JP2009132701A - 核医学診断用医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(1)で表される放射性ハロゲン標識N−ベンジル−N−(2−(8−オキソ−2−アリール−9H−プリン−9−イル)アセトアミド誘導体。
(式(1)中、R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つは、121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fから選ばれる放射性ハロゲン原子である。)
【選択図】なし
Description
また、放射性ハロゲン核種で標識しているので、例えば、PET、SPECT、蛍光及び化学発光のイメージング剤とすることができる。特に、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍、虚血性心疾患などの早期診断が可能となる。
なお、体外においてPBRを描出するとは、皮膚、唾液、髄液、体液等を事前に採取してPBRリガンドとの結合実験を行ったり、例えば、皮膚などの組織を採取し、その中から細胞を取り出してPBRリガンドとの結合実験を行ったり、動物組織の切片を使用して放射性のPBRリガンドを用いて、切片あるいは細胞の画像化を行うことをいう。
また、体内においてPBRを描出するとは、直接、生体に放射性のPBRリガンドを注射し、放射線などの計測によって核医学の診断を行うことをいう。
本発明に係る核医学診断用医薬は、下記式(1)で表される放射性ハロゲン標識N−ベンジル−N−(8−オキソ−2−アリール−9H−プリン−9−イル)アセトアミド誘導体を有効成分とする。
また、前記した放射性ハロゲン原子を有するアルキル試薬とは、例えば、[18F]フルオロメチルヨウダイド、[18F]フルオロメチルブロミド、[18F]フルオロエチルブロミド、[34mCl]フルオロエチルブロミド、[124I]エチルジヨウダイドなどを挙げることができる。
また、前記したアルキルスズ誘導体とは、例えば、ヘキサブチルジチン((C4H9)6Sn2)、ヘキサメチルジチン((CH3)6Sn2)などを挙げることができる。
そして、前記した放射性ハロゲン試薬とは、例えば、[18F]F−、[34mCl]Cl−、[76Br]Br、[124I]I−などのハロゲンのイオンを挙げることができる。
[実験例1]N−ベンジル−N−エチル−2−(7,8−ジヒドロ−7−(2−フルオロエチル)−8−オキソ−2−フェニル−9H−プリン−9−イル)アセトアミド(FEAC−5216)の合成
N−ベンジル−N−エチル−2−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−2−フェニル−9H−プリン−9−イル)アセトアミド(100mg,0.258mmol)をDMF(1.4mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60% in oil,12mg)を加えて室温で10分間撹拌した。
ここに、ブロモフルオロエタン(14.4μL,0.194mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、50℃にて5時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分層後、水層より酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=100:1〜50:1)にて精製し、目的物の粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し、目的物(63.9mg,0.147mmol)を得た(収率57%)。
得られた目的物を1H−NMR(300MHz,CDCl3)を用いて分析した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=1.15, 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 3.47, 3.48(2H, q, J=7.2Hz), 4.21, 4.30(2H, dt, J=9.1, 4.5Hz), 4.67 (2H, d, J=13.2Hz), 4.63-4.73 (1H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 4.90 (2H, d, J=19.7Hz), 7.30-7.60 (8H, m), 8.25-8.45 (3H, m).
N−ベンジル−2−(7,8−ジヒドロ−7−メチル−8−オキソ−2−フェニル−9H−プリン−9−イル)アセトアミド(373mg,1.00mmol)をDMF(15mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60% in oil,80mg)を加えて室温で5分撹拌した。
ここに、ブロモフルオロエタン(112μL,1.50mmol)を加え、50℃にて5時間撹拌した(途中約1時間おきにブロモフルオロエタン0.5〜1.0mmolと水素化ナトリウム1.0mmolを加えた)。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分層後、水層より酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残渣にメタノールを加えて析出物を濾取(メタノール、ジエチルエーテルにて洗浄)し、得られた粗結晶をメタノールより二度再結晶させ、目的物(182mg,0.433mmol)を得た(収率43%)。
得られた目的物を1H−NMR(300MHz,CDCl3)を用いて分析した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ= 3.45 (3H, d, J=4.4Hz), 3.63 (1H, dt, J=5.0, 20.7Hz), 3.84 (1H, dt, J=5.0, 27.2Hz), 4.40-4.65 (1H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=79.8Hz), 4.95 (1H, d, J=37.1Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.37-7.62 (5H, m), 8.27-8.40 (2H, m), 8.56( 1H, d, J=4.4Hz).
MS(FAB):m/z 420 (M+H).
まず、[18F]フッ素([18F]F)を生産した。[18F]Fは、20atom%H2 18Oを用い、18MeVプロトンの照射によって生産した(照射条件:15分間、15μA)。照射後、[18F]F−をターゲットから回収し、Dowex 1−X8アニオン交換樹脂(バイオ・ラッド社製)により[18O]H2Oから分離した後、クリプトフィックス2.2.2.(メルク社製)(25mg)を含有したアセトニトリル(CH3CN)(1.5mL)と混合した後、照射室から合成セルに移送した。
合成セルで[18F]Fを乾燥した後、130℃でブロモエチルトリフレート(bromoethyltriflate)を反応容器に注入した。注入と同時にヘリウムガスによって生成した[18F]フルオロエチルブロミド([18F]fluoroethyl bromide)を、N−ベンジル−N−エチル−2−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−2−フェニル−9H−プリン−9−イル)アセトアミドのデスメチル体(デスメチルAC−5216(desmethyl AC-5216))(1mg)とともに水素化ナトリウム(6.8μL,0.5g/20mL)のDMF(N,N−ジメチルホルムアミド、300mL)溶液に加えてバブリングした。
バブリングを2分以内で終了し、混合物を100℃で10分間加熱した後、反応混合物を逆相セミ分離HPLC(YMCJ’sphere ODS−H80カラム、10mmID×250mm)に注入した。移動相がCH3CN/H2O(6/4)、流速が6mL/分で[18F]FAC−5216のフラクションを取得した。
本フラクションに対し、減圧下で溶媒を除去し、生理食塩水(10mL)に溶解し、0.22μmミリポアフィルター(ミリポア社製)を通過し、[18F]FEAC−5216(150MBq、3回繰り返し製造)を最終製剤として得ることができた。なお、合成時間は照射終了時から約45分間を要した。
まず、[実施例1]と同様にして[18F]を生産した。そして、[実験例2]で述べたように、N−ベンジル−2−(7,8−ジヒドロ−7−メチル−8−オキソ−2−フェニル−9H−プリン−9−イル)アセトアミドを標識前駆体として用いて、[実施例1]と同様の操作を行うことにより、[18F]FAC−5216(150MBq、3回繰り返し製造)を最終製剤として得ることができた。なお、合成時間は照射終了時から約45分間を要した。
Zhang, M.-RらのNucl.Med. Biol. 2002,29, 469.及びJ. Med.Chem. 2004, 47, 2228に記載の従来法により、インビトロにおけるPBRに対する親和性は下記の通りである。
エーテル麻酔下で雄Sprague-Dawlayラット(250−300g,4匹)を屠殺後、脳を素早く切断し、ドライアイス中で凍結させた。Cryostat microtome(MICROM HM560, Carl Zeise GmbH, Germany)を使い、ラットの矢状型切片を28枚作製した。これらの切片を50mMトリス緩衝液(pH7.4)中で30分間あらかじめインキュベーションを行った。その後、これらの切片を取り出し、下記の種々の試薬を含めた50mMトリス緩衝液(pH7.4)中に個別に入れ、25℃、30分間で同時に再びインキュベーションを行った。
1. [11C]PK11195(1 nM)
2. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (0.1 nM)
3. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (0.33 nM)
4. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (1 nM)
5. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (3.3 nM)
6. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (10 nM)
7. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (33 nM)
8. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (100 nM)
9. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (1 mM)
10. [11C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (10 mM)
11. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (0.1 nM)
12. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (0.33 nM)
13. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (1 nM)
14. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (3.3 nM)
15. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (10 nM)
16. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (33 nM)
17. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (100 nM)
18. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (1 mM)
19. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (10 mM)
20. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (0.1 nM)
21. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (0.33 nM)
22. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (1 nM)
23. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (3.3 nM)
24. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (10 nM)
25. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (33 nM)
26. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (100 nM)
27. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (1 mM)
28. [11C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216 (10 mM)
図1に[18F]FEAC−5216(37MBq)をDDYラット(雄、7−8週齢)の尾静脈へ投与した後、30分間経過したときの脳のエクスビボオートラジオグラム画像を示す。
図1に示すように、[18F]FEAC−5216が比較的高い脳移行性を示し、優れた放射性リガンドの必須条件を満たした。比較的高い放射能分布が嗅球、脈絡叢、脳室及び小脳に存在し、この分布様式がPBRの脳内分布と一致しており、[18F]FEAC−5216がPBRを画像化できることが示唆された。
図2に[18F]FEAC−5216(37MBq)を片側線条体が薬物によって破壊されたDDYラット(雄、7−8週齢、4匹)の尾静脈へ投与し、マイクロPETにて90分間計測定したときの線状体における時間放射能曲線を示す。なお、図2中、横軸は、時間[分]を表し、縦軸は、SUV(Standard Uptake Value(標準摂取率))[%ID・kg/ml]を表す。
なお、薬物による線条体の破壊は、事前に手術して線条体に管を差し込んだラットの線条体に、カイニン酸の生理食塩液を直接注入し、脳内で炎症を引き起こすことで行った。このような手法によって線条体を破壊することで、線条体におけるグリア細胞の活性が上昇し、PBR密度が上昇することは既に本発明者らの実験によって明らかにされており、例えば、D.T. Stephenson, D.A. Schober, E.B. Smalstig, R.E. Mincy, D.R. Gehlert, J.A. Clemens, Peripheral benzodiazepine receptors are colocalized with activated microglia following transient global forebrain ischemia in the rat, J. Neurosci. 15 (1995) 5263-5274.、Y.F. Tai, N. Pavese, A. Gerhard, S.J. Tabrizi, R.A. Barker, D.J. Brooks, P. Piccini, Imaging microglial activation in Huntington's disease, Brain Res. Bull. 72 (2007) 148-151.、S. Marty, I. Dusart, M. Peschanski, Glial Changes following an excitotoxic lesion in the CNS--I. microglia/macrophages, Neuroscience 45 (1991) 529-539.、J.C. Debruyne, J. Versijpt, K.J. Van Laere, F. De Vos, J. Keppens, K. Strijckmans, E. Achten, G. Slegers, R.A. Dierckx, J. Korf, J.L. De Reuck, PET visualization of microglia in multiple sclerosis patients using [11C]PK11195, Eur. J. Neurol. 10 (2003) 257-264.などにも報告されている。
図3に[18F]FEAC−5216(15MBq)をDDYラット(雄、7−8週齢、4匹)の尾静脈へ投与し、マイクロPETにて60分間計測したときの心臓と肺のPET集積撮影画像を示す。図3(a)は[18F]FEAC−5216のみを注射した後のPET集積撮影画像であり、図3(b)は[18F]FEAC−5216を注射してから30分経過したのち、同じラットにAC−5216 (1mg/kg) を注射し、さらに30分経過し、合計60分間計測したときの心臓と肺のPET集積撮影画像である。
Claims (6)
- 下記式(1)で表される放射性ハロゲン標識N−ベンジル−N−(8−オキソ−2−アリール−9H−プリン−9−イル)アセトアミド誘導体を有効成分とする核医学診断用医薬。
R1、R2は水素原子、置換若しくは非置換の炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、置換若しくは非置換のフェニル基又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R3、R4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、ハロゲン原子又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つは、121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である。) - 前記式(1)において、
R1、R2は、水素原子、置換若しくは非置換の炭素数1〜10のアルキル基又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R3、R4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数1〜5のアルコキシ基、ハロゲン原子又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つは、121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である請求項1に記載の核医学診断用医薬。 - 前記式(1)において、
R1、R2が炭素数1〜10のアルキル基又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R3、R4は、それぞれ炭素数1〜5のアルコキシ基又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つは、121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である請求項1に記載の核医学診断用医薬。 - 前記式(1)において、
R1、R2が炭素数1〜10のアルキル基又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R3、R4は、同一若しくは異なって、炭素数1〜5のアルコキシ基又は121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、
R1、R2、R3、R4のうちの少なくとも1つは、121I、123I、124I、125I、131I、76mBr、77Br、82Br、34mCl及び18Fの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である請求項1に記載の核医学診断用医薬。 - 末梢性ベンゾジアゼピン受容体の高密度化を伴う疾患の診断薬である請求項1〜4のいずれか1項に記載の核医学診断用医薬。
- 前記疾患が、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍又は虚血性心疾患である請求項5に記載の核医学診断用医薬。
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