KR20060101754A - 알킬화제의 제조 및 용도 - Google Patents

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KR20060101754A
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Abstract

본 발명은 알킬화제 합성 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다.
알킬화제

Description

알킬화제의 제조 및 용도 {PREPARATION AND USE OF ALKYLATING AGENTS}
관련출원 참조
본 출원은 U. S. C. 119 (e)에 기하여 2003년 7월 24일에 출원하여 현재 계류중인 미국 특허출원 제60/490,233호에 대한 우선권 주장을 수반하며, 상기 출원내용을 본원에 참조하였다.
본 발명은 일반적으로 유기화학에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 알킬화제의 합성 방법 및 그 사용 방법에 관한 것이다.
알킬화 방법은 수많은 화합물의 합성 및 변형에 사용되어 왔다 (예를 들면 하기를 참조: U. S. Patent Nos. 6277982,6278020, 6281380, 6281399,6281405, 6288233,6291716, 6291724,6294499, 6303840, 6307048, 6313362,6315964, 6339179,6355839, 6376729, 6376730,6387705, 6388157,6392114, 6395871,6395945, 6423871,6429349, 6440886, 6448458, 6479721,6486374, 6492571,6500998, 6504071,6512153, 6515169,6525234, 6528316,6541655, 6548113,6552241, 6555722,6642425, 6642426,6664432, 6673977, 6677269,6709638, 6747152,6750354, 6759349). 이들 방법은 전형적으로 다단계의 합성 및 반응 중간체의 정제 및/또는 원치않는 부산물의 제거를 필요로 한다. 그러므로, 이들 방법은, 특히 방사능동위 원소의 반감기가 상대적으로 짧으며, 방사능동위원소를 방사능추적자 또는 영상화 화합물로서 사용하고자 하는 경우에, 방사능 표지된 화합물의 합성 또는 변형에 적합하지 않을 수 있거나, 또는 제한적으로만 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 방사능의약품의 합성 또는 변형에 사용될 수 있는, 표적 화합물을 신속하며 효과적으로 알킬화하는 조성물 및 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하나 이상의 알킬화 반응성 기를 포함하는 표적 화합물을 알킬화하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 알킬화제의 합성 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 알킬화제는 하나 이상의 이탈기 및 알킬화 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 광학적 구현예에서, 상기 알킬화제는 검출성 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 알킬화 모이어티는 검출성 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 검출성 모이어티는 방사능동위원소일 수 있다.
특정 구현예에서, 알킬화제는 중간에 정제단계 없이 알킬화 반응에 사용될 수 있다. 그러므로, 특정 구현예에서, 알킬화제는 일단 합성되면, 표적 화합물의 알킬화에 직접 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬화제의 합성 및 표적 화합물의 알킬화는 단일 반응용기에서 일어날 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법의 다양한 측면을 일반적 목적 및 특정 목적용 장치를 사용하여 자동화할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 장치는 데이터 저장용 및/또는 컴퓨터 프로그램으로 쓰여진 지시의 수행용 프로세서 또는 컴퓨터를 포함할 수 있다. 그러므로, 특정 구현예에서 특정 방식으로 작동하도록 컴퓨터를 지시할 수 있는 컴퓨터 판독 메모리를 사용할 수 있다. 컴퓨터 또는 프로세서는 개시된 방법의 하나 이상의 측면을 제어할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서 본 발명은 알킬화 및/또는 표지된 표적 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 표적 화합물은 방사능 검출성 모이어티로 표지될 수 있다. 그러므로, 특정 구현예에서 알킬화 및/또는 표지된 표적 화합물은 생체내 및 시험관내에서 치료제, 추적제 및/또는 영상화제로서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서 표지된 표적 화합물은 양전자 단층 촬영술의 영상화제로서 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 알킬화제 및 표적 화합물의 알킬화 방법의 발명에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 알킬화제는 표지 될 수 있으며, 상기 표지는 알킬화 반응 중에 표적 화합물에게 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬화 표적 화합물을 표적 분자, 영상화제 또는 치료제로서 사용된다. 그러므로, 특정 구현예에서, 표지된 알킬화 표적 화합물은 생체내 및 시험관내에서 세포 또는 조직의 생리적 또는 대사 상태의 측정에 사용될 수 있는 방사능의약품일 수 있다. 그러므로, 일부 구현예에서, 본 발명은 조직 또는 세포에서 방사능화합물을 검출 또는 모니터링하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 검출 또는 모니터링된 방사능 화합물은 세포 또는 조직의 대상 또는 생리적 상태의 평가에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 단일 반응용기에서의 알킬화제의 합성 및 표적 화합물의 알킬화를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 합성 및 알킬화 반응은 중간에 정제단계가 없는 연결된 절차일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 추가로 알킬화 표적 화합물을 분리 또는 정제하는 방법을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 방법의 하나 이상의 측면을 자동화할 수 있다. 그러므로, 다양한 구현예에서, 각 모듈이 본 발명은 하나 이상의, 개시된 방법의 단계에 적합한 반응 조건을 제공 및/또는 수행할 수 있는 하나 이상의 자동화된 모듈을 제공한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 모듈은 데이터 및/또는 명령의 저장용 프로세서를 갖는 장치에 의해 조절될 수 있다.
"알킬화제" (Alkylating agent, alkylation agent) 및 문법적으로 동등한 용어는 알킬화 반응성 센터 또는 다른 화합물의 기 예를 들면 표적 화합물의 기로 전달될 수 있는 알킬기의 형성에 적합한 모이어티를 갖는 화합물을 언급하는 것이다. "알킬화 반응", "알킬화", "알킬화" 및 이의 문법적으로 동등한 용어는 알킬기가 치환 및/또는 부가에 의해 알킬화 반응성 센터 도는 화합물의 기로 알킬기가 전달되는 반응을 의미하는 것이다. 따라서, 특정 구현예에서 알킬기는 표적 화합물의 알킬화 반응성 센터로 전달되어 알킬화 화합물을 형성할 수 있다. "알킬화 반응성 센터", "알킬화 반응성기" 및 이의 문법적으로 동등한 용어는, 알킬화제로부터 화합물로 알킬기가 전달될 수 있는 반응 중에서 알킬화제와 반응하는 화합물의 하나 이상의 원자를 의미한다. 특정 구현예에서, "알킬기" 및 이의 문법적으로 동등한 용어는 화학식 CnH(2n+1)의 임의의 일련의 일가의 기를 언급하는 것이다. 따라서, 다양한 예시적 구현예에서 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C2H3 등 및 하기에 추가로 기술되는 것 일 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬기는 추가로 검출성 모이어티를 포함할 수 있다.
다양한 예시적 구현예에서, 기술분야에 공지된 친핵성 공격 SN, 또는 SN2 기전(예를 들면 하기 참조: Jerry March, Advanced Organic Che riistry : Reactions, Mechanisms, and Structure. 293-871 (4th ed. John Wiley & Sons 1992))에 따라 알킬화제의 알킬화 반응은 표적 화합물의 알킬화 반응성 센터에 의한 전자결여 영역으로의 친핵성 공격을 포함한다. 그러므로, 기술분야의 당업자라면 특정 구현예에서, 알킬화제가 추가로 하나 이상의 이탈기(LG)를 포함한다는 것을 이해할 것이다. "이탈기" 및 이와 문법적으로 동등한 용어는 분자, 예를 들면 유기분자로부터 탈착되는 원자 또는 분자를 의미한다. 특정 구현예에서, 잔류기는 표적 화합물에 공유결합되는 알킬기일 수 있다. 따라서, 다양한 예시적 구현예에서, 이탈기는 원자 또는 기, 하전 또는 비하전될 수 있으며, 이는 특정 반응 중의 기질의 잔류 부분 또는 주 부분으로 간주되는 것 중의 원자 또는 분자로부터 탈착된다. 이탈기의 알킬화제를 이탈하는 능력은 이탈기의 불안정성의 함수이다. 따라서, 이탈기는 알킬화 반응의 알킬화제의 내재적 반응성에 영향을 미칠 수 있다. 특정 구현예에서, 이탈기는 알킬화 반응에서 발생할 수 있는 음전하의 발생을 보다 용이하게 안정화시킬 수 있기 때문에, 이탈기의 짝산의 pKa가 낮으면 낮을수록, 이탈기는 더욱 작용을 잘한다. 그러므로, 특정 구현예에서, 이탈기는 음전기성 원자 또는 분자일 수 있다. 이탈기의 예는 아세테이트 (AcO), p-니트로벤조에이트 (PNBO), 설포네이트(e. g., 메탄설포네이트 (메실레이트: MsO), p-톨루엔설포네이트(토실레이트: TsO), p-브로모벤젠설포네이트(브로실레이트: BsO), p-니트로벤젠설포네이트(노실레이트: NsO), 플루오르메탄설포네이트, 디플루오르메탄설포네이트, 트리플루오르메탄설포네이트 (Triflate: TfO) 및 에탄설포네이트), NH3, 할라이드 에스테르, 할로겐 이온 (e. g., I-, Br-, Cl-) 및 H2O을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 특정 구현예에서, 알킬화제는 (TsO)2CH2, (TsO)CH3, (TsO)2C2H5, (TsO)2C3H7, (MsO)C2H5, (I)2CH2, (I)CH3, (I)2C2H5, (I)2C3H7, (I)C2H5, (Br)2CH2, (Br)CH3, (Br)2C2H5, (Br)2C3H7, (Br)C2H5 등을 포함하나 이로 한정하는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 알킬화제는 하나 이상의 표지를 포함한다. 특정 구현예에서, 표적 화합물(즉, 알킬화 모이어티)로의 전달에 적합한 기 또는 모이어티는 하나 이상의 표지를 포함한다. "표지", "검출성 모이어티" 및 이와 문법적으로 동등한 용어는 검출 및 모니터링에 적합한 분자 또는 화합물의 분별적 특징을 의미하는 것이다. 따라서, 표지는 화합물의 내재적 특성 및/또는 화합물에 공유 또는 비공유적으로 부착된 모이어티 일 수 있다. 표지는 기술분야의 당업자에게 주지되어 있으며, 당업자라면 표지를 포함하는 화합물의 합성, 사용 및/또는 검출 방법을 기본으로 하여 적절하게 선택한다. 당업자라면 특정 구현예에서, 표지는 표지를 포함하는 화합물의 활성 또는 기능을 실질적으로 방해 또는 억제하지 않는다는 것을 인식할 것이다. 그러므로, 특정 구현예에서, 알킬화제의 표지는 알킬화에 의해 예를 들면 표적 화합물의 알킬화를 실질적으로 방해하지 않을 수 있다. 표지가 부착될 수 있는 화합물의 활성 또는 기능을 방해할 수 있는 정도는 기술분야의 당업자의 능력으로 알 수 있을 것이다.
여러가지 예시적인 구현예로, 표지물질은 플루오로포어(예, Richard P. Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals Sixth Edition (Michelle T.Z. Spence, ed., Molecular Probes, Inc. 1996), expressly incorporated by reference); 리간드(예, 헵텐, 비오틴), 이동성 변형체(예, 미국 특허 5470705, 5514543, 6395486, 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 엔코딩된 마이크로비드(예, 미국 번호 6630307, 6500622, 6274323, 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 효소학적 표지, 유기 또는 무기 화합물, 방사능표지(예, 18F, 11C, 14C, 123I, 124I, 125I, 131I, 76Br) 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 예들에서, 방사능표지는 바람직하기로는 적어도 약 600 mCi/mmol 이상에서, 또는 약 2 mm 내지 약 5 mm와 같은 양전자 범위 이상 및/또는 이하에서 높은 특이 활성도를 갖는다. 일부 예들에서, 위치 범위는 약 2 mm보다 낮을 수 있다. 따라서, 일부 예들에서, 방사능표지는 이에 한정되진 않으나 양전자 단층 활영술(positron emission tomography: PET)를 포함한 방사능이미지화 기술에 적합한 양전자 방사체일 수 있다.
일부 예들에서, 알킬화제는 식 I의 구조를 가지며, 알킬화 오이어티, 이탈기 및 표지물질을 포함한다:
X(CR1R2)aCR3R4-LG (I)
상기에서,
a는 0 내지 3의 정수이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, X, 또는 알킬이고;
X는 H, 할로겐 또는 표지물질이고; 및
LG는 이탈기이다.
일부 예들에서,
a는 1이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 H이고;
X는 18F, 123I, 124I, 125I, 131I 또는 76Br이고; 및
LG는 설포네이트 에스테르이다.
일부 예들에서,
a는 0이고;
R3, 및 R4는 H이고;
X는 [18F]이고; 및
LG는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다.
일부 예들에서,
a는 0이고;
R3, 및 R4는 H 또는 X이고;
X는 [18F]이고; 및
LG는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다.
따라서, 여러가지 예시적인 구현예들에서, 방사능표지물질을 포함하는 알킬화제로, [18F]플루오로알킬설포네이트(예, [18F]플루오로에탄 설포네이트(예, [18F]플루오로에탄 토실레이트, [18F]플루오로에탄 메실테이트, [18F]플루오로에탄 트리플레이트, [18F]플루오로메탄 설포네이트(예, [18F]플루오로메탄 토실레이트, [18F]플루오로메탄 메실레이트, [18F]플루오로메탄 트리플레이트)), [76B]브로모알킬설포네이트(예, [76B]브로모에탄 설포네이트(예, [76B]브로모메탄 토실레이트, [76B]브로모에탄 메실테이트, [76B]브로모에탄 트리플레이트, [76B]브로모메탄 설포네이트(예, [76B]브로모메탄 토실레이트, [76B]브로모에탄 메실레이트, [76B]브로모메탄 트리플레이트)), [125I]요오도알킬설포네이트(예, [125I]요오도에탄 설포네이트(예, [125I]요오도에탄 토실레이트, [125I]요오도에탄 메실테이트, [125I]요오도에탄 트리플레이트), [125I]요오도메탄 설포네이트(예, [125I]요오도메탄 토실레이트, [125I]요오도메탄 메실레이트, [125I]요오도메탄 트리플레이트)) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
여러가지 예시적인 예들에서, 알킬화제는 표적 화합물의 알킬화 방법 또는 표지 방법에서의 사용을 나타낸다. "표적 화합물" 및 문법상 동의어는 하나 이상의 알킬화 반응 센터를 포함하는 화합물을 나타내며, 따라서, 본원에 기재된 방법들에 의해 단독으로 또는 임의의 조합으로 하나 이상의 임의의 알킬화제에 의해 알킬화될 수 있다. 일부 예들에서, 2 이상의 표적 화합물은 동시에 및/또는 순차적으로 하나 이상의 임의의 알킬화제에 의해 알킬화될 수도 있다. 한가지 이상의 알킬화제에 의한 동시적이거나 또는 순차적인 하나 이상의 표적 화합물 또는 알킬화에 대한 하나 이상의 알킬화 반응 센터의 적합성 결정은, 당업자의 능력 범주에 속한다. 일부 예들에서, 표적 화합물은 전술한 바와 같이 표적물질을 포함한다. 따라서, 일부 예들에서, 표적물질은 알킬화 및/또는 알킬화된 표적 화합물의 사용을 실질적으로 방해 또는 저해한다.
일부 예에서, 알킬화 반응 센터 또는 표적 화합물의 기는 알킬화 반응에 적합한 친핵체일 수 있다. 알킬화 반응 센터의 예로는, N, 0, S, P, C, 알데하이드, 지방성 탄소, 알칸류, 알켄류, 알킨류, 알콜류(-OH), 아민류(예, 1급, 2급, 3급 및 4급 아민류), 방향족 화합물류(예, 벤젠, 페놀), 카르복시산(-COOH), 에스테르류, 디아조늄 이온, 디티안류, 에아민류, 에놀레이트류, 헤테로사이클류, 하이드라존류, 이민류, 케톤류, 니트릴류, 옥사진류, 옥사졸린류, 셀렌옥사이드류, 설폰류, 설포네이트류 및 환형, 직선형 및 분지형, 및 치환된 및 비치환된 그것의 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. Dictionary of Chemical Terms(Parker, et al. eds., McGraw-Hill Book Co.), Encyclopedia of Chemnistry(Considine, et al. eds., 4th ed., Van Nostrand Reinhold Co.), March, Advanced Organic Chemistry), 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 일부 예들에서, 알킬화 반응 기는 알킬, 치환된 알킬, 포화 및 불포화 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 설히드릴(-SH), 아미노, 및 예컨대, 하나 이상의 질소, 산소, 황 및 이의 조합을 포함하는 및 포화 및 불포화 헤테로사이클일 수 있다.
"알킬기"는 본원에서 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소로부터 하나의 수소 원자 제거 또는 이탈기에 의해 유래된 포화 또는 불포화, 분지상, 직쇄 또는 고리형 1가 탄화수소기를 의미한다. 분지상인 경우, 하나 이상에 위치 및 특정화되지 않으면 모든 위치에서 분지될 수 있다. 전형적인 알킬 기로는, 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐와 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로필; 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등의 부틸 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 일부 예들에서, "알킬기"는 임의 정도 또는 수준의 포화를 가지는 기, 즉 단일 탄소-탄소 결합만을 가지는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합을 가지는 기를 의미한다. 특정 수준의 표화가 의도된 경우, "알카닐", "알케닐" 및 "알킨닐"의 표현들을 사용한다. 여러 예시적인 예들에서, 알킬기는 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자(C1-C20 알킬)로, 약 1 내지 약 15개의 탄소 원자(C1-C15 알킬)로, 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자(C1-C10 알킬)로, 또는 약 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)로, 또는 약 1 내지 약 3개의 탄소 원자(C1-C3)로 구성된다.
용어 "치환된 알킬기"는 하나 이상의 수소 원자가 치환기, 예컨대, 할라이드(예, F, Br, I, Cl), 알킬, 아민, 방향족 화합물, 아릴, 하이드록실, 카르보닐, 디아조, 이민류, 니트릴, 니트로, 설하이드릴 및 설포닐로 치환될 수 있는 전술한 알킬기이다.
용어 "사이클로알킬기"는 최대 약 20개의 탄소 원자(C20)를 가지는 고리 구조를 가진 전술한 알킬기이다. 여러가지 예시적인 예에서, 사이클로알킬은 모노 또는 폴리사이클, 예컨대 바이하이클일 수 있다. 사이클로알킬기는 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 상기 기는 방향족이 아니다. 따라서, 다양한 예시적인 예들에서, 사이클로알킬기는 포화 또는 불포화될 수 있다.
본원에서, "아릴기"는 약 6 내지 약 20개의 탄소 원자(C6-C20 아릴), 약 6 내지 15개의 탄소 원자(C6-C15 아릴), 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴) 및 그것의 모든 카르보사이클 케톤 또는 티오케톤 유도체를 함유하고 있는 방향족 모노사이클 또는 폴리사이클 탄화수소 기이며, 자유 원자가를 가진 탄소 원자는 방향족 고리의 일원(예, 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-5-니프틸, 1-옥소-1,2-디하이드로-5-나프틸, 1-티오옥소-1,2-디하이드로-5-나프틸 등)을 포함함)이다.
일부 예들에서, 아릴은 헤테로아릴이다. "헤테로아릴기"는 전체적으로 6 내지 20개의 원자를 함유하고 있는 방향족 모노사이클 또는 폴리사이클 탄화소수 기이며, 제시된 탄소 원자의 적어도 1 내지 5개는 N, 0, S, P 또는 As로부터 선택된 헤테로원자로 치환되며, 자유 원자가 원자는 방향족 고리의 일원 및 그것의 임의의 헤테로사이클 케톤 및 티오케톤 유도체(예, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소뷔놀릴, 프테르디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 4-옥소-1,2-디하이드로-1-나프틸, 4-티옥소-1,2-디하이드로-1-나프틸 등)이다. 따라서, 헤테로(C6)아릴은 피리딜, 피리미디닐 등의 기를 포함한다.
일부 예에서, 아릴은 치환된 아릴일 수 있다. "치환된 아릴 기"는 하나 이상의 수소 원자가 치환기 예컨대, 할라이드(예, F, Br, I, Cl), 알킬, 아민, 방향족 화합물, 아릴, 하이드록실, 카르보닐, 디아조, 이민류, 니트릴, 니트로, 설하이드릴 및 설포닐로 치환될 수 있는, 전술한 아릴 기이다.
본원에서, "헤테로사이클"은 하나 이상의 원자로 이루어진 고리이다. 따라서, 일부 예들에서, 헤테로사이클은 고리내에 적어도 하나의 다른 종의 원자를 가지는 탄소 고리를 비제한적으로 포함한다. 다양한 예시적인 예들에서, 헤테로사이클은 불화 또는 불포화될 수 있다. 일부 예들에서, 헤테로원자는 고리 구조에 부착될 수 있다. 일부 예들에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 고리에 최대 20개의 원자를 가질 수 있다. 따라서, 여러가지 예시적인 예들에서, 헤테로사이클은 모노 또는 폴리사이클, 예컨대 바이사이클일 수 있다.
따라서, 여러가지 예시적인 예에서, 표적 화합물은 유기 화합물, 무기 화합물, 천연 생성 화합물(예, 자연에서 분리(예, 폴리펜티드, 핵산, 호르몬, 사이토카인, 항체 등), 비천연적으로 생성된 화합물(예, 합성 또는 자연적으로 생성되는 것으로 알려지지 않은, 예, 펩티드 핵산(PNA)), 약제(예, 항바이러스, 전구약물) 및/또는 그것의 조합을 포함할 수 있다. "생물학적 화합물", "생화학적 화합물" 및 문법상 등가물은 생체내(예, 개체내에서)에서 또는 생체외(예, 조직 배양 또는 분석에서)에서 적어도 한가지 이상의 생물학적 또는 생화학적 활성을 가지는 화합물을 의미한다. 따라서, 다양한 예시적인 예에서, 생물학적으로 활성인 화합물은 다른 분자 및/또는 세포에 특이적으로 또는 비특이적으로 결합하거나, 및/또는 목적한 세포내에 들어갈 수 있다. 일부 예들에서, 세포는 원핵 세포, 진핵 세포(예, 종양 세포), 혈구(corpuscle), 무핵 세포, 핵적출 세포 등일 수 있다. 다양한 예시적인 예에서, 결합은 분자(예, 항체 또는 그것의 결합 단편), 분자 클래스(예, MHC 클래스 II 분자), 특이 리셉터 또는 리셉터 클래스 등에 결합할 수 있다. 일부 예에서, 생물학적으로 활성인 화합물은 바람직하기로는 하나 이상의 세포 막(들) 및/또는 세포 벽 통과한다. 일부 예에서, 생물학적으로 활성인 화합물은 세포 기관 또는 부위(예, 세포질, 미토콘드리아, 소포체, 하나 이상의 막 펴면 등)내에 축적될 수도 있다. 생물학적으로 활성인 화합물은 다양한 기작으로, 예컨대 능동 또는 수동 기작에 의해 세포내로 도일될 수 있다. 이러한 기작으로는, 분산 및 세포내이동 기능, 예, 리셉터 매개성 세포내 이동 및 능동 및 수동 수송을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 예에서, 생물학적으로 활성인 화합물은 실질적으로 그외 세포를 능가하는 비율 또는 규모로 원하는 세포에 의해 흡수된다. 따라서, 본 발명은 다른 세포를 능가하는 비율로 원하는 세포에 도입되는 생물학적으로 활성인 화합물과, 원하는 세포내에서 최종 농도가 다른 세포의 농도를 초과하는 수준으로 축적하는 생물학적으로 활성인 화합물을 포함한다. 예컨대, 일부 예로, 생물학적 화합물은 우선적으로 비종양 세포에 비해 종양 세포에 도입될 수 있다.
일 예로서, 세포에 도입할 때, 생물학적 활성을 갖는 화합물은 상기 세포에 의해 신진 대사가 수행될 수 있기 때문에, 상기 생물학적 활성을 갖는 화합물의 소수성이 변화될 수 있다. 다른 예에 따르면, 상기 생물학적 활성을 갖는 화합물로서, 일단 변형된 화합물은 세포 내에서의 상기 화합물의 유지성이 감소된다. 상기 생물학적 활성을 갖는 화합물의 소수성은 극성 기(예를 들면, 하이드록시기) 또는 하전된 기(예를 들면, 포스페이트, 카르복실레이트)의 첨가와 같은 여러 세포의 프로세스, 산화(예를 들면, 하이드록시기의 카르보닐기로의 전환), 또는 소수성 기(예를 들면, 알킬기)의 제거에 의해 저하될 수 있다. 전술한 방법에 의해, 당업자들은 생물학적 활성을 갖는 화합물의 소수성을 적절한 수준으로 저하시킬 수 있으며, 상기 방법은 생물학적 활성을 갖는 화합물 및 대상이 되는 세포의 대사 프로세스를 토대로 할 수 있다.
생물학적 활성을 갖는 화합물의 예를 들면, 디메틸에탄올아민(DeGrado, et al. (2001) J. Nucl. Med. (42: 1805-1814); 미국특허 제6,630,125호; Hara, et al. (2002) J.Nucl. Med. 43(2):187-199; Hara, et al. 일본특허청, Patent Journal(A), Kokai Patent Application No. HEI 9[1997]-48747), 모르핀, 헤로인(heroin), 페틴(pethine), 타목시펜(tamoxifen), 코데인(codeine), 니코틴, 티오프로페라진(thioproperazine), 디아제팜(diazepam), 카페인, 플루니트라제팜(flunitrazepam), 헥사메토늄(hexamethonium), 메티오다이드(methiodide), 퀴누클리디닐 벤질레이트(quinuclidinyl benzilate), 글루코오스, 데옥시글루코오스(deoxyglucose), 락트산, 헥소바르비탈(hexobarbital), 티미딘(thymidine), 아이오도안티피린(iodoantipyrine), 안티피린(antipyrine), 보조효소 Q, 아데노실메티오닌(adenosylmethionine), 페닐아민 (Huang, et al. (2002) Nuc. Med. Biol. 29 (741-751), CP-126,998 (Musachio, et al. (2002) Nucl. Med. Biol. 29: 547-552), 코카인 유도체 (Schoenbaechler, et al. (2002) Nucl Med. Biol. 29: 19-27), 단백질 및 펩타이드 (미국특허 제6,358,489호), 뉴로키닌-1 수용체 길항제 (미국특허 제6,241,964호, 제6,187,284호), 스피로페리돌(spiroperidol) (U.S. Inv. Reg. H1209, 미국특허 제4,871,527호), 지방산 (미국특허 제6,362,352호), 혈소판 GPIIb/IIIa 수용체 길항제 (미국특허 제5,879,657호, 제6,022,523호), 플루오로미소니다졸(fluoromisonidazole) (미국특허 제5,886,190호), 타목시펜 유도체(미국특허 제5,219,548호), 아편유사제 리간드 (미국특허 제4,775,759호; Ravert, et al. (2002) Nucl. Med. Biol. 29:47-53; Ogawa, et al. (2001) Nucl. Med. Biol. 28: 941-947), 비스테로이드계 방향족 화합물(미국특허 제6,019,957호), 아미노산 유사체 (미국특허 제5,187,776호, 제5,808,146호), MQNB, 네오스티그민(neostigmine), MPP, NMS, 아미노산 (예를 들면, 티로신(예컨대, -OH), 세린(예컨대, -OH), 트레오닌(예컨대, -OH), 시스테인(예컨대, 티오), 아스파르트산(예컨대, -COOH), 글루탐산(예컨대, -COOH), 카르복시산(예컨대, 벤조산 및 아미노산), 스피페론(spiperone), 스피로페리돌(spiroperidol)을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다.
알킬화제는 이중 치환된 알킬 전구체로부터 합성될 수 있다. 일 예로서, 알킬화제의 전구체는 일반식 II의 구조를 가질 수 있다:
LG 1 -(CR 1 R 2 ) a CR 3 R 4 -LG 2 (II)
상기 일반식 II에서,
a는 0 내지 2의 수이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 표지(label), CH3, C2H3이고;
LG1 및 LG2는 이탈기임.
일 예로서, 상기 일반식 II에서, a는 0 내지 1의 수이고; 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 H이고; LG1 및 LG2는 설포네이트 에스테르, 또는 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 76Br이다.
일 예로서, 상기 일반식 II에서, a는 0 내지 1의 수이고; 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 H이고; LG1 및 LG2는 독립적으로 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다.
일 예로서, 상기 일반식 II에서, a는 1이고; 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 H이고; LG1 및 LG2는 둘 다 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다.
일 예로서, 상기 일반식 II에서, a는 0이고; 각각의 R3, 및 R4는 H이고; LG1 및 LG2는 둘 다 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다.
다양한 예에서, 알킬화제의 전구체를 예시하면, 디설포네이트 에스테르, 예컨대, 디토실에탄, 디메실에탄, 디트리플릴에탄, 디토실메탄, 디메실메탄, 및 디트리플릴메탄을 들 수 있으나, 전술한 것으로 제한되지 않는다.
일 예로서, 알킬화제는 그의 전구체를 할로겐화함으로써 합성될 수 있다. 다른 예로서, 할로겐은 방사성 동위원소 (예를 들면, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 76Br)일 수 있고, 아울러 표지일 수 있다. 바람직한 예로서, 할로겐은 18F일 수 있다. 일 예로서, 18F는 [18F]플루오라이드일 수 있고, 종래 기술에 공지된 방법에 따라 생성될 수 있다. 일 예로서, 18F는 종래 기술에 공지된 바와 같이, 사이클로트론 중에서 고에너지의 프로톤으로 [18O]H2O를 조사하여, [18F]HF/[18O]H2O를 발생시킴으로써, 생성될 수 있다(400). 일 예로서, [18F]플루오라이드는 이온 교환 크로마토그래피를 포함하나 이것으로 제한되지 않는 크로마토그래피, 및 종래 기술에 공지된 기타 방법에 의해 정제될 수 있다(410).
그 밖의 방사선 동위원소의 생성 방법은 종래 기술(예를 들면, Handbook of Radiopharmaceuticcals (Welch and Itadvanly, eds., John Wiley & Sons, ⓒ2003 참조), 및 Chemists' Views of Imaging Centers 291-295 (Emran, ed., Penum Press, 1995))에 공지되어 있다. 예컨대, 아이오도라디오뉴클라이드(iodoradionuclide)의 생성 방법은, Handbook of Radiopharmnaceuticals 423-400 (Welch and Itedvanly, eds., John Wiley & Sons, ⓒ2003)에서의 Finn, Chemistry Applied to Iodine Radionuclides, 및 Chemists' Views of Imaging Centers 291-295 (Emran, ed., Penum Press 1995)에서의 Washburn, et al., Production and Application of 123 I-Labeled M-Iodobenzylguanidine ( 123 I-MIBG)에 기재된 바를 참조할 수 있다. 브로모라디오뉴클라이드의 생성 방법은 Handbook of Radiopharmaceuticcals 423-400 (Welch and Itadvanly, eds., John Wiley & Sons, ⓒ2003)에서의 Rowland, et al., Radiobromine for Imaging and Therapy 441-465에 기재되어 있는 바를 참조할 수 있다.
일 예로서, 전구체의 할로겐화는 Block et al., 1987, J. Label. Compds. Radiopharm. 24:1029-41에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 그런데, 일 예에 있어서, 상기 할로겐화 반응 온도는 알킬화제의 수율을 결정하는 데 중요할 수 있다. 그러므로, 여러 예에서, 할로겐화 반응 온도는 약 40℃ 내지 80℃ 미만의 범위, 약 40℃ 내지 약 50℃의 범위, 약 45℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 20℃ 내지 약 50℃의 범위일 수 있다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 통상적으로 알킬화제 전구체의 할로겐화 시에, 합성되는 알킬화제는 디할로알칸을 포함하나, 이것으로 제한되지 않는 부산물의 합성 시에 얻어지는 전구체보다 상기 할로겐과의 반응성이 더 클 수 있다. 따라서, 저온(예를 들면, 약 50℃ 미만의 온도) 조건에서는 부산물의 합성도가 감소할 수 있다. 당업자들이라면, 저온 조건에서 할로겐화 반응 속도가 감소한다는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 일 예로서, 상기 할로겐이 방사성 동위원소인 경우, 반응 중의 방사성 동위원소 붕괴 수준이 최소화되도록 반응 온도 및 반응 속도를 조정할 수 있다. 상기 할로겐화 반응의 최적 온도 및 최적 속도 범위는 당업자들이 적절히 결정할 수 있다. 일 예로서, 방사성 동위원소가 약 2시간 미만의 반감기를 갖는 경우, 상기 할로겐화 반응 온도가 약 40℃ 미만인 것은 바람직하지 않다. 다른 예로서, 할로겐화 반응은 Kryptoflix®(예컨대, Kryptoflix® 2.2.2), 또는 염기성 테트라알킬암모늄염(예컨대, 테트라부틸암모늄 비카보네이트)을 포함하나, 전술한 것으로 제한되지 않는 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다(410). 또 다른 예로서, 포타슘 카보네이트는 할라이드 이온, 예를 들면, [18F]플루오라이드에 카운터이온(counter-ion)을 제공한다. 카운터 이온의 소스 및 타입은 당업자들이 적절히 선택할 수 있으며, 전문가의 판단에 따라 선택된 할라이드 이온 및/또는 타겟 화합물의 타입을 고려하여 선택할 수 있다. 다른 로서, 상기 할로겐화 반응물은 실질적으로 불활성인 가스(예를 들면, 아르곤, 질소, 헬륨 등)의 상기 반응물 내로의 진동(shaking), 혼합, 및 발포를 포함하나 전술한 것으로 제한되지 않는 임의의 방법에 의해 교반될 수 있다(450). 일 예로서, 상기 교반 단계는 상기 반응을 통틀어 가능한 한 오랜 시간 동안 유지될 수 있다.
여러 예에서, 디할로알킬 부산물의 합성을 최소화 또는 억제하기 위해 고체 지지체 또는 수지를 이용할 수 있다. 일 예로서, 상기 고체 지지체 또는 수지는 전구체를 할로겐화하는 데 이용될 수 있는 할라이드 이온에 결합된다. 다른 예로서, 상기 알킬화제 전구체는 전술한 바와 같은 디설포네이트 에스테르일 수 있다. 또 다른 예로서, 수지는 공유 결합된 4급 암모늄염(예를 들면, 4급 4-디알킬아미노피리디늄염)을 포함하는 폴리머 수지, 예를 들면, 폴리스티렌일 수 있다(도 12). 다른 예로서, 고체 지지체는 QMA일 수 있다.
일 예로서, 정제된 할라이드 이온, 예를 들면, [18F]플루오라이드는 적어도 약 110℃ 내지 적어도 약 115℃ 범위의 온도에서 아르곤 스트림 하에 공비 건조시키는 방법을 포함하되, 전술한 방법으로 제한되지 않는, 종래 기술에 공지된 방법을 이용하여 건조(420)된 다음, 냉각(430)될 수 있다. 다른 예로서, 공비 건조 온도는 전술한 범위보다 높은 온도 또는 낮은 온도일 수 있으며, 당업자들이라면, 건조 공정이 수행되는 실질적인 온도를 적절히 하는 것 보다는 상기 알킬화제의 합성 및 상기 알킬화제의 다운스트림 이용 시의 상기 할라이드 이온의 적합성에 따라 건조 공정의 영향력을 적절하게 할 수 있다.
다른 예로서, 제조된 알킬화제를 정제한 다음 사용하거나, 또는 정제하지 않은 채로 사용하여, 타겟 화합물을 알킬화 또는 표지화할 수 있다(460). 본 명세서에 사용된 용어 "정제", "정제하다", 및 이에 어법적으로 상당한 용어는 해당 물질로부터 외래 물질, 예를 들면, 부산물의 양을 감소시키는 것을 의미한다. 그러므로, 일 예에서, 제조된 알킬화제는 타겟 화합물을 알킬화 또는 표지화하는 데 직접 사용될 수 있다. 일 예로서, 상기 타겟 화합물은 상기 알킬화제를 합성하는 데 이용되는 반응 용기에 직접 첨가될 수 있다. 이에 따라, 일 예로서, 알킬화제 및 알킬화된 타겟 화합물은 "원-포트, 2단계(one-pot, two-step)" 과정일 수 있는 통합된 반응으로 제조될 수 있다.
일 예로서, 상기 타겟 화합물은 알킬화 반응이 개시될 때 액상일 수 있으며, 상기 타겟 화합물의 양은 약 0.2 mL 내지 약 0.5 mL일 수 있다. 다른 예로서, 상기 타겟 화합물은 순수한 물질로서 이용될 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 타겟 화합물은 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 및 테트라하이드로퓨란(THF)를 포함하나, 전술한 것으로 제한되지 않는 용매 중에 희석 또는 용해될 수 있다. 당업자들이라면, 타겟 화합물과 함께 사용되는 용매 타입을 적절히 선택할 수 있다. 다양한 예에서, 상기 타겟 화합물의 알킬화 반응은 약 100℃, 약 100℃ 내지 130℃, 또는 약 100℃ 내지 약 110℃, 또는 약 100℃ 내지 약 105℃의 온도에서 약 10분 내지 약 25분간 수행될 수 있으며, 전술한 바와 같이 교반시킬 수 있다(460). 당업자들이라면 반응 온도 및 반응 시간을 적절히 선택할 수 있다.
일 예로서, 타겟 화합물은 스킴 1에 따라 알킬화된다:
스킴 1
LG-(CH 2 ) n R 5 + QmZ → Q m Z(CH 2 ) n R 5
상기 스킴 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R5는 H, 또는 표지물질(X)이고;
LG는 이탈기이고;
QmZ는 타겟 화합물의 알킬화 반응 센터로서, m은 1 내지 4의 정수이고, 각각의 Q는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 치환된 아릴기이며, Z는 N, O, S, P, 또는 C임.
일 예로서, 상기 스킴 1에서, n은 1 내지 2의 정수이고, R5는 표지(X)이고, LG는 설포네이트 에스테르이고, QmZ는 타겟 화합물의 알킬화 반응 센터로서, m은 1 내지 4의 정수이고, 각각의 Q는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 치환된 아릴기이며, Z는 N, O, S, P, 또는 C이다.
일 예로서, 상기 스킴 1에서, n은 1 내지 2의 정수이고, X는 방사선 표지이고, LG는 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트이고, QmZ는 타겟 화합물의 알킬화 반응 센터로서, m은 1 내지 3의 정수이고, 각각의 Q1-3은 독립적으로 메틸, 및 하이드록시에틸이고, Z는 N이다.
일 예로서, 상기 타겟 화합물이 알킬화 또는 표지화되면, 동 기술 분야에 공지된 바와 같이 다양한 방법에 따라 정제될 수 있다. 예를 들면, 알킬화된 타겟 화합물은 전기영동, 침전, 추출, 및/또는 칼럼 크로마토그래피(예컨대, 이온 교환 크로마토그래피, 분자 배제 크로마토그래피(molecular exclusion chromatography))에 의해 정제될 수 있다(470). 알킬화 또는 표지화된 타겟 화합물을 정제하기 위한 하나 이상의 정제 단계 또는 정제 방법은 당업자들이라면 알 수 있다. 그러므로, 당업자라면, 예컨대, 알킬화 또는 표지화된 타겟 화합물의 크로마토그래피에 의한 정제 공정이 하나 이상의 세척 단계(480, 490) 이후에 수행되는 용출(500) 단계를 포함할 수 있다는 것을 알 수 있다. 일 예로서, 알킬화 또는 표지화된 화합물의 pH 또는 이온 강도는 후속적으로 변화될 수 있다(510, 510). 일 예로서, 알킬화 또는 표지화된 화합물은 생물체에 이용하기에 적절하도록 정제될 수 있다(520).
알킬화된 타겟 화합물은 N-플루오로메틸-MQNB(도 4), N-플루오로메틸-MPP(도 6), N-플루오로메틸스피페론(FNMS), [18F]플루오로메틸-네오스티그민, [18F]플루오로메틸-티로신, 및 3-(2'-플루오로에틸)스피페론(FESP)일 수 있으며, 이는 일례일 뿐, 전술한 것으로 제한되지 않는다. 다른 예로서, 알킬화된 타겟 화합물은 표지화될 수 있다. 따라서, 일 예로서, 본 발명은 방사선 표지화된 타겟 화합물을 포함한다. 따라서, 다양한 예로서, 전술한 각각의 경우의 플루오라이드는 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 또는 76Br로 대체될 수 있다.
몇몇 예에서, 알킬화 표적 화합물은 하기 식 III의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112006005555112-PCT00001
상기 식에서,
R1은 18F, 123I, 125I, 131I 또는 76Br이고;
B-는 카운터이온이고;
b는 1 내지 3의 정수이고;
R6, R7, R10은 독립적으로 CH3, C2H5, C3H7, C6H5이고;
R8, R9는 독립적으로 H, CH3, C2H5이다.
따라서, 여러 가지 예에서, 알킬화 표적 화합물은 콜린 동족체(예를 들면, N,N-디메틸-N-플루오로메틸에탄올아민(플루오로콜린: FCH), N,N-디메틸-N-플루오로에틸에탄올아민(플루오로에틸콜린: FECh), [18F]FCH, 및 [18F]FECh, N,N-디메틸-N-브로모메틸에탄올아민(브로모콜린: BrCH), N,N-디메틸-N-브로모에틸에탄올아민(브로모에틸콜린: BrECh), [76Br]BrCH, 및 [76Br]BrECh, N,N-디메틸-N-요오도메틸에탄올아민(요오도콜린: ICH), N,N-디메틸-N-요오도에틸에탄올아민(요오도에틸콜린: IECh), [125I]ICH, 및 [125I]IECH, 등)일 수 있다.
몇몇 또 다른 예에서, 알킬화 표적 화합물은 [18F]FCH, [18F]FECh 또는 [18F]FDG(플루오로데옥시글루코오스)를 제외한 것, 예를 들면 알킬화 화합물의 제조에 사용된 알킬화제가 알킬화 반응 이전에 정제된 것일 수 있다.
몇몇 예에서, [18F]-표지된 표적 화합물(T c )의 제조 방법은, [18F]플루오라이드와 X-(CH2)n-X를 반응 용기에서 반응시켜 [18F]-(CH2)n-X(여기서 X는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이고 n=1-4임)을 형성하는 단계, 상기 반응 용기에 알킬화 반응성 기를 포함하는 표적 화합물을 첨가하여 [18F]-(CH2)n-T c 를 형성하는 단계, 상기 반응 혼합물을 1차 크로마토그래피 지지체를 통과시켜 [18F]-(CH2)n-T c 를 결합시키는 단계, 및 상기 지지체로부터 [18F]-(CH2)n-T c 를 용리하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 반응 용기는 1차 크로마토그래피 지지체와 유체로 연통될 수 있다. 몇몇 예에서, 상기 1차 크로마토그래피 지지체는 [18F]-(CH2)n-T c 에 대한 용리액의 분취량을 개별적 바이얼에 분배하기 위한 디스펜서와 유체로 연통되어 있는 출구를 가질 수 있다. 몇몇 예에서, 2차 크로마토그래피 지지체는 1차 크로마토그래피 지지체 및 디스펜서와 유체로 연통되며 그 사이에 위치한다.
제조된 알킬화 또는 표지된 표적 화합물(표적 화합물 유도체)는 숙련된 기술자의 재량하에 생체 내 또는 시험관 내의 용도를 가질 수 있다. 몇몇 예에서, 상기 알킬화 또는 표지된 표적 화합물은 제2 표적 화합물의 변형 또는 표지에 사용될 수 있다. 도 13에 예시된 바와 같이, 표지된 아미노산은 펩티드에 부착시킬 수 있다. 몇몇 예에서, 상기 부착 방법은 고체상 펩티드 합성 공정을 채용할 수 있으며, 그러한 방법이 기재된 문헌예는 다음과 같다: Bianco, et al., 2003, Org. Biomol. Chem. 1(23):4141-3(Epub 2003 Oct 22); Deechongkit, et al., 2004, Org Lett. 6(4):497-500; Hojo, et al., 2004, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)52(4):422-7; Malkinson, et al., Org. Lett. 5(26):5051-4; Merrifield, 1995, Biopolymers 37(1):3-4; Merrifield, 1997, Methods Enzymol. 289:3-13; Song, et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(1):161-5; Stephenson, et al., 2004, Bioconjug. Chem. 15(1):128-36; Wang, et al.,; 1987, In. J. Pept. Protein Res. 30(5):662-667; 및 미국특허 제4,507,230호, 제4,816,513호, 제5,186,898호, 제5,233,044호, 제5,258,454호, 제5,286,846호, 제5,380,495호, 제5,444,150호.
몇몇 예에서, 표지된 표적 화합물은 치료제, 영상화제(imaging agent), 방사성 의약품 또는 트레이서로서 이용할 수 있다. 따라서, 몇몇 예에서, 알킬화 또는 표지된 표적 화합물은 대상의 세포나 조직을 검출하거나, 모니터하거나 분석하는 데 이용할 수 있다. 몇몇 예에서, 상기 세포나 조직은 양성, 악성, 종양 및/또는 암 종류일 수 있고, 영상 기법에 의해 스테이지될 수 있다. 몇몇 예에서, 영상 기법은 양전자 방사 단층촬영법(PET)일 수 있다. PET를 실행하는 방법 및 기법은 해당 분야에 잘 알려져 있다(참고 문헌예: 미국특허 제4563582호, 제4642464호, 제4647779호, 제4677299호, 제4733083호, 제4864138호, 제4864140호, 제5027817호, 제5103098호, 제5138165호, 제5210420호, 제5224037호, 제5319204호, 제5378893호, 제5453623호, 제5591977호, 제5602395호, 제5744802호, 제5827499호, 제5998792호, 제6130430호, 제6288399호, 제6434216호, 제6521893호, 제6674083호, 제6718006호). 따라서, 몇몇 예에서, 알킬화 또는 표지된 표적 화합물은 실행자의 재량 하에 의도된 용도에 따라 조제될 수 있다. 생체 내 영상화제로 사용될 경우, 표지된 표적 화합물은 정맥 주사(예컨대, 무균, 발열성 물질 없는)에 적합하게 조제된다. 몇몇 예에서, 표지된 표적 화합물은 약제학적으로 허용되는 염과 같은 약제학적으로 허용되는 캐리어와 함께 조제될 수 있고, 약제학적으로 유효량을 대상에 투여한다.
여기서 "약제학적으로 허용되는 염"이라 함은 일반적으로 약제학적 용도로 허용되며 필요한 모체 화합물의 약제학적 활성을 가진 것으로 해당 분야에서 이해되는 카운터이온과 함께 제조된 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염으로는: (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루빅산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵탄산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 실리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 첨가염(acid addition salt); 또는 (2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양자를 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 도는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체하여 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등과 같은 유기 염기와의 배위체(coordinate)가 포함된다. 또한, 알기네이트와 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 칼락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(참조 문헌예; Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
"약제학적 유효량" 또는 "치료상 유효량"이라 함은, 장애나 질병의 증상 중 하나 이상을 감소 또는 해소시키거나, 질병 또는 증상의 예방을 포함하는, 특히 장애나 질병을 진단하거나 치료하기 위하여, 원하는 물리적 효과를 생성하기에 충분한 양 또는 소망의 결과를 얻을 수 있는 양을 의미한다. 따라서, 바람직한 예에서, 표지된 표적 화합물은 대상의 신생물(neoplasm)을 검출, 모니터 및/또는 스테이지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 경로는 해당 분야에 공지된 바와 같이 실행자의 재량 하에 선택된다.
예를 들면, 관절내(조인트 내), 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 및 피하 경로에 의한 비경구적 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충제, 세균발육 저지제 및 의도된 수용자의 혈액과의 등장성을 제형에 부여하는 용질을 함유할 수 있는 수계, 비수계, 등장 무균 주사 용액, 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있는 수계 및 비수계 무균 현탁액이 포함된다. 본 발명의 예 있어서, 예를 들면 정맥내 주사, 경구적, 국소적, 복막 내, 방광내 또는 포막내의 주입으로 조성물을 투여할 수 있다. 비경구 투여, 경구 투여, 피하 투여 및 정맥내 투여 등의 방법이 바람직한 투여 방법이다.
여러 가지 예에서, 전술한 알킬화제의 합성 방법, 표적 화합물의 알킬화 또는 라벨링 방법 및/또는 알킬화 또는 표지된 표적 화합물의 정제 방법은 자동화될 수 있다. 따라서, 몇몇 예에서, 상기 개시된 방법은 일반 목적 또는 특수 목적 장치, 예를 들면 데이터 저장 및/또는 명령을 위한 프로세서를 구비한 장치에 구현될 수 있다. 컴퓨팅 장치는 단일 컴퓨터 또는 복수의 네트웍 구성 컴퓨터일 수 있고, 본원에 기재된 방법 및 절차를 구현하는 데 관련된 여러 개의 절차는 하나의 컴퓨터 장치 또는 복수의 컴퓨터 장치에서 구현될 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 예에서, 상기 개시된 절차와 방법은 표준 서버-고객 네트웍 하부구조로서 개시된 특징의 다양한 예가 그러한 하부 구조의 상부에 첨가된 하부구조 또는 이에 호환성인 것에 구현된다. 본원에 개시된 방법, 공정 및 절차는 일반적으로 소프트웨어, 하드웨어 및/또는 이의 조합에 구현될 수 있다. 몇몇 예에서, 도 10에 예시한 바와 같이, 프로세서(300)는 판독가능 메모리(310)에 의해 지시될 수 있다. 몇몇 예에서, 프로세서(300)는, 예를 들면 QMA(170)를 사용하여 [18F]플루오라이드(100)와 같은 할로겐 이온의 정제를 지시하도록 프로그램될 수 있다. 몇몇 예에서, 프로세서(300)는 K222/카보네이트(110)를 사용하여 QMA(170)로부터 [18F]플루오라이드(100)의 용리를 지시하고, 용리액을 반응 용기(RV)(210)에 보낸다. 몇몇 예에서, 디토실메탄(120)을 반응 용기(210)에 보낼 수 있다. 알킬화제, 예를 들면 [18F]플루오로메탄 토실레이트를 합성하기 위해서, 프로세서(300)는 실행자의 재량 하에 선택된 프로그램된 온도로 반응 용기(210)를 가열하도록 온도제어 모듈(320)을 지시할 수 있고, 예를 들면 아르곤(180)과 같은 불활성 가스를 발포시킴으로써 반응물의 혼합을 지시할 수 있다. 몇몇 예에서, 알킬화 또는 표지된 표적 화합물, 예를 들면 [18F]FCH를 함성하기 위해, 프로세서(300)는 온도제어 모듈(320)에 의해 가열될 수 있는 RV(210)에 디메틸아민(130)의 첨가를 지시하고 아르곤(180)과 혼합시킬 수 있다. 프로세서(300)에 의해 EtOH/물(140)을 반응 용기(320)에 주입할 수 있고, 일부 예에서는 반응 용기(320)를 세척하고 부가적 알킬화 생성물을 채취한다. 몇몇 예에서, 프로세서(300)는 반응 용기(3200의 내용물을 실리카 컬럼(200)에 보낸다. 폐기물(230)은 실리카 컬럼(200)에 결합되지 않으며, 몇몇 예에서, 예를 들면 [18F]FCH와 같은 알킬화 생성물을 AcOH(150)로 용리할 수 있다. AcOH(150)는 상기 용리액을 약염기성 이온교환 수지(240) 위로 보내고, 알킬화 생성물, 예컨대 [18F]FCH를 바이얼(250)에 포집할 수 있다. 밸브(160)가 QMA(170)에 출입하는 유량을 조절한다. 3방 밸브(190, 220)는 실리카 컬럼(200)에 출입하는 유량, 폐기물(230), 약염기성 이온교환 수지(240) 및 바이얼(250)을 제어한다.
몇몇 예에서, 상기 방법 및 절차는 Siemens-CTI Chemical Process Control Unit(CPCU)(미국 테네시주 녹스빌 소재 CTI, Inc.)에 제시된 바와 같이 3방 밸브(190, 220)를 삽입함으로써 자동화될 수 있다. 해당 분야에 공지된 바와 같이, CPCU는 세 가지 성분을 가진다: 화학 공정 제어 유닛, 컨트롤 섀시, 다양한 절차를 지시하도록 실행자에 의해 프로그램될 수 있게 설게된 작동 시스템 및 컨트롤 소프트웨어. 컴퓨터는 Microsoft® Windows NT® Operating system 및 Intellution® Software Package로 작동된다(참고 문헌예; [ 18 F]Chemical Process Control Unit. (CHF.SA 10.0796.0500, CTI, Inc., 1996); 및 Padgett et. al., 1989, "Computer-controlled radiochemical systhesis: "A chemistry process unit for the automated production of radiopharmaceuticals." Int. J. Rad. Appl. Instrum. [A]. 40(5):433-45).
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확히 달리 의미하지 않는 한 복수를 포함한다. 이하의 실시예는 설명 또는 예시를 위해 제공하는 것이며 제한하기 위함이 아니다. 따라서, 이들 실시예는 어떠한 경우에도 본원의 개시 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 상기 섹션 1: 관련 출원에 대한 교차 참고 항목에 인용된 특허 및/또는 특허출원을 포함하여 여기에 인용된 모든 참고 문헌은 본원에 포함된다.
도 1은 본 발명의 한 구현예에 따른 알킬화제 [18F]플루오르에탄 토실레이트의 합성을 도시한다.
도 2는 본 발명의 한 구현예에 따른 알킬화제 [18F]플루오르메탄 토실레이트의 합성을 도시한다.
도 3은 본 발명의 한 구현예에 따른 디메틸에탄올아민의 [18F]플루오르알킬화를 도시한다.
도 4는 본 발명의 한 구현예에 따른 [18F]플루오르알킬화 4차 아민, 3-퀴뉴 클리디닐 벤질레이트(MQNB)의 구조를 도시한다.
도 5는 본 발명의 한 구현예에 따른 [18F] 플루오르알킬화 4차 아민, 네오스티그민, 아세틸콜린에스터라제 억제제의 구조를 도시한다.
도 6은 본 발명의 한 구현예에 따른 [18F] 플루오르알킬화 4차 아민, N-메틸-4- 페닐-피리디니움 (MPP), 뉴로톡신의 구조를 도시한다.
도 7은 본 발명의 한 구현예에 따른, 디메틸설폭시드 (DMSO) 중의 [18F]플루오르메틸 토실레이트를 사용한 타이로신(Tyr)의 O-플루오르알킬화를 도시한다.
도 8은 본 발명의 한 구현예에 따른, 카르복실산, 벤조산의 O-플루오르알킬화를 도시한다.
도 9는 본 발명의 한 구현예에 따른, 벤질 메르캅탄(α-톨루엔티올)을 도시한다.
도 10은 본 발명의 한 구현예에 따른, 알킬화제의 자동화 합성방법, 표적 화합물(Tc)의 알킬화 및 알킬화 표적 화합물의 정제에 적합한 시스템을 도시한다.
도 11은 본 발명의 한 구현예에 따른, 방사능알킬화 표적 화합물의 합성의 흐름도를 제공한다. 다이아그램의 좌측의 번호는 예시적 합성의 대략적 시점을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 한 구현예에 따른, 공유결합으로 부착된 4차 암모늄염, 폴리스티렌 4-디알킬아미노피리디늄의 구조를 나타내며, 여기에서 R" 및 R'는 알킬기이다.
도 13은 시스테인을 [l8F] 플루오르알킬화하여 [18F]-표지된 메티오닌의 생산 및 상기 [18F]-표지된 메티오닌을 본 발명의 한 구현예에 따른 아미노 말단에의 연결을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 한 구현예에 따른 방사능 검출을 사용한 [18F]FECh의 HPLC 추적을 나타낸다(mV vs. min.). 추적 결과는 주 방사능 피크, [18F]FECh를 보여준다.
도 15는 본 발명의 한 구현예에 따른 자외선 검출기(흡광도 단위 (AU) vs. time)를 사용한 [18F]FECh의 HPLC 추적을 나타낸다. 추적 결과는 UV 흡광도로 검출할 수 있는 피크, 디메틸에탄올아민을 보여준다. [18F]FECh는 UV 흡광도 측정으로는 검출되지 않는다.
도 16은 본 발명의 한 구현예에 따른, 방사능 검출기를 사용한 [18F]FCH의 HPLC 추적을 보여준다(mV vs. min.). 추적 결과는 주 방사능 피크, [18F]FCH를 보여준다.
도 17은 본 발명의 한 구현예에 따른, 방사능 검출기를 사용한 [18F]FCH의 HPLC 추적을 보여준다(mV vs. min.). 추적 결과는 LTV 흡광도 측정으로 검출가능한 주 피크, 디메틸에탄올아민을 보여준다. [18F]FCH는 UV 흡광도 측정으로는 검출 되지 않는다.
시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co. 및 Fisher Scientific으로부터 입수했으며, 달리 규정되지 않은 한 추가 정제 없이 사용했다. 융점은 Electrothermal 9100(영국 사우스엔드-온-시 소재 Electrothermal Engineering Ltd.)으로 기록했고 교정하지 않는다. NMR 분광법은 Varian 400 MHz 기구(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재 Varian Inc.)로 실행했다. 컬럼 크로마토그래피는 230 Meah Silica Gel(미국 뉴저지주 클리프톤 소재 Whatman Inc., 카탈로그 번호 4791010)로 수행했다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 Bioscan 200 영상 스캐너(미국 워싱턴 DC 소재 Bioscan, Inc.)가 장착된 Silica 60 F254 분석 플레이트(미국 뉴저지주 클리프톤 소재, Whatman Inc., E. Merck, 카탈로그 번호 4410222)에서 실행했다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 UV 검출기(참조예; 도 15 및 17)(미국 매사추세츠주 밀포드 소재 Waters Corporation, 카탈로그 번호 WAT080690) 및 방사능 검출기(참조예; 도 14 및 16)(미국 워싱턴 DC 소재 Bioscan, Inc. 카탈로그 번호 FC3200)가 직렬로 부착된 Waters 600 System(미국 매사추세츠주 밀포드 소재 Waters Corporation)으로 Partisil SCX 컬럼(250×4.6mm, 카탈로그 번호 8173, 미국 일리노이주 디어필드 소재 Alltech Associates)을 사용하여, 0.25 mol/L 인산이수소나트륨을 함유한 20% 아세토니트릴/물 용액으로 1 ml/분의 속도로 용리하여 수행했다. 가스크로마토그래피(GC)는 CAM 컬럼(30mm×0.25㎛, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재, J&W Scientific, Agilent Technologies, Inc. 카탈로그 번호 1122132)이 장착된 Hewlett-Packard 6890 GC(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재, Hewlett-Packard Company)로 실행했다.
실시예 1: 디토실메탄(Diotosylmethane)
디토실메탄은 무수 아세토니트릴(anhydrous acetonitrile) (20 ㎖)내 다이이도메탄(diiodomethane) (1.2 g, 4.5 mmol) 및 피-톨루엔설포네이트 실버 솔트(p-toluenesulfonate silver salt) (2.8 g, 11 mmol)의 2개 폴드(fold)를 혼합하여 준비된다. 상기 생성된 혼합물은 16시간동안 환류된다. 디토실메탄은 230 메쉬 실리카 겔 칼럼(230 Mesh Silica Gel Column) (카달로그 제4791010호, Whatman, Inc.,Clifton, NJ) (30 ~ 40 % 에틸아세테이트-헥산)를 정제하여서 하얀 결정성 제품(1 g, 63 %): m.p. 117 ℃ (lit. m.p.116 ~ 117℃) ; 1H-NMR(CDCL3, 400M㎐) δ2.45 (s,6H,CH3), 5.10(s,2H, OCH2O), 7.25(d, J=8 ㎐, 2H), 7.60(d,J=8 ㎐, 2H)를 산출하기 위함이다.
실시예 2: N,N-디메틸-N 플루오로메틸에탄올아민(플루오로콜린(에프씨에이치)) ((N,N-Dimethyl-N fluoromethylethanolamine(Fluorocholine(FCH)))
10 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란(THF) 및 2 ㎖(20 mmol) N,N-디메틸에탄올아민(N,N-dimethylethanolamine)를 함유한 밀봉된 튜브는 -78 ℃에서 차갑게된다. 클로로플루오로메탄(Chlorofluoromethane)(5.7 g, 70 mmol, 카달로그 제593-70-4호, Synquest Labs, Alachua,FL)은 15분 동안 상기 차가운 용액을 통해서 부글부글끓게 한다. 상기 혼합물은 밤새 방의 온도를 서서히 가온한다. 여과되어, 형성된 하얀 고체는 차가운(~5 ℃)THF으로 3 번 씻겨주고, 진공하에서 말려준다. FCH는 흡습성의 하얀 고체(0.5 g, 15 %): 1H-NMR(D2O, 400 M㎐) δ3.24(s, 3H, CH3), 3.25(s, 3H, CH3), 3.60 ~ 3.63(m, 2H, CH2), 4.05 ~ 4.08 (m, 2H, CH2OH), 5.43(bd, J = 45 ㎐, 2H,CH2F) 로써 분리된다.
실시예 3: [ 18 F]플루오로메탄 토실레이트 및 [ 18 F]플루오로에탄토실레이트 ([ 18 F]Fluoromethane tosylate and [ 18 F]fluoroethanetosylate)
운반체가 삽입되지 않은 1,1- 1,2- 및 1,3- 디 치환된(disubstituted) 알켄의 [18F]플루오리네이션(fluorination)는 Block et. al. (1987) J. Label Compds. Radiopharm. 24:1029-1042에 의해 조직적으로 연구되었다. 우리는 디토실메탄의 [18F]플루오리네이션 및 1,2-디토실메탄에서 Block et. al.의 상기 생성물을 재현할 수 있다. 양 반응들은 5분 동안 80 ℃에서 가열되고, 상기 생성물은 TLC에 의해 분석된다. TLC는 30% 에틸 아세테이트/헥산에서 Silica 60 F254 분석 접시(Catalog No. 4410222, Whatman Inc., Clifton, NJ) 를 실행시킨다. [18F]플루오라이드는 양질의 제어 분석를 위해 자외선 탐지 부분를 제공하기 위한 연구에 포함된다.
1,2-디토실에탄의 [18F]플루오리네이션는 [18F]플루오로에탄 토실레이트(도 1)의 80 % 산출량내로 발생한다. [18F][19F]디플루오로에탄은 탐지되지않는다. 그러므로, 전기 유인 효과(electrowithdrawing effect)는 β위치에서 [18F]플로라인때문에 관찰되지 않는다. 상기 80% 산출량은 상기 반응의 교반없이 이루어진다. [18F]플루오로에탄 토실레이트는 낮은 온도에서 생산될 수 있지만, 당업자는 상기 온도가 상기 산출량 감소를 감소시키는것으로 평가될 것이다.
티토실메탄[18F]플루오리네이션은 다양한 조건 아래서,두개의 라벨을 붙인 생성물들, [18F]디플루오로메탄 및 [18F][19F]디플루오로메탄 토실레이트로 산출된다. 80 ℃에서, 오직 하나의 생성물이 형성되고, 상기 부산물 [18F][19F]디플루오로메탄 은 [18F]플루오로콜린의 상기 합성를 위해 사용되지않는다. 게다가, 특히 상기 반응이 완성이 되지 않을 경우, 어떤 자유스런, 탐지가능한 [18F]플루오라이드는 드물지 않다. Block 외의 상기 연구에 의해 예상되어, [18F]플루오로메탄 토실레이트의 상기 산출량은 ~ 1%(도 2)이다. [18F]플루오로메탄 토실레이트의 상기 낮은 산출량은 α위치에서 상기 플루오린의 전기 유인 효과로 인해 SN2내 디토실메탄보다 더 반응적인 [18F]플루오로메탄의 결과이다. 상기 반응후 탐지된 [18F]플루오라이드의 매우 낮은 농도때문에, 분명히 [18F]플루오로메탄 토실레이트는 [18F][19F]디플루오로메탄, 아주 휘발성의 화합물 (끓는점 = -52 ℃)을 생산하기 위한 반응 용기내서 나타난 [19F]운반체을 가진 제2 플루오리네이션으로 변화를 겪을 수 있다.
우리는 상기 디토실메탄의 플루오리네이션에 온도의 영향을 시험했다. 상기 반응 온도는 약 45 ~ 50 ℃로 낮추는 경우, [18F][19F]디플루오로메탄의 생성물은 감소되고, 우리는 합성[18F]FCH에서 [18F]플루오로메탄의 충분한 양을 얻었다(도 2). 20분에서 약 40 ℃ 이상 보다 적은 온도에서, 오직 [18F][19F]디플루오로메탄의 적은 양은 탐지된다.; 그러나, 상기 반응율에서 조금의 수명이 짧은(short-lived) 동위원소를 사용한 전파-합성(radio-synthesis)에 부정당할 수 있다. 약 50 ℃ 보다 더 높은 온도에서, 상기 주된 반응 생성물은 [18F][19F]디플루오로메탄이다.
상기 플루오리네이션 단계는 또한 교반에 민감하다. 약 40 ℃에서 약 50 ℃까지 범위인 온도에서, 교반의 존재는, 상기 반응은 [18F][19F]디플루오로메탄의 낮은 양이 산출되었지만, [18F]플루오로메탄 토실레이트(~ 10 % 산출)의 낮은 양이 또한 산출된다. 교반으로 약 40 ℃에서 약 50 ℃까지 범위인 온도에서 [18F]플루오리네이션이 수행시, [18F]FCH를 합성하기 위해 [18F]플루오로메탄 토실레이트(~30% 산출)의 충분한 양이 생산된다.
실시예 4: [ 18 F]N,N-디메틸-N-플루오로메틸에탄올아민([ 18 F]FCH):
[18F]CH는 2-단계 반응으로 준비된다.: [18F]플루오라이드를 가진 디토실메탄의 플루오리네이션은 Siemens-CTI Chemical Process Conrtol Unit (CPCU, 카달로그 제3601037호, CTI, Knoxville, TN)이 수정되어 사용한 [18F]플루오로메탄 토실레이트 및 디메틸에탄올아민를 가진 알킬레이션에 의해 잇따라 일어난다(도 10). [18F]FCH는 Silica Sep Park column (카달로그 제 WAT023537호, Waters Corporation, Milford, MA)를 사용하여 정화된다. 상기 칼럼은 모든 불순물을 제거하기 위해 에탄올 및 물로 씻겨지게 되고, [18F]FCH는 2% 아세트산으로 녹여서 분리된다. 상기 아세트산은 염기성의 이온-교환 수지 칼럼(143-3341, Bio-Itad Laboratories, Inc., Hercules, CA) 묽게 AG 4-X4을 사용하여 제거된다(AG 4 Instruction Manual L1T207 Itev B, Bio-Rad를 참조). 두 3-식 슬라이더 밸브, 예를 들어, 테프론 슬라이더 밸브는 정화를 수행하기 위해 상기 CPCU에 삽입된다. 소프트웨어는 온도를 낮추기 위해 및 라벨을 붙이는 단계에 적합한 교반을 인정하기 위해 수정된다.
[18F]플루오라이드를 준비하기 위해, 농축된 18O-워터(18O-water)가 11 MeV 프로톤(60분 동안 33 ㎂)으로 조사된다. 충격후, 타겟 18F-HF/18O-워터 용액은 아르곤(Ar) 압력을 사용한 양이온-교환 QMA 카트리지(carbonate form) (Catalog No. WAT054725, Waters Corporation, Milford, MA)으로 운반된다. 상기 운반체가 삽입 되지 않은 [18F]플루오라이드는 QMA 카트리지위에 트랩되고, 18O-워터은 소생된다. [18F]플루오라이드는 1 mL 아세토니트릴: 2.2 mM 포타슘 카보네이트(K2CO3)를 포함한 수용액( 19:1) 및 40 mM Kryptofix® 2.2.2 (4,7,l3,l6,21,24-헥사옥사 -l,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산, C18H35N206, 카달로그 제291110호, Sigma-Aldrich Coip, St. Louis, MO)로 카트리지로부터 녹여서 분리된다. 상기 혼합물은 4분 동안 110 ℃에서 아르곤 스팀하에서 공비 건조하고, 약 60초 동안 차가워지게 둔다. 1 mL 무수 아세토니트릴내 디토실메탄 (10mg,0.03 mM)은 마른 잔류물에 삽입된다. 상기 혼합물은 간헐성의 끓는 아르곤 가스(20초마다 10초간)로 5분동안 45 ~ 50 ℃에서 가열된다. 그런후, N,N-디메틸에탄올아민의 0.2 mL를 포함한 1 mL 아세토니트릴은 반응 용기내에 삽입되어, 간헐성의 끓는 아르곤 가스(30초마다 15초간)로 10분 동안 100℃에서 가열된다(도 3). 상기 전체 혼합물은 Si02 Sep-Pak 카트리지 (카달로그 제 WAT023537호, Waters Corporation, Milford, MA) 로 적재되고, 에탄올 (3 x S mL) 및 물 (2 x 5 mL)에 씻는다. 상기 유출량은 두 3-식 밸브를 사용한 유피병에 넣어서 최종 생성물로 리디렉션된다. [18F]FCH는 5 mL H2O에 의해 뒤따르는 5 mL 2% 아세트산을 가진 Si02 Sep-Pak 카트리지로부터 분리된다. 아세트산은 AG 4-X4 묽게 염기성 이온-교환 수지 컬럼 (카달로그 제 143-3341호, Bio-Itad Laboratories, Inc., Hercules, CA)에 의해 용리제에서 제거되고(AG 4 Instruction Manual LIT 207 Itev B, Bio-Itad 참조), 상기 용액은 0.2 ㎛ 막 필터 (카달로그 제 SLGS V2SSF호, Millipore Corp, Billerica, MA)를 지나서 0.5 ml 23.4% 소듐 클로라이드가 농축된 용액을 포함한 무균 유리병내로 통과된다. 대안으로, Si02 Sep-Pak 카트리지는 사전-활성된 (10 mL I N HC1) Accell 카트리지 (카달로그 제 WAT023531호, Waters Corp. Millford, MA)의해 대신되고, [18F]FCH는 10 mL 염으로 녹여서 분리된다.
상기 알킬레이션 반응의 결과는 [18F]플루오로메탄 토실레이트가 [18F]FCH의 90 %를 초과하는 산출량을 제공하기 위해 아세토니트릴내에 N,N-디메틸에탄올아민으로 거의 정량적으로 반응했음을 지적했다. [18F]FCH에서 [18F]플루오로메탄 토실레이트의 합성의 전체 산출량은 플루오리네이션 단계 동안 [18F][19F]디플루오로메탄의 생성물때문에 20 %이다. 상기 총 합성 시간은 약 40분 보다 적다( 도 16 및 17를 참조).
실시예 5: N,N-디메틸-N-플루오로에틸에탄올아민(플루오로에틸클로린(FECh)) 합성:
1-브로모-2-플루오로에탄(1g, 8mmol)을 N,N-디에틸에탄올아민(0.7g, 8mmol)에 용해시킨 후 100℃로 10분 동안 가열했다. 생성된 혼합물을 10% 에탄올/에틸아세테이트에 넣었다. 용매를 제거한 후, 휜색 고형분(1.7g, 100%)의 FECh를 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼은 Hara, et. al., 2002, J. Nucl. Med. 43(2): 187-199에 보 고된 스펙트럼과 동일했다.
실시예 6: [ 18 F]N,N-디메틸-N-플루오로에틸에탄올아민([ 18 F]FECh) 합성:
실시예 3에 따라서 무수 [18F]플루오라이드 제조하고, 1mL의 무수아세토니트릴 중에서 1,2-비스-디토실에탄(10mg, 0.03mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 80℃에서 5분 동안 간헐적인 Ar 가스 기포(매 20초마다 10초)로 가열하였다. 이어서, 0.3mL의 순수 N,N-디메틸에탄올아민을 반응 용기에 첨가하여, 100℃에서 10분 동안 간헐적인 Ar 가스 기포(매 30초마다 15초)로 가열하였다. 실시예 13과 같이 Silica Gel Sep-Pak 카트리지를 사용하여 반응 혼합물로부터 [18F]FECh를 정제하였다.
순수 N,N-디메틸에탄올아민 중에서의 [18F]플루오로에탄 톨실레이트를 사용한 알킬화의 수율은 50%에 불과했다. [18F]FECh의 전체 수율 역시 50%이며, 이는 [18F]FCH(20%)의 수율보다 높은 것이다. 이러한 이유는 플루오로화 단계 동안에, [18F][19F]디플루오로에탄 부산물이 거의 생성되지 않거나 아예 생성되지 않기 때문일 수 있다. [18F]FCH에 대하여 상기한 바와 같이, 전체 합성 시간은 약 40분 미만이었다(도 14 및 15 참조).
실시예 7: [ 18 F]FCH 및 [ 18 F]FECh 정제:
[18F]FCH 및 [18F]FECh은 4차화된(quaternized) 알킬아민으로서, Silica Gel Sep-Pak 카트리지(Mulholland, et. al. (1999) J. Label Componds Radiopharm. 42:Suppl. 1 s459-s461)에 강하게 흡수된다. [18F]FCH 및 [18F]FECh은 대부분의 불순물을 에탄올 용출로 빠른 속도로 제거하는 카트리지에 강하게 부착된다. [18F]FCH 및 [18F]FECh은 2% 아세트산 용액으로 용출되며, 약한 염기성 이온-교환 수지(AG 4-X4, Catalog No. 140-4341, Bio-Rad Laboraotires, Inc., Hercules, CA)를 사용하여 중화된다.
[18F]FCH 및 [18F]FECh의 방사 화학적 순도는 HPLC(HPLC 600 System, Waters Corporation, Milford, MA) 및 TLC(Silica 60 F254 Analytical Plates, Whatman Inc., Clifton, NJ)에 의하여 결정된다. [18F]FCH 및 [18F]FECh는 HPLC 칼럼에서 6.8분 및 7.5분에 각각 용출된다. HPLC는, 0.25mol/L의 인산이수소나트륨을 함유하는 20% 아세토니트릴/물 용액에 의하여 1mL/min의 속도로 용출되는 Partisil SCX 칼럼(250×4.6mm, Catalog No. 8173, Alltech Associates, Deerfield, IL)을 사용하며, UV 검출기(Catalog No. WAT080690, Waters Corporation, Milford, MA) 및 방사 화학적 검출기(Catalog No. FC3200, Bioscan, Inc., Washington DC)가 부착된 Waters 600 System(Waters Corporation, Milford, MA)에 의하여 이루어진다. 최종 용액 중의 잔량의 N,N-디메틸에탄올아민을 아민용으로 고안된 CAM Column(Catalog No. 1122132, Agilent Technologies, Inc., Palo Alto, CA)을 사용하여 GC에 의하 여 분석하였다. HPLC 및 GC에 의하여 검출된 유일한 화학적인 오염물은 N,N-디메틸에탄올아민(베치당 0.5mg 미만) 및 에탄올(베치당 5mg 미만)이었다.
N,N-디메틸에탄올아민의 오염도를 낮추기 위하여, Silica Gel Sep-Pak 카드리지를 Accell 카트리지(Hara, et. al. (1997) J. Nucl. Med. 38(6):842-847)로 교체했다. Accell 카트리지는 HCl 및 H2O로 미리 조정되었으며, 최종 생성물은 살린 용액으로 용출시켰다. [18F]FCH의 제조에 있어서, N,N-디메틸에탄올아민은 베치당 0.1mg 미만이 발견되었다. [18F]FECh는 Accell 카트리지를 사용하여 효과적으로 정제되지 않았는데, 즉 [18F]FECh의 약 절반이 폐기 프렉션에서 발견되었다.
생리 살린 [18F]FCH 및 [18F]FECh에서의 최종 정제 용액이 37℃에서 티오글리콜레이트 및 23℃에서 trypticase soy broth 매체가 풍부한 환경에서 미생물 성장용으로 배양되었다(1mL). 2주 동안 성장을 확인할 수 없었다. 최종 정제 용액은 LAL(Charles River Labs Endosafe, Charleston, SC)용 표준 방법론을 사용한 결과 발열원(pyrogen)이 없는 것으로 나타났다. 분석에 있어서는 포지티브 조절 표준이 항상 포함된다. [18F]FCH는 현재 FDA가 승인한 인간에 대한 임상전 IND 안정성 시험 중이다. 현재까지 약 50회 시도한 결과, 테스트된 어떤 [18F]플루오로클로린에서도 부정적인 효과가 관찰되지 않았다.
TLC 플레이트를 2% 아세트산으로 사전 처리하고, 사용 전에 공기 건조시켰 다. 플레이트를 2% 아세트산으로 용출시켰다. HPLC 결과를 확인해주는 Rf[18F]FCH 및 [18F]FECh는 0.40이었다.
실시예 8: 기타 알킬화제, 알킬화 방법 및 정제 방법:
알킬화제
[18F]FCH 및 [18F]FECh의 제조에 사용되는 SN2 친핵 치환 반응용 톨실레이트 이탈기의 다른 예로서는, 할라이드 및 메탄설포네이트(즉, 메실레이트) 및 트리플루오로메탄설포네이트(즉, 트리플레이트)와 같은 기타 설포네이트 에스테르가 포함될 수 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 하지만, 알킬화제의 휘발도가 상승함에 따라 용액 중에서의 알킬화제는 감소된다. 따라서, 탄소 원자의 숫자를 증가시킴으로써, 휘발도를 감소시킬 수 있으므로, 용액에서의 알킬화제는 그대로 유지될 수 있다.
1,2-디트리에탄을 [18F]플루오라이드로 레벨링하면 [18F]플루오로에탄트리플레이트의 수율이 80%가 넘는다. 이는 [18F]플루오로에탄 톨실레이트의 수율보다 큰 것인데, 왜냐하면 트리플레이트는 3개의 설포네이트 에스테르(메실레이트, 톨실레이트, 트리플레이트) 중에서 가장 반응성이 크기 때문이다. 게다가, 알킬화 단계에서 N,N-디메틸에탄올아민과 함께 트리플레이트를 이탈기로 사용하면 수율을 더욱 향상시킬 수 있다. [18F]플루오로에탄 톨실레이트 및 N,N-디메틸에탄올아민을 사 용하여 알킬화하면 [18F]FECh의 수율을 50%로 할 수 있다. 이와는 대조적으로 2-[18F]플루오로에탄 트리플레이트는 N,N-디메틸에탄올아민과 반응하여 [18F]FECh을 생성한다. 따라서, 레벨링하지 않은 전구체로써 1,2-디트리틸에탄을 사용한 전제 [18F]FECh의 수율은 70%를 초과한다.
이토실메탄을 [18F]플루오라이드로 레벨링하는 연구 결과, 디플루오로메탄의 합성을 가져오는 α 포지션에서의 [18F]플루오린의 전기위축 효과에 의하여 제2 플루오르화가 활성화된다. 따라서, 제2 활성 플루오로화를 늦추거나 방지하는 단계가 유리하다. 공유 결합된 4차화된 암모늄염(J. Labelled. Cpd. Radiopharmceuticals 26:378-380(1989), 도 12 참조)을 함유하는 폴리머 수지 지지체, 또는 QMA와 같은 고체 지지체는 방사능 [18O]H2O 및 레이블 디토실메탄에서부터의 캐리어가 첨가되지 않은 [18F]플루오라이드를 함유한다. 폴리머 수지의 제조 방법은 용액 반응보다 효율적이지 않을 수도 있지만, [18F][19F]디플루오로메탄의 형성을 늦추거나 방지시키는 것이 확실하다.
일킬화
설포네이트 에스테르가 할라이드 에스테르보다 반응성이 크므로, [18F]플루오로메탄 톨실레이트 및 [18F]플루오로에탄 톨실레이트는 N,N-디메틸에탄올아민의 온-칼럼 알킬화에 적당하다. 설포네이트 에스테르는 디메틸에탄올아민이 로드된 Sep-Pak C18 카트리지에 포집된다. 따라서, N,N-디메틸에탄올아민의 [18F]플루오로메틸화는 능률적이며, 알킬화 단계는 보다 빠르게 진행된다.
정제
[18F]FCH의 정제는 Silica Gel 또는 Accell 카트리지를 사용하여 수행됨을 보여주었다. 하지만, [18F]FECh는 Accell 카트리지가 아니라, Silica Gel을 사용하면 효율적으로 정제된다. 이는 N,N-디메틸에탄올아민을 휘석 없이(순수) 사용해야 할 필요가 있는 알킬화 단계의 조건 때문일 것이다. [18F]FECh와 함께, 알킬화는 용매인 아세노니트릴 중에서 발생한다. 따라서, [18F]FECh 반응 혼합물을 Accell 카트리지에 로드하기 전에, 1mL의 아세토니트릴이 첨가되며, 이는 [18F]FECh이 Accell 카트리지가 정제할 수 있도록 한다.
실시예 9: 기타 [ 18 F]-레이블된 표적 화합물:
[18C]알킬요오드화물로 레이블된 표적 화합물을 18F와 같은 수명이 긴 할로겐으로 레이블된 등가의 화합물로 대체하는데 개시된 방법이 사용될 수 있다. 따라서, [18F]플루오로알칸 설포네이트는 여러 가지 N, O, S 및 C 알킬화에 사용될 수 있다. 개시된 방법으로 [18F]플루오로알킬화될 수도 있는 4차화된 아민의 예로서는 MQNB(3-퀴누클리디닐 벤질레이트 유도체), 무스카리닉(muscarinic) 리간드(도 5); 아세틸콜린에스트라제 억제제 네오스티그민(도 6) 및 그 대사 산물 TMA-페놀을 들 수 있으며, 뉴트로톡신 N-메틸-4-페닐-피리디늄은 이러한 방법론을 사용하여 레이블된다. 개시된 방법에 따라서 [18F]플루오로메틸화될 수 있는 2차 아민으로는 [18F]N-메틸스피페론([18F]NMS) 및 3-(2'-[18F]플루오로에틸)스피페론([18F]FESP)을 들 수 있다(도 7). O-알킬화 반응은 디메틸설폭사이드(DMSO)의 존재 하에서 아미노산 타이로신을 메틸화시키기 위하여 사용된다(도 8). 카르복시산은 도 9에 나타낸 바와 같이 알킬화된다. S-알킬화 반응은 도 9의 표적 화합물을 플루오로메틸화하기 위하여 사용된다.

Claims (35)

  1. 표적 화합물을 알킬화하는 방법으로서,
    a) 하기 화학식을 가지는 알킬화제를 합성하는 단계:
    X-(CR1R2)aCR3R4-LG
    (상기 식에서,
    a는 0, 1, 2 또는 3,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, X 또는 알킬,
    X는 할로겐 또는 표지 물질로서, 이 때, 하나 이상의 X는 할로겐이고,
    LG는 이탈기임); 및,
    b) 상기 알킬화제를, 알킬화 반응기를 포함하는 표적 화합물과, 상기 표적 화합물의 알킬화에 적합한 조건하에서 직접 반응시키는 단계
    를 포함하는 알킬화 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화제는 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 알킬화 방법:
    X-CH2CH2-LG
    (X는 [18F]이고, LG는 설포네이트 에스테르임).
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화제는 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 알킬화 방법:
    X-CH2-LG
    (X는 [18F]이고, LG는 설포네이트 에스테르임).
  4. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화제는 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 알킬화 방법:
    CH3-CH2(X)-CH2-LG
    (X는 [18F]이고, LG는 설포네이트 에스테르임).
  5. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화제는 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 알킬화 방법:
    X-CH2-CH2-CH2-LG
    (X는 [18F]이고, LG는 설포네이트 에스테르임).
  6. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화제의 전구체는 식 LG-(CR1R2)aCR3R4-LG를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 전구체가, 식 LG-(CH2)2-LG를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    a는 O 이고, R3 및 R4 는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    LG는 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화 반응기는 알킬, 치환된 알킬, 알코올, 카르복시산, 포화 시클로알킬, 불포화 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 포화 헤테로사이클, 불포화 헤테로사이클, 설프히드릴, 아민, N, O, S 또는 C를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 표적 화합물은 몰핀, 헤로인, 페틴(pethine), 타목시펜(tamoxifen), 코데인(codeine), 니코틴, 티오프로페라진(thioproperazine), 디아제팜(diazepam), 카페인, 플루니트라제팜(flunitrazepam), 헥사메토니움(hexamethonium), 메티오다이드(methiodide), 퀴누클리디닐 벤지라템(quinuclidinyl benzilatem), MQNB, 네오스티그마인(neostigmine), MPP, NMS, 티로신, 스피페론(spiperone) 및 스피로페리돌(spiroperidol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 알킬화 표적 화합물은, [18F]플루오로메틸-MQNB, [18F]플루오로메틸-MPP, [18F]FNMS, [18F]플루오로에틸스피페론, [18F]플루오로메틸-네오스티그마인, [18F]플루오로메틸-티로신인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 표적 화합물은 글루코오즈, 락트산, 헥사바비탈(hexobarbital), 티미딘(thymidine), 요드안티피린(iodoantipyrine), 안티피린(antipyrine) 및 코엔자임Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 표적 화합물은 디메틸에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 알킬화 표적 화합물은 [18F]N,N-디메틸-N-플루오로메틸에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 알킬화 표적 화합물은 [18F]N,N-디메틸-N-플루오로에틸에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 18F-표지화 표적 화합물을 합성하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식을 가지는 알킬화제를 합성하는 단계:
    X-(CR1R2)aCR3R4-LG
    (상기 식에서,
    a는 0, 1, 2 또는 3,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, X 또는 알킬,
    X는 할로겐 또는 표지물질로서, 이 때, 하나 이상의 X는 할로겐이고, LG는 이탈기임); 및,
    상기 화학식의 알킬화제를, 알킬화 반응기를 포함한 표적 화합물과, 상기 표적 화합물의 알킬화를 위해 적합한 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고,
    상기 알킬화된 표적 화합물은 [18F]FCH, [18F]FECh 또는 [18F]플루오로데옥시글루코오즈 이외인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    LG는 설포네이트 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 설포네이트 에스테르는 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 표적 화합물은 몰핀, 헤로인, 페틴, 타목시펜, 코데인, 니코틴, 티오프로페라진, 디아제팜, 카페인, 플루니트라제팜, 헥사메토니움, 메티오다이드, 퀴누클리디닐 벤지라템, MQNB, 네오스티그마인, MPP, NMS, 티로신, 스피페론 및 스피로페리돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 알킬화된 표적 화합물은 [18F]플루오로메틸-MQNB, [18F]N플루오로메틸-MPP, [18F]FNMS, [18F]플루오로에틸스피페론, [18F]플루오로메틸-네오스티그마인, [18F]플루오로메틸-티로신인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 표적 화합물은 글루코오즈, 락트산, 헥사바비탈, 티미딘, 요오도안티피린, 안티피린 및 코엔자임 Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 디메틸 에탄올아민을 알킬화하는 방법으로서,
    a) 하기 식을 가지는 알킬화제를 합성하는 단계
    18F-(CH2)a-LG
    (상기 식에서, a는 1 또는 2이고, LG는 이탈기임); 및,
    b) 상기 알킬화제를, 디메틸 에탄올아민의 알킬화에 적합한 조건 하에서, 디메틸 에탄올아민과 직접 반응시키는 단계롤 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 알킬화제는 식 18F-CH2CH2-LG (LG는 설포네이트 에스테르)를 가지는 것 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 알킬화제는 식 18F-CH2-LG (LG는 설포네이트 에스테르)를 가지는 것 특징으로 하는 방법.
  26. 제23항에 있어서,
    상기 알킬화제의 전구체는 식 LG-(CH2)a-LG (LG는 설포네이트 에스테르)를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제23항, 제24항, 제25항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    LG는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제23항에 있어서,
    상기 플루오로알킬화 콜린(fluoroalkylated choline)은 [18F]N,N-디메틸-N-플루오로메틸에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제23항에 있어서,
    상기 플루오로알킬화 콜린은 [18F]N,N-디메틸-N-플루오로에틸에탄올아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 컴퓨터가 정해진 방법으로 기능하도록 통제(directing)하는, 컴퓨터 판독 가능한 메모리로서,
    a) 합성 모듈(synthesis module)을 제어하는 컴퓨터를, 할라이드 이온 및 촉매를 사용하여 반응기 내에서 하기 화학식을 가지는 알킬화제를 합성하도록 통제하는, 실행 가능 명령:
    X-(CR1R2)aCR3R4-LG
    (상기 식에서,
    a는 0 으로부터 2까지의 정수이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 X이고,
    X는 할로겐 또는 표지물질로서, 이 때, 하나 이상의 X는 할로겐이고,
    LG는 이탈기임); 및,
    b) 상기 반응기 내에서, 상기 알킬화제를, 알킬화 반응기를 포함하는 표적 화합물과 상기 표적 화합물의 알킬화에 적합한 조건하에서 직접 반응시키도록, 상 기 합성 모듈을 제어하는 상기 컴퓨터를 통제하는 실행 가능 명령
    을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 메모리.
  31. 제30항에 있어서,
    c) 상기 합성 모듈을 제어하는 상기 컴퓨터를, 알킬화 표적 화합물이 상기 제1 고체 지지체에 결합하도록 통제하는, 실행 가능 명령을 추가로 포함하고,
    상기 반응 용기와 상기 제1 고체 지지체는 유체 연통하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독 가능한 메모리.
  32. 제31항에 있어서,
    d) 상기 합성 모듈을 제어하는 상기 컴퓨터를, 상기 제1 고체 지지체로부터 상기 알킬화된 표적 화합물을 용출(elution)하도록 통제하는, 실행 가능명령을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독 가능한 메모리.
  33. 제32항에 있어서,
    e) 상기 합성 모듈을 제어하는 상기 컴퓨터를, 상기 용출된 알킬화 표적 화합물이 제2 고체 지지체에 결합하고 상기 제2 고체 지지체로부터 상기 알킬화된 표적 화합물을 용출시키도록, 통제하는 실행 가능명령을 추가로 포함하고,
    상기 제1 및 제2 고체 지지체는 유체 연통하는 것을 특징으로 하는 컴퓨터 판독 가능한 메모리.
  34. 제1항 또는 제17항에 따른 방법으로 제조된 [18F]-표지화 표적 화합물.
  35. [18F]알킬 몰핀, [18F]알킬 헤로인, [18F]알킬 페틴, [18F]알킬 타목시펜, [18F]알킬 코데인, [18F]알킬 니코틴, [18F]알킬 티오프로페라진, [18F]알킬 디아제팜, [18F]알킬 카페인, [18F]알킬 플루니트라제팜, [18F]알킬 헥사메토니움, [18F]알킬 메티오다이드, [18F]알킬 퀴누클리디닐 벤지라템, [18F]알킬 MQNB, [18F]알킬 네오스티그마인, [18F]알킬-MPP, [18F]알킬-NMS, [18F]알킬 티로신, [18F]알킬 스피페론 및 [18F]알킬 스피로페리돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물.
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