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F。
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）（600μl的DMAE溶解于1ml的DMF）溶液中。BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温。
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质。最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
对上述实验的结果进行比较，结果如下：
本发明以BrC2H4OTf为起始原料进行18F-FECH的合成，制得的合成产品的放化纯度大于98%，未校正EOS%产率为20%，合成时间小于40min。改变了传统报道中使用1,2-乙二醇二对甲苯磺酸酯为前体，此种合成方法过程简单、容易操作，是合成18F-FECH的一条新途径。

Claims (1)

1.一种合成18F乙基胆碱的方法，其特征在于，所述方法包括2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC2H4OTf）与18F-取代反应，再高温将生成中间体BrC2H4 18F蒸馏通入N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）的DMF溶液中，通过Sep-Pak CM柱除去杂质，最后用生理盐水淋洗得到产品；
具体制备步骤如下：
（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H2 18O，通过18O(p, n)18F核反应，生产18F- ，氦气将18F-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中；
（2）从靶水回收瓶压出18F－通过 QMA柱，18F－被捕获在QMA柱上；
（3）用 0.9ml K2.2.2 /K2CO3溶液将吸附在 QMA柱上的18F－淋洗至反应管，然后开始加热反应管除去体系里面的水和乙腈；蒸干后继续向反应瓶中加入0.5ml无水乙腈，再次 加热蒸干，两次加热蒸发溶剂，确保反应体系里没有水的存在；
（4）加入邻二氯苯溶解的BrC2H4OTf至反应瓶，进行取代反应生成中间体BrC2H4 18F；
（5）在120℃下加热将BrC2H4 18F蒸出，并将其通入到DMF溶解的N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）溶液中；BrC2H4 18F与DMAE在100℃下反应10min后冷却至室温；
（6）将最终的反应液通过Sep-Pak CM柱进行纯化，用95%的乙醇进行淋洗，没有参加反应的DMAE和DMF、邻二氯苯等杂质淋洗下来，流入废液瓶；然后用注射用水淋洗Sep-Pak CM再次除杂质；最后用生理盐水淋洗，生理盐水中的钠离子与18F-FECH完成离子交换，经0.22μm无菌滤膜过滤即得产品。
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